DE4204032A1

DE4204032A1 - Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel

Info

Publication number: DE4204032A1
Application number: DE19924204032
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Herrmann; Alfred Dipl Chem Dr Mertens; Harald Dipl Chem Dr Zilch
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1992-02-12
Filing date: 1992-02-12
Publication date: 1993-08-19
Also published as: AU3453993A; WO1993016091A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phospholipid- Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel I

in der
R₁ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆-Alkoxy carbonyl-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₆-Alkylsulfo nylgruppen substituiert sein kann,
R₂ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl- oder C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppen substi tuiert sein kann,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt,
Y die gleiche Bedeutung von X hat, wobei die beiden Gruppen X und Y gleich oder verschieden sein können,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann,
A eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom darstellen kann,
Nuc ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest sein kann, und
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer unorganischer Säuren bzw. Basen, sowie Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen ent haltende Arzneimittel.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sind auch sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

In J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) und EP 0350 287 A2 ist die Herstellung und Verwendung von Liponucleotiden als antivirale Arzneimittel beschrieben. Untersucht und synthetisiert wurden hier aber nur die an bekannte Nucleoside, wie z. B. AZT und ddC, gekoppelten Dimyristoylphosphatidyl- und Dipalmitoyl phosphatidylreste mit ihrer Fettsäureesterstruktur.

In J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) sind Nucleosid-Konjugate von Thioetherlipiden mit Cytidindiphosphat beschrieben, die eine antitumorale Wirkung aufweisen und Verwendung in der Onkolo gie finden könnten.

In Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) sind 5′-(3-SN-Phosphati dyl)nucleoside mit antileukämischer Aktivität beschrieben sowie deren enzymatische Synthese aus den entsprechenden Nucleosiden und Phosphocholinen in Gegenwart von Phospho lipase D mit Transferaseaktivität.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und weisen ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das Herpes- Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papova-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko- Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes- Immunschwäche-Virus HIV-1 und 2, verursacht werden.

Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retro viralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren in vivo, z. B. im FVL-Modell an der Maus, besser hemmen als literaturbekannte Liponucleotide. Von besonderem therapeu tischem Interesse ist die Hemmwirkung auf das HI-Virus, dem Verursacher der Immunschwäche-Erkrankung AIDS. Zur Behandlung von AIDS ist heute nur 3′-Azido-3′desoxythymidin (DE-A- 36 08 606) bei AIDS Patienten zugelassen. Jedoch machen toxische Nebenwirkungen des 3′-Azido-3′-desoxythymidins auf das Knochenmark bei etwa 50% der behandelten Patienten Bluttransfusionen erforderlich. Die Verbindungen der all gemeinen Formel I besitzten diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cyto toxisch zu sein.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharma zeutischen Zubereitungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der oben genannten Infektionen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV-Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankungen einsetzbar sind wie 3′-Azido-3′- desoxythymidin, 2′,3′-Didesoxynukleoside wie z. B. 2′,3′- Didesoxycytidin, 2′,3′-Didesoxyadenosin und 2′,3′-Didesoxy inosin, acyclische Nukleoside (z. B. Acyclovir) oder nicht nukleosidische RT-Inhibitoren, wie z. B. HEPT, Nevirapin oder L-697,661 und entsprechende Derivate. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und das andere Arzneimittel können jeweils einzeln, gleichzeitig gegebenenfalls in einer einzigen oder zwei getrennten Formulierungen oder zu unter schiedlichen Zeiten verabreicht werden.

Als mögliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen vor allem Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der phosphatgruppe in Frage. Als Alkalisalze sind Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt. Als Erdalkalisalze kommen insbesondere Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Unter Ammoniumsalzen werden erfindungsgemäß Salze verstanden, die das Ammoniumion enthalten, das bis zu vierfach durch Alkyl reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder Aralkylreste, bevor zugt Benzylreste, substituiert sein kann. Die Substituenten können hierbei gleich oder verschieden sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen, insbesondere Amino-Gruppen enthalten, die mit geeig neten Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Salz säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milch säure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure.

In der allgemeinen Formel I bedeutet R₁ vorzugsweise eine geradkettige C₉-C₁₄-Alkylgruppe, die noch durch eine C₁-C₆- Alkoxy oder eine C₁-C₆-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. R₁ stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als C₁-C₆-Alkoxy substituenten von R₁ kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppen in Frage. Ist R₁ durch einen C₁-C₆-Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto- und den Hexylmercaptorest.

