JP3142874B2 - ３´−置換ヌクレオシド誘導体 - Google Patents

３´−置換ヌクレオシド誘導体

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JP3142874B2 JP08518600A JP51860096A JP3142874B2 JP 3142874 B2 JP3142874 B2 JP 3142874B2 JP 08518600 A JP08518600 A JP 08518600A JP 51860096 A JP51860096 A JP 51860096A JP 3142874 B2 JP3142874 B2 JP 3142874B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規な核酸誘導体、更に詳細には、優れた抗
腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤等の医薬として有用な３′−
置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される
塩、及びその医薬への応用に関する。
背景技術 従来、核酸系の代謝拮抗剤である抗腫瘍剤としては、
５−フルオロウラシル、テガフール、ユーエフテイ（UF
T）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、
エノシタビン等のピリミジン系化合物が知られている。
一方、糖部分の３位にアルキニル基を有するピリミジ
ンもしくはプリンヌクレオシドとしては、Tetrahedron,
47,1727−1736（1991）に１−（２−Ｏ−（tert−ブチ
ルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）チミンが知られているが、この化合物の医
薬的有用性、特に抗腫瘍作用については記載されていな
い。また、同じく文献中に１−（３−Ｃ−エチニル−β
−Ｄ−キシロフラノシル）チミン、１−（２−Ｏ−（te
rt−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ−エチニル−β−
Ｄ−キシロフラノシル）チミンが記載されているが、こ
の２化合物の糖はいずれもキシロースであり、本発明化
合物のリボースとは糖の３位の配置が異なると共に、抗
腫瘍作用については何も記載されていない。また、糖部
分の３位にアルキル基を有する化合物は特公昭45−1190
8号及び特公昭46−4376号公報に記載されているが、そ
の抗腫瘍効果は極めて弱く、制癌剤としての利用価値は
ないのが現状である。
従って、本発明の目的は、優れた抗腫瘍活性を有し医
薬として有用な新規核酸誘導体及びそれを含有する医薬
を提供することにある。
このような実情において、本発明者は鋭意研究を重ね
た結果、糖の３位に置換基を導入した核酸誘導体が優れ
た抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤として有用なものである
ことを見出し、本発明を完成した。
発明の開示 本発明は、下記一般式（１） 〔式中、Ｂは置換基を有してもよい核酸塩基を示し、Ｚ
は一般式（２） （式中、Ra、Rb及びRcは同一又は相異なって低級アルキ
ル基又はフェニル基を示す）で表される基が置換してい
てもよい低級アルキニル又は低級アルケニル基を示し、
R1及びR2はそれぞれ水素原子又は生体内で容易に脱離し
うるエステル形成残基を、R3は水素原子、モノ−若しく
はポリリン酸残基又は生体内で容易に脱離しうるエステ
ル形成残基を示す。尚、糖はリボースを示す。〕 で表される３′−置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学
的に許容される塩を提供するものである。
上記一般式（１）で表される本発明化合物は、優れた
抗腫瘍活性を有し、種々の腫瘍の治療剤等の医薬として
有効である。
従って、本発明は、上記一般式（１）の化合物又はそ
の薬学的に許容される塩と薬学的担体とを含有する医薬
組成物を提供するものである。
更に上記一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容
される塩を有効成分とする医薬、特に抗腫瘍剤を提供す
るものである。
また、本発明は、上記一般式（１）の化合物又はその
薬学的に許容される塩の医薬としての使用を提供するも
のである。
更に、本発明は、上記一般式（１）の化合物又はその
薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与するこ
とを特徴とする哺乳動物の癌の治療又は予防方法を提供
するものである。
更にまた、本発明は上記一般式（１）の化合物又はそ
の薬学的に許容される塩の製造法を提供するものであ
る。
発明を実施するための最良の形態 上記一般式（１）中、Ｂで表される核酸残基として
は、例えばシトシン、チミン、ウラシル等のピリミジン
塩基、アデニン、グアニン等のプリン塩基が挙げられ
る。
核酸塩基が置換していてもよい置換基としては、例え
ばハロゲン原子、低級アルキル基、脂肪族アシル基又は
芳香族アシル基等のアシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルケニルオキシカルボニル基又はアラルキ
ルオキシカルボニル基等の置換オキシカルボニル基等が
挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げ
られる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分
枝状のアシル基が、芳香族アシル基としては、ベンゾイ
ル、α−ナフトイル、β−ナフトイル基等が挙げられ
る。また、これらは置換基として、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等を有しても
よい。
低級アルキル基、ハロゲン原子としては前記と同様の
ものが挙げられる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２
〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙
げられる。
低級アルケニルオキシカルボニル基としては、例えば
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イ
ソプロペニルオキシカルボニル、１−ブテニルオキシカ
ルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル基等の炭素数
３〜７の直鎖状又は分枝状のアルケニルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基としては、例えばベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、
α−ナフチルメチルオキシカルボニル、β−ナフチルメ
チルオキシカルボニル基等の炭素数８〜12のアラルキル
オキシカルボニル基が挙げられ、これらは置換基とし
て、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基等を有していてもよい。
Ｚで示される低級アルキニル基としては、例えばエチ
ニル、プロピニル（１−プロピニル、２−プロピニ
ル）、ブチニル（１−ブチニル、２−ブチニル等）、ペ
ンチニル（１−ペンチニル等）、ヘキシニル（１−ヘキ
シニル基等）等の炭素数２〜６のアルキニル基が、低級
アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル
（１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニ
ル）、ブテニル（１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル等）、ペンテニル（１−ペンテニル等）、ヘキセ
ニル（１−ヘキセニル基等）等の炭素数２〜６のアルケ
ニル基が、低級アルキル基を有するオキシラニル基とし
ては、例えば３−メチルオキシラニル、３−エチルオキ
シラニル、３−プロピルオキシラニル、３−イソプロピ
ルオキシラニル、３−ブチルオキシラニル、３−tert−
ブチルオキシラニル、3,3−ジメチルオキシラニル、3,3
−ジエチルオキシラニル基等の低級アルキル基が１又は
２個置換したオキシラニル基が挙げられる。
また、一般式（２）で表される基としては、例えばト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、トリtert−ブチルイリ
ル、トリヘキシルシリル、ジメチルエチルシリル、ジメ
チルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリ
ル、ジイソプロピルメチルシリル、ジtert−ブチルメチ
ルシリル、tert−ブチルジメチルシリル基等の炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基でトリ置換された
シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジメチルフェニル
シリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリフェニル
シリル基等が挙げられる。
R1、R2及びR3で示される生体内で容易に脱離しうるエ
ステル形成残基とは、ヒトを含む哺乳動物の血液及び組
織内で容易に開裂して対応する水酸基化合物（すなわ
ち、R1、R2及び／又はR3が水素原子となる化合物）を放
出する無毒のエステル残基を意味し、該エステル形成残
基としては、通常よく知られるヌクレオシドの水酸基を
保護しエステルを形成するものであればよく、例えば置
換基を有してもよい脂肪族アシル基又は置換基を有して
もよい芳香族アシル基等のアシル基、低級アルキルカル
バモイル基、アミノ酸残基等が挙げられる。
置換基を有していてもよい脂肪族又は芳香族のアシル
基としては、例えば低級アルカノイル基、アリールカル
ボニル基、ヘテロ環カルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アシルオキシ
アシル基等が挙げられる。
低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタ
ノイル、ヘキサノイル、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メ
トキシアセチル、エトキシアセチル基等の置換基として
ハロゲン原子、低級アルコキシ基等を有することのある
炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられる。
アリールカルボニル基としては、例えばベンゾイル、
α−ナフチルカルボニル、β−ナフチルカルボニル、２
−メチルベンゾイル、３−メチルベンゾイル、４−メチ
ルベンゾイル、2,4−ジメチルベンゾイル、４−エチル
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、2,4−ジメトキシ
ベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、２−メトキシ−
４−エトキシベンゾイル、４−プロポキシベンゾイル、
２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−ク
ロロベンゾイル、2,3−ジクロロベンゾイル、２−ブロ
モベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−カルボキ
シベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボ
キシベンゾイル、２−シアノベンゾイル、４−シアノベ
ンゾイル、２−ニトロベンゾイル、４−ニトロベンゾイ
ル又は2,4−ジニトロベンゾイル基等の置換基として低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、ニトロ基及びシアノ基等を有することのあ
るベンゾイル又はナフチルカルボニル基が挙げられる。
ヘテロ環カルボニル基としては、例えば２−フラニル
カルボニル、４−チアゾリルカルボニル、２−キノリル
カルボニル、２−ピラジニルカルボニル、２−ピリジル
カルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカ
ルボニル基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、例えばフェノ
キシカルボニル、α−ナフチルオキシカルボニル、β−
ナフチルオキシカルボニル、２−メチルフェノキシカル
ボニル、３−メチルフェノキシカルボニル、４−メチル
フェノキシカルボニル、2,4−ジメチルフェノキシカル
ボニル、４−エチルフェノキシカルボニル、２−メトキ
シフェノキシカルボニル、３−メトキシフェノキシカル
ボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル、2,4−ジ
メトキシフェノキシカルボニル、４−エトキシフェノキ
シカルボニル、２−メトキシ−４−エトキシフェノキシ
カルボニル、２−クロロフェノキシカルボニル、３−ク
ロロフェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカル
ボニル、2,3−ジクロロフェノキシカルボニル、２−ブ
ロモフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカ
ルボニル、β−メチル−α−ナフチルオキシカルボニ
ル、β−クロロ−α−ナフチルオキシカルボニル基等が
挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル基等の炭素数２〜６のアルコキシカルボニル
基が挙げられる。
アシルオキシアシル基としては、例えばアセチルオキ
シアセチル、プロピオニルオキイアセチル、α−（アセ
チルオキシ）プロピオニル、β−（プロピオニルオキ
シ）プロピオニル基等が挙げられる。
低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモ
イル、ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘ
キシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基でモ
ノ又はジ置換されたカルバモイル基が挙げられる。
アミノ酸残基としては、アミノ酸のカルボキシル基か
ら水酸基を除いて形成される基を示し、天然又は合成の
アミノ酸のいずれの由来のものでもよく、該アミノ酸と
しては、例えばグリシン、アラニン、β−アラニン、バ
リン、イソロイシン等が挙げられるが、特開平１−1040
93号記載のアミノ酸残基であれば、いずれであってもよ
い。
その他エステル形成残基としては、例えばTHEODORA
W.GREENE,“PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTESIS
Second Edition",JOHN WILEY ＆ SONS,INC.（199
1）、日本化学会編＜新実験化学講座４＞「有機化合物
の合成と反応（Ｖ）」11章 p2495 丸善（1983）、特
開昭61−106593号、特開昭62−149696号、特開平１−15
3696号に記載の通常のエステル形成残基として慣用され
るもののいずれであってもよい。
R3で示されるモノ−又はポリリン酸残基としては、例
えばモノリン酸基、ジリン酸基、トリリン酸基及びその
水酸基保護体が挙げられ、保護基としてはハロゲン原子
又はシアノ基等で置換されてもよい低級アルキル基、置
換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよい
フェニル基等が挙げられる。更に核酸塩基とサイクリッ
ク体を形成する３′,5−サイクリックリン酸基であって
もよい。
Ｂとしては、好適にはシトシン、チミン、ウラシル、
アデニン、グアニン、５−フルオロシトシン、５−フル
オロウラシル、N6−ベンゾイルアデニン、N2−アセチル
グアニン又は２−クロロアデニンが挙げられ、更に好適
にはシトシン、ウラシル、アデニン、５−フルオロシト
シン又は５−フルオロウラシルが挙げられる。
Ｚとしては、好適には一般式（２）で表される基で置
換されていてもよい低級アルキニル又は低級アルケニル
基が挙げられ、更に好適にはエチニル、プロピニル、ブ
チニル、エテニル、トリメチルシリルエチニル、トリエ
チルシリルエチニル、トリイソプロピルシリルエチニル
又はトリフェニルシリルエチニル基が挙げられ、特に好
適にはエチニル又はトリメチルシリルエチニル基が挙げ
られる。
R1及びR2としては、好適には水素原子が挙げられる。
R3としては、好適には水素原子又はモノ−若しくはポ
リリン酸残基が挙げられ、更に好適には水素原子又はジ
リン酸基が挙げられる。
R1、R2及びR3の生体内で容易に脱離しうるエステル形
成残基としては、好適にはアシル基が挙げられ、更に好
適にはアセチル基、ベンゾイル基が挙げられる。
本発明の好ましい化合物は、一般式（１）において、
Ｂがシトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニ
ン、５−フルオロシトシン、５−フルオロウラシル、N6
−ベンゾイルアデニン、N2−アセチルグアニン又は２−
クロロアデニンであり、Ｚが一般式（２）で表される基
で置換されていてもよい低級アルキニル基又は低級アル
ケニル基であり、R1及びR2が水素原子であり、R3が水素
原子又はモノ−若しくはポリリン酸残基である３′−置
換ヌクレオシド誘導体である。
また更に好ましい化合物は、一般式（１）において、
Ｂがイトシン、ウラシル、アデニン、５−フルオロシト
シン又は５−フルオロウラシルであり、Ｚがエチニル、
プロピニル、ブチニル、エテニル、トリメチルシリルエ
チニル、トリエチルシリルエチニル、トリイソプロピル
シリルエチニル又はトリフェニルシリルエチニル基であ
り、R1及びR2が水素原子であり、R3が水素原子又はジリ
ン酸基である３′−置換ヌクレオシド誘導体である。
特に好ましい化合物は、一般式（１）において、Ｂが
シトシン又はラウシルであり、Ｚがエチニル又はトリメ
チルシリルエチニル基であり、R1、R2及びR3が水素原子
である３′−置換ヌクレオシド誘導体である。
本発明化合物は塩の形態をも包含するものであり、か
かる塩としては薬学的に許容される塩であれば特に制限
はなく、例えばR3が水素原子であるものの場合には塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の脂肪
族カルボン酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩が、R3がモノ
−又はポリリン酸残基であるものの場合にはナトリウム
塩、カリウム塩又はリチウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩もしくはアンモニウ
ム塩等が例示される。また、本発明化合物はその水和物
をも包含するものである。
一般式（１）で表される本発明化合物は、例えば下記
反応工程式１又は２に従い製造することができる。
（式中、Ｂ、Ｚは前記に同じ。Ｒ１′、Ｒ２′及びＲ
３′はそれぞれ水酸基の保護基を、Ｙはシリル保護基
を、R4は水素原子又はモノ−若しくはポリリン酸残基を
示す。） Ｒ１′、Ｒ２′及びＲ３′で示される水酸基の保護基
としては、通常のヌクレオシドの保護基として使用され
るものであればよく、例えば置換基を有してもよい脂肪
族アシル基又は置換基を有してもよい芳香族アシル基等
のアシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ルカルバモイル基、低級アルキル基、アリールアルキル
基、シリル保護基、アミノ酸残基等が挙げられる。
脂肪族アシル基又は芳香族アシル基等のアシル基、低
級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルバモイル
基、アミノ酸残基としては、前記のものが使用可能であ
る。また、低級アルキル基としては、前記のものが使用
可能である他に、置換基として、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基等を有するクロロメチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基等
も挙げられる。
アリールアルキル基としては、例えばベンジル、ベン
ツヒドリル、トリチル基等が挙げられる。また、これら
は置換基として、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、ニトロ基等を有してもよい。
シリル保護基としては、例えばトリメチルシリル、te
rt−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、テトライソプロピルジシ
ロキシル（TIPDS）基等が挙げられる。また、Ｙで表さ
れるシリル保護基も同様である。
（Ａ工程） 一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表さ
れるシリル化核酸塩基を反応させることにより一般式
（１−ａ）で表される本発明化合物を得る。
一般式（３）で表される化合物は、公知の化合物であ
るかもしくは公知の方法により得られるが、具体的には
後記反応工程式３に従い製造できる。
一般式（４）で表されるシリル化核酸塩基は、公知の
化合物であるかもしくは公知の方法により得られるが、
一般には例えば、Vorbruggenらによって開示された方法
（Chem.Ber.114,1234（1981））を用いて得ることがで
きる。すなわち、核酸塩基とヘキサメチルジシラザン等
のシリル化剤とで懸濁液を作成し、更に必要によりトリ
メチルシリルクロライドを加え、アルゴン雰囲気下に加
熱還流することにより得られる。
Ａ工程の反応は非極性溶媒中、ルイス酸の存在下に行
われる。
ルイス酸としては、特に限定されないが、例えばトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、四塩化
スズ、四塩化チタン等が挙げられる。非極性溶媒として
は、反応に関与しないものであればいずれでもよく、例
えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
アセトニトリル等が挙げられる。
反応の割合は一般式（３）の化合物に対し、一般式
（４）の化合物を１〜10倍モル量、好ましくは１〜５倍
モル量、ルイス酸を１〜10倍モル量、好ましくは１〜５
倍モル量使用するのがよい。反応温度はルイス酸を０℃
で加え、０〜100℃、好ましくは室温付近で行われ、反
応時間は0.1〜50時間、好ましくは１〜24時間で反応は
有利に進行する。
（Ｂ工程） Ａ工程で得られた一般式（１−ａ）で表される化合物
の保護基の除去には、使用した保護基において慣用され
ている方法、例えば酸性加水分解、アルカリ性加水分
解、アンモニウム処理、接触還元等を適宜採用すること
ができ、例えばアシル基の場合は、例えばメタノール等
の低級アルコール中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、アンモニウム誘導体等のアルカリによる加水分解に
より、またシリル基の場合はフッ化アンモニウム誘導体
で処理することにより一般式（１−ｂ）で表される本発
明化合物を得ることができる。
反応割合は例えば保護基がアシル基の場合、一般式
（１−ａ）で表される化合物に対し、塩基性化合物を触
媒量使用するのがよい。反応温度は０〜150℃、好まし
くは室温〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好
ましくは１〜60時間で反応は有利に進行する。
（Ｃ工程） Ｂ工程で得られた一般式（１−ｂ）で表される化合物
を、溶媒の存在下又は非存在下、リン酸化剤でリン酸化
することにより一般式（１−ｃ）で表される本発明化合
