JP4989649B2 - 3’−エチニルシチジン誘導体 - Google Patents

3’−エチニルシチジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4989649B2
JP4989649B2 JP2008526678A JP2008526678A JP4989649B2 JP 4989649 B2 JP4989649 B2 JP 4989649B2 JP 2008526678 A JP2008526678 A JP 2008526678A JP 2008526678 A JP2008526678 A JP 2008526678A JP 4989649 B2 JP4989649 B2 JP 4989649B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
ethynyl
ribofuranosyl
cytosine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008526678A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2008012945A1 (ja
Inventor
基明 田中
正和 福島
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2008526678A priority Critical patent/JP4989649B2/ja
Publication of JPWO2008012945A1 publication Critical patent/JPWO2008012945A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4989649B2 publication Critical patent/JP4989649B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06Pyrimidine radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する3’−エチニルシチジン誘導体に関するものである。
細胞の増殖異常を特徴とする癌は、現在も治療の難しい疾患であり、効果的な治療薬の開発が望まれている。細胞増殖には核酸生合成が必須であることから、これまで核酸代謝を阻害する核酸代謝拮抗剤の開発が精力的に行われてきた。シチジン系代謝拮抗剤としては、例えば、DNA合成を阻害し抗腫瘍活性を示すシタラビン(非特許文献1)、アンシタビン(非特許文献2)及びゲムシタビン(特許文献1)等が開発され、臨床治療で使用されている。RNA合成を阻害する核酸代謝拮抗剤としては、松田らによって開発された3’−エチニルシチジン(ECyd)を含む3’−エチニルピリミジンヌクレオシドが知られている(特許文献2、非特許文献3及び非特許文献4)。
ECydはヒト腫瘍皮下移植ヌードマウスの系にて、静脈内投与(0.25mg/kgを10日間連続投与する方法)により、胃癌5株、大腸癌3株、膵癌2株、食道癌、胆管癌、肺癌、乳癌、腎臓癌それぞれ1株に対し、弗化ピリミジン系薬剤よりも優れた抗腫瘍効果を示すことが知られている(非特許文献5及び6)。
ところで、薬剤の静脈内投与は患者への精神的かつ肉体的苦痛と通院にかかる医療経済コストの過剰負担という課題がある。静脈内投与薬剤を経口投与薬剤に変更し、同等の治療効果を得ることができれば、患者の生活の質(QOL)の改善が期待される。しかしながら、ECydを経口投与しても静脈内投与で得られたような抗腫瘍効果は得られないため、ECydの静脈投与と同等の抗腫瘍活性を経口投与で示す薬剤の開発が望まれている。
特公平6−37394号公報 特許第3142874号公報 Evance,J.S.et al.Proc.Soc.Exp.Bio.Med.,106,350(1961) Hoshi,A.et al.Gann,67,725 (1972) Hattori,H.et al.J.Med.Chem.39,5005−5011(1996) Hattori,H.et al.J.Med.Chem.,41,2892−2902(1998). オンコロジー レポート3巻 1029〜1034 1996年 田中基裕ら、癌と化学療法 24巻 4号 476〜482ページ 1997年 Ludwig,P.S.et al.Synthesis(2002)2387−2392.
従って、本発明の目的は、経口投与においてECydよりも高い抗腫瘍効果を示すECyd誘導体を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式(1)で表される3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩が、経口投与において優れた抗腫瘍活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、一般式(1)
Figure 0004989649
[式中、Xは水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を示し;Y及びZは一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基を示し;R、R、R、R、R及びRはそれぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよい炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数3乃至6の環状アルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数6乃至14のアリール基を示す。]で表される3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、一般式(1)で表される化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、一般式(1)で表される化合物又はその塩と薬学的担体を含有する抗腫瘍薬を提供するものである。
また、本発明は、一般式(1)で表される化合物又はその塩と薬学的担体を含有する経口投与用抗腫瘍薬を提供するものである。
また、本発明は、一般式(1)で表される化合物又はその塩の医薬、特に抗腫瘍薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、一般式(1)で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法を提供するものである。
本発明の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を示すとともに、優れた経口吸収性を有し、抗腫瘍薬として有用である。
本発明の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩は上記一般式(1)で表され、2’位及び/又は5’位の水酸基にシリル基を有することを特徴とする化学構造を有する化合物である。
2’位または5’位にシリル基を有する3’−エチニルシチジン誘導体としては、4−N−ベンゾイル−2’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3’−C−トリメチルシリルエチニルシチジンが知られている(非特許文献7)。しかしながら、上記化合物は、3’位のエチニル基に置換基としてトリメチルシリル基を有する点、4−N位に置換基としてベンゾイル基を有する点で、本発明の3’−エチニルシチジン誘導体とは構造上異なる。さらに、上記化合物は合成中間体として記載されているにすぎず、上記化合物についての抗腫瘍活性は全く知られていない。
一般式(1)中、Xで示される「アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基」の「炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等が例示され、好ましくは炭素数1乃至6の直鎖状アルキル基であり、より好ましくはメチル基及びn−ヘキシル基である。一般式(1)中、Xで示される「アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基」の「置換基」としては、炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が1又は2個置換したアミノ基が挙げられ、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が例示される。好ましくは炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が2個置換したアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
一般式(1)中、Xで示される「アルコキシ部分が置換基を有しても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基」の「炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基等が例示され、好ましくは炭素数1乃至4の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であり、より好ましくはtert−ブトキシ基である。一般式(1)中、Xで示される「アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基」の「置換基」としては、炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基が挙げられ、メトキシ基等が例示される。好ましくは無置換である。
