TWI449528B - ３’-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物 - Google Patents
３’-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI449528B TWI449528B TW096126973A TW96126973A TWI449528B TW I449528 B TWI449528 B TW I449528B TW 096126973 A TW096126973 A TW 096126973A TW 96126973 A TW96126973 A TW 96126973A TW I449528 B TWI449528 B TW I449528B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- ethynyl
- cytosine
- dimethyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本發明係關於具有優良抗腫瘤效果的3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物。
以細胞增殖異常為特徵的癌係至今亦難以治療之疾病，因此希望開發有效之治療藥。細胞增殖所必需的是核酸生物合成，故而至今為止致力於阻礙核酸代謝之核酸代謝拮抗劑的開發。作為胞嘧啶核苷系代謝拮抗劑，例如開發有：阻礙DNA合成且顯示抗腫瘤活性之阿糖胞苷(Cytarabine)(非專利文獻1)、安西他濱(A ncitabine)(非專利文獻2)及吉西他濱(gemcitabine)(專利文獻1)等，用於臨床治療。作為阻礙RNA合成之核酸代謝拮抗劑，眾所周知有包含由松田等開發之3'－乙炔基胞嘧啶核苷(ECyd)之3'－乙炔基嘧啶核苷(專利文獻2、非專利文獻3及非專利文獻4)。
眾所周知，ECyd於人類腫瘤皮下移植裸鼠之系統中，藉由靜脈內投與(以0.25 mg/kg連續投與10日之方法)，對於胃癌5株、大腸癌3株、胰腺癌2株、食道癌、膽管癌、肺癌、乳癌、腎癌各1株，顯示出比氟化嘧啶系藥劑更優良之抗腫瘤效果(非專利文獻5及6)。
然而，藥劑之靜脈內投與存在對患者造成精神上及肉體上之痛苦，並且定期去醫院造成醫療經濟成本過多之負擔的課題。若將靜脈內投與藥劑變更為經口投與藥劑時，可獲得同等治療效果，則可期待改善患者之生活品質(QOL；Quality Of Life)。然而，經口投與ECyd並無法獲得以靜脈內投與可獲得之抗腫瘤效果，故而希望開發以經口投與可顯示與ECyd之靜脈投與同等的抗腫瘤活性之藥劑。
[專利文獻1]日本專利特公平6－37394號公報[專利文獻2]日本專利第3142874號公報
[非專利文獻1]Evance,J.S.et al.Proc.Soc.Exp.Bio.Med.,106,350(1961)[非專利文獻2]Hoshi,A.et al.Gann,67,725(1972)[非專利文獻3]Hattori,H.et al.J.Med.Chem.39,5005－5011(1996)[非專利文獻4]Hattori,H.et al.J.Med.Chem.,41,2892－2902(1998)。[非專利文獻5]腫瘤學報告3卷1029~1034 1996年[非專利文獻6]田中基裕等，癌與化學療法24卷4號476~482頁1997年[非專利文獻7]Ludwig,P.S.et al.Synthesis(2002)2387－2392。
因此，本發明之目的在於提供於經口投與中顯示出比ECyd更高之抗腫瘤效果的ECyd衍生物。
本發明者們為解決上述課題而專心研究，結果發現：以下述通式(1)所表示之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，於經口投與中顯示出優良之抗腫瘤活性，從而完成本發明。
即，本發明提供一種3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其係以通式(1)所表示者；
[式中，X表示氫原子、烷基部分為可具有經取代基之碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基之烷基羰基、或烷氧基部分為可具有經取代基之碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基之烷氧基羰基；Y及Z中之一者表示氫原子或以(R1
)(R2
)(R3
)Si－表示之基，另一者表示以(R4
)(R5
)(R6
)Si－表示之基；R1
、R2
、R3
、R4
、R5
及R6
分別相同或不同，表示可具有經取代基之碳數1至10之直鏈狀或者支鏈狀烷基、可具有經取代基之碳數3至6之環狀烷基、或可具有經取代基之碳數6至14之芳基]。
又，本發明提供一種醫藥組合物，其含有通式(1)所表示之化合物或其鹽與藥學載體。
又，本發明提供一種抗腫瘤藥，其含有通式(1)所表示之化合物或其鹽與藥學載體。
又，本發明提供一種經口投與用抗腫瘤藥，其含有通式(1)所表示之化合物或其鹽與藥學載體。
本發明之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽顯示出優良之抗腫瘤活性，並且具有優良之經口吸收性，可用作抗腫瘤藥。
本發明之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽係以上述通式(1)表示，且具有以於2'位及/或5'位之羥基具有矽烷基為特徵之化學結構的化合物。
作為於2'位或5'位具有矽烷基之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，眾所周知有4－N－苯甲醯基－2'－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3'－C－三甲基矽烷基乙炔基胞嘧啶核苷(非專利文獻7)。然而，上述化合物於3'位之乙炔基具有三甲基矽烷基作為經取代基方面、4－N位具有苯甲醯基作為經取代基方面，與本發明之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物具有不同結構。進而，上述化合物僅作為合成中間體而予以揭示，完全不知上述化合物之抗腫瘤活性。
通式(1)中，作為以X表示之「烷基部分為可具有經取代基之碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基之烷基羰基」的「碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基」，例示有：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基等，較好的是碳數1至6之直鏈狀烷基，更好的是甲基及正己基。通式(1)中，作為以X表示之「烷基部分為可具有經取代基之碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基之烷基羰基」的「經取代基」，可列舉經1或2個碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基經取代之胺基，例示有：甲胺基、二甲胺基、二乙胺基等。較好的是經2個碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基經取代之胺基，更好的是二甲胺基。
通式(1)中，作為以X表示之「烷氧基部分為可具有經取代基之碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基之烷氧基羰基」的「碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基」，例示有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，較好的是碳數1至4之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基，更好的是第三丁氧基。通式(1)中，作為以X表示之「烷基部分為可具有經取代基之碳數1至6的直鏈狀或者支鏈狀烷基之烷基羰基」的「經取代基」，可列舉：碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基，可例示甲氧基等。較好的是未經經取代。
通式(1)中，作為以R1
、R2
、R3
、R4
、R5
及R6
表示之「可具有經取代基之碳數1至10之直鏈狀或者支鏈狀烷基」的「碳數1至10之直鏈狀或者支鏈狀烷基」，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正己基、2,3－二甲基－2－丁基、正辛基、正癸基等。較好的是碳數1至8之直鏈狀或者支鏈狀烷基，可例示：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正己基、2,3－二甲基－2－丁基、正辛基等，更好的是：甲基、異丙基、第三丁基及2,3－二甲基－2－丁基。
通式(1)中，作為R1
、R2
、R3
、R4
、R5
或R6