物を得る。リン酸化剤としては、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン等のオキシハロゲン化リン、ピロリン酸、ポ
リリン酸等のリン酸無水物、リン酸、ｐ−ニトロフェニ
ルホスフェート等のリン酸モノエステル類、テトラクロ
ロピロリン酸、トリアルキルアンモニウムピロホスフェ
ート等の通常のヌクレオシドの５′位の選択的リン酸化
に使用するリン酸化剤が挙げられる。これらのうち、好
ましいものはオキシ塩化リン、トリブチルアンモニウム
ピロホスフェートである。溶媒としては、反応に関与し
ないものであればいずれでもよく、例えばピリジン、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド、テトラハイドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジクロルメタン、クロロホルム、ベンゼン、トル
エン、トリメチルホスフェート、トリエチルホスフェー
ト等が挙げられる。リン酸化剤の反応割合は、一般式
（１−ｂ）に対し、１〜５倍モル量使用するのが好まし
い。反応温度は−80〜100℃、好ましくは−20〜50℃で
あり、反応時間は通常0.5〜12時間程度で反応は有利に
進行する。
尚、リン酸化に際し1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル、テトラゾール、1,2,4−トリアゾール誘導体等を反
応促進剤として用いてもよい。
（式中、Ｂ、Ｚは前記に同じ。） （Ｄ工程） 一般式（５）で表される化合物を部分加水分解、例え
ばJ.Org.Chem.55,410−412（1990）に記載の方法、すな
わちトリフルオロ酢酸−水混合液中、０℃で反応させる
ことにより、５′位の選択的な脱シリル化反応を行い一
般式（６）で表される化合物を得る。
一般式（５）で表される化合物は、公知の化合物であ
るかもしくは公知の方法、例えば上記のJ.Org.Chem.,SY
NTHESIS,283−288（1991）、Tetrahedron,47,1727−173
6（1991）の記載の方法により得られる。
（Ｅ工程） 一般式（６）で表される化合物の３位にＺで表される
置換基を導入して一般式（７）で表される化合物を得
る。この反応工程は例えば１）テトラヒドロフラン中、
ｎ−ブチルリチウムの存在下、ZHで表される化合物（気
体でもよい）又は塩化セリウムとZHのコンプレックスを
反応させる方法、２）テトラヒドロフラン中、グリニヤ
ール試薬（ZMgBr）と反応させる方法などによって行う
ことができる。
反応の割合は一般式（６）の化合物に対し、いずれも
反応試薬（ZH）を１〜10倍モル量、好ましくは１〜５倍
モル量、ｎ−ブチルリチウムを１〜10倍モル量、好まし
くは１〜５倍モル量使用するのがよい。塩化セリウムを
使用する場合は、塩化セリウムの使用量は反応試薬と等
モル程度使用するのがよい。反応温度はｎ−ブチルリチ
ウムを使用する１）の場合、−70℃以下に保つのがよ
く、グリニヤール試薬で反応させる２）の場合は−20〜
50℃、好ましくは−10〜10℃である。反応時間は0.1〜5
0時間、好ましくは１〜24時間で反応は有利に進行す
る。
（Ｆ工程） 一般式（７）で表される化合物を加水分解、例えば塩
酸−メタノール中にて反応させることにより一般式（１
−ｂ）で表される本発明化合物を得る。
反応温度は０〜100℃、好ましくは室温付近であり、
反応時間は１〜100時間で反応は有利に進行する。
また、ここで得られた一般式（１−ｂ）で表される化
合物を反応工程式１のＣ工程と同様な反応を行うことに
より、一般式（１−ｃ）で表される化合物を得ることも
できる。
更に、反応工程式１及び２で得られた一般式（１−
ｂ）の化合物の２′位、３′位及び５′位水酸基へのエ
ステル形成残基の導入又は一般式（１−ｃ）の化合物の
２′位及び３′位水酸基へのエステル形成残基の導入
を、従来公知の方法、例えば上記で挙げた“PROTECTIVE
GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition"
や日本化学会編＜新実験化学講座14＞「有機化合物の合
成と反応（Ｖ）」に従うか、又は特開昭58−152898号、
特開昭60−56996号、特開昭61−106593号、特開昭62−1
49696号、特開平１−153696号等に記載の方法に従い行
うことにより他の本発明化合物へと導くことができる。
また、上記反応により得られた本発明化合物はこれを
適当な溶媒中、前記無機酸又は有機酸と反応させる等の
従来公知の方法により、塩の形態とすることができる。
溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘキサ
ン等が例示できる。反応温度は０〜50℃で行われるのが
よい。また、上記反応により得られた本発明化合物はこ
れを適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物もし
くはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、水酸
化ナトリウムなどの強塩基と反応させる等の従来公知の
方法により、塩の形態とすることができる。
また、前記原料化合物（３）は、例えば下記の反応工
程式に従って製造される。
（Ｚ、Ｒ１′、Ｒ２′及びＲ３′は前記に同じ） （Ｇ工程） 一般式（８）で表される公知化合物を前記反応工程式
２のＥ工程と同様に反応させることにより一般式（９）
で表される化合物を得る。
（Ｈ工程） 一般式（９）で表される化合物をテトラヒドロフラン
中、テトラブチルアンモニウムフロライドと反応させる
ことにより一般式（10）で表される化合物を得る。
反応の割合は一般式（９）の化合物に対し、テトラブ
チルアンモニウムフロライドを１〜10倍モル量、好まし
くは１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜
100℃、好ましくは室温付近で行われ、反応時間は0.1〜
２時間、好ましくは５〜30分で反応は有利に進行する。
（Ｉ工程） 一般式（10）で表される化合物を適当な溶媒中、水酸
基を保護する反応活性物と反応させることにより一般式
（11）で表される化合物を得る。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に限定
されず、いずれのものでもよい。例えば保護基がアシル
基の場合には、ピリジン中、酸無水物、酸ハロゲン化物
等のアシル化剤を反応させればよい。このアシル化剤の
反応の際、更にジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類を触媒として添加してもよい。
反応の割合は一般式（10）の化合物に対し、水酸基を
保護する反応活性物を１〜10倍モル量、好ましくは１〜
５倍モル量、触媒を使用する時は触媒量を使用するのが
よい。反応温度は−20〜100℃、好ましくは室温付近で
行われ、反応時間は0.1〜10時間、好ましくは30分〜５
時間で反応は有利に進行する。
（Ｊ工程） 一般式（11）で表される化合物を酸性アルコール分解
することにより一般式（12）で表される化合物を得る。
アルコールとしては、メタノール、エタノール等の低
級アルコールが好ましく、更に水との混合溶媒でも差し
支えない。
酸性化合物としては、例えばギ酸、酢酸等のカルボン
酸、無水酢酸等の酸無水物、アセチルクロライド等の酸
ハロゲン化物、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸等が
挙げられる。
反応の割合は一般式（11）の化合物に対し、酸性化合
物を10〜50倍モル量、好ましくは20〜40倍モル量使用す
るのがよい。反応温度は０〜100℃、好ましくは室温付
近であり、反応時間は１分〜10時間、好ましくは５分〜
５時間で反応は有利に進行する。
（Ｋ工程） 一般式（12）で表される化合物を適当な溶媒中、水酸
基を保護する反応活性物と反応させることにより一般式
（13）で表される化合物を得る。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に限定
されずいずれでもよい。
例えば保護基がアシル基の場合には、ピリジン中、酸
無水物、酸ハロゲン化物等のアシル化剤を反応させるこ
とにより得られる。このアシル化剤の反応の際、更にジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン等のアミン類
を触媒として添加してもよい。
反応の割合は一般式（12）の化合物に対し、水酸基を
保護する反応活性物を１〜20倍モル量、好ましくは１〜
15倍モル量、触媒を使用する時は触媒量を、好ましくは
１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜200
℃、好ましくは室温〜150℃であり、反応時間は0.1〜50
時間、好ましくは１〜30時間で反応は有利に進行する。
（Ｌ工程） 一般式（13）で表される化合物を酢酸及び／又は無水
酢酸中、濃硫酸を加えてアセチル化することにより一般
式（３）で表される化合物を得る。
反応温度は０〜100℃、好ましくは室温付近で行わ
れ、反応時間は0.1〜24時間、好ましくは10分〜５時間
で反応は有利に進行する。
上記方法により得られる本発明化合物及び各化合物
は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、
濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いること
により単離精製することができる。
本発明の化合物は、適当な薬学的担体を用いて通常の
方法に従い、医薬組成物とすることができる。担体とし
ては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭
剤、界面活性剤等を使用することができる。
本発明医薬又は医薬組成物をヒトを含む哺乳動物の腫
瘍の治療剤として使用する際の投与単位形態は特に限定
されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注
射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール
剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤、丸剤、液剤（懸濁剤、乳剤等）の経口剤が挙げ
られる。
上記各種組成物は、この分野で通常知られた製剤化方
法により製剤化される。
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpH
調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジ
アミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化
剤などが使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これら
の担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用
注射剤を製造することができる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標：ダイ
ナマイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して
使用できる。
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に
調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤
剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等
が使用できる。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟
膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれ
ばよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる
織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウ
レタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形
するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロ
ース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴ
ム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、水、エタノール、リン酸カリウム糖の結合剤、乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナ
ラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫
酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層
錠等とすることができる。
カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ブドウ等、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、
エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を
用いて常法に従い、調製される。
上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤
型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言え
ず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤中に１〜
70重量％程度とするのがよい。
上記製剤の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、
患者等の投与対象の年齢、性別その他の条件、症状の程
度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内
投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル
剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与
される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ
酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要
に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布
される。
本発明の化合物の投与量は、用法、患者等の投与対象
の年齢、性別、状態、腫瘍の種類、投与される本発明化
合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択される
が、一般に投与単位形態当たり経口剤では約１〜1000m
g、注射剤では約0.1〜500mg、坐剤では約５〜1000mgと
するのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の
１日当たりの投与量は、通常0.1〜200mg/kg体重／日程
度、好ましくは0.5〜100mg/kg体重／日程度の範囲とな
る量を目安とするのがよい。これら本発明製剤は１日に
１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
本発明化合物を含有する製剤を投与することにより治
療できる悪性腫瘍としては、特に制限はなく、例えば、
頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆
のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、
前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白
血病、子宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
実施例 以下に参考例、実施例及び薬理試験例を示し、本発明
を更に詳しく説明するが、本発明は何らこれらによって
限定されるものではない。
参考例１ ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−1,2−Ｏ−イソ
プロピリデン−２−Ｃ−（２−トリメチルシリルエチニ
ル）−α−Ｄ−リボフラノースの合成： アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン60mlにトリメ
チルシリルアセチレン6.3ml（45mmol）を溶解し−78℃
で撹拌した。−70℃以下に反応液の温度を保ちながらｎ
−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液,1.62mol/L;27.8m
l,45mmol）を30分かけて滴下し、更に30分後テトラヒド
ロフラン30mlに溶解した５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリス
ロ−ペントフタノース−３−ウロース4.5g（15mmol）を
10分かけて滴下し更に３時間撹拌した。反応液に1N塩化
アンモニウム水溶液60mlを加えた後、室温にもどした。
酢酸エチル（３×35ml）で抽出し、有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液（３×20ml）で洗浄した後、硫酸化ナト
リウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで溶出）により精製し、標記化合物5.92g（収率9
9％）を白色粉末状物質として得た。
mp:84−86℃ FAB−MS:m/z 401（MH+）,383（M+−OH）．1 H−NMR（CDCl3）δ:5.85（d,1H,H−1,J1,2＝3.8Hz）,
4.56（d,1H,H−2,J2,1＝3.8Hz）,4.01−3.94（m,3H,H−
4,H−５）,3.05（s,1H,3−OH,exchanged with D2O）,1.
56,1.37（s,各3H,ipr）,0.91（s,9H,tBu）,0.18（s,9H,
Me）,0.06,0.03（s,各3H,Me）． 元素分析： 計算値（C19H36O5Si2として）:C,56.96;H,9.06. 実測値:C,56.82;H,9.25. 参考例２ ５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−1,2−Ｏ−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノースの合成： 参考例１で得た化合物1.44g（3.6mmol）をテトラヒド
ロフラン15mlに溶解し、1Nテトラブチルアンモニウムフ
ロリドのテトラヒドロフラン溶液5.4ml（5.4mmol）を加
え室温で10分間撹拌した。溶媒を留去し５−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−エチニル−1,2−Ｃ−
イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノースをアメ状物
質として得た。この化合物をピリジン30mlに溶解し、氷
冷下ベンゾイルクロリド0.92ml（7.9mmol）を加え室温
で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンで３
回共沸した残渣を酢酸エチル50mlに溶解し水25ml、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（３×25ml）の順序で分液
し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（０−５−10％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出）によ
り精製し、標記化合物1.07g（収率93％）を黄色アメ状
物質として得た。
FAB−MS:m/z 319（MH+）,303（M+−Me）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.12−7.42（m,5H,ベンゾイル）,
5.97（d,1H,H−1,J1.2＝3.8Hz）,4.76（d.d,1H,H−5a,J
5a,4＝3.8Hz,J5a,5b＝12.0Hz）,4.61（d.d,1H,H−5b,J
5b,4＝7.4Hz,J5b,5a＝12.0Hz）,4.60（d,1H,H−2,J
2,13.8Hz）,4.23（d.d,1H,H−4,J4,5a＝3.8Hz,J4,5b＝
7.4Hz）,3.02（s,1H,3−OH,exchanged with D2O）,2.63
（s,1H,3−Ｃ≡CH）,1.62,1.41（s,各3H,ipr）． 元素分析： 計算値（C17H18O6として）:C,64.14;H,5.70. 実測値:C,64.08;H,5.73. 参考例３ メチル 2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチ
ニル−α，β−Ｄ−リボフラノースの合成： （１）参考例２で得た化合物637mg（2.0mmol）を無水メ
タノール27mlに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスル
ホネート1.25g（5.0mmol）を加えアルゴン雰囲気下３日
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル30mlに溶解し水15ml、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×15ml）の順序で分
液し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過後溶
媒を留去しメチル ５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチ
ニル−α，β−Ｄ−リボフラノースをアメ状物質として
得た。この化合物をピリジンで３回共沸した後、ピリジ
ン30mlに溶解し、氷冷下ベンゾイルクロリド2.32ml（20
mmol）、ジメチルアミノピリジン367mg（3mmol）を加え
100℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下溶媒を留去し、トルエンで３回共沸した残渣
を酢酸エチル20mlに溶解し水10ml、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（３×10ml）の順序で分液し、有機層を硫酸
化ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（０−10％酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンで溶出）により精製し、標記化合物82
5mg（収率83％）を黄色アメ状物質として得た。
EI−MS:m/z 500（M+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.12−7.30（m,15H,ベンゾイル×
３）,6.03（d,0.66H,β−Ｈ−1,J1,2＝1.2Hz）,5.82
（d,0.33H,α−Ｈ−1,J1,2＝4.4Hz）,5.47（d,0.33H,α
−Ｈ−2,J2,1＝4.4Hz）,5.17（d,0.66H,β−Ｈ−2,J2,1
＝1.2Hz）,5.10−4.78（m,3H,α，β−Ｈ−4,H−５）,
3.53（s,1.98H,β−OMe）,3.45（s,0.99H,α−OMe）,2.
86（s,0.66H,β−３−Ｃ≡CH）,2.78（s,0.33H,α−３
−Ｃ≡CH）． α：βアノマー＝1:2（1H−NMRによる） 元素分析： 計算値（C29H24O8として）:C,69.59;H,4.83. 実測値:C,69.32;H,4.76. （２）無水メタノール5.0mlに氷冷下アセチルクロリド
0.15ml（2mmol）を加え室温で20分間撹拌した。この溶
液に無水メタノール2.0mlに溶解した参考例２で得た化
合物637mg（2.0mmol）を滴下し室温で２日間撹拌した。
反応液をトリエチルアミン1.5mlで中和し減圧下溶媒を
留去した。残渣をピリジンで３回共沸した後、ピリジン
30mlに溶解し、氷冷下ベンゾイルクロリド2.32ml（20mm
ol）、ジメチルアミノピリジン367mg（3mmol）を加え10
0℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下溶媒を留去し、トルエンで３回共沸した残渣を酢
酸エチル20mlに溶解し水10ml、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（３×10ml）の順序で分液し、有機層を硫酸化ナ
トリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（０−10％酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンで溶出）により精製し、標記化合物718mg
（収率72％）を黄色アメ状物質として得た。物性値はNM
Rのプロトン数が異なる以外は上記（１）の値と一致し
た。
α：βアノマー＝1:1（1H−NMRによる） （３）水3.2mlとメタノール8.86mlに氷冷下アセチルク
ロリド1.94ml（27.3mmol）を加え室温で20分間撹拌した
後、メタノール2.0mlに溶解した参考例２で得た化合物3
18mg（1mmol）を滴下し室温で６時間撹拌した。反応液
をトリエチルアミン4.5mlで中和し減圧下溶媒を留去
し、メチル５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−
α，β−Ｄ−リボフラノースをアメ状物質として得た。
この化合物をピリジンで３回共沸した後、ピリジン15ml
に溶解し、氷冷下ベンゾイルクロリド1.16ml（10mmo
l）、ジメチルアミノピリジン184mg（1.5mmol）を加え1
00℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をトルエンで３回共沸し酢
酸エチル10mlに溶解し水5ml、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（３×5ml）の順序で分液し、有機層を硫酸化ナ
トリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（０−10％酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンで溶出）により精製し、標記化合物435mg
（収率87％）を黄色アメ状物質として得た。物性値は上
記（１）の値と一致した。
α：βアノマー＝1:2（1H−NMRによる） 参考例４ １−Ｏ−アセチル−2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３
−Ｃ−エチニル−α，β−Ｄ−リボフラノースの合成： 参考例３の（３）で得た化合物264mg（0.53mmol）を
酢酸1.75ml及び無水酢酸0.22mlに溶解し、氷冷下濃硫酸
0.11mlを加え室温で４時間撹拌した。反応液にクロロホ
ルム4mlを加え、水0.4ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（３×1.2ml）、水（２×0.4ml）の順序で分液し、有
機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去
し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルムで溶出）により精製し、標記化合物259mg（収率9
3％）をアメ状物質として得た。
EI−MS:m/z 528（M+）,485（M+−Ac）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.17−7.32（m,15H,ベンゾイル×
３）,6.77（d,0.33H,α−Ｈ−1,J1,2＝4.6Hz）,6.39
（d,0.66H,β−Ｈ−1,J1,2＝1.5Hz）,6.19（d,0.66H,β
−Ｈ−2,J2,1＝1.5Hz）,6.07（d,0.33H,α−Ｈ−2,J2,1
＝4.6Hz）,5.07−4.79（m,3H,α，β−Ｈ−4,H−５）,
2.89（s,0.66H,β−３−Ｃ≡CH）,2.81（s,0.33H,α−
３−Ｃ≡CH）,2.14（s,1.98H,β−アセチル）,2.00（s,
0.99H,α−アセチル）． α：βアノマー＝1:2（1H−NMRによる） 元素分析： 計算値（C30H24O9として）:C,68.18;H,4.58. 実測値:C,68.01;H,4.64. 参考例５ ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−1,2−Ｏ−イソ
プロピリデン−３−Ｃ−（１−プロピニル）−α−Ｄ−
リボフラノースの合成： アルゴン雰囲気下、−30℃でプロピンガスを液化し三
系フラスコに約0.5ml貯めた。そこへテトラヒドロフラ
ン5mlを加え−78℃で撹拌した。−70℃以下に反応液の
温度を保ちながらｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶
液,1.63mol/L;1.84ml,3.0mmol）を30分かけて滴下し、
更に30分後テトラヒドロフラン2.5mlに溶解した５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−1,2−Ｏ−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−３−ウ
ロース302mg（1.0mmol）を10分かけて滴下し更に２時間
撹拌した。反応液に1N塩化アンモニウム水溶液5mlを加
えた後、室温にもどした。酢酸エチル（３×5ml）で抽
出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×3ml）
で洗浄した後、硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過後溶
媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出）により精製
し、標記化合物320mg（収率93％）をアメ状物質として
得た。
FAB−MS:m/z 327（M+−Me）． IR（neat）:2255cm-1（−Ｃ≡Ｃ−）．1 H−NMR（CDCl3）δ:5.83（d,1H,H−1,J1,2＝3.6Hz）,
4.51（d,1H,H−2,J2,1＝3.6Hz）,4.00−3.91（m,3H,H−
4,H−５）,2.97（s,1H,3−OH,exchanged with D2O）,1.
87（s,3H,3−Ｃ≡Ｃ−CH3）,1.59,1.36（s,各3H,ipr）,
0.91（s,9H,tBu）,0.10,0.09（s,各3H,Me）． 元素分析： 計算値（C17H30O5Siとして）:C,59.61;H,8.83. 実測値:C,59.38;H,8.94. 参考例６ ５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（１−プロピニル）−1,
2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノースの
合成： 参考例５で得た化合物3.42g（10.0mmol）をテトラヒ
ドロフラン30mlに溶解し、1Nテトラブチルアンモニウム
フロリドのテトラヒドロフラン10.0ml（10.0mmol）を加
え室温で20分間撹拌した。溶媒を留去し３−Ｃ−（１−
プロピニル）−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−
リボフラノースをアメ状物質として得た。この化合物を
ピリジン50mlに溶解し、氷冷下ベンゾイルクロリド2.90
ml（25.0mmol）を加え室温で４時間撹拌した。減圧下溶
媒を留去し、トルエンで３回共沸した残渣を酢酸エチル
100mlに溶解し水50ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（３×50ml）の順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウ
ムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５−10−15％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンで溶出）により精製し、標記化合物2.47g
（収率74％）を白色粉末状物質として得た。
mp:120−122℃ FAB−MS:m/z 333（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.09−7.43（m,5H,ベンゾイル）,
5.92（d,1H,H−1,J1,2＝3.6Hz）,4.72（d.d,1H,H−5a,J
5a,4＝3.4Hz,J5a,5b＝11.9Hz）,4.56（d.d,1H,H−5b,J
5b,4＝7.7Hz,J5b,5a＝11.9Hz）,4.53（d,1H,H−2,J2,1
＝3.6Hz）,4.17（d.d,1H,H−4,J4,5a＝3.4Hz,J4,5b＝7.
7Hz）,2.90（s,1H,3−OH,exchanged with D2O）,1.89
（s,3H,3−Ｃ≡Ｃ−CH3）,1.60,1.39（s,各3H,ipr）． 元素分析： 計算値（C18H20O6として）:C,65.05;H,6.07. 実測値:C,64.92;H,6.19. 参考例７ メチル 2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（１
−プロピニル）−α，β−Ｄ−リボフラノースの合成： 水22.1mlとメタノール74.9mlに氷冷下アセチルクロリ
ド13.4ml（179mmol）を加え室温で20分間撹拌した後、
参考例６で得た化合物2.3g（6.9mmol）を加え室温で８
時間撹拌した。反応液をトリエチルアミン30mlで中和し
減圧下溶媒を留去し、メチル ５−Ｏ−ベンゾイル−３
−Ｃ−（１−プロピニル）−α，β−Ｄ−リボフラノー
スをアメ状物質として得た。この化合物をピリジンで３
回共沸した後、ピリジン110mlに溶解し、氷冷下ベンゾ
イルクロリド8.0ml（69mmol）、ジメチルアミノピリジ
ン1.27g（10.4mmol）を加え100℃で24時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をトルエンで３回共沸し酢酸エチル150mlに溶解し水5
0ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×50ml）の順
序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾
過後溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（０−10％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出）に
より精製し、標記化合物2.8g（収率80％）を黄色アメ状
物質として得た。
FAB−MS:m/z 515（MH+）,483（M+−OMe）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.16−7.29（m,15H,ベンゾイル×
３）,5.95（s,0.6H,β−Ｈ−１）,5.79（d,0.4H,α−Ｈ
−1,J1,2＝4.4Hz）,5.45（d,0.4H,α−Ｈ−2,J2,1＝4.4
Hz）,5.13（s,0.6H,β−Ｈ−２）,5.03−4.72（m,3H,
α，β−Ｈ−4,H−５）,3.51（s,1.8H,β−OMe）,3.43
（s,1.2H,α−OMe）,1.90（s,1.8H,β−３−Ｃ≡Ｃ−CH
3）,1.87（s,1.2H,α−３−Ｃ≡Ｃ−CH3）． α：βアノマー＝2:1（1H−NMRによる） 元素分析： 計算値（C30H26O8として）:C,70.03;H,5.09. 実測値:C,69.77;H,4.86. 参考例８ １−Ｏ−アセチル−2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３
−Ｃ−（１−プロピニル）−α，β−Ｄ−リボフラノー
スの合成： 参考例７で得た化合物2.57g（5.0mmol）を酢酸16.55m
l及び無水酢酸2.08mlに溶解し、氷冷下濃硫酸1.04mlを
加え室温で30分間撹拌した。反応液にクロロホルム50ml
を加え、水5ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×1
5ml）、水（２×5ml）の順序で分液し、有機層を硫酸化
ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（10−20％酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで溶出）により精製し、標記化合物2.64
g（収率98％）をアメ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 543（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.16−7.34（m,15H,ベンゾイル×
３）,6.75（d,0.4H,α−Ｈ−1,J1,2＝4.4Hz）,6.35（d,
0.6H,β−Ｈ−1,J1,2＝1.5Hz）,6.11（d,0.6H,β−Ｈ−
2,J2,1＝1.5Hz）,6.02（d,0.4H,α−Ｈ−2,J2,1＝4.4H
z）,4.97−4.79（m,3H,α，β−Ｈ−4,H−５）,2.13
（s,1.8H,β−アセチル）,1.97（s,1.2H,α−アセチ
ル）,1.92（s,1.8H,β−３−Ｃ≡Ｃ−CH3）， α：βアノマー＝2:3（1H−NMRによる） 元素分析： 計算値（C31H26O9として）:C,68.63;H,4.83. 実測値:C,68.45;H,4.71. 参考例９ ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−1,2−Ｏ−イソ
プロピリデン−３−Ｃ−（１−ブチニル）−α−Ｄ−リ
ボフラノースの合成： アルゴン雰囲気下、−30℃でブチンガスを液化し三系
フラスコに約0.4ml貯めた。そこへテトラヒドロフラン5
mlを加え−78℃で撹拌した。−70℃以下に反応液の温度
を保ちながらｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液,
1.63mol/L;1.84ml,3.0mmol）を30分かけて滴下し、更に
30分後テトラヒドロフラン2.5mlに溶解した５−Ｏ−ter
t−ブチルジメチルシリル−1,2−Ｏ−イソプロピリデン
−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−３−ウロース
302mg（1.0mmol）を10分かけて滴下し更に２時間撹拌し
た。反応液に1N塩化アンモニウム水溶液5mlを加えた
後、室温にもどした。酢酸エチル（３×5ml）で抽出
し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×3ml）で
洗浄した後、硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出）により精製
し、標記化合物259mg（収率73％）をアメ状物質として
得た。
FAB−MS:m/z 341（M+−Me）． IR（neat）:2245cm-1（−Ｃ≡Ｃ−）．1 H−NMR（CDCl3）δ:5.83（d,1H,H−1,J1,2＝3.5Hz）,
4.51（d,1H,H−2,J2,1＝3.5Hz）,4.06−3.92（m,3H,H−
4,H−５）,2.97（s,1H,3−OH,exchanged with D2O）,2.
24（m,2H,3−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）,1.60,1.37（s,各3H,ip
r）,1.15（t,3H,J＝7.4Hz,3−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）,0.91
（s,9H,tBu）,0.11,0.09（s,各3H,Me）． 元素分析： 計算値（C18H32O5Siとして）:C,60.64;H,9.05. 実測値:C,60.21;H,9.12. 参考例10 ５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（１−ブチニル）−1,2
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノースの合
成： 参考例９で得た化合物3.56g（10.0mmol）をテトラヒ
ドロフラン30mlに溶解し、1Nテトラブチルアンモニウム
フロリドのテトラヒドロフラン溶液10.0ml（10.0mmol）
を加え室温で20分間撹拌した。溶媒を留去し３−Ｃ−
（１−ブチニル）−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−
Ｄ−リボフラノースをアメ状物質として得た。この化合
物をピリジン50mlに溶解し、氷冷下ベンゾイルクロリド
2.55ml（22.0mmol）を加え室温で４時間撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、トルエンで３回共沸した残渣を酢酸エ
チル100mlに溶解し水50ml、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（３×50ml）の順序で分液し、有機層を硫酸化ナト
リウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（５−10−20％酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで溶出）により精製し、標記化合物2.98
g（収率86％）を白色粉末状物質として得た。
mp:110−113℃ FAB−MS:m/z 347（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.09−7.42（m,5H,ベンゾイル）,
5.93（d,1H,H−1,J1,2＝3.6Hz）,4.73（d.d,1H,H−5a,J
5a,4＝3.4Hz,J5a,5b＝12.0Hz）,4.56（d.d,1H,H−5b,J
5b,4＝7.7Hz,J5b,5a＝12.0Hz）,4.53（d,1H,H−2,J2,1
＝3.6Hz）,4.18（d.d,1H,H−4,J4,5a＝3.4Hz,J4,5b＝7.
7Hz）,2.90（s,1H,3−OH,exchanged with D2O）,2.26
（m,2H,3−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）,1.60,1.39（s,各3H,ip
r）,1.16（t,3H,J＝7.5Hz,3−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）． 元素分析： 計算値（C19H22O6として）:C,65.88;H,6.40. 実測値:C,65.69;H,6.52. 参考例11 メチル 2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（１
−ブチニル）−α，β−Ｄ−リボフラノースの合成： 水20.3mlとメタノール69.0mlに氷冷下アセチルクロリ
ド12.3ml（164mmol）を加え室温で20分間撹拌した後、
参考例10で得た化合物2.2g（6.4mmol）を加え室温で10
時間撹拌した。反応液をトリエチルアミン30mlで中和し
減圧下溶媒を留去し、メチル ５−Ｏ−ベンゾイル−３
−Ｃ−（１−ブチニル）−α，β−Ｄ−リボフラノース
をアメ状物質として得た。この化合物をピリジンで３回
共沸した後、ピリジン100mlに溶解し、氷冷下ベンゾイ
ルクロリド7.4ml（64mmol）、ジメチルアミノピリジン
1.2g（9.5mmol）を加え100℃で24時間撹拌した。反応液
を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を
トルエンで３回共沸し酢酸エチル150mlに溶解し水50m
l、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×50ml）の順序
で分液し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過
後溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（０−10％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出）によ
り精製し、標記化合物3.0g（収率88％）を黄色アメ状物
質として得た。
FAB−MS:m/z 529（MH+）,497（M+−OMe）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.16−7.31（m,15H,ベンゾイル×
３）,5.96（d,0.6H,β−Ｈ−1,J1,2＝0.9Hz）,5.80（d,
0.4H,α−Ｈ−1,J1,2＝4.4Hz）,5.45（d,0.4H,α−Ｈ−
2,J2,1＝4.4Hz）,5.14（d,0.6H,β−Ｈ−2,J2,1＝0.9H
z）,5.01−4.73（m,3H,α，β−Ｈ−4,H−５）,3.51
（s,1.8H,β−OMe）,3.43（s,1.2H,α−OMe）,2.28−2.
21（m,2H,α，β−３−Ｃ≡CH2CH3）,1.14−1.10（m,3
H,α，β−３−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）． α：βアノマー＝2:3（1H−NMRによる） 元素分析： 計算値（C31H28O8として）:C,70.44;H,5.34. 実測値:C,70.05;H,5.11. 参考例12 １−Ｏ−アセチル−2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３
−Ｃ−（１−ブチニル）−α，β−Ｄ−リボフラノース
の合成： 参考例11で得た化合物2.69g（5.1mmol）を酢酸16.89m
l及び無水酢酸2.13mlに溶解し、氷冷下濃硫酸1.06mlを
加え室温で30分間撹拌した。反応液にクロロホルム50ml
を加え、水5ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×1
5ml）、水（２×5ml）の順序で分液し、有機層を硫酸化
ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンで溶出）により精製し、標記化合物2.37g
（収率83％）をアメ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 557（MH+）,513（M+Ac）,497（M+−OA
c）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.16−7.34（m,15H,ベンゾイル×
３）,6.75（d,0.4H,α−Ｈ−1,J1,2＝4.5Hz）,6.36（d,
0.6H,β−Ｈ−1,J1,2＝1.1Hz）,6.12（d,0.6H,β−Ｈ−
2,J2,1＝1.1Hz）,6.03（d,0.4H,α−Ｈ−2,J2,1＝4.5H
z）,5.02−4.77（m,3H,α，β−Ｈ−4,H−５）,2.31−
2.28（m,1.2H,β−３−Ｃ≡CH2CH3）,2.25−2.19（m,0.
8H,α−３−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）,2.14（s,1.8H,β−アセ
チル）,1.99（s,1.2H,α−アセチル）,1.18−1.15（m,
1.8H,β−３−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）,1.10−1.07（m,1.2H,
α−３−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）． α，βアノマー＝2:3（1H−NMRによる） 元素分析： 計算値（C32H28O9として）:C,69.06;H,5.07. 実測値:C,68.88;H,5.15. 参考例13 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−1,2−Ｏ−イソ
プロピリデン−３−Ｃ−エテニル−α−Ｄ−リボフラノ
ースの合成： アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン30mlにビニル
マグネシウムブロミド（1Nテトラヒドロフラン溶液,30.
0ml,30.0mmol）を溶解し、−15℃で撹拌した。−10℃以
下に反応液の温度を保ちながらテトラヒドロフラン40ml
に溶解した５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−1,2
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノース−３−ウロース3.02g（10.0mmol）を30分かけ
て滴下し更に２時間撹拌した。反応液に1N塩化アンモニ
ウム水溶液50mlを加えた後、室温にもどした。酢酸エチ
ル（３×35ml）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液（３×30ml）で洗浄した後、硫酸化ナトリウムで
乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで
溶出）により精製し、標記化合物2.11g（収率64％）を
アメ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 315（M+−Me）．1 H−NMR（CDCl3）δ:5.83（d,1H,H−1,J1,2＝3.8Hz）,
5.77（d.d,1H,3−CHc＝CHaCHb,Jc,a＝17.2Hz,Jc,b＝11.
0Hz）,5.53（d.d,1H,3−CHc＝CHaCHb,Ja,c＝17.2Hz,J
a,b＝1.5Hz）,5.28（d.d,1H,3−CHc＝CHaCHb,Jb,c＝11.
0Hz,Jb,a＝1.5Hz）,4.22（d,1H,H−2,J2,1＝3.8Hz）,3.
98（t,1H,H−4,J＝5.6Hz）,3.69−3.67（m,2H,H−５）,
2.76（s,1H,3−OH,exchanged with D2O）,1.61,1.35
（s,各3H,ipr）,0.88（s,9H,tBu）,0.06,0.05（s,各3H,
Me）． 参考例14 ５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エテニル−1,2−Ｏ−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノースの合成： 参考例13で得た化合物1.67g（5.1mmol）をテトラヒド
ロフラン20mlに溶解し、1Nテトラブチルアンモニウムフ
ロリドのテトラヒドロフラン溶液5.1ml（5.1mmol）を加
え室温で20分間撹拌した。溶媒を留去し５−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−エテニル−1,2−Ｏ−
イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノースをアメ状物
質として得た。この化合物をピリジン35mlに溶解し、氷
冷下ベンゾイルクロリド1.72ml（15.0mmol）を加え室温
で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンで３
回共沸した残渣を酢酸エチル65mlに溶解し水25ml、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（３×25ml）の順序で分液
し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５−10−20％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出）によ
り精製し、標記化合物1.46g（収率90％）を白色粉末状
物質として得た。
mp:110−111℃ FAB−MS:m/z 321（MH+）,305（M+−Me）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.07−7.42（m,5H,ベンゾイル）,
5.91（d,1H,H−1,J1,2＝3.8Hz）,5.81（d.d,1H,3−CHc
＝CHaCHb,Jc,a＝17.3Hz,Jc,b＝11.0Hz）,5.60（d.d,1H,
3−CHc＝CHaCHb,Ja,c＝17.3Hz,Ja,b＝1.3Hz）,5.36（d.
d,1H,3−CHc＝CHaCHb,Jb,c＝11.0Hz,Jb,a＝1.3Hz）,4.4
5（d.d,1H,H−5a,J5a,4＝2.9Hz,J5a,5b＝12.1Hz）,4.30
（d.d,1H,H−5b,J5b,4＝8.1Hz,J5b,5a＝12.1Hz）,4.26
（d,1H,H−2,J2,1＝3.8Hz）,4.21（d.d,1H,H−4,J4,5a
＝2.9Hz,J4,5b＝8.1Hz）,2.84（s,1H,3−OH,exchanged
with D2O）,1.62,1.38（s,各3H,ipr）． 元素分析： 計算値（C17H20O6として）:C,63.74:H,6.29. 実測値:C,63.75;H,6.21. 参考例15 メチル 2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エテ
ニル−α，β−Ｄ−リボフラノースの合成： 水17.0mlとメタノール57.6mlに氷冷下アセチルクロリ
ド10.3ml（137mmol）を加え室温で20分間撹拌した後、
参考例14で得た化合物1.7g（5.3mmol）を加え室温で５
時間撹拌した。反応液をトリエチルアミン20mlで中和し
減圧下溶媒を留去し、メチル ５−Ｏ−ベンゾイル−３
−Ｃ−エテニル−α，β−Ｄ−リボフラノースをアメ状
物質として得た。この化合物をピリジンで３回共沸した
後、ピリジン85mlに溶解し、氷冷下ベンゾイルクロリド
6.2ml（53mmol）、ジメチルアミノピリジン0.97g（8.0m
mol）を加え100℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をトルエンで
３回共沸し酢酸エチル120mlに溶解し、水35ml、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（３×35ml）の順序で分液し、
有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−
10％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出）により精製し、
標記化合物1.7g（収率66％）を黄色アメ状物質として得
た。
FAB−MS:m/z 487（M+−Me）,471（M+−OMe）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.14−7.24（m,15H,ベンゾイル×
３）,6.36（d.d,0.75H,β−３−CHc＝CHaCHb,Jc,a＝17.
6Hz,Jc,b＝11.2Hz）,6.22（d.d,0.25H,α−３−CHc＝CH
aCHb,Jc,a＝17.6Hz,Jc,b＝11.2Hz）,5.86（s,0.75H,β
−Ｈ−１）,5.72（d,0.25H,α−Ｈ−1,J1,2＝4.7Hz）,
5.45（d,0.25H,α−Ｈ−2,J2,1＝4.7Hz）,5.40−5.33
（m,2H,α，β−３−CHc＝CHaCHb）,5.15（s,0.75H,β
−Ｈ−２）,4.95−4.93（m,1H,α，β−Ｈ−４）,4.75
（d.d,0.25H,α−Ｈ−5a,J5a,4＝3.9Hz,J5a,5b＝11.9H
z）,4.69（d.d,0.75H,β−Ｈ−5a,J5a,4＝4.2Hz,J5a,5b
＝11.8Hz）,4.57（d.d,0.25H,α−Ｈ−5b,J5b,4＝6.2H
z,J5b,5a＝11.9Hz）,4.51（d.d,0.75H,β−Ｈ−5b,J
5b,4＝7.2Hz,J5b,5a＝11.8Hz）,3.53（s,2.25H,β−OM
e）,3.44（s,0.75H,α−OMe）． α：βアノマー＝1:3（1H−NMRによる） 元素分析： 計算値（C29H26O8として）:C,69.31;H,5.21. 実測値:C,69.45;H,5.00. 参考例16 １−Ｏ−アセチル−2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３
−Ｃ−エテニル−α，β−Ｄ−リボフラノースの合成： 参考例15で得た化合物1.50g（2.98mmol）を酢酸9.86m
l及び無水酢酸1.24mlに溶解し、氷冷下濃硫酸0.62mlを
加え室温で30分間撹拌した。反応液にクロロホルム23ml
を加え、水3ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×7
ml）、水（２×3ml）の順序で分液し、有機層を硫酸化
ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（10−20％酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで溶出）により精製し、標記化合物1.27
g（収率80％）を黄色アメ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 531（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.15−7.31（m,15H,ベンゾイル×
３）,6.73（d,0.33H,α−Ｈ−1,J1,2＝4.7Hz）,6.40
（d,0.66H,β−Ｈ−1,J1,2＝1.3Hz）,6.33（d.d,0.66H,
β−３−CHc＝CHaCHb,Jc,a＝17.4Hz,Jc,b＝11.3Hz）,6.
26（d.d,0.33H,α−３−CHc＝CHaCHb,Jc,a＝17.5Hz,J
c,b＝11.4Hz）,6.04（d,0.66H,β−Ｈ−2,J2,1＝1.3H
z）,5.97（d,0.33H,α−Ｈ−2,J2,1＝4.7Hz）,5.48−5.
41（m,2H,α，β−３−CHc＝CHaCHb）,5.27−5.03（m,1
H,α，β−Ｈ−４）,4.78−4.50（m,2H,α，β−Ｈ−
５）,2.14（s,1.98H,β−アセチル）,1.97（s,0.99H,α
−アセチル）． α：βアノマー＝1:2（1H−NMRによる） 元素分析： 計算値（C30H26O9として）:C,67.92;H,4.94. 実測値:C,67.75;H,4.83. 実施例１ １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（化合物１）の
合成： シトシン222mg（2.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサ
メチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモニウム7mgを加
え、シトシンが完全に溶解するまで加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶媒
を留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水ア
セトニトリル4mlに溶解した参考例４で得た化合物264mg
（0.5mmol）を加え０℃で四塩化スズ0.29ml（2.5mmol）
を加え室温で18時間撹拌した。反応液にクロロホルム12
ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlを加え室温で30
分間撹拌した後、生じた沈澱をセライト濾過した。濾液
を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlの
順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。
濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５％メタノール−クロロホルムで溶
出）により精製し、標記化合物１を235mg（収率81％）
アワ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 580（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.15−7.31（m,15H,ベンゾイル×
３）,7.76（d,1H,H−6,J6,5＝7.5Hz）,6.60（d,1H,H−
１′,J１′,2′＝5.2Hz）,6.06（d,1H,H−２′,J
２′,1′＝5.2Hz）,5.72（d,1H,H−5,J5,6＝7.5Hz）,4.
96−4.89（m,3H,H−４′,H−５′）,2.88（s,1H,3′−
Ｃ≡CH）． 実施例２ １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）シ
トシン（化合物２）の合成： 実施例１で得た化合物１の200mg（0.35mmol）をメタ
ノール性アンモニア9mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−20％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物２を83.0mg（収率90
％）白色粉末状物質として得た。
mp:233−235℃ EI−MS:m/z 267（M+）,250（M+−OH）． IR（nujor）:2115cm-1（−Ｃ≡Ｃ−）． UV:λmax（H2O）270nm（ε9,100）；λmax（0.5N塩酸）
280nm（ε13,400）；λmax（0.5N水酸化ナトリウム）27
2nm（ε9,300）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:7.86（d,1H,H−6,J6,5＝7.7H
z）,7.25,7.18（bs,各1H,−NH,exchanged with D2O）,
5.88（d,1H,H−１′,J１′,2′＝6.6Hz）,5.84（s,1H,
3′−OH,exchanged with D2O）,5.79（d,1H,2′−OH,J
２′−OH,2′＝6.6Hz,exchanged with D2O）,5.78（d,1
H,H−5,J5,6＝7.7Hz）,5.06（d.d,1H,5′−OH,J
５′−OH,5′ａ＝4.4Hz,J５′−OH,5′ｂ＝5.5Hz,excha
nged with D2O）,4.16（t,1H,H−２′,J＝6.6Hz）,3.92
−3.89（m,1H,H−４′）,3.74−3.71（m,2H,H−５′）,
3.55（s,1H,3′−Ｃ≡CH）． 元素分析： 計算値（C11H13N3O5として）:C,49.45;H,4.90;N,15.7
2. 実測値:C,49.55;H,4.76;N,15.70. 実施例３ １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロシトシン
（化合物３）の合成： ５−フルオロシトシン258mg（2.0mmol）にアルゴン雰
囲気下ヘキサメチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモ
ニウム7mgを加え、５−フルオロシトシンが完全に溶解
するまで加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、
湿気をさけながら減圧下溶媒を留去し、トルエンで３回
共沸した。この残渣に無水アセトニトリル4mlに溶解し
た参考例４で得た化合物264mg（0.5mmol）を加え０℃で
四塩化スズ0.29ml（2.5mmol）を加え室温で12時間撹拌
した。反応液にクロロホルム12ml、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液5mlを加え室温で30分間撹拌した後、生じた
沈澱をセライト濾過した。濾液を水（２×5ml）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液5mlの順序で分液し、有機層
を硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％
メタノール−クロロホルムで溶出）により精製し、標記
化合物３を224mg（収率75％）アワ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 598（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.15−7.31（m,15H,ベンゾイル×
３）,7.77（d,1H,H−6,J6,5−Ｆ＝6.2Hz）,6.54（d,1H,
H−１′,J１′,2′＝5.1Hz）,6.03（d,1H,H−２′,J
２′,1′＝5.1Hz）,4.97−4.96（m,2H,H−５′）,4.91
−4.89（m,1H,H−４′）,2.90（s,1H,3′−Ｃ≡CH）． 実施例４ １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５−フルオロシトシン（化合物４）の合成： 実施例３で得た化合物３の189mg（0.32mmol）をメタ
ノール性アンモニア8mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−20％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物４を81.0mg（収率89
％）白色粉末状物質として得た。
mp:242℃（dec.）． EI−MS:m/z 285（M+）． IR（nujor）:2115cm-1（−Ｃ≡Ｃ−）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:8.11（d,1H,H−6,J6,5−Ｆ＝7.
2Hz）,7.82,7.57（bs,各1H,−NH,exchanged with D
2O）,5.84（d.d,1H,H−１′,J１′,2′＝6.9Hz,J
１′,5−Ｆ＝1.9Hz）,5.81（s,1H,3′−OH,exchanged w
ith D2O）,5.72（d,1H,2′−OH,J２′−OH,2′＝6.6Hz,
exchanged with D2O）,5.14（t,1H,5′−OH,J＝4.5Hz,e
xchanged with D2O）,4.13（d.d,1H,H−２′,J２′,1′
＝6.9Hz,J２′,2′−OH＝6.6Hz）,3.88−3.87（m,1H,H
−４′）,3.75−3.60（m,2H,H−５′）,3.53（s,1H,3′
−Ｃ≡CH）． 元素分析： 計算値（C11H12FN3O5として）:C,46.32;H,4.24;F,6.6
6;N,14.73. 実測値:C,46.12;H,4.28;F,6.61;N,14.69 実施例５ １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合物５）及
び３−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチ
ニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合物６）
の合成： ウラシル225mg（2.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサ
メチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモニウム7mgを加
え、ウラシルが完全に溶解するまで加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶媒
を留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水ア
セトニトリル4mlに溶解した参考例４で得た化合物264mg
（0.5mmol）を加え０℃で四塩化スズ0.23ml（2.0mmol）
を加え室温で２日間撹拌した。反応液にクロロホルム12
ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlを加え室温で30
分間撹拌した後、生じた沈澱をセライト濾過した。濾液
を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlの
順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。
濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（０−５％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物５を167mg（クロロホ
ルムで溶出，収率58％）、化合物６を57mg（５％メタノ
ール−クロロホルムで溶出，収率20％）それぞれアワ状
物質として得た。
化合物５ FAB−MS:m/z 581（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.13−7.30（m,15H,ベンゾイル×
３）,8.05（bs,1H,−NH,exchanged with D2O）,7.71
（d,1H,H−6,J6,5＝8.2Hz）,6.38（d,1H,H−１′,J
１′,2′＝5.0Hz）,6.01（d,1H,H−２′,J２′,1′＝5.
0Hz）,5.74（d.d,1H,H−5,J5,6＝8.2Hz,J5,NH＝2.0H
z）,4.98−4.87（m,3H,H−４′,H−５′）,2.92（s,1H,
3′−Ｃ≡CH）． 化合物６ FAB−MS:m/z 581（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:9.26（bs,1H,−NH,exchanged with
D2O）,8.14−7.29（m,16H,ベンゾイル×3,H−６）,6.9
2（d,1H,H−１′,J１′,2′＝6.8Hz）,6.69（d,1H,H−
２′,J２′,1′＝6.8Hz）,5.82（d,1H,H−5,J5,6＝7.6H
z）,5.04−4.88（m,3H,H−４′,H−５′）,2.82（s,1H,
3′−Ｃ≡CH）． 実施例６ １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合物５）の
別途合成： ウラシル225mg（2.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサ
メチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモニウム7mgを加
え、ウラシルが完全に溶解するまで加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶媒
を留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水ア
セトニトリル4mlに溶解した参考例４で得た化合物264mg
（0.5mmol）を加え０℃でトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホナート0.39ml（2.0mmol）を加え室温で
５時間撹拌した。反応液にクロロホルム12ml、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液5mlを加え室温で30分間撹拌した
後、反応液を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液5mlの順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウム
で乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）に
より精製し、化合物５を274mg（収率95％）アワ状物質
として得た。
実施例７ １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウ
ラシル（化合物７）の合成： 実施例５又は６で得た化合物５の150mg（0.26mmol）
をメタノール性アンモニア10mlに溶解し室温で２日間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５−15％メタノール−クロロホル
ムで溶出）により精製し、標記化合物７を59.4mg（収率
85％）白色粉末状物質として得た。
mp:226−228℃ EI−MS:m/z 268（M+）． IR（nujor）:2110cm-1（−Ｃ≡Ｃ−）． UV:λmax（H2O,0.5N塩酸）261nm（ε10,200）；λ
max（0.5N水酸化ナトリウム）262nm（ε7,500）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.35（bs,1H,−NH,exchanged
with D2O）,7.99（d,1H,H−6,J6.5＝8.2Hz）,5.93（s,1
H,3′−OH,exchanged with D2O）,5.86（d,1H,2′−OH,
J２′−OH,2′＝6.7Hz,exchanged with D2O）,5.83（d,
1H,H−１′,J１′,2′＝7.3Hz）,5.69（d,1H,H−5,J5,6
＝8.2Hz）,5.13（t,1H,5′−OH,J＝4.5Hz,exchanged wi
th D2O）,4.18（d.d,1H,H−２′,J２′,1′＝7.3Hz,J
２′,2′−OH＝6.7Hz）,3.90−3.88（m,1H,H−４′）,
3.74−3.60（m,2H,H−５′）,3.55（s,1H,3′−Ｃ≡C
H）． 元素分析： 計算値（C11H12N2O6として）:C,49.26;H,4.51;N,10.4
4. 実測値:C,49.00;H,4.64;N,10.52. 実施例８ ３−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウ
ラシル（化合物８）の合成： 実施例５で得た化合物６の55mg（0.10mmol）をメタノ
ール性アンモニア1.5mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−15％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物８を17.1mg（収率67
％）白色粉末状物質として得た。
mp:255℃（dec.）． EI−MS:m/z 250（M+−OH）,237（M+−CH2OH）． IR（nujor）:2230cm-1（−Ｃ≡Ｃ−）． UV:λmax（H2O）264nm（ε7,000）；λmax（0.5N塩酸）
264nm（ε7,200）；λmax（0.5N水酸化ナトリウム）293
nm（ε9,900）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.20（bs,1H,−NH,exchanged
with D2O）,7.47（d,1H,H−6,J6,5＝7.6Hz）,6.09（d,1
H,H−１′,J１′,2′＝8.3Hz）,5.67（s,1H,3′−OH,ex
changed with D2O）,5.62（d,1H,2′−OH,J
２′−OH,2′＝7.0Hz,exchanged with D2O）,5.60（d,1
H,H−5,J5,6＝7.6Hz）,5.06（d.d,1H,H−２′,J
２′,1′＝8.3Hz,J２′,2′−OH＝7.0Hz）,4.48−4.46
（m,1H,5′−OH,exchanged with D2O）,3.86−3.84（m,
1H,H−４′）,3.68−3.61（m,2H,H−５′）,3.37（s,1
H,3′−Ｃ≡CH）． 元素分析： 計算値（C11H12N2O6・1/2H2Oとして）:C,47.66;H,4.7
3;N,10.10. 実測値:C,47.99;H,4.66;N,10.19. 実施例９ １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロウラシル
（化合物９）の合成： ５−フルオロウラシル262mg（2.0mmol）にアルゴン雰
囲気下ヘキサメチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモ
ニウム7mgを加え、５−フルオロウラシルが完全に溶解
するまで加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、
湿気をさけながら減圧下溶媒を留去し、トルエンで３回
共沸した。この残渣に無水アセトニトリル4mlに溶解し
た参考例４で得た化合物264mg（0.5mmol）を加え０℃で
四塩化スズ0.23ml（2.0mmol）を加え室温で6.5時間撹拌
した。反応液にクロロホルム12ml、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液5mlを加え室温で30分間撹拌した後、生じた
沈澱をセライト濾過した。濾液を水（２×5ml）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液5mlの順序で分液し、有機層
を硫酸化ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルムで溶出）により精製し、標記化合物９を283mg
（収率95％）アワ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 599（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.16（bs,1H,−NH,exchanged with
D2O）,8.14−7.30（m,15H,ベンゾイル×３）,7.83（d,
1H,H−6,J6,5−Ｆ＝5.8Hz）,6.35（d.d,1H,H−１′,J
１′,2′＝4.9Hz,J1,5−Ｆ＝1.7Hz）,5.79（d,1H,H−
２′,J２′,1′＝4.9Hz）,4.96−4.95（m,2H,H−
５′）,4.89−4.87（m,1H,H−４′）,2.95（s,1H,3′−
Ｃ≡CH）． 実施例10 １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５−フルオロウラシル（化合物10）の合成： 実施例９で得た化合物９の276mg（0.46mmol）をメタ
ノール性アンモニア12mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−20％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物10を121mg（収率92
％）白色粉末状物質として得た。
EI−MS:m/z 286（M+）,251（M+−OH）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.87（bs,1H,−NH,exchanged
with D2O）,8.33（d,1H,H−6,J6,5−Ｆ＝7.2Hz）,5.93
（s,1H,3′−OH,exchanged with D2O）,5.83（d.d,1H,H
−１′,J１′,2′＝7.2Hz,J１′,5−Ｆ＝1.8Hz）,5.82
（d,1H,2′−OH,J２′−OH,2′＝6.4Hz,exchanged with
D2O）,5.27（t,1H,5′−OH,J＝4.1Hz,exchanged with
D2O）,4.18（d.d,1H,H−２′,J２′,1′＝7.2Hz,J
２′,2′−OH＝6.4Hz）,3.92−3.91（m,1H,H−４′）,
3.77−3.64（m,2H,H−５′）,3.56（s,1H,3′−Ｃ≡C
H）． 実施例11 １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（化合物11）の合
成： チミン252mg（2.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサメ
チルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモニウム7mgを加
え、チミンが完全に溶解するまで加熱還流した。反応液
を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶媒を
留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水アセ
トニトリル4mlに溶解した参考例４で得た化合物264mg
（0.5mmol）を加え０℃で四塩化スズ0.23ml（2.0mmol）
を加え室温で27時間撹拌した。反応液にクロロホルム12
ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlを加え室温で30
分間撹拌した後、生じた沈澱をセライト濾過した。濾液
を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlの
順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。
濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルムで溶出）により精製し、
標記化合物11を290mg（収率98％）アワ状物質として得
た。
FAB−MS:m/z 595（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.17−7.34（m,17H,ベンゾイル×
3,H−6,−NH）,6.44（d,1H,H−１′,J１′,2′＝5.9H
z）,6.06（d,1H,H−２′,J２′,1′＝5.9Hz）,4.98−4.
95（m,1H,H−４′）,4.93−4.90（m,2H,H−５′）,2.91
（s,1H,3′−Ｃ≡CH）,1.72（s,3H,5−Me）． 実施例12 １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チ
ミン（化合物12）の合成： 実施例11で得た化合物11の290mg（0.49mmol）をメタ
ノール性アンモニア12mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−20％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物12を115mg（収率83
％）白色粉末状物質として得た。
mp:113−118℃ EI−MS:m/z 282（M+）． IR（nujor）:2115cm-1（Ｃ≡Ｃ−）． UV:λmax（H2O）266nm（ε8,800）；λmax（0.5N塩酸）
265nm（ε8,600）；λmax（0.5N水酸化ナトリウム）267
nm（ε7,000）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.30（bs,1H,−NH,exchanged
with D2O）,7.85（d,1H,H−6,J6,5−Me＝1.0Hz）,5.90
（s,1H,3′−OH,exchanged with D2O）,5.83（d,1H,H−
１′,J１′,2′＝7.5Hz）,5.81（d,1H,2′−OH,J
２′−OH,2′＝6.7Hz,exchanged with D2O）,5.13（t,1
H,5′−OH,J＝4.4Hz,exchanged with D2O）,4.19（d.d,
1H,H−２′,J２′,1′＝7.5Hz,J２′,2′−OH＝6.7H
z）,3.88−3.86（m,1H,H−４′）,3.74−3.65（m,2H,H
−５′）,3.56（s,1H,3′−Ｃ≡CH）,1.73（d,3H,5−M
e,J５−Me,6＝1.0Hz）． 元素分析： 計算値（C12H14N2O6・MeOHとして）:C,49.68;H,5.77;
N,8.91. 実測値:C,49.62;H,5.81;N,8.97. 実施例13 ９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−N6−ベンゾイルアデニ
ン（化合物13）の合成： N6−ベンゾイルアデニン478mg（2.0mmol）にアルゴン
雰囲気下ヘキサメチルジシラザン6.0ml及びピリジン2ml
を加え、N6−ベンゾイルアデニンが完全に溶解するまで
加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、湿気をさ
けながら減圧下溶媒を留去し、トルエンで３回共沸し
た。この残渣に無水アセトニトリル4mlに溶解した参考
例４で得た化合物264mg（0.5mmol）を加え０℃で四塩化
スズ0.35ml（3.0mmol）を加え室温で７時間撹拌した。
反応液にクロロホルム12ml、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液5mlを加え室温で30分間撹拌した後、生じた沈澱を
セライト濾過した。濾液を水（２×5ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液5mlの順序で分液し、有機層を硫酸
化ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ムで溶出）により精製し、標記化合物13を261mg（収率7
4％）アワ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 708（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.99（bs,1H,−NHBz,exchanged wi
th D2O）,8.75（s,1H,H−８）,8.49（s,1H,H−２）,8.1
6−7.31（m,15H,ベンゾイル×３）,6.58（d,1H,H−
１′,J１′,2′＝4.8Hz）,6.56（d,1H,H−２′,J
２′,1′＝4.8Hz）,5.07−5.03（m,2H,H−５′）,4.98
−4.94（m,1H,H−４′）,2.95（s,1H,3′−Ｃ≡CH）． 実施例14 ９−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ア
デニン（化合物14）の合成： 実施例13で得た化合物13の234mg（0.33mmol）をメタ
ノール性アンモニア5mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−20％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物14を80mg（収率83％）
白色粉末状物質として得た。
EI−MS:m/z 291（M+）,274（M+−OH）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:8.35（s,1H,H−８）,8.14（s,1
H,H−２）,7.36（bs,2H,−NH2,exchanged with D2O）,
5.99（s,1H,3′−OH,exchanged with D2O）,5.88（d,1
H,2′−OH,J２′−OH,2′＝7.2Hz,exchanged with D
2O）,5.85（d,1H,H−１′,J１′,2′＝7.8Hz）,5.60
（d.d,1H,5′−OH,J５′−OH,5′ａ＝7.4Hz,J
５′−OH,5′ｂ＝4.0Hz,exchanged with D2O）,4.81
（d.d,1H,H−２′,J２′,1′＝7.8Hz,J２′,2′−OH＝
7.2Hz）,4.01−3.80（m,1H,H−４′）,3.79−3.69（m,2
H,H−５′）,3.54（s,1H,3′−Ｃ≡CH）． 実施例15 ９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−N2−アセチルグアニン
（化合物15）の合成： N2−アセチルグアニン386mg（2.0mmol）にアルゴン雰
囲気下ヘキサメチルジシラザン6.0ml及びピリジン2mlを
加え、N2−アセチルグアニンが完全に溶解するまで加熱
還流した。反応液を室温まで冷却した後、湿気をさけな
がら減圧下溶媒を留去し、トルエンで３回共沸した。こ
の残渣に無水アセトニトリル4mlに溶解した参考例４で
得た化合物264mg（0.5mmol）を加え０℃で四塩化スズ0.
35ml（3.0mmol）を加え室温で２時間撹拌した。反応液
にクロロホルム12ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5m
lを加え室温で30分間撹拌した後、生じた沈澱をセライ
ト濾過した。濾液を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液5mlの順序で分液し、有機層を硫酸化ナト
リウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶
出）により精製し、標記化合物15を327mg（収率99％）
アワ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 662（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:12.26（bs,1H,1−NH,exchanged wi
th D2O）,10.36（bs,1H,2−NHAc,exchanged with D
2O）,8.38（s,1H,H−８）,8.15−7.28（m,15H,ベンゾイ
ル×３）,6.85（d,1H,H−１′,J１′,2′＝3.9Hz）,6.3
2（d,1H,H−２′,J２′,1′＝3.9Hz）,5.09−5.05（m,1
H,H−４′）,5.04−4.86（m,2H,H−５′）,2.97（s,1H,
3′−Ｃ≡CH）,2.36（s,3H,2−NHAc）． 実施例16 ９−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）グ
アニン（化合物16）の合成： 実施例15で得た化合物15の320mg（0.49mmol）をメタ
ノール30mlに懸濁しナトリウムメトキサイド0.90ml（0.
25mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をAmbe
rlite IRC−50s（カルボン酸樹脂）で中和した後、吸
引濾過し濾液を減圧下留去した。残渣を水150mlに溶解
し、クロロホルム（２×100ml）で分液し、水層を減圧
下留去することにより標記化合物16を95mg（収率63％）
白色粉末状物質として得た。
mp:225℃（dec.）． EI−MS:m/z 307（M+）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:10.95（bs,1H,1−NH）,8.28
（s,1H,H−８）,6.25（bs,2H,−NH2）,6.03（d,1H,H−
１′,J１′,2′＝7.4Hz）,5.92（s,1H,3′−OH）,5.86
（d,1H,2′−OH,J２′−OH,2′＝6.5Hz）,4.93（t,1H,
5′−OH,J＝5.0Hz）,4.62（d.d,1H,H−２′,J２′,1′
＝7.4Hz,J２′,2′−OH＝6.5Hz）,3.94−3.92（m,1H,H
−４′）,3.75−3.66（m,2H,H−５′）,3.53（s,1H,3′
−Ｃ≡CH）． 元素分析： 計算値（C12H13N5O5として）:C,46.90;H,4.26;N,22.8
0. 実測値:C,46.80;H,4.40;N,22.85. 実施例17 １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（１−
プロピニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（化
合物17）の合成： シトシン222mg（2.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサ
メチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモニウム7mgを加
え、シトシンが完全に溶解するまで加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶媒
を留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水ア
セトニトリル4mlに溶解した参考例８で得た化合物271mg
（0.5mmol）を加え０℃で四塩化スズ0.29ml（2.5mmol）
を加え室温で2.5時間撹拌した。反応液にクロロホルム1
2ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlを加え室温で30
分間撹拌した後、生じた沈澱をセライト濾過した。濾液
を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlの
順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。
濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５％メタノール−クロロホルムで溶
出）により精製し、標記化合物17を214mg（収率72％）
アワ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 594（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.15−7.31（m,15H,ベンゾイル×
３）,7.82（d,1H,H−6,J6,5＝7.5Hz）,6.52（d,1H,H−
１′,J１′,2′＝4.6Hz）,6.03（d,1H,H−２′,J
２′,1′＝4.6Hz）,5.74（d,1H,H−5,J5,6＝7.5Hz）,4.
95−4.86（m,3H,H−４′,H−５′）,1.86（s,3H,3′−
Ｃ≡Ｃ−CH3）． 実施例18 １−（３−Ｃ−（１−プロピニル）−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）シトシン（化合物18）の合成： 実施例17で得た化合物17の150mg（0.25mmol）をメタ
ノール性アンモニア6mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−20％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物18を63.0mg（収率89
％）淡黄色粉末状物質として得た。
mp:162−165℃ EI−MS:m/z 281（M+）．1 H−NMR（DMSO−d6＋D2O）δ:8.26（d,1H,H−6,J6,5＝
7.9Hz）,6.15（d,1H,H−5,J5,6＝7.9Hz）,5.78（d,1H,H
−１′,J１′,2′＝5.7Hz）,4.08（d,1H,H−２′,J
２′,1′＝5.7Hz）,3.95−3.94（m,1H,H−４′）,3.75
（d.d,1H,H−５′a,J５′a,4′＝4.7Hz,J５′a,b＝12.0
Hz）,3.67（d.d,1H,H−５′b,J５′b,4′＝2.5Hz,J
５′b,a＝12.0Hz）,1.81（s,3H,3′−Ｃ≡Ｃ−CH3）． 元素分析： 計算値（C12H15N3O5・HCl・1/5H2Oとして）:C,44.85;
H,5.14;N,13.08. 実測値:C,44.72;H,5.10;N,12.93. 実施例19 １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（１−
ブチニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（化合
物19）の合成： シトシン444mg（4.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサ
メチルジシラザン4.0ml及び硫酸化アンモニウム14mgを
加え、シトシンが完全に溶解するまで加熱還流した。反
応液を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶
媒を留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水
アセトニトリル8mlに溶解した参考例12で得た化合物556
mg（1.0mmol）を加え０℃で四塩化スズ0.59ml（5.0mmo
l）を加え室温で19時間撹拌した。反応液にクロロホル
ム25ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え室温
で30分間撹拌した後、生じた沈澱をセライト濾過した。
濾液を水（２×10ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
10mlの順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥
した。濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム
で溶出）により精製し、標記化合物19を412mg（収率68
％）アワ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 608（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.15−7.31（m,15H,ベンゾイル×
３）,7.84（d,1H,H−6,J6,5＝7.4Hz）,6.54（d,1H,H−
１′,J１′,2′＝4.6Hz）,6.04（d,1H,H−２′,J
２′,1′＝4.6Hz）,5.72（d,1H,H−5,J5,6＝7.4Hz）,4.
97−4.85（m,3H,H−４′,H−５′）,2.25−2.20（m,2H,
3′−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）,1.08（t,3H,J＝7.5Hz,3′−Ｃ
≡Ｃ−CH2CH3）． 実施例20 １−（３−Ｃ−（１−ブチニル）−β−Ｄ−リボフラノ
シル）シトシン（化合物20）の合成： 実施例19で得た化合物19の336mg（0.55mmol）をメタ
ノール性アンモニア12mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−20％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物20を154mg（収率95
％）淡黄色アワ状物質として得た。
mp:181−184℃ EI−MS:m/z 295（M+）．1 H−NMR（DMSO−d6＋D2O）δ:8.27（d,1H,H−6,J6,5＝
7.8Hz）,6.18（d,1H,H−5,J5,6＝7.8Hz）,5.77（d,1H,H
−１′,J１′,2′＝5.5Hz）,4.08（d,1H,H−２′,J
２′,1′＝5.5Hz）,3.96−3.95（m,1H,H−４′）,3.77
−3.67（m,2H,H−５′）,2.27−2.17（m,2H,3′−Ｃ≡
Ｃ−CH2CH3）,1.05（t,3H,J＝7.5Hz,3′−Ｃ≡Ｃ−CH2C
H3）． 元素分析： 計算値（C13H17N3O5・HClとして）:C,47.07;H,5.47;
N,12.67. 実測値:C,46.91;H,5.61;N,12.50. 実施例21 １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エテニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（化合物21）の
合成： シトシン222mg（2.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサ
メチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモニウム7mgを加
え、シトシンが完全に溶解するまで加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶媒
を留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水ア
セトニトリル4mlに溶解した参考例16で得た化合物265mg
（0.5mmol）を加え０℃で四塩化スズ0.29ml（2.5mmol）
を加え室温で18時間撹拌した。反応液にクロロホルム12
ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlを加え室温で30
分間撹拌した後、生じた沈澱をセライト濾過した。濾液
を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlの
順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウムで乾燥した。
濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５％メタノール−クロロホルムで溶
出）により精製し、標記化合物21を201mg（収率69％）
アワ状物質として得た。
FAB−MS:m/z 582（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.12−7.38（m,16H,ベンゾイル×
3,H−６）,6.61（d,1H,H−１′,J１′,2′＝7.6Hz）,6.
35（d.d,1H,3′−CHc＝CHaCHb,Jc,a＝17.4Hz,Jc,b＝11.
0Hz）,6.03（d,1H,H−２′,J2,1′＝7.6Hz）,5.61（d,1
H,H−5,J5,6＝6.9Hz）,5.40−5.33（m,2H,3′−CHc＝CH
aCHb）,5.20−5.12（m,1H,H−４′）,4.84−4.65（m,2
H,H−５′）． 実施例22 １−（３−Ｃ−エテニル−β−Ｄ−リボフラノシル）シ
トシン（化合物22）の合成： 実施例21で得た化合物21の323mg（0.55mmol）をメタ
ノール性アンモニア13mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−20％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物22を156mg（収率96
％）白色粉末状物質として得た。
mp:194−197℃ EI−MS:m/z 296（M+）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:7.93（d,1H,H−6,J6,5＝7.5H
z）,7.20,7.17（bs,各1H,NH）,6.05（d.d,1H,3′−CHc
＝CHaCHb,Jc,a＝17.2Hz,Jc,b＝10.6Hz）,5.93（d,1H,H
−１′,J１′,2′＝7.9Hz）,5.75（d,1H,H−5,J5,6＝7.
5Hz）,5.46（d.d,1H,3′−CHc＝CHaCHb,Ja,c＝17.2Hz,J
a,b＝2.0Hz）,5.31（d,1H,2′−OH,J２′−OH,2′＝6.7
Hz）,5.23（d.d,1H,3′−CHc＝CHaCHb,Jb,c＝10.6Hz,J
b,a＝2.0Hz）,5.21（t,1H,5′−OH,J＝4.5Hz）,4.77
（s,1H,3′−OH）,4.13（d.d,1H,H−２′,J２′,1′＝
7.9Hz,J２′,2′−OH＝6.7Hz）,3.76−3.75（m,1H,H−
４′）,3.55−3.39（m,2H,H−５′）． 元素分析： 計算値（C11H15N3O5として）:C,49.07;H,5.62;N,15.6
1. 実測値:C,49.17;H,5.48;N,15.59. 実施例23 １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（１−
プロピニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化
合物23）の合成： ウラシル225mg（2.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサ
メチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモニウム7mgを加
え、ウラシルが完全に溶解するまで加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶媒
を留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水ア
セトニトリル4mlに溶解した参考例８で得た化合物271mg
（0.5mmol）を加え０℃でトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホナート0.39ml（2.0mmol）を加え室温で
８時間撹拌した。反応液にクロロホルム12ml、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液5mlを加え室温で30分間撹拌した
後、反応液を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液5mlの順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウム
で乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）に
より精製し、標記化合物23を241mg（収率81％）アワ状
物質として得た。
FAB−MS:m/z 595（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.14−7.30（m,15H,ベンゾイル×
３）,7.97（bs,1H,−NH,exchanged with D2O）,7.78
（d,1H,H−6,J6,5＝8.0Hz）,6.32（d,1H,H−１′,J
１′,2′＝4.5Hz）,5.96（d,1H,H−２′,J２′,1′＝4.
5Hz）,5.75（d.d,1H,H−5,J5,6＝8.0Hz,J5,NH＝2.0H
z）,4.93−4.84（m,3H,H−４′,H−５′）,1.91（s,3H,
3′−Ｃ≡Ｃ−CH3）． 実施例24 １−（３−Ｃ−（１−プロピニル）−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）ウラシル（化合物24）の合成： 実施例23で得た化合物23の236mg（0.40mmol）をメタ
ノール性アンモニア10mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（０−５％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物24を86.6mg（収率77
％）白色粉末状物質として得た。
mp:211−213℃ EI−MS:m/z 283（MH+）． IR（nujor）:2240cm-1（−Ｃ≡Ｃ−）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.33（bs,1H,−NH,exchanged
with D2O）,7.97（d,1H,H−6,J6,5＝8.2Hz）,5.80（d,1
H,H−１′,J１′,2′＝6.9Hz）,5.75（d,1H,2′−OH,J
２′−OH,2′＝6.5Hz,exchanged with D2O）,5.70（s,1
H,3′−OH,exchanged with D2O）,5.68（d.d,1H,H−5,J
5,6＝8.2Hz,J5,NH＝2.0Hz）,5.04（t,1H,5′−OH,J＝4.
6Hz,exchanged with D2O）,4.10（d.d,1H,H−２′,J
２′,1′＝6.9Hz,J２′,2′−OH＝6.5Hz）,3.87−3.85
（m,1H,H−４′）,3.78−3.62（m,2H,H−５′）,1.83
（s,3H,3′−Ｃ≡Ｃ−CH3）． 元素分析： 計算値（C12H14N2O6・1/5H2Oとして）:C,50.42;H,5.0
8,N,9.80. 実測値:C,50.51;H,4.96;N,9.78. 実施例25 １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−（１−
ブチニル）−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合
物25）の合成： ウラシル225mg（2.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサ
メチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモニウム7mgを加
え、ウラシルが完全に溶解するまで加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶媒
を留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水ア
セトニトリル4mlに溶解した参考例12で得た化合物278mg
（0.5mmol）を加え０℃でトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホナート0.39ml（2.0mmol）を加え室温で
撹拌した。２日後トリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホナート0.19ml（1.0mmol）を加え、更に室温で５
時間撹拌した。反応液にクロロホルム12ml、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液5mlを加え室温で30分間撹拌した
後、反応液を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液5mlの順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウム
で乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）に
より精製し、標記化合物25を294mg（収率97％）アワ状
物質として得た。
FAB−MS:m/z 609（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.15−7.29（m,15H,ベンゾイル×
３）,8.02（bs,1H,NH）,7.82（d,1H,H−6,J6,5＝8.2H
z）,6.34（d,1H,H−１′,J１′,2′＝4.4Hz）,5.97（d,
1H,H−２′,J２′,1′＝4.4Hz）,5.75（d.d,1H,H−5,J
5,6＝8.2Hz,J5,NH＝2.3Hz）,4.93−4.84（m,3H,H−
４′,H−５′）,2.30−2.25（m,2H,3′−Ｃ≡Ｃ−CH2CH
3）,1.12（t,3H,J＝7.5Hz,3′−Ｃ≡Ｃ−CH2CH3）． 実施例26 １−（３−Ｃ−（１−ブチニル）−β−Ｄ−リボフラノ
シル）ウラシル（化合物26）の合成： 実施例25で得た化合物25の286mg（0.47mmol）をメタ
ノール性アンモニア10mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（０−５％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物26を129mg（収率93
％）白色粉末状物質として得た。
mp:139−142℃ EI−MS:m/z 297（MH+）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.31（bs,1H,NH）,7.96（d,1
H,H−6,J6,5＝7.8Hz）,5.79（d,1H,H−１′,J１′,2′
＝6.7Hz）,5.74（d,1H,2′−OH）,5.67（brs,1H,3′−O
H）,5.66（d,1H,H−5,J5,6＝7.8Hz）,4.99（t,1H,5′−
OH）,4.08（d.d,1H,H−２′,J２′,1′＝6.7Hz,J
２′,OH＝6.4Hz）,3.87−3.86（m,1H,H−４′）,3.74−
3.64（m,2H,H−５′）,2.23−2.19（m,2H,3′−Ｃ≡Ｃ
−CH2CH3）,1.07（t,3H,J＝7.5Hz,3′−Ｃ≡Ｃ−CH2C
H3）． 元素分析： 計算値（C13N16N2O6・3/5H2Oとして）:C,50.85;H,5.6
5;N,9.12. 実測値:C,50.72;H,5.47;N,9.20. 実施例27 １−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エテニ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合物27）の
合成： ウラシル225mg（2.0mmol）にアルゴン雰囲気下ヘキサ
メチルジシラザン2.0ml及び硫酸化アンモニウム7mgを加
え、ウラシルが完全に溶解するまで加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、湿気をさけながら減圧下溶媒
を留去し、トルエンで３回共沸した。この残渣に無水ア
セトニトリル4mlに溶解した参考例16で得た化合物265mg
（0.5mmol）を加え０℃でトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホナート0.39ml（2.0mmol）を加え室温で2
1時間撹拌した。反応液にクロロホルム12ml、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液5mlを加え室温で30分間撹拌した
後、反応液を水（２×5ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液5mlの順序で分液し、有機層を硫酸化ナトリウム
で乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶出）に
より精製し、標記化合物27を284mg（収率98％）アワ状
物質として得た。
FAB−MS:m/z 583（MH+）．1 H−NMR（CDCl3）δ:8.17−7.44（m,16H,ベンゾイル×
3,H−６）,8.05（bs,1H,−NH,exchanged with D2O）,6.
52（d,1H,H−１′,J１′,2′＝7.7Hz）,7.41（d.d,1H,
3′−CHc＝CHaCHb,Jc,a＝17.4Hz,Jc,b＝11.1Hz）,6.03
（d,1H,H−２′,J２′,1′＝7.7Hz）,5.54（d.d,1H,H−
5,J5,6＝8.2Hz,J5,NH＝2.2Hz）,5.43−5.41（m,2H,3′
−CHc＝CHaCHb）,5.25（d.d,1H,H−４′,J４′,5′ａ＝
3.2Hz,J４′,5′ｂ＝3.7Hz）,4.83（d.d,1H,H−５′a,J
５′a,4′＝3.2Hz,J５′a,5′ｂ＝12.6Hz）,4.71（d.d,
1H,H−５′b,J５′b,4′＝3.7Hz,J５′b,5′ａ＝12.6H
z）． 実施例28 １−（３−Ｃ−エテニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウ
ラシル（化合物28）の合成： 実施例27で得た化合物27の279mg（0.48mmol）をメタ
ノール性アンモニア13mlに溶解し室温で２日間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５−10％メタノール−クロロホルムで
溶出）により精製し、標記化合物28を121mg（収率93
％）淡黄色粉末状物質として得た。
mp:219−222℃ EI−MS:m/z 271（MH+）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.32（bs,1H,−NH,exchanged
with D2O）,8.08（d,1H,H−6,J6,5＝8.0Hz）,6.05（d.
d,1H,3′−CHc＝CHaCHb,Jc,a＝17.2Hz,Jc,b＝10.7Hz）,
5.95（d,1H,H−１′,J１′,2′＝8.0Hz）,5.70（d.d,1
H,H−5,J5,6＝8.0Hz,J5,NH＝2.1Hz）,5.48（d.d,1H,3′
−CHc＝CHaCHb,Ja,c＝17.2Hz,Ja,b＝1.9Hz）,5.46（d,1
H,2′−OH,J２′−OH,2′＝7.0Hz,exchanged with D
2O）,5.26（d.d,1H,3′−CHc＝CHaCHb,Jb,c＝10.7Hz,J
b,a＝1.9Hz）,5.24（t,1H,5′−OH,J＝4.2Hz,exchanged
with D2O）,4.90（s,1H,3′−OH,exchanged with D
2O）,4.11（d.d,1H,H−２′,J２′,1′＝8.0Hz,J
２′,2′−OH＝7.0Hz）,3.78−3.76（m,1H,H−４′）,
3.57−3.41（m,2H,H−５′）． 元素分析： 計算値（C11H14N2O6として）:C,48.89;H,5.22;N,10.3
7. 実測値:C,48.81;H,5.18;N,10.34. 実施例29 １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）シ
トシン５′−モノホスフェート（化合物29）の合成： 実施例２で得た化合物２の267mg（1.0mmol）をトリメ
チルホスフェート14mlに溶解し、−10℃でオキシ塩化リ
ン466ml（5.0mmol）を加え、４℃で24時間撹拌した。濾
紙電気泳動（0.05nトリエチルアンモニウムバイカーボ
ネート緩衝液,700V,1時間）で反応の進行を確認した
後、反応液に水100ml及びクロロホルム100mlを加えて分
液し、水層をクロロホルムで３回洗浄した。水層に水を
加えて400mlとし、水溶液の270nmでの吸光度が0.5以下
となるまで活性炭を加えた。活性炭をカラム（φ5cm×1
7cm）につめ、水1500mlで洗い、続いてエタノール4500m
lにより溶出した。水溶液の270nmでの吸光度が0.5以上
のフラクション（各フラクション約20ml）を濃縮し、少
量のメタノールに溶解した。これをジエチルエーテル中
に加え粉末化して濾取し、標記化合物29を299mg（収率8
6％）白色粉末状物質として得た。
FAB−MS（negative）:m/z 346（M-）．1 H−NMR（D2O）:8.25（d,1H,H−6,J6,5＝8.0Hz）,6.32
（d,1H,H−5,J5,6＝8.0Hz）,6.05（d,1H,H−１′,J
１′,2′＝6.4Hz）,4.47（d,1H,H−２′,J２′,1′＝6.
4Hz）,4.39−4.37（m,1H,H−４′）,4.31−4.13（m,2H,
H−５′）,3.13（s,1H,3′−Ｃ≡CH）．31 P−NMR（D2O,85％H3PO4（内部標準として））δ:0.24
（ｓ）． 実施例30 １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）シ
トシン５′−ジホスフェート（化合物30）及び１−（３
−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトンシン
５′−トリホスフェート（化合物31）の合成： アルゴン雰囲気下、実施例29で得た化合物29の36.8mg
（0.106mmol）を無水ジメチルホルムアミド3mlに溶解
し、1,1′−カルボニルジイミダゾール65.7mg（0.405mm
ol）を加え室温で16時間撹拌した。濾紙電気泳動（0.05
Nトリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液,700
V,1時間）で反応の進行を確認した後、反応後にメタノ
ール27ml（0.65mmol）を加えて室温で30分間撹拌した。
この反応液に1Mトリブチルアンモニウムピロホスフェー
ト−ジメチルホルムアミド溶液0.67ml（0.67mmol）を加
えて室温で16時間撹拌した。濾紙電気泳動（0.05Nトリ
エチルンアンモニウムバイカーボネート緩衝液,700V,1
時間）で反応の進行を確認した後、生じた沈澱を濾過
し、更にジメチルホルムアミド3ml及びエタノール3mlで
洗い、濾液を減圧下留去した。残渣に水を加えて100ml
とし、DEAE−セルロファインＡ−200（φ3cm×21cm）に
吸着させ、水500mlで水洗した後０−0.5Nトリエチルア
ンモニウムバイカーボネート緩衝液（pH7.9前後,1700m
l）の直線濃度勾配で溶出し、標記化合物30（300OD,0.1
0−0.15Nで溶出，収率31％）、化合物31（80OD,0.18−
0.22Nで溶出，収率８％）をそれぞれアメ状物質として
得た。
化合物30、31はYMC−Pack IES−Axを用いた0.2−0.4
Mリン酸緩衝液（pH7.0）の直線濃度勾配HPLCにより純度
を確認した。
条件： カラム;YMC−Pack IES−Ax. 溶出液;0.2M（0.1sec.）−0.4M（25min.）リン酸緩衝液
（pH7.0）． 流速;1.0ml/min. 検出波長;254nm. 注入量;20μ（0.5mg/ml）． 温度；室温 化合物30 化合物31 保持時間;98min. 保持時間 ;18.1min. 実施例31 １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウ
ラシル５′−モノホスフェート（化合物32）の合成： 実施例７で得た化合物７の100mgをジオキサンで３回
共沸を行った後、トリメチルホスフェート10mlに溶解
し、アルゴン気流下、０℃でオキシ塩化リン250μを
加え、４℃で24時間撹拌した。濾紙電気泳動（0.05Nト
リエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液（pH
8）、700V、45分）で反応の進行を確認した後、反応液
に0.2Nトリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液
100ml、クロロホルム100mlを加えて分液し、水層をクロ
ロホルムで２回洗浄した。水層を減圧下濃縮し、残渣を
水500mlに溶解し、水溶液中の核酸由来物質を活性炭に
吸着させた（活性炭を260nmで吸光度が0.2以下になるま
で加えた）。その活性炭をカラム管にマウントし（φ5c
m×13cm）、水500mlで洗浄し、続いてエタノール3000ml
により溶出した。このエタノール溶液を減圧下濃縮し、
残渣を水500mlに溶解しDEAEセルロースカラムにアプラ
イした。水500mlで洗浄した後、０〜0.15Nトリエチルア
ンモニウムバイカーボネート緩衝液の直線濃度勾配によ
り精製し、標記化合物（2500OD260nm、収率62.5％）を
得た。
FAB−MS:m/z 347（Ｍ−Ｈ）．1 H−NMR（D2O）δ:8.05（d,1H,J＝8.2Hz）,6.08（d,1H,
J＝6.9Hz）,5.96（d,1H,J＝8.2Hz）,4.47（d,1H,J＝6.9
Hz）,4.35（m,1H）,4.28（m,1H）,4.16（m,1H）,3.15
（s,1H）．32 P−NMR（D2O,H3PO4（内部標準として）δ:3.79
（ｓ）． 実施例32 １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウ
ラシル５′−ジホスフェート（化合物33）及び１−（３
−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル
５′−トリホスフェート（化合物34）の合成： 実施例31で得た化合物32（550OD260nm、0.055mmol）
をジオキサンで３回共沸を行った後、無水ジメチルホル
ムアミド2mlに溶解し、1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル30mgを加え、アルゴン気流下で室温で10時間撹拌し
た。濾紙電気泳動（0.05Nトリエチルアンモニウムバイ
カーボネート緩衝液（pH8）、700V、45分）で反応の進
行を確認した後、反応液にメタノール4.2μを溶解さ
せたジメチルホルムアミド1mlを加えて室温で30分撹拌
し、更に反応液に1Mトリブチルアンモニウムピロホスフ
ェート−メチルホルムアミド溶液300μを加えて室温
で12時間撹拌した。濾紙電気泳動（0.05Nトリエチルア
ンモニウムバイカーボネート緩衝液（pH8）、700V、45
分）で反応の進行を確認した後、反応液に水を加え全量
を500mlとしてDEAEセルロースカラムにアプライした。
水500mlで洗浄した後、０〜0.25Nトリエチルアンモニウ
ムバイカーボネート緩衝液の直線濃度勾配により溶出
し、標記化合物33（230OD260nm、0.15−0.16Nで溶出、
収率42％）、標記化合物34（120OD260nm、0.18−0.21N
で溶出、収率22％）を得た。
化合物33、34はイオン交換HPLC（YMC−Pack IES−A
x）を用いた0.2−0.4Mリン酸緩衝液（pH7.0）、流速1.0
ml/分により確認したところ、それぞれの溶出保持時間
は８分及び16分であった。
化合物33 FAB−MS:m/z 427（Ｍ−Ｈ）．1 H−NMR（D2O）δ:8.06（d,1H,J＝8.0Hz）,6.06（d,1H,
J＝6.9Hz）,6.00（d,1H,J＝8.0Hz）,4.50（d,1H,J＝6.9
Hz）,4.35（m,1H）,4.32（m,1H）,4.28（m,1H）,3.15
（s,1H）．32 P−NMR（D2O,H3PO4（内部標準として）δ：−9.7
（ｍ）． 化合物34 FAB−MS:m/z 507（Ｍ−Ｈ）．1 H−NMR（D2O）δ:8.06（d,1H,J＝8.0Hz）,6.08（d,1H,
J＝6.1Hz）,6.00（d,1H,J＝8.0Hz）,4.50（d,1H,J＝6.1
Hz）,4.35（m,2H）,4.31（m,1H）,3.15（s,1H）．32 P−NMR（D2O,H3PO4（内部標準として）δ：−9.58
（ｍ），−9.76（ｍ），−11.12（ｄ）． 実施例33 １−（３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）ウラシル（化合物35）の合成： トリフルオロ酢酸30mlと水3.0mlの混合液を０℃に冷
却した後、１−（2'5−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−３−
ウロシル）ウラシル4.70gを加えた。０℃で20分間撹拌
した後、濃縮乾固した。残渣を中圧分取カラムクロマト
グラフィー（SiO2、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:3で
溶出）にて精製した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1
0:1）を加えて結晶化させ、１−（２−Ｏ−（tert−ブ
チルジメチルシリル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ン−３−ウロシル）ウラシル2.40g（収率67.3％）を得
た。
次に塩化セリウム７水和物2.24gを、0.2−0.3Torrに
減圧し、140℃で５時間加熱した後、室温に戻し、更に
窒素で常圧に戻した。これを氷冷した後、蒸留したテト
ラヒドロフラン7mlを加え、室温下に一夜撹拌した。得
られたサスペンジョンを−78℃に冷却した。
これとは別に窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン4ml
にトリメチルシリルアセチレン0.85mlを加え、−78℃に
冷却した後、1.66Mのｎ−ブチルリチウム/n−ヘキサン
3.61mlを加えた。−78℃で30分間撹拌後、シリンジで吸
い、−78℃に冷却した上記塩化セリウムサスペンジョン
に滴下した。更に−78℃で１時間撹拌した後、上記で得
られた１−（２−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）
−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−３−ウロシル）ウ
ラシル356mgのテトラヒドロフラン2ml溶液を加え、更に
2.5時間撹拌した。酢酸0.9mlを加えた後、室温に戻し、
酢酸エチルを加えて、食塩水で２回洗浄した。酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮乾固した。
残渣に酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:4）を4ml加えて結
晶化させ、１−（２−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル）−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）ウラシルの結晶を一酢酸和物として358m
g（収率69.6％）得た。
mp:188−189℃ FAB−MS:m/z 455（MH+）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.96（br,1H,D2O添加で消
失）,11.39（d,1H,J＝2.2Hz,D2O添加で消失）,8.06（d,
1H,J＝8.1Hz）,5.89（d,1H,J＝7.2Hz）,5.83（s,1H,D2O
添加で消失）,5.72（dd,1H,J＝8.1Hz,2.2Hz）,5.12（t,
1H,J＝3.9Hz,D2O添加で消失）,4.35（d,1H,J＝7.2Hz）,
3.95（t,1H,J＝3.2Hz）,3.64−3.77（m,2H）,1.91（s,3
H）,0.82（s,9H）,0.15（s,9H）,0.09（s,3H），−0.04
（s,3H）． 上記で得られた１−（２−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−
Ｄ−リボフラノシル）ウラシル309mgをメタノール2mlに
加え、更に2.5％塩酸−メタノールを6ml加えた。室温に
て64時間撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。残渣に酢酸
エチルを加えて結晶化させ、標記化合物35を163mg（収
率80％）得た。
mp:175−177℃ FAB−MS:m/z 341（MH+）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.36（br,1H,D2O添加で消
失）,7.94（d,1H,J＝8.2Hz）,5.92（s,1H,D2O添加で消
失）,5.85（d,1H,J＝6.6Hz,D2O添加で消失）,5.79（d,1
H,J＝6.6Hz）,5.66（d,1H,J＝8.2Hz）,5.02（t,1H,J＝
4.5Hz,D2O添加で消失）,4.13（t,1H,J＝6.6Hz）,3.88
（t,1H,J＝3.7Hz）,3.63−3.73（m,2H）,0.16（s,9
H）． 実施例34 １−（３−Ｃ−トリエチルシリルエチニル−β−Ｄ−リ
ボラノシル）ウラシル（化合物36）の合成： 塩化セリウム７水和物9.9gを、減圧下140℃で40時間
乾燥させ、これにアルゴンガスを導入しつつ常圧に戻
し、氷冷下激しく撹拌しながらテトラヒドロフラン31ml
を一気に加え、室温で一夜撹拌した。
トリエチルシリルアセチレン4.77mlをテトラヒドロフ
ラン18mlに加え、アルゴン雰囲気下−78℃に冷却した
後、1.68Mのｎ−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液15.8m
lを20分かけて滴下した。滴下後更に30分撹拌し、この
溶液を−78℃に冷却した塩化セリウム懸濁液へカニュレ
を用いて約10分かけて滴下し、終了後更に60分撹拌し
た。そこで、テトラヒドロフラン9mlに溶解した１−
（２−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラン−３−ウロシル）ウラシル1.58
Gをカニュレを用い約５分かけて滴下した。75分後、反
応液に酢酸4.8mlを加えた後、室温に戻した。これを酢
酸エチル220ml、水180mlで分液し有機層を水180ml、飽
和食塩水100mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
3:2）で精製し、１−（２−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−３−Ｃ−トリエチルシリルエチニル−β−
Ｄ−リボフラノシル）ウラシルを白色泡状物質として1.
85g（収率83％）を得た。
EI−MS:m/z 496（M+）、481（M+−Me）、439（M+−tB
u）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:11.30（brs,1H）,7.97（d,1H,J
＝8.1Hz）,5.80（d,1H,J＝7.3Hz）,5.72（s,1H）,5.64
（dd,1H,J＝8.1Hz）,5.02（t,1H）,4.27（d,1H,J＝7.3H
z）,3.88（t,1H）,3.63（m,2H）,0.89（t,9H）,0.72
（s,9H）,0.50（q,6H），−0.08（s,3H），−0.12（s,3
H）． 上記で得られた１−（２−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−３−Ｃ−トリエチルシリルエチニル−β−
Ｄ−リボフラノシル）ウラシル1.8gに2.6％（w/v）塩酸
／メタノール溶液50mlを加え、室温で撹拌した。80分
後、溶媒を減圧下留去後エタノール共沸を２回繰り返
し、まぶしシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝50:1〜15:1）により精製し、標
記化合物を白色粉状物質として1.3g（収率91％）得た。
mp:194−196℃ EI−MS:m/z 382（M+）、353（M+−Et）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:9.35（brs,1H）,7.91（d,1H,J
＝8.2Hz）,5.92（s,1H）,5.87（d,1H）,5.78（d,1H）,
5.66（d,1H,J＝8.2Hz）,5.00（t,1H）,4.12（t,1H）,3.
88（t,1H）,3.70（m,2H）,0.96（t,9H）,0.57（q,6
H）． 実施例35 １−（３−Ｃ−トリイソプロピルシリルエチニル−β−
Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合物37）の合成： 塩化セリウム７水和物22.4gを、減圧下140℃で７時間
乾燥させ、これにアルゴンガスを導入しつつ常圧に戻
し、氷冷下激しく撹拌しながらテトラヒドロフラン70ml
を一気に加え、室温で４日撹拌した。
トリイソプロピルシリルアセチレン6.2mlをテトラヒ
ドロフラン18mlに加え、アルゴン雰囲気下−78℃に冷却
した後、1.68Mのｎ−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液1
6.3mlを20分かけて滴下したところ、固化したため、−7
0℃に昇温し、更に30分撹拌した。この溶液をシリンジ
で吸い、−78℃に冷却した塩化セリウム懸濁液に約５分
かけて滴下し、終了後更に60分撹拌した。そこに、テト
ラヒドロフラン15mlに溶解した１−（２−Ｏ−（tert−
ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラン−３−ウロシル）ウラシル1.63gをカニュレを用い
約30分かけて滴下した。150分後、反応液に酢酸4.1mlを
加えた後、室温に戻した。これを酢酸エチル500ml、水3
00mlで分液し有機層を水300ml、飽和食塩水100mlで洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、減圧
下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1〜3:2）で精製し、
１−（２−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−３−
Ｃ−トリイソプロピルシリルエチニル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）ウラシルを白色泡状物質として2.05g（収率8
3％）得た。
EI−MS:m/z 538（M+）、523（M+−Me）、495（M+−iP
r）、481（M+−tBu）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:9.32（brs,1H）,8.01（d,1H）,
5.90（d,1H,J＝7.3Hz）,5.73（s,1H）,5.72（d,1H）,5.
06（t,1H）,4.37（d,1H,J＝7.3Hz）,3.96（brs,1H）,3.
68−3.80（m,2H）,1.06（m,21H）,0.81（s,9H）,0.10
（s,3H），−0.04（s,3H）． 上記で得られた１−（２−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−３−Ｃ−トリイソプロピルシリルエチニル
−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル2.0gに2.6％（w/
v）塩酸／メタノール溶液50mlを加え、室温で撹拌し
た。180分後、溶媒を減圧下留去後エタノール共沸し、
まぶしシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝50:1〜15:1）により精製し、更にヘ
キサン中に懸濁させ、これを濾取し標記化合物を白色粉
状物質として1.4g（収率89％）得た。
mp:199−202℃ EI−MS:m/z 424（M+）、381（M+−iPr）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:9.35（brs,1H）,7.90（d,1H,J
＝8.1Hz）,5.87（s,1H）,5.86（d,1H）,5.78（d,1H,J＝
6.1Hz）,5.64（d,1H,J＝8.1Hz）,4.95（t,1H）,4.12
（t,1H,J＝6.1Hz）,3.89（t,1H）,3.73（m,2H）,1.06
（s,21H）． 実施例36 １−（３−Ｃ−トリフェニルシリルエチニル−β−Ｄ−
リボフラノシル）ウラシル（化合物38）の合成： 塩化セリウム７水和物6.6gを、減圧下140℃で７時間
乾燥させ、これにアルゴンガスを導入しつつ常圧に戻
し、氷冷下激しく撹拌しながらテトラヒドロフラン21ml
を一気に加え、室温で一夜撹拌した。
トリフェニルシリルアセチレン5gをテトラヒドロフラ
ン12mlに加え、アルゴン雰囲気下−78℃に冷却した後、
1.68Mのｎ−ブチルリチウム/n−ヘキサン溶液10.5mlを1
0分かけて滴下したところ、固化したため、徐々に昇温
し、０℃になったときに溶液になったので、これを更に
30分撹拌し、−78℃に冷却した塩化セリウム懸濁液へカ
ニュレを用い30分かけて滴下し、終了後更に60分撹拌し
た。そこに、テトラヒドロフラン6mlに溶解した１−
（２−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラン−３−ウロシル）ウラシル1.04
gをカニュレを用い約15分かけて滴下した。60分後、反
応液に酢酸2.7mlを加えた後、室温に戻した。これを酢
酸エチル300ml、水150mlで分液し有機層を水150ml、飽
和食塩水150mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝25:1）で精製し、１−（２−Ｏ−（tert−ブチルジ
メチルシリル）−３−Ｃ−トリフェニルシリルエチニル
−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシルを白色泡状物質と
して1.3g（収率72％）得た。
EI−MS:m/z 583（M+−tBu）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:9.31（brs,1H）,8.07（d,1H,J
＝8.1Hz）7.62（d,6H）,7.40−7.50（m,9H）,6.12（s,1
H）,5.96（d,1H,J＝7.5Hz）,5.68（dd,1H,J＝8.1Hz）,
5.35（t,1H）,4.50（d,1H,J＝7.5Hz）,3.74−3.88（m,2
H）,0.73（s,9H），−0.08（s,3H），−0.14（s,3H）． 上記で得られた１−（２−Ｏ−（tert−ブチルジメチ
ルシリル）−３−Ｃ−トリフェニルシリルエチニル−β
−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル1.3gに2.6％（w/v）塩
酸／メタノール溶液30mlを加え、室温で撹拌した。110
分後、溶媒を減圧下留去後エタノール共沸し、まぶしシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝20:1〜15:1）により精製し、更にヘキサン中
に懸濁させ、これを濾取し標記化合物を淡黄色粉状物質
として940mg（収率86％）得た。
mp:114−116℃ EI−MS:m/z 526（M+）、449（M+−Ph）．1 H−NMR（DMSO−d6）δ:9.37（brs,1H）,7.96（d,1H,J
＝8.1Hz）,7.62（d,6H）,7.42−7.51（m,9H）,6.23（s,
1H）,5.98（d,1H）,5.87（d,1H,J＝6.9Hz）,5.48（d,1
H,J＝8.1Hz）,5.18（t,1H）,4.33（t,1H,J＝6.9Hz）,4.
01（t,1H）,3.74−3.85（m,2H）． 試験例１ マウス白血病P388に対する延命効果 １群３匹の雌性CDF1マウス（８週令）に106個のP388
細胞を腹腔内移植し、各種濃度の試験化合物を移植翌日
と５日目に１日１回腹腔内投与した。平均生存日数を求
め、下記式により延命率（T/C,％）を求めた。結果を表
１に示す。
表１ 化合物 投与量（mg/kg） T/C（％） 化合物２ ３ 206 １ 211 化合物７ ３ 150 １ 144 試験例２ 殺細胞作用 ヒトKB細胞を１×105cells/wellで96穴プレートに播
種した。本発明化合物を精製水に溶解させた後、RPMI 1
640メディウムで種々の濃度に希釈し、各wellに添加し
培養した。５％CO2インキュベーターで37℃、３日間の
接触後、MTT法により細胞数を計測した。
各化合物の殺細胞作用をコントロールの細胞数を50％
減少させる薬剤濃度（IC50）として表した。結果を表２
に示す。
表２ 化合物番号 IC50（μg/ml） 化合物７ 0.0077 化合物35 0.0078 比較化合物１＊ ＞100 ＊比較化合物1:1−（３−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）ウラシル この結果から明らかなように、本発明化合物は、既知
化合物である１−（３−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）ウラシルと比較して極めて強力な殺細胞活性を
示した。
以下に本発明化合物を用いた製剤例を示す。
製剤例１ カプセル剤 カプセル剤を下記配合割合で常法により従い調製し
た。
化合物２ 200mg 乳糖 30mg トウモロコシデンプン 50mg 結晶セルロース 10mgステアリン酸マグネシウム 3mg １カプセル当たり 293mg 製剤例２ 錠剤 錠剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
化合物７ 100mg 乳糖 47mg トウモロコシデンプン 50mg 結晶セルロース 50mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg タルク 2mg ステアリン酸マグネシウム 2mg エチルセルロース 30mg 不飽和脂肪酸グリセリド 2mg二酸化チタン 2mg １錠当たり 300mg 製剤例３ 顆粒剤 顆粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
化合物14 200mg マンニトール 540mg トウモロコシデンプン 100mg 結晶セルロース 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg １包当たり 1000mg 製剤例４ 細粒剤 細粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
化合物35 200mg マンニトール 520mg トウモロコシデンプン 100mg 結晶セルロース 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 70mgタルク 10mg １包当たり 1000mg 製剤例５ 注射剤 注射剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
化合物４ 100mg注射用蒸留水 適量 １管中 2ml 製剤例６ 坐剤 坐剤を下記配合割合で常法に従い調製した。
化合物10 200mg ウィテップゾールＳ−55 （ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸 のモノ−、ジ−、トリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製） 1300mg １個当たり 1500mg 産業上の利用可能性 本発明の３′−置換ヌクレオシド誘導体は優れた抗腫
瘍作用を有するので、種々の形態で投与して、癌の治療
及び予防を行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐々木 琢磨 石川県金沢市泉野町４丁目12−５−401 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/04 A61K 31/7052 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（１） 〔式中、Ｂは置換基を有してもよい核酸塩基を示し、Ｚ
    は一般式（２） （式中、Ra、Rb及びRcは同一又は相異なって低級アルキ
    ル基又はフェニル基を示す）で表される基が置換してい
    てもよい低級アルキニル又は低級アルケニル基を示し、
    R1及びR2はそれぞれ水素原子又は生体内で容易に脱離し
    うるエステル形成残基を、R3は水素原子、モノ−若しく
    はポリリン酸残基又は生体内で容易に脱離しうるエステ
    ル形成残基を示す。尚、糖はリボースを示す。〕 で表される３′−置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学
    的に許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｂがシトシン、チミン、ウラシル、アデニ
    ン、グアニン、５−フルオロシトシン、５−フルオロウ
    ラシル、N6−ベンゾイルアデニン、N2−アセチルグアニ
    ン又は２−クロロアデニンである請求項１記載の３′−
    置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される
    塩。
  3. 【請求項３】Ｂがシトシン、ウラシル、アデニン、５−
    フルオロシトシン又は５−フルオロウラシルである請求
    項１記載の３′−置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学
    的に許容される塩。
  4. 【請求項４】Ｚが一般式（２） （式中、Ra、Rb及びRcは同一又は相異なって低級アルキ
    ル基又はフェニル基を示す）で表される基が置換してい
    てもよい低級アルキニル又は低級アルケニル基である請
    求項１〜３の何れか１項記載の３′−置換ヌクレオシド
    誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】一般式（２）で表される基が、トリメチル
    シリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又
    はトリフェニルシリル基である請求項４記載の３′−置
    換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】Ｚがエチニル、プロピニル、ブチニル、エ
    テニル、トリメチルシリルエチニル、トリエチルシリル
    エチニル、トリイソプロピルシリルエチニル又はトリフ
    ェニルシリルエチニル基である請求項１〜３の何れか１
    項記載の３′−置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的
    に許容される塩。
  7. 【請求項７】R1及びR2が水素原子、R3が水素原子又はモ
    ノ−若しくはポリリン酸残基である請求項１〜６の何れ
    か１項記載の３′−置換ヌクレオシド誘導体又はその薬
    学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】R1及びR2が水素原子、R3が水素原子、モノ
    リン酸基、ジリン酸基又はトリリン酸基である請求項１
    〜６の何れか１項記載の３′−置換ヌクレオシド誘導体
    又はその薬学的に許容される塩。
  9. 【請求項９】R1、R2及びR3の生体内で容易に脱離しうる
    エステル形成残基がアシル基である請求項１〜６の何れ
    か１項記載の３′−置換ヌクレオシド誘導体又はその薬
    学的に許容される塩。
  10. 【請求項１０】Ｂがシトシン、チミン、ウラシル、アデ
    ニン、グアニン、５−フルオロシトシン、５−フルオロ
    ウラシル、N6−ベンゾイルアデニン、N2−アセチルグア
    ニン又は２−クロロアデニンであり、Ｚが一般式（２） （式中、Ra、Rb及びRcは同一又は相異なって低級アルキ
    ル基又はフェニル基を示す）で表される基が置換してい
    てもよい低級アルキニル基又は低級アルケニル基であ
    り、R1及びR2が水素原子であり、R3が水素原子又はモノ
    −若しくはポリリン酸残基である請求項１記載の３′−
    置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される
    塩。
  11. 【請求項１１】Ｂがシトシン、ウラシル、アデニン、５
    −フルオロシトシン又は５−フルオロウラシルであり、
    Ｚがエチニル、プロピニル、ブチニル、エテニル、トリ
    メチルシリルエチニル、トリエチルシリルエチニル、ト
    リイソプロピルシリルエチニル又はトリフェニルシリル
    エチニル基であり、R1及びR2が水素原子であり、R3が水
    素原子又はジリン酸基である請求項１記載の３′−置換
    ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  12. 【請求項１２】Ｂがシトシン又はラウシルであり、Ｚが
    エチニル又はトリメチルシリルエチニル基であり、R1、
    R2及びR3が水素原子である請求項１記載の３′−置換ヌ
    クレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  13. 【請求項１３】請求項１〜12の何れか１項記載の３′−
    置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩
    と薬学的担体とを含有することを特徴とする医薬組成
    物。
  14. 【請求項１４】請求項１〜12の何れか１項記載の３′−
    置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩
    を有効成分とする医薬。
  15. 【請求項１５】抗腫瘍剤である請求項14記載の医薬。
  16. 【請求項１６】次の一般式（３） （式中、Ｒ１′、Ｒ２′及びＲ３′は水酸基の保護基を
    示し、Ｚは一般式（２） （式中、Ra、Rb及びRcは同一又は相異なって低級アルキ
    ル基又はフェニル基を示す）で表される基が置換してい
    てもよい低級アルキニル又は低級アルケニル基を示し、
    Acはアセチル基を示す。尚糖はリボースを示す。） で表される糖誘導体に一般式（４） Ｂ−Ｙ （４） （式中、Ｂは置換基を有していてもよい核酸塩基を示
    し、Ｙはシリル保護基を示す） で表される核酸誘導体を反応させ、所望により水酸基の
    保護基を脱離させ、当該水酸基に生体内で容易に脱離し
    うるエステル又はリン酸エステルを形成させることを特
    徴とする一般式（１） （式中、R1及びR2はそれぞれ水素原子又は生体内で容易
    に脱離しうるエステル形成残基を、R3は水素原子、モノ
    −若しくはポリリン酸残基又は生体内で容易に脱離しう
    るエステル形成残基を示し、Ｂ及びＺは前記と同じ） で表される３′−置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学
    的に許容される塩の製造法。
  17. 【請求項１７】一般式（５） （式中、Ｂは置換基を有していてもよい核酸塩基を示
    す。尚糖はリボースを示す） で表される化合物を部分加水分解して一般式（６） （式中、Ｂは前記と同じ） で表される化合物を得、これに式 Ｚ−Ｘ （ここでＺは一般式（２） （式中、Ra、Rb及びRcは同一又は相異なって低級アルキ
    ル基又はフェニル基を示す）で表される基が置換してい
    てもよい低級アルキニル又は低級アルケニル基を示し、
    Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はMgBrを示す） で表される化合物を反応させて一般式（７） （式中、Ｂ及びＺは前記と同じ） で表される化合物を得、次いでこれを加水分解し、所望
    により水酸基とリン酸エステル又は生体内で容易に脱離
    しうるエステルを形成させることを特徴とする一般式
    （１） （式中、R1及びR2はそれぞれ水素原子又は生体内で容易
    に脱離しうるエステル形成残基を、R3は水素原子、モノ
    −若しくはポリリン酸残基又は生体内で容易に脱離しう
    るエステル形成残基を示し、Ｂ及びＺは前記と同じ） で表される３′−置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学
    的に許容される塩の製造法。
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