一般式(1)中、R、R、R、R、R及びRで示される「置換基を有しても良い炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」の「炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、tert−ブチル基、n−ヘキシル基、テキシル基、n−オクチル基、n−デシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数1乃至8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、tert−ブチル基、n−ヘキシル基、テキシル基、n−オクチル基等が例示でき、より好ましくは、メチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基及びテキシル基である。
一般式(1)中、R、R、R、R、R又はRで示される「置換基を有しても良い炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」の「置換基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数3乃至6の環状アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数1乃至3のアルコキシ基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数6乃至14のアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。
一般式(1)中、R、R、R、R、R及びRで示される「置換基を有しても良い炭素数3乃至6の環状アルキル基」の「炭素数3乃至6の環状アルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
一般式(1)中、R、R、R、R、R又はRで示される「置換基を有しても良い炭素数3乃至6の環状アルキル基」の「置換基」としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等の炭素数1乃至3の直鎖状又は分枝状アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数3乃至6の環状アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数1乃至3のアルコキシ基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数6乃至14のアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。
一般式(1)中、R、R、R、R、R又はRで示される「置換基を有しても良い炭素数6乃至14のアリール基」の「炭素数6乃至14のアリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
一般式(1)中、R、R、R、R、R又はRで示される「置換基を有しても良い炭素数6乃至14のアリール基」の「置換基」としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等の炭素数1乃至3の直鎖状又は分枝状アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数3乃至6の環状アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数1乃至3のアルコキシ基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数6乃至14のアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。
一般式(1)中、Y及びZで示される「(R)(R)(R)Si−」及び「(R)(R)(R)Si−」で表される基としては、それぞれ同一又は異なって、例えば、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリイソブチルシリル基、ジメチル−n−オクチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ−n−プロピルシリル基、トリ−n−ブチルシリル基、トリ−n−ヘキシルシリル基、n−プロピルジメチルシリル基、n−ブチルジメチルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、n−ペンチルジメチルシリル基、n−ヘキシルジメチルシリル基、n−デシルジメチルシリル基、(3,3−ジメチルブチル)ジメチルシリル基、1,2−ジメチルプロピルジメチルシリル基、ジ−tert−ブチルメチルシリル基、ジ−n−ブチルメチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、n−オクチルジイソプロピルシリル基、n−オクチルジイソブチルシリル基、シクロヘキシルジメチルシリル基、ジシクロヘキシルメチルシリル基、イソプロピルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、メチルジフェニルシリル基、ジフェニル(ジフェニルメチル)シリル基、p−トルイルジメチルシリル基、ビフェニルジメチルシリル基、ビフェニルジイソプロピルシリル基、トリ(2−ビフェニル)シリル基、トリ(o−トルイル)シリル基、トリ(2−メトキシフェニル)シリル基、トリベンジルシリル基、ベンジルジメチルシリル基、フェネチルジメチルシリル基、(3−フェニルプロピル)ジメチルシリル基、p−(tert−ブチル)フェネチルジメチルシリル基、フェネチルジイソプロピルシリル基、ネオフィルジメチルシリル基、ブロモメチルジメチルシリル基、クロロメチルジメチルシリル基、4−クロロブチルジメチルシリル基、(ジクロロメチル)ジメチルシリル基、3−クロロプロピルジメチルシリル基、3,3,3−トリフルオロプロピルジメチルシリル基、1H,1H,2H,2H−ペルフルオロ−n−デシルジメチルシリル基、1H,1H,2H,2H−ペルフルオロ−n−オクチルジメチルシリル基、3,3,4,4,5,5,6,6,6−ノナフルオロ−n−ヘキシルジメチルシリル基、ビス(クロロメチル)メチルシリル基、ペンタフルオロフェニルジメチルシリル基、ペンタフルオロフェニルプロピルジメチルシリル基、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルジメチルシリル基、2−アセトキシエチルジメチルシリル基、3−アセトキシプロピルジメチルシリル基、3−メタクリルオキシプロピルジメチルシリル基、3−シアノプロピルジイソプロピルシリル基、[3−(トリメチルシロキシ)プロピル]ジメチルシリル基、n−ブチルジイソプロピルシリル基、ジイソプロピル−n−プロピルシリル基、ジイソプロピル(2,2−ジメチルプロピル)シリル基、(3−メチルブチル)ジイソプロピルシリル基、(2−エチルブチル)ジシクロプロピルシリル基、tert−アミルジエチルシリル基、tert−ブチルジイソブチルシリル基、ジエチル(3−メチルペンタン−3−イル)シリル基、イソブチルジイソプロピルシリル基、ジエチル(2−メチルペンタン−2−イル)シリル基、シクロプロピルジイソプロピルシリル基、ジシクロプロピルイソブチルシリル基、ジイソプロピル(3−メトキシプロピル)シリル基、(3−エトキシプロピル)ジイソプロピルシリル基、[3−(tert−ブチルオキシ)プロピル]ジイソプロピルシリル基、tert−ブチルジ(3−エトキシプロピル)シリル基及び3−フェノキシプロピルジメチルシリル基が挙げられる。好ましくは、R、R及びR、又はR、R及びRのうち1又は2個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至4の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、残りの2又は1個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数2乃至8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である「(R)(R)(R)Si−」及び「(R)(R)(R)Si−」であり、tert−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−n−オクチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又はtert−ブチルジフェニルシリル基が例示できる。より好ましくは、R、R及びR、又はR、R及びRのうち2個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至3の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、残りの1個が炭素数2乃至8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基である「(R)(R)(R)Si−」及び「(R)(R)(R)Si−」であり、tert−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−n−オクチルシリル基又はジメチルテキシルシリル基が例示できる。特に好ましくは、R、R及びR、又はR、R及びRのうち2個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至3の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、残りの1個が炭素数3乃至6の分岐状アルキル基である「(R)(R)(R)Si−」及び「(R)(R)(R)Si−」であり、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基及びジメチルテキシルシリル基が例示できる。