表示之「可具有經取代基之碳數1至10的直鏈狀或者支鏈狀烷基」之「經取代基」，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等碳數3至6之環狀烷基，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等碳數1至3之烷氧基，苯基、萘基等碳數6至14之芳基，羥基，胺基，氯、溴等鹵素原子，氰基，硝基等。
通式(1)中，作為以R1
、R2
、R3
、R4
、R5
及R6
表示之「可具有經取代基之碳數3至6之環狀烷基」的「碳數3至6之環狀烷基」，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
通式(1)中，作為以R1
、R2
、R3
、R4
、R5
或R6
表示之「可具有經取代基之碳數3至6之環狀烷基」的「經取代基」，例如可列舉：甲基、乙基、異丙基等碳數1至3之直鏈狀或支鏈狀烷基，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等碳數3至6之環狀烷基，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等碳數1至3之烷氧基，苯基、萘基等碳數6至14之芳基，羥基，胺基，氯、溴等鹵素原子，氰基，硝基等。
通式(1)中，作為以R1
、R2
、R3
、R4
、R5
或R6
表示之「可具有經取代基之碳數6至14之芳基」的「碳數6至14之芳基」，例如可列舉：苯基、萘基等，較好的是苯基。
通式(1)中，作為以R1
、R2
、R3
、R4
、R5
或R6
表示之「可具有經取代基之碳數6至14之芳基」的「經取代基」，例如可列舉：甲基、乙基、異丙基等碳數1至3之直鏈狀或支鏈狀烷基，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等碳數3至6之環狀烷基，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等碳數1至3之烷氧基，苯基、萘基等碳數6至14之芳基，羥基，胺基，氯、溴等鹵素原子，氰基，硝基等。
通式(1)中，作為以Y及Z表示之以「(R1
)(R2
)(R3
)Si－」及「(R4
)(R5
)(R6
)Si－」表示之基，分別相同或不同，例如可列舉：第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、三異丁基矽烷基、二甲基正辛基矽烷基、二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三正丙基矽烷基、三正丁基矽烷基、三正己基矽烷基、正丙基二甲基矽烷基、正丁基二甲基矽烷基、異丁基二甲基矽烷基、正戊基二甲基矽烷基、正己基二甲基矽烷基、正癸基二甲基矽烷基、(3,3－二甲基丁基)二甲基矽烷基、1,2－二甲基丙基二甲基矽烷基、二第三丁基甲基矽烷基、二正丁基甲基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、正辛基二異丙基矽烷基、正辛基二異丁基矽烷基、環己基二甲基矽烷基、二環己基甲基矽烷基、異丙基二苯基矽烷基、三苯基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、甲基二苯基矽烷基、二苯基(二苯基甲基)矽烷基、對甲苯甲醯基二甲基矽烷基、聯苯二甲基矽烷基、聯苯二異丙基矽烷基、三(2－聯苯基)矽烷基、三(鄰甲苯甲醯基)矽烷基、三(2－甲氧基苯基)矽烷基、三苄基矽烷基、苄基二甲基矽烷基、苯乙基二甲基矽烷基、(3－苯基丙基)二甲基矽烷基、對(第三丁基)苯乙基二甲基矽烷基、苯乙基二異丙基矽烷基、(2－甲基－2－苯丙基)二甲基矽烷基、溴甲基二甲基矽烷基、氯甲基二甲基矽烷基、4－氯丁基二甲基矽烷基、(二氯甲基)二甲基矽烷基、3－氯丙基二甲基矽烷基、3,3,3－三氟丙基二甲基矽烷基、1H,1H,2H,2H－全氟正癸基二甲基矽烷基、1H,1H,2H,2H－全氟正辛基二甲基矽烷基、3,3,4,4,5,5,6,6,6－九氟正己基二甲基矽烷基、雙(氯甲基)甲基矽烷基、五氟苯基二甲基矽烷基、五氟苯基丙基二甲基矽烷基、3,5－雙(三氟甲基)苯基二甲基矽烷基、2－乙醯氧乙基二甲基矽烷基、3－乙醯氧丙基二甲基矽烷基、3－甲基丙烯醯氧丙基二甲基矽烷基、3－氰丙基二異丙基矽烷基、[3－(三甲基矽烷氧基)丙基]二甲基矽烷基、正丁基二異丙基矽烷基、二異丙基正丙基矽烷基、二異丙基(2,2－二甲基丙基)矽烷基、(3－甲基丁基)二異丙基矽烷基、(2－乙基丁基)二環丙基矽烷基、第三戊基二乙基矽烷基、第三丁基二異丁基矽烷基、二乙基(3－甲基戊烷－3－基)矽烷基、異丁基二異丙基矽烷基、二乙基(2－甲基戊烷－2－基)矽烷基、環丙基二異丙基矽烷基、二環丙基異丁基矽烷基、二異丙基(3－甲氧基丙基)矽烷基、(3－乙氧基丙基)二異丙基矽烷基、[3－(第三丁氧基)丙基]二異丙基矽烷基、第三丁基二(3－乙氧基丙基)矽烷基及3－苯氧丙基二甲基矽烷基。較好的是R1
、R2
及R3
，或R4
、R5
及R6
中1或2個分別相同或不同，係碳數1至4之直鏈狀或者支鏈狀烷基，剩下2或1個分別相同或不同，係碳數2至8之直鏈狀或者支鏈狀烷基或苯基的「(R1
)(R2
)(R3
)Si－」及「(R4
)(R5
)(R6
)Si－」，可例示：第三丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二甲基正辛基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基。更好的是R1
、R2
及R3
，或R4
、R5
及R6
中2個分別相同或不同，係碳數1至3之直鏈狀或者支鏈狀烷基，剩餘1個係碳數2至8之直鏈狀或者支鏈狀烷基的「(R1
)(R2
)(R3
)Si－」及「(R4
)(R5
)(R6
)Si－」，可例示：第三丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二甲基正辛基矽烷基或二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基。特別較好的是R1
、R2
及R3
，或R4
、R5
及R6
中2個分別相同或不同，係碳數1至3之直鏈狀或者支鏈狀烷基，剩餘1個係碳數3至6之支鏈狀烷基的「(R1
)(R2
)(R3
)Si－」及「(R4
)(R5
)(R6
)Si－」，可例示：第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基。
通式(1)中，Y及Z中之一者係氫原子或以(R1
)(R2
)(R3
)Si－表示之基、另一者係以(R4
)(R5
)(R6
)Si－表示之基，較好的是一者係氫原子、另一者係(R4
)(R5
)(R6
)Si－表示之基。
本發明化合物較好的是下述化合物：即通式(1)中，X係氫原子、烷基部分為可具有經取代基之碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基之烷基羰基、或烷氧基部分為可具有經取代基之碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基之烷氧基羰基；Y及Z中之一者係氫原子或以(R1
)(R2
)(R3
)Si－表示之基，另一者係以(R4
)(R5
)(R6
)Si－表示之基；R1
、R2
、R3
、R4
、R5
及R6
分別相同或不同，係可具有經取代基之碳數1至10之直鏈狀或者支鏈狀烷基、可具有經取代基之碳數3至6之環狀烷基、或可具有經取代基之碳數6至14之芳基。
更好的是下述化合物：通式(1)中，X係氫原子，烷基部分為碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基、且可具有經1或2個碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基經取代之胺基作為經取代基的烷基羰基，或烷氧基部分為碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基之烷氧基羰基；Y及Z中之一者係氫原子或以(R1
)(R2
)(R3
)Si－表示之基，另一者係以(R4
)(R5
)(R6
)Si－表示之基；R1
、R2
、R3
、R4
、R5
及R6
分別相同或不同，係碳數1至10之直鏈狀或者支鏈狀烷基、碳數3至6之環狀烷基、或碳數6至14之芳基。
進而好的是下述化合物：通式(1)中，X係氫原子、烷基部分為可具有二甲胺基之碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基之烷基羰基、或烷氧基部分為碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基之烷氧基羰基；Y及Z中之一者係氫原子或以(R1
)(R2
)(R3
)Si－表示之基，另一者係以(R4
)(R5
)(R6
)Si－表示之基；R1
、R2
、R3
、R4
、R5
及R6
分別相同或不同，係碳數1至10之直鏈狀或者支鏈狀烷基、碳數3至6之環狀烷基、或碳數6至14之芳基。
進而好的是下述化合物：通式(1)中，X係氫原子；Y及Z中之一者係氫原子或以(R1
)(R2
)(R3
)Si－表示之基，另一者係以(R4
)(R5
)(R6)Si－表示之基；R1
、R2
、R3
、R4
、R5
及R6
分別相同或不同，係碳數1至10之直鏈狀或者支鏈狀烷基、碳數3至6之環狀烷基、或碳數6至14之芳基。
進而好的是下述化合物：通式(1)中，X係氫原子；Y及Z中之一者係氫原子或以(R1
)(R2
)(R3
)Si－表示之基，另一者係以(R4
)(R5
)(R6
)Si－表示之基；R1
、R2
、R3
、R4
、R5
及R6
分別相同或不同，係碳數1至8之直鏈狀或者支鏈狀烷基、或苯基。
進而好的是下述化合物：通式(1)中，X係氫原子；Y及Z中之一者係氫原子，另一者係以(R4
)(R5
)(R6
)Si－表示之基；R4
、R5
及R6
分別相同或不同，係碳數1至8之直鏈狀或者支鏈狀烷基、或苯基。
進而好的是下述化合物：通式(1)中，X係氫原子；Y及Z中之一者係氫原子，另一者係第三丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二甲基正辛基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基。
作為具體化合物，可較好地列舉以下(1)~(17)所記載之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽。
(1)1－[5－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(2)1－[5－O－三乙基矽烷基－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(3)1－[5－O－三異丙基矽烷基－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(4)1－[5－O－(二甲基正辛基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(5)1－[5－O－二甲基苯基矽烷基－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(6)1－[5－O－二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(7)1－[5－O－(第三丁基二苯基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(8)1－[2,5－雙－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(9)1－[2－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(10)1－(2,5－雙－O－三異丙基矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基)胞嘧啶(11)1－(2－O－三異丙基矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基)胞嘧啶(12)1－[2,5－雙－O－二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(13)1－[2－O－二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(14)1－[5－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]－4－N－庚醯基胞嘧啶(15)1－[5－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]－4－N－(第三丁氧基羰基)胞嘧啶(16)1－[5－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]－4－N－(N,N－二甲基甘胺醯基)胞嘧啶(17)1－[5－O－(三異丙基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－呋喃核糖基]－4－N－(N,N－二甲基甘胺醯基)胞嘧啶
作為具體化合物，進而好的可列舉以下所記載之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽。
(1)1－[5－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(3)1－[5－O－三異丙基矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(6)1－[5－O－二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞密啶(9)1－[2－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(11)1－(2－O－三異丙基矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基)胞嘧啶(13)1－[2－O－二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶
作為本發明之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物之鹽，若為藥學上允許之鹽則為任意，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等礦酸鹽，乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽。又，本發明之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物存在因經取代基之種類差異而產生光學異構物或幾何異構物之情形，本發明包含該兩者(式(1)中特定之立體構型除外)。並且，該等異構物可分離、亦可直接以混合物狀態進行利用。進而，本發明之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物亦包含以水合物為代表之溶劑合物、非晶形(amorphous)或多結晶。
本發明之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽可依照下述反應步驟式1~7進行製造。
(步驟1)本步驟中，使通式(2)所表示之3'－乙炔基胞嘧啶核苷或其鹽與(R1
)(R2
)(R3
)Si－W或(R4
)(R5
)(R6
)Si－W(W表示鹵素原子、三氟甲磺醯氧基、乙醯胺基等，R1
~R6
表示與上述相同者)所表示之三經取代矽烷鹵化物、三經取代矽烷三氟甲磺酸酯或三經取代矽烷乙醯胺等通常眾所周知之三經取代矽烷化劑反應，可製造通式(1a)表示之化合物。
本反應依照通常眾所周知之方法即可，作為用於本反應之溶劑，若為與反應無關者則任意，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸等，可單獨或混合使用該等。反應之際，可根據需要而使用鹼。作為所使用之鹼，例如可列舉：咪唑、1－甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶等有機胺類或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼，僅將鹼基用作溶劑。
用於本反應之以(R1
)(R2
)(R3
)Si－W或(R4
)(R5
)(R6
)Si－W表示之三經取代矽烷鹵化物可依照通常眾所周知之方法獲得，即，使三鹵矽烷、單烷基二鹵矽烷或二烷基單鹵矽烷與所對應之烷基鋰或格林納試劑反應，使所獲得之以(R1
)(R2
)(R3
)Si－H或(R4
)(R5
)(R6
)Si－H表示之三經取代矽烷與正溴代丁二醯亞胺、正氯代丁二醯亞胺等親電子試劑反應。製造以(R1
)(R2
)(R3
)Si－H或(R4
)(R5
)(R6
)Si－H表示之三經取代矽烷之際，可添加溴化銅等作為添加物。以(R1
)(R2
)(R3
)Si－H或(R4
)(R5
)(R6
)Si－H表示之三經取代矽烷及以(R1
)(R2
)(R3
)Si－W或(R4
)(R5
)(R6
)Si－W表示之三經取代矽烷鹵化物可根據需要而單離精製，然而亦可不精製而用於本步驟。
本反應中，相對於通式(2)所表示之化合物1莫耳，使用0.5~10莫耳量左右、較好的是1~5莫耳量左右之(R1
)(R2
)(R3
)Si－W或(R4
)(R5
)(R6
)Si－W，使用0.5~100莫耳量左右、較好的是1~10莫耳量左右之鹼。反應溫度為－30~100℃、較好的是0~30℃，反應時間為0.1~100小時、較好的是1~20小時。藉由本反應而製造之通式(1a)所表示之化合物可根據需要而單離精製，然而亦可不精製而用於下一步驟。
(步驟2)本步驟中，於鹼存在下，使通式(1a)所表示之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物與上述(R1
)(R2
)(R3
)Si－W或(R4
)(R5
)(R6
)Si－W表示之三經取代矽烷化劑反應，可製造通式(1b)所表示之化合物，可以與步驟1相同之方式進行。
(步驟3)本步驟中，於鹼存在下，使通式(2)所表示之3'－乙炔基胞嘧啶核苷與上述(R1
)(R2
)(R3
)Si－W或(R4
)(R5
)(R6
)Si－W表示之三經取代矽烷化劑反應，以與步驟1相同之方式製造通式(1b)所表示之化合物。反應溫度為－30~150℃、較好的是0~100℃，反應時間為0.1~100小時、較好的是1~40小時。藉由本反應製造之通式(1b)所表示之化合物可根據需要進行單離精製，亦可不精製而用於下一步驟。
(步驟4)本步驟中，自通式(1b)所表示之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，於酸性條件下製造通式(1c)所表示之化合物。作為所使用之酸，若為可去除Y所表示之經取代基者則並無特別限制，可列舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦酸，三氟乙酸、乙酸、丙酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸，亦可將該等酸與水混合。又，可根據需要而使用溶劑，作為所使用之溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、水等，可單獨或混合使用該等。反應溫度為－30~150℃、較好的是0~100℃，反應時間為0.1~100小時、較好的是1~20小時。
(步驟5)本步驟中，以X表示之基修飾通式(1a)所表示之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，從而製造通式(3a)所表示之化合物。
於X表示之基為具有烷基之羰基之情形時，使用與X－V(V為鹵素原子)表示之酸鹵化物、X－O－X表示之酸酐或X－OH表示之羧酸之縮合反應。作為所使用之溶劑若為與反應無關者則可任意，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、水等，可單獨或混合使用該等。於使用X－V表示之酸鹵化物或X－O－X表示之酸酐之情形時，可使用鹼，作為所使用之鹼，例如可列舉：三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶等有機胺類或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼，可僅使用鹼作為溶劑。作為與X－OH表示之羧酸的縮合反應，若為通常可自羧酸與胺而製造醯胺者則並無特別限制，例如可利用使用混合酸酐之方法、使用縮合劑之方法等。於使用混合酸酐之情形時，作為所使用之鹼，例如可列舉：三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶等有機胺類或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼，可僅將鹼基用作溶劑。作為形成與X－OH表示之羧酸之混合酸酐之試劑，可使用氯碳酸異丁酯、氯化三甲基乙醯等。於使用縮合劑之情形時，使用二環己基碳二醯亞胺或1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽等碳二醯亞胺化合物、1,1'－羰基二咪唑等。作為縮合助劑，可列舉：1－羥基苯幷三唑水合物、N－羥基丁二醯亞胺、N－羥基－5－降冰片烯－2,3－二羧酸醯亞胺、4－(N,N－二甲胺基)吡啶等。反應之際，可根據需要而使用鹼。作為所使用之鹼，例如可列舉：三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶等有機胺類或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼，可僅將鹼基用作溶劑。
本反應中，於使用X－V表示之酸鹵化物或X－O－X表示之酸酐之情形時，相對於通式(1a)表示之化合物1莫耳，使用0.5~20莫耳量左右、較好的是1~10莫耳量左右之X－V表示之酸鹵化物或X－O－X表示之酸酐，使用0~100莫耳量左右、較好1~20莫耳量左右之鹼。反應溫度為－30~100℃、較好的是－10~30℃，反應時間為0.1~100小時、較好的是1~72小時。於與X－OH表示之羧酸的縮合反應中使用混合酸酐法之情形時，相對於通式(1a)表示之化合物1莫耳，使用0.5~20莫耳量左右、較好的是1~10莫耳量左右之X－OH表示之羧酸，使用0.5~20莫耳量左右、較好的是1~10莫耳量左右之形成混合酸酐的試劑，使用0.5~100莫耳量左右、較好的是1~20莫耳量左右之鹼。反應溫度為－30~100℃、較好的是－10~30℃，反應時間為0.1~100小時、較好的是1~72小時。於使用縮合劑之情形時，相對於通式(1a)表示之化合物1莫耳，使用0.5~20莫耳量左右、較好的是1~10莫耳量左右之X－OH表示之羧酸，使用0.5~20莫耳量左右、較好的是1~10莫耳量左右之縮合劑，使用0.1~40莫耳量左右、較好的是1~10莫耳量左右之縮合助劑，使用0~100莫耳量左右、較好的是0~20莫耳量左右之鹼。反應溫度為－30~100℃、較好的是－10~30℃，反應時間為0.1~100小時、較好的是1~72小時。藉由本反應而製造之通式(3a)所表示之化合物可根據需要而單離精製，亦可不精製而用於下一步驟。
於X表示之基係烷氧基羰基之情形時，本步驟之反應若為通常所使用之方法則並無特別限制，例如可列舉：使通式(1a)表示之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽與X－Q(Q係以X－O表示之烷氧基羰氧基、鹵素原子、4－硝基苯氧基、1－H－咪唑－1－基等)表示之二烷基二碳酸酯、烷基鹵甲酸酯、烷基(對硝基苯基)碳酸酯、1－H－咪唑－1－羧酸烷基酯等反應之方法。本反應依照通常眾所周知之方法即可，作為所使用之溶劑若為與反應無關者則並無特別限制，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸、水等，可單獨或混合使用該等。反應之際，可根據需要而使用鹼。作為鹼例如可列舉：咪唑、1－甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、二甲吡啶、三甲吡啶等有機胺類或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼，可僅將鹼基用作溶劑。
用於本反應之X－Q表示之烷基鹵甲酸酯可依照通常眾所周知之方法進行調製。例如，可藉由使三光氣與所對應之烷基醇反應而獲得。又，用於本反應之X－Q表示之烷基(對硝基苯基)碳酸酯亦可依照通常眾所周知之方法調製。例如，可藉由使對硝基苯基氯甲酸酯與所對應之烷基醇反應而獲得。又，用於本反應之X－Q表示之1－H－咪唑－1－羧酸烷基酯亦可依照通常眾所周知之方法調製。例如，可藉由使1,1'－羰基二咪唑與所對應之烷基醇反應而獲得。X－Q表示之烷基鹵甲酸酯、烷基(對硝基苯基)碳酸酯及1－H－咪唑－1－羧酸烷基酯可根據需要而單離精製，亦可不精製而用於本步驟。
本反應中，相對於通式(1a)表示之化合物1莫耳，使用0.5~20莫耳量左右、較好的是1~10莫耳量左右之上述X－Q表示之化合物，使用0.5~100莫耳量左右、較好的是1~20莫耳量左右之鹼。反應溫度為－30~100℃、較好的是－10~30℃，反應時間為0.1~100小時、較好的是1小時~72小時。藉由本反應而製造之通式(3a)表示之化合物可根據需要而單離精製，亦可不精製而用於下一步驟。
(步驟6)本步驟中，以與步驟5相同之方式，以X表示之基修飾通式(1b)表示之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，製造通式(3b)表示之化合物。
(步驟7)本步驟中，以與步驟5相同之方式，以X表示之基修飾通式(1c)表示之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，製造通式(3c)表示之化合物。
如上述而獲得之本發明化合物可藉由通常眾所周知之方法形成鹽、尤其形成藥學上允許之鹽。
本發明化合物或其鹽可藉由使用通常眾所周知之分離精製手段，例如濃縮、溶劑萃取、過濾、再結晶、各種層析等而單離精製。
本發明化合物或其鹽如後述實施例所示，藉由經口投與而顯示出優良之抗腫瘤效果，可用作針對包含人在內之哺乳動物的醫藥、尤其抗腫瘤藥。
將本發明之化合物用作醫藥時，與藥學上允許之載體調配，可根據預防或治療目的而選擇各種投與形態，作為該形態，例如可採用經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等任一者，較好的是採用經口劑。該等投與形態可藉由對於各個業者而言眾所周知慣用之製劑方法而製造。
作為藥學上允許之載體，可使用作為製劑素材而慣用之各種有機或無機載體物質，可作為固形製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、液狀製劑之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、鎮靜劑等而調配。又，根據需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等製劑添加物。
於調製經口用固形製劑之情形時，向本發明化合物添加賦形劑、根據需要添加黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味．除臭劑等後，可藉由常法而製成錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等。作為如此之添加劑，若為該領域一般所使用者即可，例如，作為賦形劑可列舉：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、矽酸等，作為黏合劑可列舉：水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯氫吡咯酮等，作為崩解劑可列舉：乾燥澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等，作為潤滑劑可列舉：精製滑石粉、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等，作為著色劑可例示：氧化鈦、氧化鐵等，作為調味．除臭劑可例示：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
於調製經口用液體製劑之情形時，可向本發明化合物添加調味劑緩、衝劑、穩定劑、除臭劑等，藉由常法而製成內服液劑、糖漿劑、酏劑等。於該情形時，作為調味．除臭劑可為上述所列舉者，作為緩衝劑可列舉：檸檬酸鈉等，作為穩定劑可列舉：黃耆膠、阿拉伯膠、明膠等。
於調製注射劑之情形時，向本發明化合物中添加pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，可藉由常法而製成皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。作為該情形時之pH調節劑及緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉等。作為穩定劑可列舉：焦亞硫酸鈉、EDTA、硫醇乙酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑可列舉：鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等張劑可例示：氯化鈉、葡萄糖等。
於調製栓劑之情形時，向本發明化合物添加業界眾所周知之製劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸酸三甘油酯等，進而根據需要添加如Tween(註冊商標)之界面活性劑等後，藉由常法而製劑化即可。
於調製軟膏劑之情形時，根據需要向本發明化合物調配通常所使用之基質、穩定劑、濕潤劑、防腐劑等，藉由常法而混合、製劑化即可。作為基質可列舉：液態石蠟、白凡士林、百蜂蠟、辛基十二醇、石蠟等。作為防腐劑可列舉：對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯等。
於調製貼劑之情形時，藉由常法向通常之支持體塗佈上述軟膏、乳膏、凝膠、糊劑等即可。作為支持體較為恰當的為：包含棉、人造棉(staple fibre)、化學纖維之織布、不織布或軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺脂等薄膜或發泡片材。
應調配至上述各投與單位形態中之本發明化合物的量根據應用其之患者的症狀、或其劑形等而不固定，然而一般對每個投與單位形態，較理想的是經口劑約為0.05~1000 mg、注射劑約為0.01~500 mg、栓劑約為1~1000 mg。又，具有上述投與形態之藥劑的每日投與量根據患者症狀、體重、年齡、性別等而不同，無法一概決定，然而通常成人每日約為0.05~5000 mg、較好的是0.1~1000 mg即可，較好的是將其分為1日1次或2~4次左右進行投與。
作為藉由投與含有本發明化合物之醫藥而可治療之疾病，例如為惡性腫瘤之情形時，可列舉：頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊．膽管癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸瘤、骨與軟組織肉瘤、白血病、悪性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤等。
以下例示比較例、實施例、藥理試驗例及製劑例，以進一步詳細說明本發明。然而，本發明並不限於該等實施例。
實施例11－[5－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物1)
於水冷下向3'－乙炔基胞嘧啶核苷(以下ECyd)(20 g，75 mmol)與咪唑(12.8 g，188 mmol)之N,N－二甲基甲醯胺(以下DMF)(75 ml)溶液中緩慢添加第三丁基二甲基氯矽烷(12.5 g，82.5 mmol)後，於室溫攪拌5小時。反應結束後，向減壓下餾去溶劑而獲得之殘渣添加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液(100 ml)及飽和食鹽水(100 ml)清洗，以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂。過濾取得於室溫下攪拌濾液而析出之結晶，從而獲得化合物1(11.5 g，52%)。
實施例21－[5－O－三乙基矽烷基－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物2)
使用三乙基氯矽烷替代實施例1中所使用之第三丁基二甲基氯矽烷，以與實施例1相同之方式合成化合物2。
實施例31－[5－O－三異丙基矽烷基－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物3)
使用三異丙基氯矽烷替代實施例1中所使用之第三丁基二甲基氯矽烷，以與實施例1相同之方式合成化合物3。
實施例41－[5－O－(二甲基正辛基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物4)
使用二甲基正辛基氯矽烷替代實施例1中所使用之第三丁基二甲基氯矽烷，以與實施例1相同之方式合成化合物4。
實施例51－[5－O－二甲基苯基矽烷基－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物5)
使用二甲基苯基氯矽烷替代實施例1中所使用之第三丁基二甲基氯矽烷，以與實施例1相同之方式合成化合物5。
實施例61－[5－O－二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物6)
使用二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)氯矽烷替代實施例1中所使用之第三丁基二甲基氯矽烷，以與實施例1相同之方式合成化合物6。
實施例71－[5－O－(第三丁基二苯基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物7)
使用第三丁基二苯基氯矽烷替代實施例1中所使用之第三丁基二甲基氯矽烷，以與實施例1相同之方式合成化合物7。
實施例81－[2,5－雙－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物8)
將ECyd(5.00 g，18.7 mmol)溶解於DMF(19 ml)中，向其中添加咪唑(3.82 g，56.1 mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(6.20 g，41.1 mmol)，於氮氣流、室溫下攪拌4小時。餾去溶劑後，將殘渣溶解於乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水清洗。以無水硫酸鈉將有機層乾燥後，餾去溶劑，藉由矽膠管柱層析法(0－5%甲醇/氯仿)而精製殘渣。其後，添加己烷/醚而結晶化。獲得作為白色固體之化合物8(6.36 g，12.8 mmol，69%)。
實施例91－[2－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物9)
將化合物8(2.00 g，4.03 mmol)溶解於四氫呋喃(以下THF)(20 ml)中，向其中添加80%三氟乙酸水溶液(20 ml)，於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮反應液，以乙醇將殘渣共沸3次後，以乙酸乙酯與水進行分配，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，藉由矽膠管柱層析法(0－6%甲醇/氯仿)精製殘渣，添加己烷/醚而結晶化。獲得作為白色固體之化合物9(645 mg，1.69 mmol，42%)。
實施例101－(2,5－雙－O－三異丙基矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物10)
將ECyd(5.00 g，18.7 mmol)溶解於DMF(19 ml)中，向其中添加咪唑(5.73 g，84.2 mmol)、三異丙基氯矽烷(12.8 ml，59.8 mmol)，於氮氣流、室溫下攪拌一整夜。餾去溶劑後，將殘渣溶解於乙酸乙酯中，以水、飽和食鹽水清洗。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，餾去溶劑，藉由矽膠管柱層析法(0－6%甲醇/氯仿)精製殘渣。獲得作為無色泡狀物質之化合物10(5.05 g，8.70 mmol，46%)。
實施例111－(2－O－三異丙基矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物11)
將ECyd(4.01 g，15 mmol)溶解於DMF(30 ml)中，向其中添加咪唑(6.39 g，93.9 mmol)、三異丙基氯矽烷(8.02 ml，37.5 mmol)，於氮氣流、室溫下攪拌3小時，進而於50℃攪拌24小時。以乙酸乙酯與水分配反應液，以水清洗5次有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑而獲得殘渣(10.1 g)。將所獲得之殘渣中之1.9 g溶解於甲醇(5.2 ml)中，向其中添加水(0.58 ml)及甲磺酸(347 μl，4.76 mmol)，於40℃攪拌1小時。以乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液分配反應液，以水及飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。將餾去溶劑而獲得之殘渣自第三丁基甲基醚－水－二異丙基醚進行結晶化。進而將所獲得之結晶自甲醇－水－三乙胺而結晶化，獲得作為白色固體之化合物11(961 mg，80%)。
實施例121－[2,5－雙－O－二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物12)
將ECyd(2.67 g，10 mmol)溶解於DMF(100 ml)中，向其中添加咪唑(4.50 g，66 mmol)、二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)氯矽烷(5.90 g，33 mmol)，於氮氣流、室溫下攪拌48小時。餾去溶劑後，將殘渣溶解於乙酸乙酯中，以水、飽和食鹽水清洗。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，餾去溶劑，藉由矽膠管柱層析法(0－3%甲醇/氯仿)精製殘渣。獲得作為無色泡狀物質之化合物12(4.34 g，79%)。
實施例131－[2－O－二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶 三氟乙酸鹽(化合物13)
將化合物12(2.0 g，3.6 mmol)溶解於THF(20 ml)中，向其中添加80%三氟乙酸水溶液(20 ml)，於室溫攪拌4小時。於減壓下濃縮反應液，以乙醇將殘渣共沸3次後，向殘渣添加氯仿，過濾取得所析出之白色固體。獲得作為白色固體之化合物13(1.54 g，81%)。
實施例141－[2－O－二甲基(2,3－二甲基－2－丁基)矽烷基－3－C－乙炔基－1－β－D－呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物14)
將化合物13(1.0 g，1.9 mmol)溶解於5%甲醇/氯仿混合溶劑(100 ml)中，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。以水、飽和食鹽水清洗有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，向殘渣添加己烷/醚而結晶化。獲得作為白色固體之化合物14(690 mg，1.68 mmol，88%)。
實施例151－[5－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]－4－N－庚醯基胞嘧啶(化合物15)
將化合物1(1.27 g，3.3 mmol)、庚酸酐(1.8 ml，6.8 mmol)添加至二噁烷(14 ml)與水(5 ml)之混合溶劑中，於100℃攪拌一晝夜。反應結束後，添加乙酸乙酯(50 ml)進行萃取，向有機層添加1 N氫氧化鈉水溶液而中和，以飽和食鹽水(50 ml)清洗，以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂，減壓下餾去溶劑後，藉由矽膠管柱層析法(4%甲醇/氯仿混合溶劑)精製殘渣。濃縮析出液，以異丙醇/己烷將殘渣再結晶，獲得化合物15(0.55 g，33%)。
實施例161－[5－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]－4－N－(第三丁氧基羰基)胞嘧啶(化合物16)
於冰浴冷卻下，將化合物1(1.65 g，4.3 mmol)與二碳酸二第三丁酯(1.4 g，6.5 mmol)添加至四氫呋喃(20 ml)，於50℃攪拌一晝夜。
濃縮反應液，藉由矽膠管柱層析法(4%甲醇/氯仿混合溶劑)精製殘渣。濃縮析出液，以己烷將殘渣再結晶，獲得化合物16(0.52 g，26%)。
實施例171－[5－O－(第三丁基二甲基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－D－呋喃核糖基]－4－N－(N,N－二甲基甘胺醯基)胞嘧啶(化合物17)
於冰浴冷卻下，向DMF(20 ml)添加化合物1(1.9 g，5 mmol)、N,N－二甲基甘胺酸(1.0 g，10 mmol)、N,N－二甲胺基吡啶(0.1 g，0.8 mmol)及1－乙基－3－(3－二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.9 g，10 mmol)，於40℃攪拌一晝夜。濃縮反應液，向殘渣中添加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)與飽和食鹽水(50 ml)清洗有機層，以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂，藉由矽膠管柱層析法(4%甲醇/氯仿混合溶劑)精製濃縮濾液而獲得之殘渣。以己烷將濃縮析出液而獲得之殘渣再結晶，獲得化合物17(0.46 g，20%)。
實施例181－[5－O－(三異丙基矽烷基)－3－C－乙炔基－β－呋喃核糖基]－4－N－(N,N－二甲基甘胺醯基)胞嘧啶(化合物18)
使用化合物3替代實施例17中所使用之化合物1，以與實施例17相同之方式合成化合物18。(產率47%)將上述所有實施例之結構與物性值示於表1~5。
理藥試驗例1對Donryu大白鼠皮下腫瘤移植系統之經口投與本發明化合物的抗腫瘤效果
將於Donryu大白鼠(Charles River(股))之腹腔內繼代之大白鼠腹水腫瘤株Yoshida Sarcoma以2×104
cells/0.2 ml移植於5週齡之Donryu大白鼠的背部皮下。自移植起之4日後測量體重，以使各群體重不會出現不均勻之方式進行分群(每1群為7隻)。
於0.5%羥丙基甲基纖維素溶液中溶解或懸浮各ECyd衍生物，自劃分群之日開始每日1次連續經口投與7日。投與量設定為12 μmol/kg/day。ECyd衍生物之評價分3次進行，各試驗中設定與ECyd衍生物等莫耳數之ECyd作為對照藥。
自分群起之7日後，測量藥劑投與群之大白鼠之皮下移植腫瘤的重量，又，測量未投與藥劑之情形時之腫瘤重量作為未處理群。算出藥劑投與群及未處理群之平均主要重量後，根據下述式算出腫瘤增殖抑制率(inhibition rate，IR)，判定抗腫瘤效果。
IR(%)＝[1－(TWtest)/(TWcont)]×100(式1)[式中，TWtest表示藥劑投與群之平均腫瘤重量、TWcont表示未處理群之平均腫瘤重量。]
試驗結果示於表6。
根據表6之結果可明確：本發明化合物藉由經口投與，較之ECyd而顯示出優良之抗腫瘤效果。
又，將本發明化合物經口投與至Donryu系雄性大白鼠，測量其血清中ECyd濃度，結果較之投與ECyd之情形，可獲得極高之血中濃度。例如，化合物1、3、4、9、11、12、14、15、17及18尤其顯示出較高之血中濃度。
製劑例1 錠劑
以上述調配比例，依照常法而調製每1錠250 mg之錠劑。
製劑例2 顆粒劑
以上述調配比例，依照常法而調製每1包1000 mg之顆粒劑。
製劑例3 膠囊劑
以上述調配比例，依照常法而調製每1膠囊193 mg之膠囊劑。
製劑例4 注射劑
以上述調配比例，依照常法而調製注射劑。
製劑例5 糖漿劑
以上述調配比例，依照常法而調製糖漿劑。
製劑例6 栓劑
以上述調配比例，依照常法而調製栓劑。
本發明之3'－乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽顯示出優良之抗腫瘤活性，並且具有優良之經口吸收性，可用作抗腫瘤藥。因此，可解決下述課題，即，藥劑之靜脈內投與對患者造成精神上及肉體上之痛苦，並且定期去醫院造成醫療經濟成本過多之負擔，從而對患者生活品質(QOL)的改善作出巨大貢獻。
Claims (10)
- 一種3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其係以下述通式(1)所表示者；
- 如請求項1之3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其中通式(1)中，X係氫原子、烷基部分為可具有二甲胺基之碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷基之烷基羰基、或烷氧基部分為碳數1至6之直鏈狀或者支鏈狀烷氧基之烷氧基羰基；Y及Z中之一者係氫原子或以(R1 )(R2 )(R3 )Si-表示之基，另一者係以(R4 )(R5 )(R6 )Si-表示之基；R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 分別相同或不同，係碳數1至10之直鏈 狀或者支鏈狀烷基、碳數3至6之環狀烷基、或碳數6至14之芳基。
- 如請求項1之3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其中通式(1)中，X係氫原子；Y及Z中之一者係氫原子或以(R1 )(R2 )(R3 )Si-表示之基，另一者係以(R4 )(R5 )(R6 )Si-表示之基；R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 分別相同或不同，係碳數1至10之直鏈狀或者支鏈狀烷基、碳數3至6之環狀烷基、或碳數6至14之芳基。
- 如請求項1之3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其中通式(1)中，X係氫原子；Y及Z中之一者係氫原子或以(R1 )(R2 )(R3 )Si-表示之基，另一者係以(R4 )(R5 )(R6 )Si-表示之基；R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 分別相同或不同，係碳數1至8之直鏈狀或者支鏈狀烷基、或苯基。
- 如請求項1之3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其中通式(1)中，X係氫原子；Y及Z中之一者係氫原子，另一者係以(R4 )(R5 )(R6 )Si-表示之基；R4 、R5 及R6 分別相同或不同，係碳數1至8之直鏈狀或者支鏈狀烷基、或苯基。
- 如請求項1之3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其中通式(1)中，X係氫原子；Y及Z中之一者係氫原子，另一者係第三丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二甲基正辛基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、二甲基(2,3-二甲基-2-丁基)矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基。
- 如請求項1之3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽，其係 選自下述(1)~(17)：(1)1-[5-O-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(2)1-[5-O-三乙基矽烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(3)1-[5-O-三異丙基矽烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(4)1-[5-O-(二甲基正辛基矽烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(5)1-[5-O-二甲基苯基矽烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(6)1-[5-O-二甲基(2,3-二甲基-2-丁基)矽烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(7)1-[5-O-(第三丁基二苯基矽烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(8)1-[2,5-雙-O-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(9)1-[2-O-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(10)1-(2,5-雙-O-三異丙基矽烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(11)1-(2-O-三異丙基矽烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(12)1-[2,5-雙-O-二甲基(2,3-二甲基-2-丁基)矽烷基-3- C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(13)1-[2-O-二甲基(2,3-二甲基-2-丁基)矽烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(14)1-[5-O-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-庚醯基胞嘧啶(15)1-[5-O-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-(第三丁氧基羰基)胞嘧啶(16)1-[5-O-(第三丁基二甲基矽烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-(N,N-二甲基甘胺醯基)胞嘧啶(17)1-[5-O-(三異丙基矽烷基)-3-C-乙炔基-β-呋喃核糖基]-4-N-(N,N-二甲基甘胺醯基)胞嘧啶。
- 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至7中任一項之3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽與藥學載體。
- 一種抗腫瘤藥，其含有如請求項1至7中任一項之3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽與藥學載體。
- 一種經口投與用抗腫瘤藥，其含有如請求項1至7中任一項之3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其鹽與藥學載體。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006200587 | 2006-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200817014A TW200817014A (en) | 2008-04-16 |
| TWI449528B true TWI449528B (zh) | 2014-08-21 |
Family
ID=38981261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW096126973A TWI449528B (zh) | 2006-07-24 | 2007-07-24 | ３’-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8058261B2 (zh) |
| EP (1) | EP2045258B1 (zh) |
| JP (1) | JP4989649B2 (zh) |
| KR (1) | KR101426101B1 (zh) |
| CN (1) | CN101490076B (zh) |
| AT (1) | ATE525386T1 (zh) |
| AU (1) | AU2007278000B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0714705A2 (zh) |
| CA (1) | CA2658917C (zh) |
| HK (1) | HK1130496A1 (zh) |
| MX (1) | MX2009001003A (zh) |
| NZ (1) | NZ574362A (zh) |
| RU (1) | RU2441876C2 (zh) |
| TW (1) | TWI449528B (zh) |
| WO (1) | WO2008012945A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102219817A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-19 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法 |
| AU2015253843A1 (en) * | 2014-04-29 | 2016-10-20 | Biosearch Technologies, Inc. | Compounds compositions and methods including thermally labile moieties |
| WO2018230479A1 (ja) * | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 大原薬品工業株式会社 | ヌクレオシド系抗がん剤又は抗ウィルス剤の５'位シリルエーテル誘導体 |
| CN115536710B (zh) * | 2022-10-18 | 2024-04-16 | 南京工业大学 | 一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5763418A (en) * | 1994-12-13 | 1998-06-09 | Akira Matsuda | 3'-substituted nucleoside derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA859008B (en) | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
| EP0184365B1 (en) | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
| JP3792005B2 (ja) * | 1997-04-24 | 2006-06-28 | 彰 松田 | ２−デオキシ−３−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル誘導体 |
-
2007
- 2007-07-23 CN CN2007800275036A patent/CN101490076B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-23 WO PCT/JP2007/000787 patent/WO2008012945A1/ja active Application Filing
- 2007-07-23 NZ NZ574362A patent/NZ574362A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-23 MX MX2009001003A patent/MX2009001003A/es active IP Right Grant
- 2007-07-23 EP EP07790281A patent/EP2045258B1/en not_active Not-in-force
- 2007-07-23 AT AT07790281T patent/ATE525386T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-07-23 KR KR1020097001399A patent/KR101426101B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-07-23 CA CA2658917A patent/CA2658917C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-23 US US12/375,077 patent/US8058261B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-23 AU AU2007278000A patent/AU2007278000B2/en not_active Ceased
- 2007-07-23 RU RU2009106034/04A patent/RU2441876C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-23 JP JP2008526678A patent/JP4989649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-23 BR BRPI0714705-8A patent/BRPI0714705A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-24 TW TW096126973A patent/TWI449528B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-21 HK HK09108626.6A patent/HK1130496A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5763418A (en) * | 1994-12-13 | 1998-06-09 | Akira Matsuda | 3'-substituted nucleoside derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2658917A1 (en) | 2008-01-31 |
| BRPI0714705A2 (pt) | 2013-05-14 |
| NZ574362A (en) | 2010-10-29 |
| CN101490076B (zh) | 2012-05-30 |
| RU2441876C2 (ru) | 2012-02-10 |
| ATE525386T1 (de) | 2011-10-15 |
| JP4989649B2 (ja) | 2012-08-01 |
| JPWO2008012945A1 (ja) | 2009-12-17 |
| KR101426101B1 (ko) | 2014-08-13 |
| AU2007278000A1 (en) | 2008-01-31 |
| CN101490076A (zh) | 2009-07-22 |
| WO2008012945A1 (fr) | 2008-01-31 |
| MX2009001003A (es) | 2009-02-06 |
| HK1130496A1 (en) | 2009-12-31 |
| US20090306008A1 (en) | 2009-12-10 |
| EP2045258A1 (en) | 2009-04-08 |
| KR20090033875A (ko) | 2009-04-06 |
| US8058261B2 (en) | 2011-11-15 |
| AU2007278000B2 (en) | 2011-12-15 |
| EP2045258A4 (en) | 2010-10-06 |
| RU2009106034A (ru) | 2010-08-27 |
| TW200817014A (en) | 2008-04-16 |
| EP2045258B1 (en) | 2011-09-21 |
| CA2658917C (en) | 2014-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4966186B2 (ja) | 新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩 | |
| JP2017125029A (ja) | ５′−置換ヌクレオシド化合物 | |
| RU2600928C2 (ru) | Цианохинолиновые производные | |
| KR20170083616A (ko) | 신규한 유형의 시티딘 유도체 및 그의 용도 | |
| TWI449528B (zh) | ３’-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物 | |
| JP5616628B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体の合成および使用 | |
| WO2013131465A1 (zh) | N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 | |
| CN109111439A (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| JP2015024981A (ja) | 新規なピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩 | |
| TWI794576B (zh) | 一類含氟取代的苯并噻吩類化合物及其藥物組合物及應用 | |
| WO2016078397A1 (zh) | 新型胞苷衍生物及其应用 | |
| JP2014189499A (ja) | 新規なピリミジンヌクレオシドのシリル誘導体 | |
| ES2369861T3 (es) | Derivado de 3'-etinilcitidina. | |
| JPWO2008010571A1 (ja) | ２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物 | |
| WO2013137427A1 (ja) | 新規ピリミジンヌクレオシド化合物 | |
| MX2007009230A (es) | Compuesto nucleosido de pirimidina novedoso o su sal. | |
| JPH08134093A (ja) | 制癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |