WO2008012945A1

WO2008012945A1 - Dérivé de 3'-éthynylcytidine

Info

Publication number: WO2008012945A1
Application number: PCT/JP2007/000787
Authority: WO
Inventors: Motoaki Tanaka; Masakazu Fukushima
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.; Sasaki, Takuma; Matsuda, Akira
Priority date: 2006-07-24
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2008-01-31
Also published as: CA2658917C; TWI449528B; RU2441876C2; MX2009001003A; EP2045258A1; BRPI0714705A2; CN101490076B; ATE525386T1; TW200817014A; US20090306008A1; KR101426101B1; CA2658917A1; NZ574362A; AU2007278000B2; US8058261B2; HK1130496A1; EP2045258A4; JP4989649B2; CN101490076A; KR20090033875A

Description

明細書

3' —ェチニルシチジン誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する 3' —ェチ二ルシチジン誘導体に関するものである。

背景技術

[0002] 細胞の増殖異常を特徴とする癌は、現在も治療の難しい疾患であり、効果的な治療薬の開発が望まれている。細胞増殖には核酸生合成が必須であることから、これまで核酸代謝を阻害する核酸代謝拮抗剤の開発が精力的に行われてきた。シチジン系代謝拮抗剤としては、例えば、 DN A合成を阻害し抗腫瘍活性を示すシタラビン（非特許文献 1 ) 、アンシタビン（非特許文献 2 ) 及びゲムシタビン（特許文献 1 ) 等が開発され、臨床治療で使用されている。 RN A合成を阻害する核酸代謝拮抗剤としては、松田らによって開発された 3' —ェチ二ルシチジン（EC y d) を含む 3' —ェチニルピリミジンヌクレオシドが知られている（特許文献 2、非特許文献 3及び非特許文献 4

) o

[0003] EC y dはヒト腫瘍皮下移植ヌードマウスの系にて、静脈内投与（0. 2 5mg/k gを 1 0日間連続投与する方法）により、胃癌 5株、大腸癌 3株、塍癌 2株、食道癌、胆管癌、肺癌、乳癌、腎臓癌それぞれ 1株に対し、弗化ピリミジン系薬剤よりも優れた抗腫瘍効果を示すことが知られている（非特許文献 5及び 6) 。

[0004] ところで、薬剤の静脈内投与は患者への精神的かつ肉体的苦痛と通院にかかる医療経済コス卜の過剰負担という課題がある。静脈内投与薬剤を経口投与薬剤に変更し、同等の治療効果を得ることができれば、患者の生活の質（ QO L) の改善が期待される。しかしながら、 EC y dを経口投与しても静脈内投与で得られたような抗腫瘍効果は得られないため、 ECy dの静脈投与と同等の抗腫瘍活性を経口投与で示す薬剤の開発が望まれている。特許文献 1 ：特公平 6 _ 37394号公報

特許文献 2：特許第 3 1 42874号公報

非持許文献 1 ： E V a n c e , J . e t a I . P r o c. s o c. t x p. B i o. M e d. , 1 06, 350 ( 1 96 1 )

非特許文献 2 : H o s h i , A. e t a に G a n n, 67, 725 ( 1 972)

非特許文献 3： H a t t o r i , H. e t a に J . M e d. C h e m. 3 9, 5005-50 1 1 ( 1 996)

非特許文献 4： H a t t o r i , H. e t a に J . M e d. C h e m. , 4 1 , 2892-2902 ( 1 998) .

非特許文献 5：オンコロジ一レポート 3巻 1 029〜 1 034 1 996 年

非特許文献 6：田中基裕ら、癌と化学療法 24巻 4号 476〜482ぺ —ジ 1 997年

非特許文献 7： L u d w i g, P. S . e t a に S y n t h e s i s (2 002) 2387 -2392.

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 従って、本発明の目的は、経口投与において EC y dよりも高い抗腫瘍効果を示す E C y d誘導体を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式

( 1 ) で表される 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩が、経口投与において優れた抗腫瘍活性を示すことを見出し、本発明を完成した。

[0007] すなわち本発明は、一般式（1 )

[0008] [化 1]

(1)

[0009] [式中、 Xは水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数 1 乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルポニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシ力ルポ二ル基を示し； Υ及び Ζは —方が水素原子又は（R¹) (R²) (R³) S i —で表される基、他方が（R 4) (R⁵) (R⁶) S i —で表される基を示し； R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵及び R ⁶はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよい炭素数 1乃至 1 0 の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数 3乃至 6 の環状アルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数 6乃至 1 4のァリール基を示す。 ] で表される 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩を提供するものである。

[0010] また、本発明は、一般式（1 ) で表される化合物又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物を提供するものである。

また、本発明は、一般式（1 ) で表される化合物又はその塩と薬学的担体を含有する抗腫瘍薬を提供するものである。

また、本発明は、一般式（1 ) で表される化合物又はその塩と薬学的担体を含有する経口投与用抗腫瘍薬を提供するものである。

また、本発明は、一般式（1 ) で表される化合物又はその塩の医薬、特に抗腫瘍薬製造のための使用を提供するものである。

さらに本発明は、一般式（1 ) で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法を提供するものである。

発明の効果 [0011] 本発明の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を示すとともに、優れた経口吸収性を有し、抗腫瘍薬として有用である。発明を実施するための最良の形態

[0012] 本発明の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩は上記一般式（1 ) で表され、 2' 位及び/又は 5' 位の水酸基にシリル基を有することを特徴とする化学構造を有する化合物である。

2' 位または 5' 位にシリル基を有する 3' —ェチ二ルシチジン誘導体としては、 4— N—ベンゾィル一2' -0- ( t e r t _ブチルジメチルシリル） -3' —C—トリメチルシリルェチニルシチジンが知られている（非特許文献 7) 。しかしながら、上記化合物は、 3' 位のェチニル基に置換基としてトリメチルシリル基を有する点、 4 _N位に置換基としてベンゾィル基を有する点で、本発明の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体とは構造上異なる。さらに、上記化合物は合成中間体として記載されているにすぎず、上記化合物についての抗腫瘍活性は全く知られていない。

[0013] 一般式（1 ) 中、 Xで示される「アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキル力ルポニル基」の「炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基等が例示され、好ましくは炭素数 1乃至 6の直鎖状アルキル基であり、より好ましくはメチル基及び n _へキシル基である。一般式（1 ) 中、 Xで示される「アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルポニル基」の「置換基」としては、炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が 1又は 2個置換したァミノ基が挙げられ、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が例示される。好ましくは炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が 2個置換したアミノ基であり、より好ましくはジメチルァミノ基である。一般式（1 ) 中、 Xで示される「アルコキシ部分が置換基を有しても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルポニル基」の「炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n —ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基等が例示され、好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であり、より好ましくは t e r t—ブトキシ基である。一般式（1 ) 中、 Xで示される「アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルポニル基」の「置換基」としては、炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基が挙げられ、メトキシ基等が例示される。好ましくは無置換である。

—般式（1 ) 中、 R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵及び R⁶で示される「置換基を有しても良い炭素数 1乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」の「炭素数 1乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」としては、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、 t e r t _ブチル基、 n _へキシル基、テキシル基、 n—ォクチル基、 n _デシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1乃至 8の直鎖状若しくは分岐状ァルキル基であり、メチル基、ェチル基、 n _プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、 t e r t _ブチル基、 n—へキシル基、テキシル基、 n—ォクチル基等が例示でき、より好ましくは、メチル基、イソプロピル基、 t e r t _ブチル基及びテキシル基である。

—般式（1 ) 中、 R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵又は R⁶で示される「置換基を有しても良い炭素数 1乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」の「置換基」としては、例えばシク口プロピル基、シク口ブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等の炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数 1乃至 3のアルコキシ基、フエニル基、ナフチル基等の炭素数 6乃至 1 4のァリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基等が挙げられる。

[0015] —般式（1 ) 中、 R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵及び R⁶で示される「置換基を有しても良い炭素数 3乃至 6の環状アルキル基」の「炭素数 3乃至 6の環状アルキル基」としては、例えばシク口プロピル基、シク口ブチル基、シク口ペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。

—般式（1 ) 中、 R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵又は R⁶で示される「置換基を有しても良い炭素数 3乃至 6の環状アルキル基」の「置換基」としては、例えばメチル基、ェチル基、イソプロピル基等の炭素数 1乃至 3の直鎖状又は分枝状アルキル基、シク口プロピル基、シク口ブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等の炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、メトキシ基、ェトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数 1乃至 3のアルコキシ基、フエニル基、ナフチル基等の炭素数 6乃至 1 4のァリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基等が挙げられる。

[0016] —般式（1 ) 中、 R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵又は R⁶で示される「置換基を有しても良い炭素数 6乃至 1 4のァリール基」の「炭素数 6乃至 1 4のァリ —ル基」としては、例えばフヱ二ル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基である。

[0017] —般式（1 ) 中、 R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵又は R⁶で示される「置換基を有しても良い炭素数 6乃至 1 4のァリール基」の「置換基」としては、例えばメチル基、ェチル基、イソプロピル基等の炭素数 1乃至 3の直鎖状又は分枝状アルキル基、シク口プロピル基、シク口ブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等の炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数 1乃至 3のアルコキシ基、フエニル基、ナフチル基等の炭素数 6乃至 1 4のァリール基、ヒドロキシル基、ァミノ基、塩素、臭素等のハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基等が挙げられる。

[0018] —般式（1 ) 中、 Y及び Zで示される「（Ri) (R2) (_R3) _{S i} ―」及び「（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i ―」で表される基としては、それぞれ同一又は異なって、例えば、 t e r t—プチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリイソプチルシリル基、ジメチル _ n—ォクチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリ— n—プロビルシリル基、トリ— n _プチルシリル基、トリ— n _へキシルシリル基、 n—プロピルジメチルシリル基、 n _プチルジメチルシリル基、イソプチルジメチルシリル基、 n—ペンチルジメチルシリル基、 n—へキシルジメチルシリル基、 n—デシルジメチルシリル基、（3, 3—ジメチルプチル）ジメチルシリル基、 1 , 2—ジメチルプロピルジメチルシリル基、ジ一 t e r t _プチルメチルシリル基、ジ _ n _プチルメチルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、 n—ォクチルジイソプロビルシリル基、 n _ ォクチルジイソプチルシリル基、シクロへキシルジメチルシリル基、ジシク口へキシルメチルシリル基、イソプロピルジフエニルシリル基、トリフエ二ルシリル基、ジメチルフエニルシリル基、 t e r t _プチルジフエ二ルシリル基、メチルジフエニルシリル基、ジフエニル（ジフエニルメチル）シリル基、 p—トルィルジメチルシリル基、ビフヱ二ルジメチルシリル基、ビフエニルジイソプロビルシリル基、トリ（2—ビフエニル）シリル基、トリ（o —トルィル）シリル基、トリ（2—メトキシフエ二ル）シリル基、トリベンジルシリル基、ベンジルジメチルシリル基、フエネチルジメチルシリル基、

(3—フエニルプロピル）ジメチルシリル基、 p_ ( t e r t _プチル）フエネチルジメチルシリル基、フエネチルジイソプロビルシリル基、ネオフィルジメチルシリル基、プロモメチルジメチルシリル基、クロロメチルジメチルシリル基、 4 _クロロブチルジメチルシリル基、（ジクロロメチル）ジメチルシリル基、 3 _クロ口プロピルジメチルシリル基、 3, 3, 3_トリフルォロプロピルジメチルシリル基、 1 H, 1 H, 2 H, 2 H—ペルフルォロ _ n—デシルジメチルシリル基、 1 H, 1 H, 2 H, 2 H—ペルフルオロー n—ォクチルジメチルシリル基、 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 6—ノナフルォ口一 n _へキシルジメチルシリル基、ビス（クロロメチル）メチルシリル基、ペンタフルオロフェニルジメチルシリル基、ペンタフルオロフェニルプロピルジメチルシリル基、 3, 5_ビス（トリフルォロメチル）フエ二ルジメチルシリル基、 2—ァセトキシェチルジメチルシリル基、 3—ァセトキシプロピルジメチルシリル基、 3—メタクリルォキシプロピルジメチルシリル基、 3 _シァノプロピルジイソプロビルシリル基、 [3— (トリメチルシロキシ）プロピル] ジメチルシリル基、 n—プチルジイソプロピルシリル基、ジイソプロピル _ n—プロビルシリル基、ジイソプロピル（2, 2 - ジメチルプロピル）シリル基、（3—メチルプチル）ジイソプロビルシリル基、（2—ェチルプチル）ジシクロプロビルシリル基、 t e r t—アミルジェチルシリル基、 t e r t _プチルジイソプチルシリル基、ジェチル（3— メチルペンタン _ 3 _ィル）シリル基、イソプチルジイソプロビルシリル基、ジェチル（2—メチルペンタン一 2 _ィル）シリル基、シクロプロピルジイソプロビルシリル基、ジシクロプロピルイソプチルシリル基、ジイソプロピル（3—メトキシプロピル）シリル基、（3—エトキシプロピル）ジイソプロビルシリル基、 [3_ ( t e r t _プチルォキシ）プロピル] ジイソプ口ビルシリル基、 t e r t _プチルジ（ 3 _エトキシプロピル）シリル基及び 3_フエノキシプロピルジメチルシリル基が挙げられる。好ましくは、 R¹ 、 R²及び R³、又は R⁴、 R⁵及び R⁶のうち 1又は 2個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 4の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、残りの 2又は 1個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数 2乃至 8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフエニル基である「（R¹) (R²) (R³) S i ―」及び「（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i ―」であり、 t e r t _プチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチル— n _ ォクチルシリル基、ジメチルフエニルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又は t e r t _プチルジフエニルシリル基が例示できる。より好ましくは、 R¹、 R²及び R³、又は R⁴、 R⁵及び R⁶のうち 2個がそれぞれ同一又は異なつて、炭素数 1乃至 3の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、残りの 1 個が炭素数 2乃至 8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基である「（R¹) (R ₂) (R³) S i ―」及び「（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i ―」であり、 t e r t —プチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチル— n—ォクチルシリル基又はジメチルテキシルシリル基が例示できる。特に好ましくは、 R¹、 R²及び R³、又は R⁴、 R⁵及び R⁶のうち 2 個がそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 3の直鎖状若しくは分岐状ァルキル基であり、残りの 1個が炭素数 3乃至 6の分岐状アルキル基である「 (R¹) (R²) (R³) S i ―」及び「（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i ―」であり、 t e r t—プチルジメチルシリル基、トリイソプロビルシリル基及びジメチルテキシルシリル基が例示できる。

一般式（1 ) 中、 Y及び Zは、一方が水素原子又は（R¹) (R²) (R³) S i —で表される基、他方が（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i —で表される基であり、好ましくは、一方が水素原子、他方が（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i —で表される基である。

本発明化合物において好ましくは、一般式（1 ) において、 Xが水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルポニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルポニル基であり； Y及び Zの一方が水素原子又は（ R¹) (R²) (R³) S i _で表される基であり、他方が（R⁴) (R⁵) (R 6) S i —で表される基であり； R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵及び R⁶はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有していても良い炭素数 1乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有していても良い炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、又は置換基を有していても良い炭素数 6乃至 1 4のァリール基である化合物である。

より好ましくは、一般式（1 ) において、 Xが水素原子、アルキル部分が炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、置換基として炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が 1又は 2個置換したァミノ基を有していても良いアルキルカルポニル基、又はアルコキシ部分が炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシ力ルポ二ル基であり； Y及び Zの一方が水素原子又は（R¹) (R²) (R³) S i —で表される基であり、他方が（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i —で表される基であり； R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R 5及び R⁶はそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1 乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、又は炭素数 6乃至 1 4のァリール基である化合物である。

[0020] さらに好ましくは、一般式（1 ) において、 Xが水素原子、アルキル部分がジメチルァミノ基を有していても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルポニル基、又はアルコキシ部分が炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルポニル基であり； Y及び Zの一方が水素原子又は（Ri) (R2) (R3) S i —で表される基であり、他方が（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i —で表される基であり； R¹、 R²、 R³、 R R⁵及び R 6はそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、又は炭素数 6乃至 1 4のァリール基である化合物である。

[0021] さらに好ましくは、一般式（1 ) において、 Xが水素原子であり； Y及び Zの一方が水素原子又は（R¹) (R²) (R³) S i —で表される基、他方が (R⁴) (R⁵) (R⁶) S i —で表される基であり； R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵及び R 6はそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、又は炭素数 6乃至 1 4のァリール基である化合物である。

[0022] さらに好ましくは、一般式（1 ) において、 Xが水素原子であり； Y及び Zの一方が水素原子又は（Ri) (R2) (R3) S i —で表される基であり、他方が（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i —で表される基であり； R¹、 R²、 R³、 R R⁵及び R 6はそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 8の直鎖状若し <は分岐状アルキル基、又はフエニル基である化合物である。

[0023] さらに好ましくは、一般式（1 ) において、 Xが水素原子であり； Y及び

Zの一方が水素原子であり、他方が（R4) (R5) (R6) s i —で表される基であり R⁴、 R⁵、及び R 6はそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 8 の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフエニル基である化合物である。さらに好ましくは、一般式（1 ) において、 Xが水素原子であり； Y及び Zの一方が水素原子であり、他方が、 t e r t—プチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチル _n—ォクチルシリル基、ジメチルフエニルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又は t e r t—プチルジフエニルシリル基である化合物である。

具体的な化合物として好ましくは、以下の（1 ) 〜（1 7) に記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩が挙げられる。

(1 ) 1 - [5-0- ( t e r t—プチルジメチルシリル）一3— C—ェチニル _ S— D—リポフラノシル] シトシン

(2) 1 - [5— O—トリェチルシリル— 3— C—ェチニル— S— D—リポフラノシル] シトシン

(3) 1 - [5— O—トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 S— D -リポフラノシル] シトシン

(4) 1 - [5-0- (ジメチル _ n—ォクチルシリル） _3_C_ェチニル一 S— D—リポフラノシル] シトシン

(5) 1 - [5— 0—ジメチルフエニルシリル一3— C—ェチニル _ S_D -リポフラノシル] シトシン

(6) 1 - [5— 0—ジメチルテキシルシリル一3— C—ェチニル _ S_D -リポフラノシル] シトシン

(7) 1 - [5-0- ( t e r t—プチルジフエニルシリル）一3— C—ェチニル一一D—リポフラノシル] シトシン

(8) 1 - [2, 5—ビス一 0_ ( t e r t—プチルジメチルシリル） _3 — C—ェチニル一 1— S— D—リポフラノシル] シトシン

(9) 1 - [2 -0- ( t e r t—プチルジメチルシリル） _ 3— C—ェチニル一 1 _ S _ D—リポフラノシル] シトシン

(1 0) 1 - (2, 5—ビス一 O—トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 1 _ S _ D—リポフラノシル）シトシン (1 1 ) 1 - (2—O—トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 1—S— D—リポフラノシル）シトシン

(1 2) 1 - (2, 5_ビス一0—ジメチルテキシルシリル一3— C—ェチニル一 1 _ S _ D—リポフラノシル）シトシン

(1 3) 1 - (2—0—ジメチルテキシルシリル _ 3— C—ェチニル一 1 _S— D—リポフラノシル）シトシン

(1 4) 1 - [5 -0- ( t e r t—ブチルジメチルシリル）一 3— C—ェチニル一一D—リポフラノシル] —4— N—ヘプタノィルシトシン

(1 5) 1 - [5 -0- ( t e r t—ブチルジメチルシリル）一 3— C—ェチニル一一D—リポフラノシル] _4_N_ ( t e r t _ブトキシカルポニル）シトシン

(1 6) 1 - [5 -0- ( t e r t—ブチルジメチルシリル）一 3— C—ェチニル _ S _ D—リポフラノシル] _4_N_ (N, N—ジメチルグリシル ) シトシン

(1 7) 1 - [5-0- (トリイソプロビルシリル）一 3— C—ェチニル一S—リポフラノシル] _4_N_ (N, N—ジメチルグリシル）シトシン具体的な化合物として、さらに好ましくは、以下に記載の 3' —ェチニルシチジン誘導体又はその塩が挙げられる。

(I ) 1 - [5-0- ( t e r t—プチルジメチルシリル）一3— C—ェチニル一 1 _ S _ D—リポフラノシル] シトシン

(3) 1 - (5— O—トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 1— S _D—リポフラノシル）シトシン

(6) 1 - (5— 0—ジメチルテキシルシリル一3— C—ェチニル _ 1 _ S _D—リポフラノシル）シトシン

(I I ) 1 - (2—O—トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 1—S— D—リポフラノシル）シトシン ( 1 3 ) 1 - ( 2 _ 0—ジメチルテキシルシリル _ 3 _ C—ェチニル一 1 _ S— D—リポフラノシル）シトシン

[0025] 本発明の 3 ' —ェチ二ルシチジン誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩であればいずれでもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、本発明の 3 ' —ェチ二ルシチジン誘導体は、置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、本発明はそのいずれも包含するものである（式（1 ) で特定された立体配置を除く）。そして、それらの異性体は、分割しても、混合物のままでも利用することができる。さらに、本発明の 3 ' —ェチ二ルシチジン誘導体は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形（アモルファス）又は結晶多形も包含する。

[0026] 本発明の 3 ' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩は、下記反応工程式 1 〜 7に従い製造することができる。

[0027]

[化 2]

工程 5

工程 2

(1c) (3c)

[0028] [式中、 X、 Y及び Zは前記と同じものを示す]

[0029] (工程 1 )

本工程では、一般式（2) で表される 3' —ェチ二ルシチジン又はその塩と（R¹) (R²) (R³) S i _W又は（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i _W (W はハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、ァセトァミノ基等を示し、 R¹〜R⁶は前記と同じものを示す）で表されるトリ置換シリルハライド、トリ置換シリルトリフラ一ト又はトリ置換シリルァセタミド等の通常公知のトリ置換シリル化剤を反応させると一般式（1 a) で表わされる化合物が製造できる。

[0030] 本反応は通常公知の方法に従えばよいが、本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェ —テル、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。使用する塩基としては、例えばイミダゾ一ル、 1—メチルイミダゾ一ル、トリメチルァミン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N— メチルモルホリン、ピリジン、 4_ (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類ゃ炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。

[0031] 本反応で用いる（R¹) (R²) (R³) S i _W又は（R⁴) (R⁵) (R⁶ ) S i _wで表されるトリ置換シリルハラィドは、通常公知の方法に従い、トリハロゲノシラン、モノアルキルジハロゲノシラン又はジアルキルモノハロゲノシランを対応するアルキルリチゥム又はグリニヤ一ル試薬と反応させ得られる（R¹) (R²) (R³) S i —H又は（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i _ Hで表されるトリ置換シランを N—プロモスクシンィミド、 N—クロロスクシンイミド等の求電子試薬と反応させることにより得ることができる。（R¹ ) (R²) (R³) S i —H又は（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i —Hで表されるトリ置換シランを製造する際には、臭化銅等を添加物として加えてもよい。（ R¹) (R²) (R³) S i —H又は（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i _Hで表されるトリ置換シラン及び（R¹) (R²) (R³) S i —W又は（R⁴) (R⁵) ( R⁶) S i _Wで表されるトリ置換シリルハラィドは必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく本工程に用いることもできる。

[0032] 本反応においては、一般式（2) で表される化合物 1モルに対し、前記の

(R¹) (R²) (R³) S i _W又は（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i _Wを 0. 5〜 1 0モル量程度、好ましくは 1〜 5モル量程度使用し、塩基を 0. 5〜 1 00モル量程度、好ましくは 1〜1 0モル量程度使用する。反応温度は— 30〜 1 00 °C、好ましくは 0〜 30 °Cであり、反応時間は 0. 1〜 1 00 時間、好ましくは 1〜20時間である。本反応により製造される一般式（1 a) で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。

[0033] (工程 2)

本工程では、一般式（1 a) で表される 3' —ェチ二ルシチジン誘導体と前記の（R¹) (R²) (R³) S i _W又は（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i _W で表されるトリ置換シリル化剤を塩基存在下、反応させ、一般式（1 b) で表される化合物を製造でき、工程 1 と同様にして行うことができる。

[0034] (工程 3)

本工程では、一般式（2) で表される 3' —ェチ二ルシチジンと前記の（ R¹) (R²) (R³) S i _W又は（R⁴) (R⁵) (R⁶) S i _Wで表されるトリ置換シリル化剤を塩基存在下、反応させ、工程 1 と同様にして一般式 (1 b) で表される化合物を製造する。反応温度は— 30〜1 50°C、好ましくは 0〜 1 00°Cであり、反応時間は 0. 1〜 1 00時間、好ましくは 1 〜40時間である。本反応により製造される一般式（1 b) で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。

[0035] (工程 4)

本工程では、一般式（1 b) で表される 3' —ェチ二ルシチジン誘導体から、酸性条件下にて一般式（1 c) で表わされる化合物を製造する。使用される酸としては Yで示される置換基が除去できるものであれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、 p_トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合しても良い。また、必要に応じて溶媒を使用することができ、使用する溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェ一テル、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は _ 30〜 1 50°C、好ましくは 0〜 1 00°Cであり、反応時間は 0. 1〜1 00時間、好ましくは 1〜20時間である。

(工程 5)

本工程では、一般式（1 a) で表される 3' —ェチ二ルシチジン誘導体を Xで表される基で修飾し、一般式（3 a) で表される化合物を製造する。

Xで表される基がアルキル基を有するカルポニル基である場合、 X_V ( Vはハロゲン原子）で表される酸ハライド、 x_o_xで表される酸無水物又は X _ O Hで表されるカルボン酸との縮合反応を使用する。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジク口口メタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。 X— Vで表される酸ハライド又は X— 0— Xで表される酸無水物を用いる場合、塩基を使用しても良く、使用する塩基としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4_ (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類ゃ炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として用いても良い。 X— OHで表されるカルポン酸との縮合反応としては、通常カルボン酸とァミンからアミドを製造するものであれば特に制限はなく、例えば、混合酸無水物を用いる方法、縮合剤を用いる方法等が利用できる。混合酸無水物を用いる場合、使用する塩基としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4_ (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類ゃ炭酸水素ナトリゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として用いても良い。 X— OHで表されるカルボン酸との混合酸無水物を形成する試薬としては、クロ口炭酸イソプチル、塩化ビバロイル等が使用できる。縮合剤を用いる場合には、ジシクロへキシルカルポジイミドゃ 1― ェチル _3_ (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩等の力ルポジイミド化合物、 1 , 1 ' —力ルポニルジイミダゾール等が使用される。縮合補助剤としては、 1―ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシ _5_ノルポルネン一2, 3—ジカルポン酸イミド、 4_ (N, N—ジメチルァミノ）ピリジン等が挙げられる。反応に際しては、必要に応じて塩基を用いても良い。使用する塩基としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4_ (N , N—ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類ゃ炭酸水素ナトリゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として用いても良い。

本反応において、 X— Vで表される酸ハライド又は X— 0— Xで表される酸無水物を用いる場合には、一般式（1 a) で表される化合物 1モルに対し、 X—Vで表される酸ハライド又は X—0—Xで表される酸無水物を 0. 5 〜 20モル量程度、好ましくは 1〜 1 0モル量程度使用し、塩基を 0〜 1 0 0モル量程度、好ましくは 1〜20モル量程度使用する。反応温度は— 30 〜 1 00°C、好ましくは _ 1 0〜30°Cであり、反応時間は 0. 1〜 1 00 時間、好ましくは 1〜72時間である。 X— OHで表されるカルポン酸との縮合反応で混合酸無水物法を用いる場合には、一般式（1 a) で表される化合物 1モルに対し、 X_0 Hで表される力ルポン酸を 0. 5〜 20モル量程度、好ましくは 1〜1 0モル量程度使用し、混合酸無水物を形成する試薬を、 0. 5〜 20モル量程度、好ましくは 1〜 1 0モル量程度使用し、塩基を 0. 5〜 1 00モル量程度、好ましくは 1〜20モル量程度使用する。反応温度は _ 30〜 1 00°C、好ましくは _ 1 0〜30°Cであり、反応時間は 0 . 1〜1 00時間、好ましくは 1〜72時間である。縮合剤を用いる場合には、一般式（1 a) で表される化合物 1モルに対し、 X— OHで表される力ルボン酸を 0 . 5〜 2 0モル量程度、好ましくは 1〜 1 0モル量程度使用し、縮合剤を 0 . 5〜 2 0モル量程度、好ましくは 1〜 1 0モル量程度使用し、縮合補助剤を 0 . 1〜 4 0モル量程度、好ましくは 1〜 1 0モル量程度使用し、塩基を 0〜 1 0 0モル量程度、好ましくは 0〜 2 0モル量程度使用する。反応温度は _ 3 0〜 1 0 0 °C、好ましくは _ 1 0〜3 0 °Cであり、反応時間は 0 . 1〜 1 0 0時間、好ましくは 1〜7 2時間である。本反応により製造される一般式（3 a ) で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。

Xで示される基がアルコキシカルポニル基である場合には、本工程の反応は通常用いられる方法であれば特に制限はなく、例えば、一般式（1 a ) で表される 3 ' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩と X _ Q ( Qは X— 0で表されるアルコキシカルポニルォキシ基、ハロゲン原子、 4 _ニトロフエ二ルォキシ基、 1 _ H _イミダゾ一ル— 1 _ィル基等）で表されるジアルキルジカ一ポネート、アルキルハロホルメート、アルキル（p—ニトロフエニル ) 力一ポネート、 1—H—イミダゾ一ル _ 1 _カルポン酸アルキルエステル等と反応させる方法が挙げられる。本反応は通常公知の方法に従えばよいが、用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルェ一テル、ベンゼン、トルエン、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いても良い。塩基としては、例えばイミダゾ —ル、 1—メチルイミダゾ一ル、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4 _ ( N , N—ジメチルァミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機ァミン類ゃ炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。

本反応で用いる X— Qで表されるアルキルハロホルメートは、通常公知の方法に従い調製してもよい。例えば、トリホスゲンを対応するアルキルアルコールと反応させることによって得ることができる。また、本反応で用いる X— Qで表されるアルキル（p—二トロフエニル）力一ポネートも、通常公知の方法に従い調製できる。例えば、 p_ニトロフエニルクロ口ホルメートを対応するアルキルアルコールと反応させることによって得ることができる。また、本反応で用いる X— Qで表される 1—H—イミダゾ一ル _ 1 _カルボン酸アルキルエステルも、通常公知の方法に従い調製することができる。例えば、 1 , 1 ' —力ルポニルジイミダゾールを対応するアルキルアルコ一ルと反応させることによって得ることができる。 X—Qで表されるアルキルハロホルメート、アルキル（p—二トロフヱニル）力一ポネート及び 1—H —イミダゾール— 1—カルボン酸アルキルエステルは必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく本工程に用いることもできる。

[0039] 本反応においては、一般式（1 a) で表される化合物 1モルに対し、前記の X— Qで表される化合物を 0. 5〜 20モル量程度、好ましくは 1〜1 0 モル量程度使用し、塩基を 0. 5〜 1 00モル量程度、好ましくは 1〜 20 モル量程度使用する。反応温度は— 30〜1 00°C、好ましくは— 1 0〜3 0 °Cであり、反応時間は 0. 1〜 1 00時間、好ましくは 1時間〜 72時間である。本反応により製造される一般式（3 a) で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。

[0040] (工程 6)

本工程では工程 5と同様にして、一般式（1 b) で表される 3' —ェチ二ルシチジン誘導体を Xで表される基で修飾し、一般式（3 b) で表される化合物を製造する。

[0041] (工程 7)

本工程では工程 5と同様にして、一般式（1 c) で表される 3' —ェチ二ルシチジン誘導体を Xで表される基で修飾し、一般式（3 c) で表される化合物を製造する。 [0042] 上記のごとく得られた本発明化合物は通常公知の方法で塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。

[0043] 本発明化合物又はその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。

[0044] 本発明化合物又はその塩は、後記実施例に示すように経口投与によって優れた抗腫瘍効果を示し、ヒトを含む哺乳動物のための医薬、特に抗腫瘍薬として有用である。

本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、薬学的に許容される担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を選択でき、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよいが、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

[0045] 薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

[0046] 経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味■矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等として製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルポキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル口 —ス、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、ェチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味■矯臭剤としては白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等を例示することができる。

[0047] 経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等とすることができる。この場合矯味■矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クェン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

[0048] 注射剤を調製する場合は、本発明化合物に p H調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤とすることができる。この場合の p H調節剤及び緩衝剤としては、クェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、 E D T A、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロ力イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。

[0049] 坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製剤化すればよい。

[0050] 軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を必要に応じて配合し、常法により混合、製剤化すればよし、。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、ォクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

[0051] 貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ぺ一スト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シ一卜が適当である。

[0052] 上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約 0. 05 1 000mg、注射剤では約 0. 0 1 50 Om g、坐剤では約 1 1 00 Om gとするのが望ましし、。また、上記投与形態を有する薬剤の 1 日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人 1 日あたり約 0. 05 500 Omg、好ましくは 0. 1 1 000mgとすればよく、これを 1 日 1回又は 2 4回程度に分けて投与するのが好ましい

[0053] 本発明化合物を含有する医薬を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢 ·胆管癌、塍臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨 "軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。

実施例

[0054] 以下に比較例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

[0055] 実施例 1

1 - 「5_0_ ( t e r t—プチルジメチルシリル） _3_C—ェチニル一 _D_リポフラノシル 1 シトシン（化合物 1 )

3' —ェチ二ルシチジン（以下 EC y d) (20 g, 75mmo I ) とィミダゾ一ル（1 2. 8 g, 1 88 ₀ 1 ) の1\1, N—ジメチルホルムアミド（以下 DM F) (75m l ) 溶液に t e r t—プチルジメチルシリルク口リド（1 2. 5 g, 82. 5mmo I ) を水冷下徐々に加えた後、室温にて 5時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（1 00m l ) 及び飽和食塩水 ( 1 00m l ) で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した。濾液を室温下で攪拌し析出した結晶を濾取し、化合物 1 ( 1 1. 5 g, 52 %) を得た。

[0056] 実施例 2

1 - 「5_0_ トリェチルシリル _ 3 _C—ェチニル一 — D—リポフラノシル 1 シトシン（化合 2)

実施例 1で用いた t e r t _プチルジメチルシリルク口リドの代わりにトリエチルシリルクロリドを用い、実施例 1 と同様にして化合物 2を合成した

[0057] 実施例 3

1 - 「5— O— トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 — D—リポフラノシル 1 シトシン（化合物 3)

実施例 1で用いた t e r t _プチルジメチルシリルク口リドの代わりにトリイソプロビルシリルクロリドを用い、実施例 1 と同様にして化合物 3を合成した。

[0058] 実施例 4

1 - 「5_0_ (ジメチル _ n—ォクチルシリル） _ 3— C—ェチニル一 ;8 _ D—リポフラノシル 1 シトシン（化合物 4 )

実施例 1で用いた t e r t—プチルジメチルシリルク口リドの代わりにジメチル _ n—ォクチルシリルクロリドを用い、実施例 1 と同様にして化合物 4を合成した。

[0059] 実施例 5

1 - 「5—0—ジメチルフエニルシリル _ 3—C—ェチニル一 —D—リポフラノシル，シトシン（化合物 5) 実施例 1で用いた t e r t—プチルジメチルシリルク口リドの代わりにジメチルフエニルシリルクロリドを用い、実施例 1 と同様にして化合物 5を合成した。

[0060] 実施例 6

1 - 「5—0—ジメチルテキシルシリル _ 3—C—ェチニル一 —D—リポフラノシル，シトシン（化合物 6)

実施例 1で用いた t e r t—プチルジメチルシリルク口リドの代わりにジメチルテキシルシリルクロリドを用い、実施例 1 と同様にして化合物 6を合成した。

[0061] 実施例 7

1 - 「5_0_ ( t e r t—プチルジフエニルシリル） —3— C—ェチニル _ _D_リポフラノシル 1 シトシン（化合物 7)

実施例 1で用いた t e r t _プチルジメチルシリルク口リドの代わりに t e r t _プチルジフヱニルシリルクロリドを用い、実施例 1 と同様にして化合物 7を合成した。

[0062] 実施例 8

1 _ 「2. 5_ビス _0_ ( t e r t—ブチルジメチルシリル） _3_C_ ェチニル _ 1 _ _D_リボフラノシル 1 シトシン（化合物 8)

EC y d (5. 00 g, 1 8. 7mmo l ) を DM F ( 1 9m l ) に溶解し、ここにィミダゾ一ル（ 3. 82 g , 56. 1 mm o I ) , t e r t—ブチルジメチルシリルクロリド（6. 20 g, 4 1. 1 mmo l ) を加え、窒素気流下室温にて 4時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 5%メタノ一ル/クロ口ホルム）により精製した。その後、へキサン/エーテルを加えて結晶化した。化合物 8 (6. 36 g, 1 2. 8mmo I , 69%) を白色固体として得た。

[0063] 実施例 9 1 - 「2_0_ ( t e r t—プチルジメチルシリル） _3_C—ェチニル一 1 _ _D—リポフラノシル 1 シトシン（化合物 9)

化合物 8 (2. 00 g, 4. 03mmo l ) をテトラヒドロフラン（以下 T H F) (20m l ) に溶解し、ここに 80 <½トリフルォロ酢酸水溶液（2 Om l ) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をェタノールで 3回共沸した後、酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 6%メタノール/クロ口ホルム）により精製し、へキサン/エーテルを加えて結晶化した。化合物 9 (645m g, 1. 69 mm o I , 42%) を白色固体として得た。

[0064] 実施例 1 0

1 - (2. 5—ビス一 O—トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 1 _ _D―リポフラノシル）シトシン（化合物 1 0)

EC y d (5. 00 g, 1 8. 7mmo l ) を DM F ( 1 9m l ) に溶解し、ここにイミダゾ一ル（5. 73 g, 84. 2 mm o I ) , トリイソプロビルシリルクロリド（ 1 2. 8m l , 59. 8 m m o I ) を加え、窒素気流下室温にて一終夜攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 6%メタノール/クロロホルム）により精製した。化合物 1 0 (5. 05 g, 8. 7 Ommo I , 46%) を無色泡状物質として得た。

[0065] 実施例 1 1

1 - (2—Ο—トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 1 — — D— リポフラノシル）シトシン（化合物 1 1 )

[0066] EC y d (4. 0 1 g, 1 5mmo I ) を DM F (30m l ) に溶解し、ここにイミダゾ一ル（6. 39 g, 93. 9 mm o I ) , トリイソプロピルシリルクロリド（8. 02m l , 37. 5 m m o I ) を加え窒素気流下、室温で 3時間、さらに 50°Cにて 24時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を水で 5回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣（1 0. 1 g) を得た。得られた残渣のうち、 1. 9 gをメタノ一ル（5. 2m I ) に溶解し、ここに水（0. 58m l ) 及びメタンスルホン酸（347 I , 4. 76mmo I ) を加え、 40°Cで 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を t e r t _プチルメチルェ一テル一水一ジイソプロピルエーテルから結晶化した。得られた結晶をさらにメタノール一水一トリェチルァミンより結晶化し、化合物 1 1 (961 mg, 80%) を白色固体として得た。

[0067] 実施例 1 2

1 - (2. 5—ビス一 0—ジメチル亍キシルシリル一3— C—ェチニル _ 1 _ _D―リポフラノシル）シトシン（化合物 1 2)

ECy d (2. 67 g, 1 0mmo l ) を DMF (I O Om l ) に溶解し、ここにイミダゾ一ル（4. 50 g , 66 mm o I ) , ジメチルテキシルシリルクロリド（5. 90 g, 33mmo I ) を加え、窒素気流下室温にて 4 8時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ 0 _ 3 %メタノ一ル/ク口口ホルム ) により精製した。化合物 1 2 (4. 34 g, 79%) を無色泡状物質として得た。

[0068] 実施例 1 3

1 - (2—0—ジメチルテキシルシリル _ 3— C—ェチニル一 1— — D

_リポフラノシル）シトシントリフルォロ i酸（化合物 1 3)

化合物 1 2 (2. 0 g, 3. 6 mm o I ) を TH F (20m l ) に溶解し、ここに 80%トリフルォロ酢酸水溶液（20m l ) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで 3回共沸した後、残渣にクロ口ホルムを加え、析出した白色固体を濾取した。化合物 1 3 ( 1.

54 g, 8 1 %) を白色固体として得た。

[0069] 実施例 1 4

1 - (2—0—ジメチルテキシルシリル _ 3— C—ェチニル一 1 — — D— リポフラノシル）シトシン（化合物 1 4)

化合物 1 3 ( 1. 0 g, 1. 9mmo I ) を 5%メタノール/クロ口ホルム混合溶媒（1 00m l ) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にへキサン/エーテルを加えて結晶化した。化合物 1 4 (690mg, 1. 68 mm o I , 88 %) を白色固体として得た。

[0070] 実施例 1 5

1 - 「5_0_ ( t e r t—プチルジメチルシリル） _3_C—ェチニル一 — D—リポフラノシル 1 _4_N—ヘプタノィルシトシン（化合物 1 5) 化合物 1 ( 1. 27 g, 3. 3 mm o I ) 、無水ヘプタン酸（ 1. 8m l

, 6. 8mmo I ) をジォキサン（1 4m l ) と水（5m l ) の混合溶媒に加え、 1 00°Cで一昼夜攪拌した。反応終了後、酢酸ェチル（50m l ) を加えて抽出し、有機層に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、飽和食塩水（50m l ) で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾去し、減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ 40/0メタノール/クロ口ホルム混合溶媒）により精製した。溶出液を濃縮し、残渣をイソプロパノール/へキサンで再結晶し、化合物 1 5 (0. 55 g , 33%) を得た。

[0071] 実施例 1 6

1 - 「5_0_ ( t e r t—プチルジメチルシリル） _3_C—ェチニル一 ;8— D—リポフラノシル， -4-N- ( t e r t—ブトキシカルポニル）シトシン（化合物 1 6)

氷冷下、化合物 1 ( 1. 65 g, 4. 3mmo I ) とジ _ t e r t—プチルジカ一ポネート（1 · 4 g, 6. 5 mmo I ) をテトラヒドロフラン（2 Om I ) に加え、 50°Cで一昼夜攪拌した。

反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（4%メタノール /クロ口ホルム混合溶媒）により精製した。溶出液を濃縮し、残渣をへキサンで再結晶し、化合物 1 6 (0. 52 g, 26 %) を得た。

[0072] 実施例 1 7

1 - 「5_0_ ( t e r t—プチルジメチルシリル） _3_C—ェチニル一 ;8— D—リポフラノシル， -4-N- (N. N—ジメチルグリシル）シトシン（化合物 1 7)

DM F (20m l ) に化合物 1 (1. 9 g, 5mmo l ) 、 N, N—ジメチルグリシン（1. O g, 1 0mmo l ) 、 N, N—ジメチルァミノピリジン（0. 1 g, 0. 8mmo I ) 及び 1—ェチル一 3— (3—ジメチルアミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（ 1. 9 g, 1 Ommo I ) を氷冷下加え、 40°Cで一昼夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（50m l ) と飽和食塩水（50m I ) で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一（ 4 %メタノール/クロ口ホルム混合溶媒）により精製した。溶出液を濃縮し得られた残渣をへキサンで再結晶し、化合物 1 7 (0. 46 g, 20%) を得た。

[0073] 実施例 1 8

1 - 「 5— O— (トリイソプロビルシリル）一 3— C—ェチニル一 β -リポフラノシル， -4-Ν- (Ν. Ν—ジメチルグリシル）シトシン（化合物 1 81.

実施例 1 7で用いた化合物 1の代わりに化合物 3を用い、実施例 1 7と同様にして化合物 1 8を合成した。（収率 47%)

[0074] 上記全ての実施例の構造と物性値を表 1〜 5に示す。

[0075] ほ 1]

ほ 2]

ほ 3]

ほ 4]

ほ 5]

薬理試験例 1

D o n r v uラット皮下瞎寝移植にする終口投与にける ^月化合の tfTfl重奥

D o n r y uラット（チャールズ . リバ一（株））において腹腔内継代したラット腹水腫瘍株 Y o s h i d a S a r c o m aを 5週齢の D o n r y uラットの背部皮下に 2 x 1 0⁴ e e l I s/0. 2m Iで移植した。移植から 4日後に体重を測定し、各群の体重にばらつきの無いように群分けを行つた（1群当たり 7匹）。

0. 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に各 E C y d誘導体を溶解あるいは懸濁し、群分け日より 1 日 1回 7日間連日経口投与した。投与量は 1 2 mo l /k g/d a yを設定した。 E C y d誘導体の評価は 3回に分けて実施し、各試験には対照薬として E C y d誘導体と等モル数の E C y dを設定した。

群分けから 7日後に、薬剤投与群のマウスの皮下移植腫瘍の重量を測定し、また、無処置群として、薬剤を投与しない場合の腫瘍重量を測定した。薬剤投与群及び無処置群の平均主要重量を算出した後、腫瘍増殖抑制率（ i n h i b i t i o n r a t e, I R) を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。

[0081] I R (%) = [ 1 - (TW t e s t ) / (TWc o n t ) ] x 1 00

(式 1 )

[0082] [式中、 TWt e s tは薬剤投与群の平均腫瘍重量、 TWc o n tは無処置群の平均腫瘍重量を示す。 ]

試験結果を表 6に示す。

[0083] [表 6]

表 6の結果より、本発明化合物は経口投与において、 EC y dに比較して優れた抗腫瘍効果を示すことが明らかとなつた。

また、本発明化合物を D o n r y u系雄性ラッ卜に経口投与し、その血清中 EC y d濃度を測定したところ、 EC y dを投与した場合に比べて極めて高い血中濃度が得られた。例えば化合物 1、 3、 4、 9、 1 1、 1 2、 1 4

、 1 5、 1 7及び 1 8は、特に高い血中濃度を示した。

[0085] 製剤例 1 錠剤

[0086] [表 7]

[0087] 上記配合割合で、常法に従い、 1錠当たり 25 Omgの錠剤を調製した。

[0088] 製剤例 2 顆粒剤

[0089] [表 8]

[0090] 上記配合割合で、常法に従い、 1包当たり 1 00 Omgの顆粒剤を調製した。 [0091 ] 製剤例 3 カプセル剤

[0092] [表 9]

[0093] 上記配合割合で、常法に従い、 1力プセル当たり 1 9 3 m gの力プセル剤を調製した。

[0094] 製剤例 4 注射剤

[0095] [表 10]

[0096] 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。

[0097] 製剤例 5 シロップ剤

[0098]

[表 11]

[0099] 上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。

[0100] 製剤例 6 坐剤

[0101] [表 12]

[0102] 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

産業上の利用可能性

[0103] 本発明の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を示すとともに、優れた経口吸収性を有し、抗腫瘍薬として有用である。従つて、薬剤の静脈内投与の患者への精神的かつ肉体的苦痛と通院にかかる医療経済コストの過剰負担という課題がなくなり、患者の生活の質（QO L) の改善に貢献することが多大であると期待される。

Claims

請求の範囲下記一般式（ 1 ) [化 1] HN-X 人 W0 0—Ζ (1) [式中、 Xは水素原子、アルキル部分が置換基を有していても良い炭素数 1 乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキルカルポニル基、又はアルコキシ部分が置換基を有していても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシ力ルポ二ル基を示し； Υ及び Ζは —方が水素原子又は（R1) (R2) (R3) S i —で表される基、他方が（R 4) (R5) (R6) S i —で表される基を示し； R1、 R2、 R3、 R4、 R5及び R 6はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよい炭素数 1乃至 1 0 の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数 3乃至 6 の環状アルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数 6乃至 1 4のァリール基を示す。 ] で表される 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩。一般式（1 ) 中、 Xが水素原子、アルキル部分が炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、置換基として炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基が 1又は 2個置換したアミノ基を有していても良いアルキルカルポニル基、又はアルコキシ部分が炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルポニル基であり； Y及び Zの —方が水素原子又は（R1) (R2) (R3) S i —で表される基であり、他方が（R4) (R5) (R6) S i —で表される基であり； R1、 R2、 R3、 R4 、 R 5及び R 6がそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、又は炭素数 6乃至 1 4のァリール基である請求項 1記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩。 [3] 一般式（1 ) 中、 Xが水素原子、アルキル部分がジメチルァミノ基を有していても良い炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であるアルキル力ルポニル基、又はアルコキシ部分が炭素数 1乃至 6の直鎖状若しくは分岐状アルコキシ基であるアルコキシカルポニル基であり； Y及び Zの一方が水素原子又は（R1) (R2) (R3) S i —で表される基であり、他方が（ R4) (R5) (R6) S i —で表される基であり； R1、 R2、 R3、 R4、 R5 及び R 6がそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、又は炭素数 6乃至 1 4 のァリール基である請求項 1記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその*皿 [4] 一般式（1 ) 中、 Xが水素原子であり； Y及び Zの一方が水素原子又は（ R1) (R2) (R3) S i _で表される基であり、他方が（R4) (R5) (R 6) S i —で表される基であり； R1、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6がそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 1 0の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、炭素数 3乃至 6の環状アルキル基、又は炭素数 6乃至 1 4のァリール基である請求項 1記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩。 [5] 一般式（1 ) 中、 Xが水素原子であり； Y及び Zの一方が水素原子又は（ Ri) (R2) (R3) S i _で表される基であり、他方が（R4) (R5) (R 6) S i —で表される基であり； R1、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6がそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフエニル基である請求項 1記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩。 [6] 一般式（1 ) 中、 Xが水素原子であり； Y及び Zの一方が水素原子であり、他方が（R4) (R5) (R6) S i —で表される基であり； R4、 R5及び R 6はそれぞれ同一又は異なって、炭素数 1乃至 8の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又はフエニル基である請求項 1記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩。一般式（1 ) 中、 Xが水素原子であり； Y及び Zの一方が水素原子であり、他方が、 t e r t—プチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジメチル _ n—ォクチルシリル基、ジメチルフエ二ルシリル基、ジメチルテキシルシリル基又は t e r t—プチルジフエニルシリル基である請求項 1記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩。次の（1 ) 〜（1 7) から選ばれる請求項 1記載の 3' —ェチニルシチジン誘導体又はその塩。

(1 0) 1 - (2, 5—ビス一 O—トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 1 _ S _ D—リポフラノシル）シトシン

(1 1 ) 1 - (2—O—トリイソプロビルシリル一 3— C—ェチニル一 1— S— D—リポフラノシル）シトシン

(1 3) 1 - (2—0—ジメチルテキシルシリル _ 3— C—ェチニル一 1 _ S— D—リポフラノシル）シトシン

(1 7) 1 - [5-0- (トリイソプロビルシリル）一 3— C—ェチニル一 S—リポフラノシル] _4_N_ (N, N—ジメチルグリシル）シトシン

[9] 請求項 1〜 8の何れか 1項記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する医薬組成物。

[10] 請求項 1〜 8の何れか 1項記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する抗腫瘍薬。

[11] 請求項 1〜 8の何れか 1項記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩と薬学的担体を含有する経口投与用抗腫瘍薬。

[12] 請求項 1〜 8の何れか 1項記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩の医薬製造のための使用。

[13] 医薬が、抗腫瘍薬である請求項 1 2記載の使用。

[14] 医薬が、経口投与用抗腫瘍薬である請求項 1 2記載の使用。

[15] 請求項 1〜 8の何れか 1項記載の 3' —ェチ二ルシチジン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。投与手段が経口投与である請求項 1 5記載の治療方法。