一般式(1)中、Y及びZは、一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり、好ましくは、一方が水素原子、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基である。
本発明化合物において好ましくは、一般式(1)において、Xが水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり;Y及びZの一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、R、R、R及びRはそれぞれ同一又は異なって、置換基を有していても良い炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有していても良い炭素数3乃至6の環状アルキル基、又は置換基を有していても良い炭素数6乃至14のアリール基である化合物である。
より好ましくは、一般式(1)において、Xが水素原子、アルキル部分が炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、置換基として炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が1又は2個置換したアミノ基を有していても良いアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり;Y及びZの一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、R、R、R及びRはそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数3乃至6の環状アルキル基、又は炭素数6乃至14のアリール基である化合物である。
さらに好ましくは、一般式(1)において、Xが水素原子、アルキル部分がジメチルアミノ基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり;Y及びZの一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、R、R、R及びRはそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数3乃至6の環状アルキル基、又は炭素数6乃至14のアリール基である化合物である。
さらに好ましくは、一般式(1)において、Xが水素原子であり;Y及びZの一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、R、R、R及びRはそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数3乃至6の環状アルキル基、又は炭素数6乃至14のアリール基である化合物である。
さらに好ましくは、一般式(1)において、Xが水素原子であり;Y及びZの一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、R、R、R及びRはそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である化合物である。
さらに好ましくは、一般式(1)において、Xが水素原子であり;Y及びZの一方が水素原子であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、及びRはそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である化合物である。
さらに好ましくは、一般式(1)において、Xが水素原子であり;Y及びZの一方が水素原子であり、他方が、tert−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−n−オクチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又はtert−ブチルジフェニルシリル基である化合物である。
具体的な化合物として好ましくは、以下の(1)〜(17)に記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩が挙げられる。
(1)1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
(2)1−[5−O−トリエチルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
(3)1−[5−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
(4)1−[5−O−(ジメチル−n−オクチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
(5)1−[5−O−ジメチルフェニルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
(6)1−[5−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
(7)1−[5−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
(8)1−[2,5−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル]シトシン
(9)1−[2−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル]シトシン
(10)1−(2,5−ビス−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
(11)1−(2−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
(12)1−(2,5−ビス−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
(13)1−(2−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
(14)1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]−4−N−ヘプタノイルシトシン
(15)1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)シトシン
(16)1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]−4−N−(N,N−ジメチルグリシル)シトシン
(17)1−[5−O−(トリイソプロピルシリル)−3−C−エチニル−β−リボフラノシル]−4−N−(N,N−ジメチルグリシル)シトシン
具体的な化合物として、さらに好ましくは、以下に記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩が挙げられる。
(1)1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル]シトシン
(3)1−(5−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
(6)1−(5−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
(9)1−[2−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル]シトシン
(11)1−(2−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
(13)1−(2−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
本発明の3’−エチニルシチジン誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩であればいずれでもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、本発明の3’−エチニルシチジン誘導体は、置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、本発明はそのいずれも包含するものである(式(1)で特定された立体配置を除く)。そして、それらの異性体は、分割しても、混合物のままでも利用することができる。さらに、本発明の3’−エチニルシチジン誘導体は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形(アモルファス)又は結晶多形も包含する。