R₂ bedeutet vorzugsweise eine geradkettige C₉-C₁₄-Alkyl gruppe, die noch durch eine C₁-C₆-Alkoxygruppe oder eine C₁- C₆-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. R₂ stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als C₁-C₆-Alkoxysubstituenten von R₂ kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppe in Frage.

Ist R₂ durch einen C₁-C₆-Alkylmercaptorest substituiert, ver steht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethyl mercapto-, Butylmercapto- und Hexylmercaptorest.

X und Y stellen bevorzugt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar, Z ist bevorzugt ein Sauerstoffatom.

Der Rest Nuc steht für ein Nucleosid-Derivat, das über die 5′-Position an die Phosphonsäure des lipophilen Teils der Formel I gebunden ist. Als Nucleoside oder Nucleosid-Analoga kommen beispielsweise die folgenden Reste in Frage:

wobei
R₃ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe,
R₄, R₅ jeweils Wasserstoff oder einer der Reste R₄ und R₅ Halogen, eine Hydroxy-, eine Cyano- oder eine Azidogruppe bedeuten und außerdem R₃ und R₄ eine weitere Bindung zwischen C-2′ und C-3′ darstellen können,
B eine der folgenden Verbindungen bedeutet:

wobei
R₆ Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen sein kann,
R₆′ Wasserstoff oder einen Benzyl- oder Phenylthiorest sein kann,
R₇ Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen sein kann,
R₈ Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, oder eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe sein kann,
R₉ Wasserstoff oder eine Aminogruppe sein kann, und
R₁₀ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Hydroxy-C₂- C₆-alkyl- und/oder C₃-C₆-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl- oder Hetarylalkylgruppen, die gegebenenfalls im Aryl- oder Hetarylrest noch durch eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy- oder Alkylgruppen oder Halogen sub stituiert sein können, oder Allyl, das gegebenenfalls mit Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann.

Nuc kann auch ein carbocyclischer Rest sein vom Typ

oder ein Cyclobutan-, Oxetanozinrest oder ein von Seco- Nucleosid-Derivaten abgeleiteter Rest vom Typ -CH₂-CH₂-O-CH₂- B oder -CH₂-O-CH₂-CH₂-B, wie z. B. in WO90/09998 oder WO90/09999 beschrieben, wobei R₃, R₄, R₅ und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Insbesondere kommen für Nuc solche Nucleoside oder Nucleosid- Analoga in Frage, die sich von den bekannten antiviral wirkenden Verbindungen, wie z. B. Carbovir, HEPT, Gangciclovir, AZT oder Acyclovir ableiten.

In den Nucleosiden Nuc der Formel II bedeuten R₄ und R₅ vorzugsweise jeweils Wasserstoff oder einer der beiden Reste bevorzugt Cyano, Azido oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₅ gleich Cyano, Azido oder Fluor ist, bzw. R₅ gleich Wasserstoff ist und R₃/R₄ eine weitere Bindung zwischen C-2′ und C-3′ darstellen.

In den Basen B der Formel III bedeuten R₆ bzw. R₇ bevorzugt ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl oder Butylrest, oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Besonders bevorzugt ist für R₆ bzw. R₇ ein Wasserstoff atom, der Methyl- oder Ethylrest und ein Chlor- oder Brom atom.

Der Rest R₈ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Meth yl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Chlor oder Brom.

R₁₀ bedeutet bevorzugt ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, insbesondere eine Meth oxy-Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Hexyloxygruppe, eine C₁- C₆-Alkylmercaptogruppe, insbesondere eine Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto- oder Hexylmercaptogruppe, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Hexylgruppe, durch eine Hydroxy-C₂-C₆-Alkyl gruppe, wie z. B. die Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxy butyl- oder Hydroxyhexylgruppe, durch einen C₃-C₆-Cycloalkyl rest, wie z. B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, durch Aryl bevorzugt Phenyl, durch einen Aralkylrest, wie insbesondere Benzyl, das gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Methoxygruppen, durch C₁-C₆-Alkylgruppen, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe oder durch Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann. Die Aminogruppe kann auch durch einen Heterarylalkyl- oder Hetarylrest, wie ins besondere z. B. den Thienyl-, den Furyl- oder den Pyridylrest substituiert sein. Unter dem Heterarylalkylrest versteht man bevorzugt den Thienylmethyl-, Furylmethyl- oder Pyridyl methylrest.

Bevorzugte gekoppelte Nucleoside in den beanspruchten Lipo nucleotiden der allgemeinen Formel I sind:

-2′,3′Didesoxy-3′-azidouridin
-2′,3′-Didesoxyinosin
-2′,3′-Didesoxyguanosin
-2′,3′-Didesoxycytidin
-2′,3′-Didesoxyadenosin
-3′-Desoxythymidin
-2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(o-methylbenzyl)adenosin
-2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(2-methylpropyl)adenosin
-2′,3′-Didesoxy-3′-azidoguanosin
-3′-Desoxy-3′-azido-thymidin
-2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-chloruridin
-3′-Desoxy-3′-fluorthymidin
-2′,3′-Didesoxy-3-fluoradenosin
-2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-2,6-diaminopurinribosid
-2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydrocytidin
-3′-Desoxy-2′,3′-didehydrothymidin

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dargestellt werden, in dem man

1. eine Verbindung der allgemeinen Formel V

in der R₁, R₂, X, Y, Z und A die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Nuc-OH (VI)

in der Nuc die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise eine Verbindung der Formel VIa bedeutet,

in der R₃′ Wasserstoff oder eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygrup pe darstellt und R₄′ u. R₅′ jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Azido-, eine Cyano- oder einer der Reste R₄′ und R₅′ eine durch eine dem Fachmann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe bedeu tet, oder R₃′ und R₄′ eine weitere Bindung darstellen und B die angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure chlorid und einer tert. Stickstoffbase, z. B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauer stoffschutzgruppen abspaltet, oder

2. eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

in der R₁, R₂, X, Y, Z und A die oben genannten Bedeu tungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI bzw. VIa, in der R₃′, R₄′, R₅′ und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V und VII sind in DOS 39 29 217.7 bzw. WO 91/05558 beschrieben.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI bzw. VIa sind beschrieben z. B. in der EP-A 02 86 028 und WO 90 08 147.

Der allgemeinen Formel I ähnliche Verbindungen sind beschrie ben in EP-A-03 50 287. Dort sind die entsprechenden 1,2-Diester des Glycerins beschrieben.

Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hier bei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamin tetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmole kulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskosi tätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abge füllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kie selsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc. Für orale Applikati onen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applika tionsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand ab hängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicher weise in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5-500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applika tionen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirk stoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substitu enten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:

1. (2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-chloruridin)-5′-phosphorsäure- (3-dodecylmercapto-1-decyloxy)-2-propylester
2. (3′-Desoxy-3′-azido-thymidin)-5′-phosphorsäure-(3- dodecylsulfinyl-1-decyloxy)-2-propylester
3. (3′-Desoxy-3′-azido-thymidin)-5′-phosphorsäure-(3- dodecylsulfonyl-1-decyloxy)-2-propylester
4. (2′,3′-Didesoxycytidin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 1-decyloxy)-2-propylester
5. (2′,3′-Didesoxyinosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 1-decyloxy)-2-propylester
6. (2′,3′-Didesoxyguanosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecyloxy- 1-decyloxy)-2-propylester
7. (2′,3′-Didesoxyadenosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 1-decyloxy)-2-propylester
8. (3′-Desoxythymidin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 1-decyloxy)-2-propylester
9. (3′-Desoxy-2′,3′-didehydrothymidin)-5′-phosphorsäure-(3- dodecylmercapto-1-decyloxy)-1-propylester
10. (3′-Desoxy-3′-fluorthymidin)-5′-phosphorsäure-(3- dodecylmercapto-1-decyloxy)-2-propylester
11. (2′,3′-Didesoxy-3′-azidoguanosin)-5′-phosphorsäure-(3- dodecylmercapto-1-decyloxy)-2-propylester
12. (2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-2,6-diaminopurinribosid)-5′- phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-1-decyloxy)-2-propylester
13. [2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(2-methylpropyl)- adenosin]-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-1-decyloxy)- 2-propylester
14. [2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(o-methylbenzyl)- adenosin]-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-1-decyloxy)- 2-propylester
15. (2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydrocytidin)-5′-phosphorsäure- (3-decylmercapto-1-dodecyloxy)-2-propylester
16. (2′,3′-Didesoxy-3′-fluoradenosin)-5′-phosphorsäure-(3- undecyloxy-1-dodecyloxy)-2-propylester
17. (2′,3′-Didesoxy-3′-azidouridin)-5′-phosphorsäure-(3- decylsulffonyl-1-dodecyloxy)-2-propylester
18. (2′,3′-Didesoxycytidin)-5′-phosphorsäure-(3-decylmercapto- 1-decyloxy)-2-propylester
19. (2′,3′-Didesoxyinosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 1-dodecyloxy)-2-propylester
20. (3′-Desoxy-3′-azidothymidin)-5′-phosphorsäure-(3-tetradecylmercapto-- 1-decyloxy)-2-propylester
21. (3′-Desoxy-3′-azidothymidin)-5′-phosphorsäure-(3-pentadecylmercapto-- 1-decyloxy)-2-propylester
22. (2′,3′-Didesoxyinosin)-5′-phosphorsäure-(3-tridecylmercapto- 1-decyloxy)-2-propylester
23. (2′,3′-Didesoxyinosin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto- 1-octyloxy)-2-propylester
24. 3-Dodecylmercapto-2-decyloxymethyl-1-phosphonsäure-5′- (3′-desoxy-3′-azidothymidin)ester
25. 3-Undecylmercapto-2-undecyloxymethyl-1-phosphonsäure-5′- (3′-desoxy-3′-fluorthymidin)ester
26. 3-Dodecylmercapto-2-dodecylmercaptomethyl-1-phosphonsäure- 5′-(3′,3′-didesoxyinosin)ester

Beispiel 1 (3′-Desoxy-3′-azidothymidin)-5′-phosphorsäure-(3-dodecyl mercapto-1-decyloxy)-2-propylester

1.45 g (3 mmol) Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-1-decyloxy)- 2-propylester und 800 mg (3 mmol) AZT wurden zweimal mit je 20 ml abs. Pyridin versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml abs. Pyridin aufgenommen, unter Stickstoff mit 2.7 g (8.5 mmol) 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid versetzt und 24 h bei 40°C gerührt. Dann wurden 10 ml Wasser zugegeben, die Mischung weitere 2 h bei RT gerührt und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt.

Der ölige Rückstand wurde durch Abdampfen mit Toluol von Pyridinresten befreit und durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 mit einem linearen Gradienten von Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol 7.5/2.5 als Eluens gereinigt. Ausbeute 0.94 g (43% d.Th.), Öl. R_f = 0.27 (CH₂Cl₂/MeOH 8/2), R_f = 0.63 (CH₂Cl₂/MeOH/H₂O 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715 Kieselgel 60 F.

Der Phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-1-decyloxy)-2-propyl ester wurde aus dem entsprechenden Alkohol (WO 91/0555S) durch Umsetzung mit POCl₃ und anschließender unter Hydrolyse hergestellt und als Rohprodukt in die folgende Reaktion eingesetzt.

Beispiel 2

(3′-Desoxy-3′-azidothymidin)-5′-phosphorsäure-1,3- bis(dodecylmercapto)-2-propylester wurde analog zu Bsp. 1 in 29% Ausbeute hergestellt, Öl, R_f = 0.24 (CH₂Cl₂/MeOH 8/2), R_f = 0.61 (CH₂Cl₂/MeOH/H₂O 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715, Kieselgel 60.

Claims

1. Phospholipid-Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel I in der
R₁ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₆-Alkyl sulfonylgruppen substituiert sein kann,
R₂ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylmercapto-, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl- oder C₁-C₆-Alkylsulfonylgruppen substi tuiert sein kann,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl darstellt,
Y die gleiche Bedeutung von X hat, wobei die beiden Gruppen X und Y gleich oder verschieden sein können,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann,
A eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom darstellen kann,
Nuc ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest sein kann, und
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V in der R₁, R₂, X, Y, Z und A die angegebenen Bedeutun gen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VINuc-OH (VI)in der Nuc die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise eine Verbindung der Formel VIa bedeutet, in der R₃′ Wasserstoff oder eine durch eine dem Fach mann geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt und R₄′ u. R₅′ jeweils Wasser stoff, Halogen, eine Azido-, eine Cyano- oder einer der Reste R₄′ und R₅′ eine durch eine dem Fachmann ge läufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe bedeutet, oder R₃′ und R₄′ eine weitere Bindung dar stellen und B die angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure chlorid und einer tert. Stickstoffbase, z. B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, oder direkt in Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in der R₁, R₂, X, Y, Z und A die oben genannten Bedeu tungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI bzw. VIa, in der R₃′, R₄′, R₅′ und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet.

3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben pharmazeutischen Hilfs- oder Träger stoffen.

4. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von viralen oder retroviralen Infektionen oder von durch diese Infektionen verursachten Erkrankungen.