本発明の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩は、下記反応工程式1〜7に従い製造することができる。
Figure 0004989649
[式中、X、Y及びZは前記と同じものを示す]
(工程1)
本工程では、一般式(2)で表される3’−エチニルシチジン又はその塩と(R)(R)(R)Si−W又は(R)(R)(R)Si−W(Wはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アセトアミノ基等を示し、R〜Rは前記と同じものを示す)で表されるトリ置換シリルハライド、トリ置換シリルトリフラート又はトリ置換シリルアセタミド等の通常公知のトリ置換シリル化剤を反応させると一般式(1a)で表わされる化合物が製造できる。
本反応は通常公知の方法に従えばよいが、本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。使用する塩基としては、例えばイミダゾール、1−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。
本反応で用いる(R)(R)(R)Si−W又は(R)(R)(R)Si−Wで表されるトリ置換シリルハライドは、通常公知の方法に従い、トリハロゲノシラン、モノアルキルジハロゲノシラン又はジアルキルモノハロゲノシランを対応するアルキルリチウム又はグリニャール試薬と反応させ得られる(R)(R)(R)Si−H又は(R)(R)(R)Si−Hで表されるトリ置換シランをN−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド等の求電子試薬と反応させることにより得ることができる。(R)(R)(R)Si−H又は(R)(R)(R)Si−Hで表されるトリ置換シランを製造する際には、臭化銅等を添加物として加えてもよい。(R)(R)(R)Si−H又は(R)(R)(R)Si−Hで表されるトリ置換シラン及び(R)(R)(R)Si−W又は(R)(R)(R)Si−Wで表されるトリ置換シリルハライドは必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく本工程に用いることもできる。
本反応においては、一般式(2)で表される化合物1モルに対し、前記の(R)(R)(R)Si−W又は(R)(R)(R)Si−Wを0.5〜10モル量程度、好ましくは1〜5モル量程度使用し、塩基を0.5〜100モル量程度、好ましくは1〜10モル量程度使用する。反応温度は−30〜100℃、好ましくは0〜30℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜20時間である。本反応により製造される一般式(1a)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
(工程2)
本工程では、一般式(1a)で表される3’−エチニルシチジン誘導体と前記の(R)(R)(R)Si−W又は(R)(R)(R)Si−Wで表されるトリ置換シリル化剤を塩基存在下、反応させ、一般式(1b)で表される化合物を製造でき、工程1と同様にして行うことができる。
(工程3)
本工程では、一般式(2)で表される3’−エチニルシチジンと前記の(R)(R)(R)Si−W又は(R)(R)(R)Si−Wで表されるトリ置換シリル化剤を塩基存在下、反応させ、工程1と同様にして一般式(1b)で表される化合物を製造する。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜40時間である。本反応により製造される一般式(1b)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
(工程4)
本工程では、一般式(1b)で表される3’−エチニルシチジン誘導体から、酸性条件下にて一般式(1c)で表わされる化合物を製造する。使用される酸としてはYで示される置換基が除去できるものであれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合しても良い。また、必要に応じて溶媒を使用することができ、使用する溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜20時間である。
(工程5)
本工程では、一般式(1a)で表される3’−エチニルシチジン誘導体をXで表される基で修飾し、一般式(3a)で表される化合物を製造する。
Xで表される基がアルキル基を有するカルボニル基である場合、X−V(Vはハロゲン原子)で表される酸ハライド、X−O−Xで表される酸無水物又はX−OHで表されるカルボン酸との縮合反応を使用する。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。X−Vで表される酸ハライド又はX−O−Xで表される酸無水物を用いる場合、塩基を使用しても良く、使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として用いても良い。X−OHで表されるカルボン酸との縮合反応としては、通常カルボン酸とアミンからアミドを製造するものであれば特に制限はなく、例えば、混合酸無水物を用いる方法、縮合剤を用いる方法等が利用できる。混合酸無水物を用いる場合、使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として用いても良い。X−OHで表されるカルボン酸との混合酸無水物を形成する試薬としては、クロロ炭酸イソブチル、塩化ピバロイル等が使用できる。縮合剤を用いる場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドや1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド化合物、1,1’−カルボニルジイミダゾール等が使用される。縮合補助剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボン酸イミド、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン等が挙げられる。反応に際しては、必要に応じて塩基を用いても良い。使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として用いても良い。
本反応において、X−Vで表される酸ハライド又はX−O−Xで表される酸無水物を用いる場合には、一般式(1a)で表される化合物1モルに対し、X−Vで表される酸ハライド又はX−O−Xで表される酸無水物を0.5〜20モル量程度、好ましくは1〜10モル量程度使用し、塩基を0〜100モル量程度、好ましくは1〜20モル量程度使用する。反応温度は−30〜100℃、好ましくは−10〜30℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜72時間である。X−OHで表されるカルボン酸との縮合反応で混合酸無水物法を用いる場合には、一般式(1a)で表される化合物1モルに対し、X−OHで表されるカルボン酸を0.5〜20モル量程度、好ましくは1〜10モル量程度使用し、混合酸無水物を形成する試薬を、0.5〜20モル量程度、好ましくは1〜10モル量程度使用し、塩基を0.5〜100モル量程度、好ましくは1〜20モル量程度使用する。反応温度は−30〜100℃、好ましくは−10〜30℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜72時間である。縮合剤を用いる場合には、一般式(1a)で表される化合物1モルに対し、X−OHで表されるカルボン酸を0.5〜20モル量程度、好ましくは1〜10モル量程度使用し、縮合剤を0.5〜20モル量程度、好ましくは1〜10モル量程度使用し、縮合補助剤を0.1〜40モル量程度、好ましくは1〜10モル量程度使用し、塩基を0〜100モル量程度、好ましくは0〜20モル量程度使用する。反応温度は−30〜100℃、好ましくは−10〜30℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜72時間である。本反応により製造される一般式(3a)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
Xで示される基がアルコキシカルボニル基である場合には、本工程の反応は通常用いられる方法であれば特に制限はなく、例えば、一般式(1a)で表される3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩とX−Q(QはX−Oで表されるアルコキシカルボニルオキシ基、ハロゲン原子、4−ニトロフェニルオキシ基、1−H−イミダゾール−1−イル基等)で表されるジアルキルジカーボネート、アルキルハロホルメート、アルキル(p−ニトロフェニル)カーボネート、1−H−イミダゾール−1−カルボン酸アルキルエステル等と反応させる方法が挙げられる。本反応は通常公知の方法に従えばよいが、用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いても良い。塩基としては、例えばイミダゾール、1−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。
本反応で用いるX−Qで表されるアルキルハロホルメートは、通常公知の方法に従い調製してもよい。例えば、トリホスゲンを対応するアルキルアルコールと反応させることによって得ることができる。また、本反応で用いるX−Qで表されるアルキル(p―ニトロフェニル)カーボネートも、通常公知の方法に従い調製できる。例えば、p−ニトロフェニルクロロホルメートを対応するアルキルアルコールと反応させることによって得ることができる。また、本反応で用いるX−Qで表される1−H−イミダゾール−1−カルボン酸アルキルエステルも、通常公知の方法に従い調製することができる。例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾールを対応するアルキルアルコールと反応させることによって得ることができる。X−Qで表されるアルキルハロホルメート、アルキル(p―ニトロフェニル)カーボネート及び1−H−イミダゾール−1−カルボン酸アルキルエステルは必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく本工程に用いることもできる。
本反応においては、一般式(1a)で表される化合物1モルに対し、前記のX―Qで表される化合物を0.5〜20モル量程度、好ましくは1〜10モル量程度使用し、塩基を0.5〜100モル量程度、好ましくは1〜20モル量程度使用する。反応温度は−30〜100℃、好ましくは−10〜30℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1時間〜72時間である。本反応により製造される一般式(3a)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
(工程6)
本工程では工程5と同様にして、一般式(1b)で表される3’−エチニルシチジン誘導体をXで表される基で修飾し、一般式(3b)で表される化合物を製造する。
(工程7)
本工程では工程5と同様にして、一般式(1c)で表される3’−エチニルシチジン誘導体をXで表される基で修飾し、一般式(3c)で表される化合物を製造する。
上記のごとく得られた本発明化合物は通常公知の方法で塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。
本発明化合物又はその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
本発明化合物又はその塩は、後記実施例に示すように経口投与によって優れた抗腫瘍効果を示し、ヒトを含む哺乳動物のための医薬、特に抗腫瘍薬として有用である。
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、薬学的に許容される担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を選択でき、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよいが、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等として製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示することができる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等とすることができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤とすることができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製剤化すればよい。
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を必要に応じて配合し、常法により混合、製剤化すればよい。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約0.05〜1000mg、注射剤では約0.01〜500mg、坐剤では約1〜1000mgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人1日あたり約0.05〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mgとすればよく、これを1日1回又は2〜4回程度に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物を含有する医薬を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
以下に比較例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例1
1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン(化合物1)
3’−エチニルシチジン(以下ECyd)(20g,75mmol)とイミダゾール(12.8g,188mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(以下DMF)(75ml)溶液にtert−ブチルジメチルシリルクロリド(12.5g,82.5mmol)を水冷下徐々に加えた後、室温にて5時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)及び飽和食塩水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した。濾液を室温下で攪拌し析出した結晶を濾取し、化合物1(11.5g,52%)を得た。
実施例2
1−[5−O−トリエチルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン(化合物2)
実施例1で用いたtert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにトリエチルシリルクロリドを用い、実施例1と同様にして化合物2を合成した。
実施例3
1−[5−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン(化合物3)
実施例1で用いたtert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにトリイソプロピルシリルクロリドを用い、実施例1と同様にして化合物3を合成した。
実施例4
1−[5−O−(ジメチル−n−オクチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン(化合物4)
実施例1で用いたtert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにジメチル−n−オクチルシリルクロリドを用い、実施例1と同様にして化合物4を合成した。
実施例5
1−[5−O−ジメチルフェニルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン(化合物5)
実施例1で用いたtert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにジメチルフェニルシリルクロリドを用い、実施例1と同様にして化合物5を合成した。
実施例6
1−[5−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン(化合物6)
実施例1で用いたtert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにジメチルテキシルシリルクロリドを用い、実施例1と同様にして化合物6を合成した。
実施例7
1−[5−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン(化合物7)
実施例1で用いたtert−ブチルジメチルシリルクロリドの代わりにtert−ブチルジフェニルシリルクロリドを用い、実施例1と同様にして化合物7を合成した。
実施例8
1−[2,5−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル]シトシン(化合物8)
ECyd(5.00g,18.7mmol)をDMF(19ml)に溶解し、ここにイミダゾール(3.82g,56.1mmol),tert−ブチルジメチルシリルクロリド(6.20g,41.1mmol)を加え、窒素気流下室温にて4時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−5%メタノール/クロロホルム)により精製した。その後、ヘキサン/エーテルを加えて結晶化した。化合物8(6.36g,12.8mmol,69%)を白色固体として得た。
実施例9
1−[2−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル]シトシン(化合物9)
化合物8(2.00g,4.03mmol)をテトラヒドロフラン(以下THF)(20ml)に溶解し、ここに80%トリフルオロ酢酸水溶液(20ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで3回共沸した後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−6%メタノール/クロロホルム)により精製し、ヘキサン/エーテルを加えて結晶化した。化合物9(645mg,1.69mmol,42%)を白色固体として得た。
実施例10
1−(2,5−ビス−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン(化合物10)
ECyd(5.00g,18.7mmol)をDMF(19ml)に溶解し、ここにイミダゾール(5.73g,84.2mmol),トリイソプロピルシリルクロリド(12.8ml,59.8mmol)を加え、窒素気流下室温にて一終夜攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−6%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物10(5.05g,8.70mmol,46%)を無色泡状物質として得た。
実施例11
1−(2−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン(化合物11)
ECyd(4.01g,15mmol)をDMF(30ml)に溶解し、ここにイミダゾール(6.39g,93.9mmol),トリイソプロピルシリルクロリド(8.02ml,37.5mmol)を加え窒素気流下、室温で3時間、さらに50℃にて24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で5回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣(10.1g)を得た。得られた残渣のうち、1.9gをメタノール(5.2ml)に溶解し、ここに水(0.58ml)及びメタンスルホン酸(347μl,4.76mmol)を加え、40℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をtert−ブチルメチルエーテル−水−ジイソプロピルエーテルから結晶化した。得られた結晶をさらにメタノール−水−トリエチルアミンより結晶化し、化合物11(961mg,80%)を白色固体として得た。
実施例12
1−(2,5−ビス−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン(化合物12)
ECyd(2.67g,10mmol)をDMF(100ml)に溶解し、ここにイミダゾール(4.50g,66mmol),ジメチルテキシルシリルクロリド(5.90g,33mmol)を加え、窒素気流下室温にて48時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−3%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物12(4.34g,79%)を無色泡状物質として得た。
実施例13
1−(2−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン トリフルオロ酢酸塩(化合物13)
化合物12(2.0g,3.6mmol)をTHF(20ml)に溶解し、ここに80%トリフルオロ酢酸水溶液(20ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで3回共沸した後、残渣にクロロホルムを加え、析出した白色固体を濾取した。化合物13(1.54g,81%)を白色固体として得た。
実施例14
1−(2−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン(化合物14)
化合物13(1.0g,1.9mmol)を5%メタノール/クロロホルム混合溶媒(100ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサン/エーテルを加えて結晶化した。化合物14(690mg,1.68mmol,88%)を白色固体として得た。
実施例15
1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]−4−N−ヘプタノイルシトシン(化合物15)
化合物1(1.27g,3.3mmol)、無水ヘプタン酸(1.8ml,6.8mmol)をジオキサン(14ml)と水(5ml)の混合溶媒に加え、100℃で一昼夜攪拌した。反応終了後、酢酸エチル(50ml)を加えて抽出し、有機層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、飽和食塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4%メタノール/クロロホルム混合溶媒)により精製した。溶出液を濃縮し、残渣をイソプロパノール/へキサンで再結晶し、化合物15(0.55g,33%)を得た。
実施例16
1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)シトシン(化合物16)
氷冷下、化合物1(1.65g,4.3mmol)とジ−tert−ブチルジカーボネート(1.4g,6.5mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に加え、50℃で一昼夜攪拌した。
反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4%メタノール/クロロホルム混合溶媒)により精製した。溶出液を濃縮し、残渣をへキサンで再結晶し、化合物16(0.52g,26%)を得た。
実施例17
1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]−4−N−(N,N−ジメチルグリシル)シトシン(化合物17)
DMF(20ml)に化合物1(1.9g,5mmol)、N,N−ジメチルグリシン(1.0g,10mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(0.1g,0.8mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.9g,10mmol)を氷冷下加え、40℃で一昼夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)と飽和食塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4%メタノール/クロロホルム混合溶媒)により精製した。溶出液を濃縮し得られた残渣をへキサンで再結晶し、化合物17(0.46g,20%)を得た。
実施例18
1−[5−O−(トリイソプロピルシリル)−3−C−エチニル−β−リボフラノシル]−4−N−(N,N−ジメチルグリシル)シトシン(化合物18)
実施例17で用いた化合物1の代わりに化合物3を用い、実施例17と同様にして化合物18を合成した。(収率47%)
上記全ての実施例の構造と物性値を表1〜5に示す。
Figure 0004989649
Figure 0004989649
Figure 0004989649
Figure 0004989649
Figure 0004989649
薬理試験例1
Donryuラット皮下腫瘍移植系に対する、経口投与における本発明化合物の抗腫瘍効果
Donryuラット(チャールズ・リバー(株))において腹腔内継代したラット腹水腫瘍株Yoshida Sarcomaを5週齢のDonryuラットの背部皮下に2x10cells/0.2mlで移植した。移植から4日後に体重を測定し、各群の体重にばらつきの無いように群分けを行った(1群当たり7匹)。
0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に各ECyd誘導体を溶解あるいは懸濁し、群分け日より1日1回7日間連日経口投与した。投与量は12μmol/kg/dayを設定した。ECyd誘導体の評価は3回に分けて実施し、各試験には対照薬としてECyd誘導体と等モル数のECydを設定した。
群分けから7日後に、薬剤投与群のマウスの皮下移植腫瘍の重量を測定し、また、無処置群として、薬剤を投与しない場合の腫瘍重量を測定した。薬剤投与群及び無処置群の平均主要重量を算出した後、腫瘍増殖抑制率(inhibition rate,IR)を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。
IR(%)=[1−(TWtest)/(TWcont)]×100 (式1)
[式中、TWtestは薬剤投与群の平均腫瘍重量、TWcontは無処置群の平均腫瘍重量を示す。]
試験結果を表6に示す。
Figure 0004989649
表6の結果より、本発明化合物は経口投与において、ECydに比較して優れた抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。
また、本発明化合物をDonryu系雄性ラットに経口投与し、その血清中ECyd濃度を測定したところ、ECydを投与した場合に比べて極めて高い血中濃度が得られた。例えば化合物1、3、4、9、11、12、14、15、17及び18は、特に高い血中濃度を示した。
製剤例1 錠剤
Figure 0004989649
上記配合割合で、常法に従い、1錠当たり250mgの錠剤を調製した。
製剤例2 顆粒剤
Figure 0004989649
上記配合割合で、常法に従い、1包当たり1000mgの顆粒剤を調製した。
製剤例3 カプセル剤
Figure 0004989649
上記配合割合で、常法に従い、1カプセル当たり193mgのカプセル剤を調製した。
製剤例4 注射剤
Figure 0004989649
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
製剤例5 シロップ剤
Figure 0004989649
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
製剤例6 坐剤
Figure 0004989649
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
本発明の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を示すとともに、優れた経口吸収性を有し、抗腫瘍薬として有用である。従って、薬剤の静脈内投与の患者への精神的かつ肉体的苦痛と通院にかかる医療経済コストの過剰負担という課題がなくなり、患者の生活の質(QOL)の改善に貢献することが多大であると期待される。

Claims (11)

  1. 下記一般式(1)
    Figure 0004989649
    [式中、Xは水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を示し;Y及びZは一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基を示し;R、R、R、R、R及びRはそれぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよい炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数3乃至6の環状アルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数6乃至14のアリール基を示す。]
    で表される3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
  2. 一般式(1)中、Xが水素原子、アルキル部分が炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、置換基として炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が1又は2個置換したアミノ基を有していても良いアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり;Y及びZの一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、R、R、R及びRがそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数3乃至6の環状アルキル基、又は炭素数6乃至14のアリール基である請求項1記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
  3. 一般式(1)中、Xが水素原子、アルキル部分がジメチルアミノ基を有していても良い炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルボニル基、又はアルコキシ部分が炭素数1乃至6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり;Y及びZの一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、R、R、R及びRがそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数3乃至6の環状アルキル基、又は炭素数6乃至14のアリール基である請求項1記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
  4. 一般式(1)中、Xが水素原子であり;Y及びZの一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、R、R、R及びRがそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至10の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数3乃至6の環状アルキル基、又は炭素数6乃至14のアリール基である請求項1記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
  5. 一般式(1)中、Xが水素原子であり;Y及びZの一方が水素原子又は(R)(R)(R)Si−で表される基であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R、R、R、R及びRがそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である請求項1記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
  6. 一般式(1)中、Xが水素原子であり;Y及びZの一方が水素原子であり、他方が(R)(R)(R)Si−で表される基であり;R、R及びRはそれぞれ同一又は異なって、炭素数1乃至8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基である請求項1記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
  7. 一般式(1)中、Xが水素原子であり;Y及びZの一方が水素原子であり、他方が、tert−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチル−n−オクチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又はtert−ブチルジフェニルシリル基である請求項1記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
  8. 次の(1)〜(17)から選ばれる請求項1記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩。
    (1)1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
    (2)1−[5−O−トリエチルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
    (3)1−[5−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
    (4)1−[5−O−(ジメチル−n−オクチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
    (5)1−[5−O−ジメチルフェニルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
    (6)1−[5−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
    (7)1−[5−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]シトシン
    (8)1−[2,5−ビス−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル]シトシン
    (9)1−[2−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル]シトシン
    (10)1−(2,5−ビス−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
    (11)1−(2−O−トリイソプロピルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
    (12)1−(2,5−ビス−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
    (13)1−(2−O−ジメチルテキシルシリル−3−C−エチニル−1−β−D−リボフラノシル)シトシン
    (14)1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]−4−N−ヘプタノイルシトシン
    (15)1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]−4−N−(tert−ブトキシカルボニル)シトシン
    (16)1−[5−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−3−C−エチニル−β−D−リボフラノシル]−4−N−(N,N−ジメチルグリシル)シトシン
    (17)1−[5−O−(トリイソプロピルシリル)−3−C−エチニル−β−リボフラノシル]−4−N−(N,N−ジメチルグリシル)シトシン
  9. 請求項1〜8の何れか1項記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。
  10. 請求項1〜8の何れか1項記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する抗腫瘍薬。
  11. 請求項1〜8の何れか1項記載の3’−エチニルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する経口投与用抗腫瘍薬。
JP2008526678A 2006-07-24 2007-07-23 3’−エチニルシチジン誘導体 Expired - Fee Related JP4989649B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008526678A JP4989649B2 (ja) 2006-07-24 2007-07-23 3’−エチニルシチジン誘導体

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006200587 2006-07-24
JP2006200587 2006-07-24
JP2008526678A JP4989649B2 (ja) 2006-07-24 2007-07-23 3’−エチニルシチジン誘導体
PCT/JP2007/000787 WO2008012945A1 (fr) 2006-07-24 2007-07-23 Dérivé de 3'-éthynylcytidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2008012945A1 JPWO2008012945A1 (ja) 2009-12-17
JP4989649B2 true JP4989649B2 (ja) 2012-08-01

Family

ID=38981261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008526678A Expired - Fee Related JP4989649B2 (ja) 2006-07-24 2007-07-23 3’−エチニルシチジン誘導体

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8058261B2 (ja)
EP (1) EP2045258B1 (ja)
JP (1) JP4989649B2 (ja)
KR (1) KR101426101B1 (ja)
CN (1) CN101490076B (ja)
AT (1) ATE525386T1 (ja)
AU (1) AU2007278000B2 (ja)
BR (1) BRPI0714705A2 (ja)
CA (1) CA2658917C (ja)
HK (1) HK1130496A1 (ja)
MX (1) MX2009001003A (ja)
NZ (1) NZ574362A (ja)
RU (1) RU2441876C2 (ja)
TW (1) TWI449528B (ja)
WO (1) WO2008012945A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102219817A (zh) * 2011-04-12 2011-10-19 连云港杰瑞药业有限公司 活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法
EP3137477A4 (en) * 2014-04-29 2018-09-19 Biosearch Technologies, Inc. Compounds compositions and methods including thermally labile moieties
WO2018230479A1 (ja) * 2017-06-13 2018-12-20 大原薬品工業株式会社 ヌクレオシド系抗がん剤又は抗ウィルス剤の5'位シリルエーテル誘導体
CN115536710B (zh) * 2022-10-18 2024-04-16 南京工业大学 一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3587500T2 (de) 1984-12-04 1993-12-16 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei Säugetieren.
ZA859008B (en) * 1984-12-04 1987-07-29 Lilly Co Eli The treatment of tumors in mammals
KR0177372B1 (ko) 1994-12-13 1999-04-01 아키라 마츠다 3'-치환 뉴클레오시드 유도체
JP3792005B2 (ja) * 1997-04-24 2006-06-28 彰 松田 2−デオキシ−3−エチニル−β−D−リボフラノシル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0714705A2 (pt) 2013-05-14
EP2045258A1 (en) 2009-04-08
CA2658917C (en) 2014-10-21
AU2007278000B2 (en) 2011-12-15
KR101426101B1 (ko) 2014-08-13
EP2045258B1 (en) 2011-09-21
RU2441876C2 (ru) 2012-02-10
TW200817014A (en) 2008-04-16
NZ574362A (en) 2010-10-29
CN101490076A (zh) 2009-07-22
KR20090033875A (ko) 2009-04-06
TWI449528B (zh) 2014-08-21
RU2009106034A (ru) 2010-08-27
HK1130496A1 (en) 2009-12-31
ATE525386T1 (de) 2011-10-15
WO2008012945A1 (fr) 2008-01-31
CA2658917A1 (en) 2008-01-31
EP2045258A4 (en) 2010-10-06
US20090306008A1 (en) 2009-12-10
MX2009001003A (es) 2009-02-06
US8058261B2 (en) 2011-11-15
JPWO2008012945A1 (ja) 2009-12-17
CN101490076B (zh) 2012-05-30
AU2007278000A1 (en) 2008-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4966186B2 (ja) 新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩
JP2501297B2 (ja) N4−(置換−オキシカルボニル)−5′−デオキシ−5−フルオロシチジン誘導体
KR101982951B1 (ko) 신규한 유형의 시티딘 유도체 및 그의 용도
JP4989649B2 (ja) 3’−エチニルシチジン誘導体
JP2007291050A (ja) ピログルタミン酸誘導体の合成および用途
CN109111439A (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP2015024981A (ja) 新規なピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩
JPWO2008010571A1 (ja) 2’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物
JP2014189499A (ja) 新規なピリミジンヌクレオシドのシリル誘導体
JP2004505899A (ja) 5’−デオキシ−n−(置換されたオキシカルボニル)−5−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物
JP6162349B1 (ja) 5−アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体
ES2369861T3 (es) Derivado de 3'-etinilcitidina.
JP3761958B2 (ja) 3′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体
JP2010077085A (ja) 5’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩及びそれらを含有する抗腫瘍剤
WO2013137427A1 (ja) 新規ピリミジンヌクレオシド化合物
MX2007009230A (es) Compuesto nucleosido de pirimidina novedoso o su sal.
JPH10330394A (ja) ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120417

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120427

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150511

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees