BRPI0714705A2

BRPI0714705A2 - derivado de 3'-etinilcitidina

Info

Publication number: BRPI0714705A2
Application number: BRPI0714705-8A
Authority: BR
Inventors: Motoaki Tanaka; Masakazu Fukushima
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd; Takuma Sasaki; Matsuda Akira
Priority date: 2006-07-24
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2013-05-14
Also published as: EP2045258B1; JP4989649B2; CN101490076B; KR20090033875A; MX2009001003A; WO2008012945A1; HK1130496A1; CN101490076A; US8058261B2; RU2009106034A; ATE525386T1; RU2441876C2; NZ574362A; KR101426101B1; US20090306008A1; AU2007278000B2; EP2045258A1; EP2045258A4; TW200817014A; CA2658917C

Abstract

DERIVADO DE 3'-ETINILCITIDINA. Proporcionar um composto que mostra excelente atividade anti-tumor e excelente absorção oral e que é uma droga anti-tumor útil. A invenção proporciona um o derivado de 3'-etinilcitidina representado pela formula (1): em que X representa a grupo alquicarbonil(substituído), um grupo alcoxicarbonil(substituído), ou um átomo de hidrogênio; um de Y e Z representa um átomo de hidrogênio ou um grupo representado por (R^ 1^)(R^ 2^)(R^ 3^)Si- e o outro representa um grupo representado por (R^ 4^)(R^ 5^)(R^ 6^)Si-; e R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, e R^ 6^ cada representam um grupo alquil (substituído), um grupo alquil cíclico (substituído), ou um grupo arila(substituída) ou um sal do mesmo.

Description

"DERIVADO DE 3'-ETINILCITIDINA" Campo Técnico

A presente invenção refere-se derivados de 3'-etinilcitidina que possuem excelentes efeitos anti-tumorais.

Fundamentos da Técnica

O câncer que é caracterizado pela proliferação anômala de célula, ainda continua ser uma doença intratável, de modo que é fortemente necessário que um agente terapêutico eficaz para seu tratamento seja desenvolvido o mais breve. Com base no conhecimento que a biossíntese do ácido nucléico é essencial para a proliferação de célula, muitas pesquisas têm sido empenhadamente conduzidas com o propósito de se obter um antagonista metabólico capaz de inibir o metabolismo do ácido nucléico. Desta forma, os antagonismos de metabolismo baseados em citidina foram desenvolvidos e são agora usados clinicamente para tratamentos de câncer. Por exemplo, a tarabina (Documento sem Patente 1); ancitabina (documento sem patente 2) e gemcitabina (Documento Sem Patente 1), que exibem atividades anti-tumor através da inibição da síntese de DNA, podem ser mencionados tais como antagonistas. Enquanto isto, nucleosideo 3'-etinilpirimidina contendo 3'-etinilcitidina (ECid), que foi desenvolvido por Matsuda et al., é conhecida côo antagonista de metabolismo de ácido nucléico capaz de inibir a síntese de RNA(Documento de Patente 2, e Documentos Sem Patentes 3 e 4).

ECid é conhecida como possuidora de excelente efeito anti-tumor mais expressivamente que qualquer das drogas com base em fluoropirimidina, contra 5 cepas de câncer gástrico, 3 cepas de câncer de colo,2 cepas de câncer pancreático, uma cepa de cada dos cânceres esofagogeal, câncer de duto de bile, câncer de pulmão, câncer de seio e câncer renal, como confirmado por um método caracterizado pelo fato de que compreende uma administração intravenosa(0.25 mg/kg por 10 dias contínuos)para camundongos pelados transplantados subcutaneamente com um células de um tumor humano (Documentos Sem Patente 5 e 6)

Contudo, esta administração de drogas intravenosa tem muitos problemas tais como dores físicas e mentais dos pacientes de câncer e os altos custos médicos atribuíveis a tratamentos externos. Se for possível substituir uma droga oral para administração de drogas intravenosa e assim trazer em eficiência o mesmo efeito terapêutico, a qualidade de vida dos pacientes (QOL) espera-se ser melhorada expressivamente. Contudo, a administração oral de Ecid é mais tendente em mostrar tal efeito anti-tumor que a administração intravenosa. Entretanto há uma forte demanda para o desenvolvimento de uma droga oral tendo uma atividade anti-tumor equivalente àquela obtida pela administração intravenosa de Ecid.

[Documento de Patente] Publicação de Patente Japonesa (kokoku) No. 37394/1994 [Documento de Patente 2] JP-B-3142874

[Documento Sem Patente 1] Evance, J. S. et al. Proc. Soe. Exp. Bio. Med., 106, 350

(1961)

[Documento Sem Patente 2] Hoshi, A. et al. Gann, 67, 725 (1972) [Documento Sem Patente 3] Hattori, H. et al. J. Med. Chem. 39, 5005-5011 (1996)

[Documento Sem Patente 4] Hattori, H. et al. J. Med. Chem., 41, 2892-2902 (1998) [Documento Sem Patente 5] Oncology Report Vol. 3, 1029 to 1034, 1996 [Documento Sem Patente 6] Motohiro Tanaka et al., Câncer & Chemotherapy Vol. 24-4, pp. 476 to 482, 1997 [Documento Sem Patente 7] Ludwig, P. S. et al. Synthesis (2002) 2387-2392

Revelação da Invenção Problemas a serem resolvidos pela Invenção

Em vista do que segue um objeto da presente invenção é proporcionar um derivado de Ecid que mostra um maior efeito anti-tumor que aquele do Ecid quando oralmente administrado.

Meios para solução dos problemas

Numa tentativa de se ater aos objetos mencionados, os presentes inventores conduziram extensivos estudos, e descobriram que um derivado de 3'-etinilcitidina representado pela seguinte fórmula (1) ou um sal da mesma que mostra excelente atividade anti-tumor quando oralmente administrada. A presente invenção foi complementada com base nas seguintes descobertas.

Consequentemente, a presente invenção proporciona um derivado de 3'- etinilcitidina representado pela fórmula (1): [F1]

HN-X

CiH

HÒ b—Z (1)

(em que X representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquileabornila dos a

porção alquila é um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado que pode ter um substituinte o um grupo alcoxicarbonila do qual a porção alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado que pode ter um substituinte; um de Y e Z representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (R1)(R2)(R3)Si- e o outro representa um grupo(R4)(R5)(R6)Si-; e R1, R2, R3, R41 R5, e R6, que pode ser idêntico ou diferente um do outro, cada um representa um grupo alquila C1-C10 linear ou ramificado que pode ter um substituinte, um grupo cicloalquila C3-C6 que

Λ pode ter substituinte, ou um grupo arila C6-C14 que pode ter um substituinte) ou um sal do mesmo.

A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela formula (1) ou um sal do mesmo e um veículo farmacêutico.

A presente invenção também proporciona uma droga anti-tumor contendo um

composto representado pela formula (1) ou um sal do mesmo e um veículo farmacêutico.

A presente invenção também proporciona uma droga oral anti-tumor contendo um composto representado pela formula (1) ou uma sal do mesmo e m veículo farmacêutico.

A presente invenção também proporcionada o uso de um composto representado pela formula (1) ou um sal do mesmo para produção de uma droga, particularmente uma droga anti-tumor.

A presente invenção também proporciona um processo para tratamento de um tumor, caracterizado pelo fato de que o processo compreende a administração de um composto representado pela formula (1) ou um sal do mesmo em uma quantidade eficaz dos que necessitam do mesmo.

Efeitos da Invenção

O derivado 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo da presente invenção é uma útil droga anti-tumor que mostra excelente atividade anti-tumor e excelente absorção oral.

Melhores Modos para Execução da Invenção O derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo da presente invenção é um

composto representado pela fórmula (1), o composto tendo uma estrutura química em que um grupo silila foi introduzido ao grupo hidroxila nas posições 2'- e/ou 5'.

Um composto conhecido do derivado 3'-etinilcitidina tendo um grupo silila na posição 2'- ou 5'- é 4-N-benzoila-2'-0-(tert-butildimetilsilil)-3'-C-trimetilsililetinilcitidina (Sem- Documento sem Patente 7). Contudo, este composto estruturalmente difere do derivado da presente invenção em que o composto conhecido tem um grupo trimetilsilil como um 3' na posição substituinte no grupo etinila e tem o grupo benzoíla como substituinte de posição A- N. Adicionalmente, o composto conhecido está descrito meramente como um intermediato de síntese, e sem atividade anti-tumor do composto é reportado. Exemplos de "grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado" do "grupo alquilcarbonila do

qual a porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado, que pode ter um substituinte(s)" representado pela formula (1) incluindo etil, etilaetil, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, tert-butila, n-pentila, e n-hexila. Destes, grupos alquila linear C1-C6 são preferidos,com metila e n-hexila os mais preferidos. Exemplos dos "substituintes" do "grupo alquilcarbonila" dos quais a porção alquila é um grupo C1-C6 linear ou ramificado que pode ter um substituinte(s)" representado pela formula (1) incluem um grupo amino do qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, por exemplo metilamino, dimetilamino e dietilamino. Destes, um grupo amino dos quais dois átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado é o preferido, com dietilamino sendo o mais preferido.

Exemplos de "grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado" do "grupo alcoxicarbonila" do qual a porção alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado que pode ter um substituinte(s)" representado por X na formula 1) incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, n-pentiloxi, e n-hexiloxi. Destes, grupos alcóxi C1- C4 linear ou ramificado são preferidos, com tert-butoxi sendo mais preferidos. Exemplos de "substituinte" do "grupo alquilcanobila do qual a porção alquila é um é um grupo alquila C1- C6 linear ou ramificado que pode ter um substituinte(s)" representado por X na formula (1) incluem grupos alcóxi C1-C6 linear ou ramificado, por exemplo, metoxi com nenhum substituinte sendo o mais preferido.

Exemplo do "grupo alquila C1-C10 linear ou ramificado" do "grupo alquila C1-C10 linear ou ramificado que pode ter um substituinte" representado por R1, R2, R31 R4, R5 ou R6 na fórmula (1) incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, tert-butila, n-hexila, texyla, n-octila, e n-decila. Destes, grupos alquila C1-C8 linear ou ramificado tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, tert-butila, n-hexila, thexila, e n-octila. Mais preferido exemplos são metila, isopropila, tert-butila e thexila.

Exemplos de "substituinte" do grupo alquila C1-C10 linear ou ramificado que pode ter um substituinte(s)" representado por R11 R2, R31 R4, R5 ou R6 na fórmula (1) incluem grupos cicloalquila C3-C6 tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila; grupos alcóxi C1-C3 tais como metoxi, etoxi, e isopropoxi; grupos arila C6-C14 tais como fenila.e naftila; hidroxi; amino; átomos de halogeno tais como clorina bromina; ci; e nitro.

Exemplos de "grupo cicloalquila C3-C6" do " grupo cicloalquila C3-C6 que podem ter um substituinte(s)" representado por R11 R2, R3, R41 R5 ou R6 na formula (1) incluem ciclopropila, ciclobutila; ciclopentila e grupo ciclohexila".

Exemplos do "substituinte" do "grupo cicloalquila C3-C6 que pode ter um substituinte(s)" representado por R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 na formula (1) incluem grupos alquila C1-C3 linear ou ramificado tais como grupo metila, etila, e isopropila; grupos cicloalquila C3-C6 tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila; grupos alcóxi C1-C3 tais como metoxi, etoxi, e isopropoxi; grupos arila C6-C14 tais como enila e naftila; hidroxi, amino; átomos de halogeno tais como clorina e bromina; ciano; e nitro.

Exemplos de "grupo arila " do "grupo arila C6-C14 que pode ter um substituinte(s)" representado por R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 na formula (1) incluem fenila e naftila, com fenil sendo preferido.

Exemplos do "substituinte" do "grupo arila C6-C14 que pode ter um substituinte(s)" representado por R1, R2, R3, R41 R5 ou R6 na formula (1) incluem grupos alquil C1-C3 linear ou ramificado tais como grupo metila, etila e isopropila; grupos cicloalquila C3-C6 tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila; grupos alcóxi C1-C3 tais como metoxi, etoxi e isopropoxi; grupos arila C6-C14 tais como fenila e naftila; hidroxi, amino; átomos de halogeno tais como clorina e bromina; ciano e nitro.

Exemplos dos grupos (R1)(R2)(R3)Si- e (R4)(R5)(R6)Si-, os quais são idênticos a ou

diferentes de um ou outro e são representado por Y e Z na formula (1), incluem tert- butildimetilsilila,triisopropilsilil, triisobutilsilil, dimetil-n-octilsilil, dimetilthexilsilil, trimetilsilil, trietilsilil, tri-n-propilsilil, tri-n-butilsilil, tri-n-hexilsilil, n-propildimetilsilil, n-butildimetilsilil, isobutildimetilsilil, n-pentildimetilsilil, n-hexildimetilsilil, n-decildimetilsilil, (3,3- dimetilbutil)dimetilsilil, 1,2-dimetilpropildimetilsilil, di-tert-butilmetilsilil, di-n-butilmetilsilil, dietilisopropilsilil, n-octildiisopropilsilil, n-octildiisobutilsilil, ciclohexildimetilsilil, diciclohexilmetilsilil, isopropildifenilsilil, trifenilsilil, dimetilfenilsilil, tert-butildifenilsilil, metildifenilsilil, difenil(difenilmetil)silil, p-toluildimetilsilil, bifenildimetilsilil, bifenildiisopropilsilil, tri(2-bifenil)silil, tri(o-toluil)silil, tri(2-metoxifenil)silil, tribenzilsilil, benzildimetilsilil, fenetildimetilsilil, (3-fenilpropil)dimetilsilil, p-(tert-butila)fenildimetilsilil, fenetildiisopropilsilil, neofildimetisilil, bromometildimetilsilil, clorometildimetilsilila, 4-clorobutildimetilsilil, (diclorometil)dimetilsilil, 3-cloropropildimetilsilil, 3,3,3-trifluoropropildimetilsilil, 1H, 1 H,2H,2H- perfluoro-n-decildimetilsilil, 1H,1H,2H,2H-perfluoro-n-octildimetilsilil, 3,3,4,4,5,5,6,6,6- nonafluoro-n-hexildimetilsilil, bis(clorometil)metilsilil, pentafluorofenildimetilsilil,

pentafluorofenilpropildimetilsilil, 3,5-bis(trifluorometil)fenildimetilsilil, 2-acetoxietildimetilsilil, 3- acetoxipropildimetilsilil, 3-metacriloxipropildimetilsilil, 3-cianopropildiisopropilsilil, [3- (trimetilsiloxi)propil]dimetilsilil, n-butildiisopropilsilil, diisopropil-n-propilsilil, diisopropil(2,2- dimetilpropil)silil, (3-metilbutil)diisopropilsilil, (2-etilbutil)diciclopropilsilil, tert-amildietilsilil, tert- butildiisobutilsilil, dietil(3-metilpentan-3-il)silil, isobutildiisopropilsilil, dietil(2-metilpentan-2- il)silil, ciclopropildiisopropilsilil, diciclopropilisobutilsilil, diisopropil(3-metoxipropil)silil, (3- etoxipropil)diisopropilsilil, [3-(tert-butiloxi)propil]diisopropilsilil, tert-butildi(3-etoxipropil)silil, e 3-fenoxipropildimetilsilil. Em preferência (R1)(R2)(R3)Si- e (R4)(R5)(R6)Si-, um ou dois grupos de R1, R2, e R31 ou de R41 R5, e R6, s quais são idênticos a ou diferentes de um ou outro, são grupos alquila C1-C4 linear ou ramificado, e o um ou dois grupos remanescentes, que são idênticos a ou diferentes de um ou outro, são grupos alquila C2-C8 linear ou ramificado ou fenila. Exemplos de tais grupos silila incluem tert-butildimetilsilil, trietilsilil, triisopropilsilil, dimetil-n-octilsilil, dimetilfenilsilil, dimetilthexilsilil, e tert-butildifenilsilil. E maior preferência (R1)(R2)(R3)Si- e (R4)(R5)(R6)Si-, dois grupos de R1, R2, e R3, ou de R41 R5, e R6, que são idênticos a ou diferentes de um ou outro, são grupos alquil C1-C3 linear ou ramificado, e o um grupo remanescentes é grupo alquil C2-C8 linear ou ramificado. Exemplos de tais grupos silila incluem grupo tert-butildimetilsilil; trietilsilil, triisopropilsilil, dimetil-n-octilsilil, e dimetilthexilsilil. De forma particularmente mais preferida (R1)(R2)(R3)Si- e (R4)(R5)(R6)Si-, dois grupos de R11 R21 e R31 ou de R4, R51 e R61 os quais são idênticos a ou diferentes de um ou outro, são grupos alquil C1-C3 linear ou ramificado, e o um grupo remanescente é um grupo C3-C6 ramificado. Exemplos de tais grupos silila incluem tert-butildimetilsilil, triisopropilsilil, e dimetilthexilsilil.

Na formula (1), um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo (R1)(R2)(R3)Si-,

e o outro representa um grupo (R4)(R5)(R6)Si-. Preferivelmente um de Y e Z é um átomo de hidrogênio, e o outro é um grupo (R4)(R5)(R6)Si-.

Preferivelmente, no composto da presente invenção representado pela formula (1), X um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonil dos quais a porção alquil é um grupo alquil C1-C6 linear ou ramificado que pode ter um substituinte(s), ou um grupo alcoxicarbonil dos quais a porção alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificada que pode ter um substituinte(s); um de Ye Z é um átomo de hidrogênio o um grupo (R1)(R2)(R3)Si- e o outro é um grupo (R4)(R5)(R6)Si-; e R1, R2, R3, R4, R5, e R6, os quais podem ser idênticos a ou diferentes de um ou outro, cada sendo, u grupo alquil C1-C10 linear ou ramificado que pode ter um substituinte(s), um grupo cicloalquila C3-C6 que pode ter um substituinte(s), ou grupo arila C6-C14 que pode ter um substituinte(s).

Mais preferivelmente, na formula (1), X é um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonil do qual a porção alquil é um grupo alquil C1-C6 linear ou ramificado que pode como um substituinte(s), um grupo amino mono- ou di-substituido por um grupo alquil C1-C6 linear ou ramificado, ou um grupo alcoxicarbonil do qual a porção alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo(R1)(R2)(R3)Si- e o outro é um grupo(R4)(R5)(R6)Si-; e R1, R2, R3, R4, R5, e R6, os quais podem ser idênticos a ou diferentes de um ou outro, são cada um grupo alquil C1-C10 linear ou ramificado, um grupo cicloalquil C3-C6 um grupo arila C6-C14. Ainda mais preferivelmente, na formula (1), X é um átomo de hidrogênio, um grupo

alquilcarbonila do qual a porção alquila

é um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificada que pode ter um grupo dimetilamino como um substituinte(s), ou um grupo alcoxicarbonila do qual a porção alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificada; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo (R1)(R2)(R3)Si- e o outro é um grupo (R4)(R5)(R6)Si-; e R1, R2, R3, R4, R5, e R6, o qual pode ser idêntico a ou diferente de um ou outro, cada sendo um grupo alquila C1-C10 linear ou ramificado, um grupo cicloalquila C6 ou um grupo arila.

Ainda mais preferivelmente, na formula (1),Xé um átomo de hidrogênio, um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo (R4)(R5)(R6)Si-; R1, R2, R3, R4, R51 e R6, que pode ser idêntico a ou diferente de um ou outro, cada sendo um grupo alquila C1-C10 linear ou ramificado, grupo cicloalquila C3-C6 ou um grupo arila C6-C14.

Ainda mais preferivelmente, na formula (1),Xé um átomo de hidrogênio; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo (R1)(R2)(R3)Si- e o outro é um grupo (R4)(R5)(R6)Si-; e R11 R21 R31 R41 R51 e R61 que podem ser idêntico a ou diferente de um ou outro, cada sendo um grupo alquila C1-C8 linear ou ramificado ou um grupo fenila.

Ainda mais preferivelmente, na formula (1), X é um átomo de hidrogênio; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo (R4)(R5)(R6)Si-; e R41 R51 e R61 que podem ser idêntico a ou diferente de um ou outro, cada sendo um grupo alquila C1-C8 linear ou ramificado ou um grupo fenila.

Ainda mais preferivelmente, na fórmula (1), X é um átomo de hidrogênio; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo tert-butildimetilsilil, um grupo trietilsilil.um grupo triisopropilsilil, um grupo dimetil-n-octilsilil, grupo dimetilfenilsilil, um grupo dimetilhexilsilil, ou um grupo tert-butildifenilsilil.

Exemplos Específicos de tais compostos preferidos incluem os seguintes derivados 3'-etinilcitidina de(1) a (17) ou sais dos mesmos:

(I)1 -[5-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (2)1 -[5-0-trietisilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina,

(3) 1-[5-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina,

(4) 1-[5-0-(dimetil-n-octilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina,

(5) 1-[5-0-dimetilfenilsilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina,

(6) 1-[5-0-dimetiletilhexilsil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (7) 1 -[5-0-(tert-butildifenilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina,

(8) 1 -[2,5-bis-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1 -p-D-ribofuranosil]citosina,

(9) 1 -[2-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1 -p-D-ribofuranosil]citosina,

(10) 1-(2,5-bis-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina,

(II) 1-(2-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina,

(12) 1-(2,5-bis-0-dimetilhexilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina,

(13) 1-(2-0-dimetilthexilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina,

(14) 1-[5-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]-4-N-heptanoilcitosina,

(15) 1-[5-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]-4-N-(tert- butoxicarbonil)citosina,

(16) 1-[5-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]-4-N-(N,N-

dimetilglicil)citosina, e

(17) 1-[5-0-(triisopropilsilil)-3-C-etinil-p-ribofuranosil]-4-N-(N,N-dimetiglicil)c^

Exemplos específicos de tais compostos preferidos incluem os seguintes derivados de 3'-etinilcitidina ou sais dos mesmos: (1) 1-[5-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil]citosina,

(3) 1 -(5-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-1 -p-D-ribofuranosil)citosina, (6) 1 -(5-0-dimetilhexilsilil-3-C-etinil-1 -p-D-ribofuranosil)citosina, (9) 1 -[2-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil]citosina, (11) 1-(2-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina, e (13) 1-(2-0-dimetílhexilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina. Nenhuma limitação particular é imposta ao sal do 3'-etinilcitidina da presente invenção, à medida que o sal for farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de sal incluem sais de ácido mineral como hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, nitrato e fosfato; e sais ácido orgânicos tais como acetato, propionato, tartrato, fumarato, maleato, malato, citrato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato,e trifluoroacetato. Dependendo da identidade dos substituintes, do derivado 3'-etinilcitidina da presente invenção podem formar isômeros óticos ou isômeros geométricos, e a presente invenção incorpora tais isômeros óticos e isômeros geométricos, com a condição que a estero- estrutura do arcabouço do 3'-etinilcitidina é mantido como especificado na formula (1). Estes isômeros podem ser usados após serem resolvidos ou usados como uma mistura. O derivado 3'-etinilcitidina da presente invenção também incorporo espécies amorfas,polimorfismos e solvatos tais como hidratos.

O derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo de acordo com a presente invenção pode ser produzido em acordo com o seguinte esquema de reação incluindo as Etapas de 1 a 7. [F2] NH2

HO

H \

Hd t)H (2)

ETAPA 1

NH2

Y-O

H \

HCÍ t>H (1a)

ETAPA 2

NH2

f^N N-i

ETAPA 5

Y-O

ETAPA 6

Y-O

HO O—Z (1b)

HN-X f^N

Hd t)H (3a)

HN-X f^N

HCÍ Z

(3b)

HO

\ (1c)

ETAPA 4

NH2

9 \ n-4

o

ETAPA 7

HN-X

Há Ò— Z

Há Ò— Z (3c)

(em que X, Y, e Z têm o mesmo significado conforme definido acima).

(Etapa 1)

Na Etapa 1, um 3'-etinilcitidina representado pela formula (2) ou um sal do mesmo é reagido com um geralmente conhecido agente sililante/silylating tal como halido silil tri- substituido, um triflato silil tri-substituido ou um siliacetamina tri-substituido, representado por (R1)(R2)(R3)Si-W ou (R4)(R5)(R6)Si-W (em que W representa um átomo de halogeno, um grupo trifluorometanossulfoniloxi, um grupo acetamina, ou análogos, e de R1 a R6 têm o mesmo significados conforme definidos acima), onde um composto representado pela formula (1) pode ser produzido.

A reação pode ser realizada de acordo com um método geralmente conhecido. Nenhuma limitação em particular é imposta no solvente empregado na reação, e qualquer solvente empregado por tempo como se fosse inerte à reação. Exemplos de solventes incluem diclorometano, clorofórmio,acetato de etila, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietil, benzeno, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, e sulfóxido dimetil. Estes solventes podem ser usados simples ou em combinação. Se necessário a reação pode ser realizada na presença de uma base. Exemplos da base empregada incluem aminas orgânicas tais como imidazola, 1-metilimidazola, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina; e bases inorgânicas tais como carbonato hidrogênio de sódio,carbonato de sódio, e carbonato de potássio. A base de per se pode ser empregada como um solvente.

O halido silil tri-substituido que é empregado na reação e representado por (R1)(R2)(R3)Si-W ou (R4)(R5)(R6)Si-W pode ser produzido através de um processo geralmente conhecido. Por exemplo, trihalogenosilano, monoalquildihalogenosilano, ou dialquilmonohalogenosilano que é reagido com um alquillitio ou um reagente Grignard de interesse, para assim formar uma silana tri-substituida representada por (R1)(R2)(R3)Si-H ou (R4)(R5)(R6)Si-H1 que é então reagida com um reagente eletrofilico tal como N- bromosuccinimida ou N-clorosuccinimida. Na produção de uma silana tri-substituida representada por (R1)(R2)(R3)Si-H ou (R4)(R5)(R6)Si-H, um aditivo tal como brometo de cobre pode ser usado. Se necessário, a silana tri-substituida representada por (R1)(R2)(R3)Si-H ou (R4)(R5)(R6)Si-H e halido silila tri-substituida representada por R1)(R2)(R3)Si-W ou (R4)(R5)(R6)Si-W pode ser isolada/purificada. Alternativamente, o composto de silana produzido e halido de silila podem ser usados na Etapa sem realizar purificação.

Na reação, com relação a 1 mol do compostos representado pela formula (2), os supramencionados (R1)(R2)(R3)Si-W ou (R4)(R5)(R6)Si-W é usado em uma quantidade de cerca de 0.5 a cerca de 10 mol, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mol, e a base é usada em quantidade de cerca de 5 a cerca de 100 mol,preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 mol. A temperatura de reação é -30 a 100°C, preferivelmente de 0 a 30°C, e o tempo de reação é de 0.1 a 100 horas, preferivelmente, de 1 a 20 horas. Se necessário, o composto representado pela formula (1a) produzido pela reação pode ser isolado/purificado. AIternativamente1O composto pode ser usado em etapa subseqüente sem realizar purificação. Etapa 2

Na etapa 2, o derivado 3'-etinilcitidina representado pelo formula (1a) é reagido com o supramencionado agente sililatante tri-substituido representado por (R1)(R2)(R3)Si-W ou (R4)(R5)(R6)Si-W na presença de uma base, para assim produzir um composto representado pela fórmula (1 b). A reação pode ser realizado em uma maneira similar àquela do Etapa 1. Etapa 3

Similar à Etapa 1, na Etapa 3, o 3'-etinilcitidina representado pela formula (2) é reagido com o supramencionado agente sililatante tri-substituido representado por (R1)(R2)(R3)Si-W ou (R4)(R5)(R6)Si-W na presença de uma base, daí produz um composto representado pela fórmula (1b). Atemperatura de reação é de -30 a 150°C, preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo de reação é de 0.1 a 100 horas, preferivelmente de 1 a 40 horas. Se necessário, o composto representado pela formula (1b) produzido através da reação pode ser isolado/purificado. Alternativamente, o composto pode ser usado em uma etapa subseqüente sem realizar purificação.

Etapa 4

Na etapa 4, um composto representado pela formula (1c) é produzido a partir do derivado 3'-etinilcitidina representado pelo fórmula (1b) em um meio ácido. Nenhuma limitação particular é imposto no ácido por tempo longo de modo que possa remover o substituinte Y. Exemplos do ácido incluem ácidos minerais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, ácido fórmico, ácido metanossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico. Estes ácidos podem ser misturados com água. Se necessário, um solvente pode ser usado. Exemplos de solventes incluem diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietil, benzeno, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfoxido dimetil, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e água. Estes solventes podem ser usados simples ou em combinação. A temperatura de reação é de -30 a 150°C, preferivelmente de 0 a 100°C, e o tempo de reação é de 0.1 a 100 horas, preferivelmente de 1 a 20 horas. Etapa 5

Na etapa 5, o derivado 3'-etinilcitidina representado pela formula (1a) é modificado com um grupo X, para assim produzir um composto representado pela fórmula (3a).

No caso o grupo X é um grupo carbonila tendo um grupo alquil, a modificação é realizada através da condensação com um halido ácido X-V (em que V denota um átomo de halogeno), um anidreto ácido X-O-X, ou um ácido carboxílico X-OH; Nenhuma limitação particular é imposta no solvente empregado na reação, e qualquer solvente pode ser empregado por tempo bastante para que seja inerte à reação. Exemplos do solvente incluem diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, tetrahidrofurano, dioxana, éter dietil, benzeno, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfoxido de dimetil,e água. Estes solventes podem ser usados simplesmente ou em combinação. Quando o halido ácido X-V ou o anidreto ácido X-O-X é empregado, uma base pode ser usada. Exemplos da base empregada incluem aminas orgânicas, tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfonila, piridina, 4-(N,N-dimetilamina)piridina, lutidina, e colidina; e bases inorgânicas tais como carbonato hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio. A base de per se pode ser empregada como um solvente. Nenhuma limitação particular limitação é imposta na reação de condensação com o ácido carboxílico X-OH, pelo alongar da reação geralmente rende amida de ácido carboxílico e amina. Por exemplo, um processo empregando um anidreto ácido misto, um processo empregando um agente condensante ou outro processo pode ser empregado. Exemplos da base usada no processo empregando-se um anidreto ácido misto incluem aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina,diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina; e bases inorgânicas tais com o carbonato de hidrogênio de sódio e carbonato de potássio. A base per se pode ser empregada como um solvente. Como o reagente para formar um anidreto ácido misto com o ácido carboxílico X-OH, isobutila, clorocarbonato, Cloreto de pivaloila, etc. pode ser empregado. Quando um agente de condensação é usado, compostos carbodiimida tais como diciclohexilcarbodiimida ou 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloreto 1,1'-carbonildiimidazola ou um composto similar pode ser empregado.Exemplos de ajudadores de condensação incluem hidrato 1-hidroxibenzotriazola , N-hidroxisuccinimida, N-hidroxi-5-norbornana-2,3-dicarboximida, e 4-(N,N-dimetilamino)pirídina. Se necessário, uma base pode ser empregada durante a reação. Exemplos da base empregada incluem aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, Iutidina1 e colidina; e bases inorgânicas como carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio.A base per se pode empregada como um solvente.

Na reação, quando o halido ácido X-V ou o anidreto ácido X-O-X é empregado, o halido ácido X-V ou o anidreto ácido X-O-X é usado em uma quantidade de cerca de 0.5 a cerca de 20 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 mol, com relação a 1 mol do composto representado pela formula (1a) e a base é usada em uma quantidade de 0 a cerca de 100 mol, preferivelmente de 1 a cerca de 20 mol. A temperatura de reação é de -30 a 100°C, preferivelmente de -10 a 30°C, e o tempo de reação é de 0.1 a 100 horas, preferivelmente de 1 a 72 horas. Quando a condensação com o ácido carboxilico X-OH é realizado através do método de anidreto ácido misturado, com relação a 1 mol do composto representado pela formula (1a), o ácido carboxilico X-OH é usado em uma quantidade de cerca de 0.5 a cerca de 20 mol, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 mol; um reagente para formação de um anidreto ácido misto é usado em uma quantidade de cerca de 0.5 a cerca de 20 mol, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 mol; e uma base é usada em uma quantidade de cerca de 0.5 a cerca de 100 mol, preferivelmente de 1 a cerca de 20 mol. A temperatura de reação é de -30 a 100°C, preferivelmente -10 a 30°C, e o tempo de reação é de 0.1 a 100 horas, preferivelmente de 1 a 72 horas. Quando o agente condensante é empregado, com relação a 1 mol do composto representado pela formula (1a), o ácido carboxilico X-OH é usado em uma quantidade de cerca de 0.5 a cerca de 20 mol, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 mol; o agente condensante é usado em quantidade de cerca de 0.5 a cerca de 20 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 mol; uma ajudante condensante é usado em uma quantidade de cerca de 0.1 a cerca de 40 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 mol; e uma base é usada em uma quantidade de cerca de 100 mol, preferivelmente de cerca de 0 a cerca de 20 mol. A temperatura de reação é de -30 a 100°C, preferivelmente de -10 a 30°C, e o tempo de reação é de 0.1 a 100 horas, preferivelmente de 1 72 horas. Se necessário, o composto representado pela formula (3a) produziu através de qualquer dos processos pode ser isolado/purificado. Alternativamente, o composto pode ser usado em uma etapa subseqüente sem realizar purificação.

Quando o grupo X é um grupo alcoxicarbonil, nenhuma limitação particular é imposta na Etapa de Reação 5 por tempo como se fosse uma reação de rotina. Em um processo exemplar, um derivado de 3'-etinilcitidina representado pela formula (1a) ou um sal do mesmo é reagido com um dicarbonato dialquil, um haloformato dialquil, um alquil(p- nitrofenil)carbonato, um 1-H-imidazola-1-carboxylic acid alkyl ester, etc. que estão representados por X-Q (em que Q representa um grupo alcoxicarboniloxi X-O1 um átomo de halogeno, um grupo 4-nitrofeniloxi, um grupo 1-H-imidazola-1-il, etc.). A reação pode ser realizado de acordo com processos geralmente conhecidos. Nenhuma limitação particular é imposta no solvente empregado na reação, e qualquer solvente pode ser empregado na reação por tempo como se inerte à reação. Exemplos de solventes incluem diclorometano, clorofórmio, acetato de etila, tetrahidrofurano, dioxana, éter dietil benzeno, tolueno, N1N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfoxido dimetil e água. Estes solventes podem ser usados de forma simples ou em combinação. Se desejada, a reação pode ser realizada na presença de uma base. Exemplos da base empregada incluem aminas orgânicas tais como imidazola, 1-metilimidazola, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina; e bases inorgânicas tais como carbonato de hidrogênio de sódio,carbonato de sódio, e carbonato de potássio. A base per se pode ser empregada como um solvente.

O haloformato de alquila X-Q empregado na reação pode ser preparada através de um processo geralmente conhecido. Por exemplo, o haloformato pode ser produzido através da reação entre trifosfeno e um álcool alquil correspondente. Similarmente alquil(p- nitrofenil)carbonato X-Q empregado na reação pode ser preparada através de um processo geralmente conhecido. Por exemplo pode ser preparado através da reação entre p-nitrofenil cloroformato e um alquil correspondente.Também 1-H-imidazole-1-carboxylic acid alkyl ester X-Q empregado na reação pode ser preparado através de um processo geralmente conhecido. Por exemplo, o ester pode ser preparado através da reação entre 1,1'- carbonildiimidazola e um álcool alquil correspondente. Se necessário, haloformato de alquil, alquil (p-nitrofenil)carbonato, e 1-H-imidazole-1-carboxylic acid alkyl ester representado por X-Q pode ser isolado/purificado. Alternativamente, estes compostos podem ser empregados na Etapa 5 sem realizar purificação.

Na reação, com relação a 1 mol o composto representado pela formula (1a), o supramencionado composto X-Q é usado em uma quantidade de cerca de 0.5 a cerca de 20 mol, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 10 mol; e uma base é usada em uma quantidade de cerca 0.5 a cerca de 100 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 20 mol. A temperatura de reação é de -30 a 100°C, preferivelmente de -10 a 30°C, e o tempo de reação é de 0.1 a 100 horas, preferivelmente de 1 a 72 horas. Se necessário, o composto representado pela formula (3a) produzido através da reação pode ser isolado/purificado. Alternativamente, o composto pode ser usado em uma etapa subseqüente sem realização de purificação.

Etapa 6

Similar à etapa 6, na Etapa 6, o derivado de 3'-etinilcitidina representado pela formula (1b) é modificado com um grupo X, para daí produzir um composto representado pela formula (3b).

Etapa 7

Similar à etapa 5, na Etapa 7,o derivado 3'-etinilcitidina representado pela formula (1c) é modificado com um grupo X, para daí produzir um composto representado pelo formula (3c) O assim produzido composto da presente invenção pode ser transformado em sais dos mesmos, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, através de um processo geralmente bem conhecido.

O composto ou sal do mesmo da presente invenção pode ser isolado e purificado através de um processo de separação/purificação geralmente conhecido como concentração, extração com solvente, filtração, recristalização ou técnica de cromatografia.

Conforme descrito por meio dos Exemplos, os composto ou um sal do mesmo da presente invenção mostra excelente efeito anti-tumor quando oralmente administrado. Daí, é uma droga útil, particularmente uma droga anti-tumor, para seres humanos e mamíferos. Sobre o uso do composto da presente invenção como uma droga,o composto é misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável, e uma variedade de formas de administração podem ser escolhidas de acordo com fins profiláticos de tratamentos. Quaisquer formas de administração podem ser empregadas, e exemplos incluem drogas orais, injeções, supositórios, ungüentos, e adesivos. Destas, as formas orais são preferivelmente empregadas. Estas drogas podem ser produzidas através de qualquer técnica farmacêutica conhecida na arte.

O veículo farmaceuticamente aceitável para ser empregado podem ser quaisquer substancias condutoras orgânicas e inorgânicas que são contumazmente empregadas como materiais para preparação de drogas. Em drogas sólidas, o veículo é incorporado na forma de um veículo, um lubrificante, um desintegrante, ou um aditivo similar. Em drogas líquidas, o veículo está incorporado como um solvente, um ajudante de dissolução, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um agente calmante, ou um aditivo similar. Outros aditivos tais como preservativo, um antioxidante, um corante e um agente adoçante podem também serem incorporados de acordo com as necessidades.

Na preparação de uma droga sólida oral, o composto da presente invenção é misturado com um veículo e aditivos opcionais tais como um ligante, um desintegrador, um lubrificante, um corante e um agente flavorizante/adoçante, e a mistura está formada em tabletes, tabletes revestidos, grânulos, pós, cápsulas, etc. através de processos rotineiros. Estes aditivos podem ser aqueles geralmente empregados na técnica, e incluem lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose microcristalina, e ácido silícico (veículos); água, etanol, propanol, xarope simples, liquida glicose, liquido amido, liquida gelatina, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilamido, metilcelulose, etilcelulose, shellac, fosfato de cálcio, e polivinilpirrolidona (aglutinantes); amido seco, alginato de sódio, pó agar, carbonato hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, sulfato Iauril de sódio, ácido esteárico, monoglicerídeo, e lactose (desintegrantes); talco purificado, sais de ácido esteárico, bórax, e polietilenoglicol (lubrificantes); óxido de titânio e oxido de ferro (corantes); e sacarose, casca de laranja, ácido cítrico, e ácido tartárico (agentes adoçantes/flavorizantes)

Na preparação de uma droga oral líquida, o composto da presente invenção é misturado com aditivos tais como um agente adoçante, um tampão, um estabilizador, e um agente flavorizante, e a mistura é formada em uma droga liquida oral, u xarope, um elixir, etc., através de um método rotineiro. Neste caso, o agente adoçante/flavorizante pode ser o mesmo como descrito acima. Exemplos de tampões incluem citrato de sódio, e exemplos de estabilizador incluem tragacantes, acácia e gelatina.

Na preparação de uma injeção, o composto da presente invenção é misturado com aditivos tais como um regulador de pH, um tampão, um estabilizador, um agente de tonicidade, e um anestésico local, e a mistura é formada em injeções subcutâneas, intramuscular, e intravenosa, através de um processo rotineiro. Neste caso, exemplos do regulador de pH e o tampão incluem citrato de sódio, acetato de sódio, e fosfato de sódio, e exemplos do estabilizador incluem piro sulfeto de sódio. EDTA1 ácido tioglicólico, ácido tiolático. Exemplos de anestésico local incluem hídrocloreto de procaína e hidrocloreto de lidocaina. Exemplos do agente de tonicidade incluem cloreto de sódio e glicose.

Na preparação de uma droga supositório, o composto da presente invenção é misturado com um veículo para preparação de droga conhecido na técnica, tal como polietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau, e ácido triglicerídeo graxo e um tensoativo opcional tal como Tween (marca registrada) e a mistura é formada em supositórios através de um processo rotineiro.

Na preparação de um ungüento, o composto da presente invenção é misturado, de acordo com as necessidades, com aditivos geralmente empregados tais como uma base, um estabilizador, um umidificante, um preservativo, etc., e a mistura é misturada e formada para uma droga através de processo rotineiro. Exemplos da base e ungüento incluem parafina líquida, vaselina branca, cera de abelha branca, álcool dodecil octil e parafina. Exemplos dos preservativos incluem p-hidrobenzoato de metila, p-hidrobenzoato de etila, e p-hidroxibenzoato de propila.

Na preparação de uma droga adesiva, o supra mencionado ungüento, creme, gel, pasta ou material similar é aplicação a um suporte contumaz através de um processo rotineiro. Exemplos de suportes adequados incluem tecidos de algodão tecidos e não tecidos, fibra têxtil, ou fibras sintéticas; e películas e folhas espumadas feitas de cloreto de vinil macio, polietileno, ou poliuretano.

A unidade de dose do composto da presente invenção que é para ser incorporada em qualquer das supramencionadas drogas varia de acordo com a condição dos pacientes para os quais o composto da presente invenção é para ser administrado, a forma das drogas, ou outros fatores. Geralmente, a unidade de dose preferivelmente de cerca de 0,05 a 1,000 mg para drogas orais, de cerca de 0.01 a 500 mg para injeções, e cerca de 1 to 1,000 mg for supositórios. A dose diária da uma droga tendo qualquer das supra mencionadas formas de droga varia dependendo da condição, peso corporal, idade, sexo, etc., do paciente, e, no entanto, não pode necessariamente ser determinada imediatamente. Contudo, geralmente, a dose diária para um adulto é de cerca de 0.05 a 5,000 mg, preferivelmente de 0.1 a 1,000 mg. A unidade de dose é preferivelmente administrada uma vez por diastereomero ou em uma forma dividida de cerca de duas vezes a cerca de quatro vezes por dia.

Exemplos das doenças (no caso de tumores malignos) que podem ser curados através da administração de uma droga contendo o composto da presente invenção incluem câncer de cabeça e de pescoço, câncer esofageal, câncer gástrico, câncer de colo, câncer retal, câncer de fígado, câncer de duto de bile/gallbladder, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de seio, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de corpo uterino, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, tumor testicular, osteosarcoma e sarcoma de tecido macio, leucemia, Iinfoma maligno, mieloma múltiplo, câncer de pele e tumor cerebral.

Exemplos

A presente invenção será em seguida descrita em detalhes com referencia aos Exemplos Comparativos, Exemplo (exemplos operacionais), Exemplos de Teste Farmacológico, e Exemplos de Preparação. Contudo, qualquer destes não devem ser construídos como Iimitativos da invenção em si mesmo.

Exemplo 1

1-f5-0-(tert-Butildimetilsilil)-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1citosina (Composto 1)

tert-Butildimetilsililcloreto (12.5 g, 82.5 mmol) foi gradualmente adicionado sob resfriamento a gelo para uma solução de derivado de 3'-etinilcitidina (doravante referido como ECid) (20 g, 75 mmol) e imidazola (12.8 g, 188 mmol) em N,N-dimetilformamida (doravante referido como DMF) (75 mL), e a mistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. Após completa a reação, o solvente, foi evaporado sob pressão reduzida, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo. A mistura foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (100 mL) e salmoura saturada(100 mL) r secado com sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração. O filtrado foi agitado a temperatura ambiente, e os cristais precipitados foram coletados por filtração, para daí render o composto 1 (11.5 g, 52%). Exemplo 2

1 -[5-0-Trietilsilil-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1citosina (Composto 2)

0 procedimento do Exemplo 1 foi repetido, exceto que trietilsililcloreto foi empregado ao invés de tert-butildimetilsililcloreto empregado no Exemplo 1, em que o

Composto 2 foi sintetizado. Exemplo 3

1 -[5-0-Triisopropilsilil-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1citosina (Composto 3)

0 procedimento do Exemplo 1 foi repetido, exceto que triisopropilsililcloreto foi empregado ao invés de tert-butildimetilsililcloreto empregado no Exemplo 1,onde o

Composto 3 foi sintetizado. Exemplo 4

1 -f5-Q-(Dimetil-n-octilsilin-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1citosina (Composto 4)

0 procedimento do Exemplo 1 foi repetido, exceto que dimetil-n-octilsililcloreto foi empregado ao invés de tert-butildimetilsililcloreto empregado no Exemplo 1, onde o

Composto 4 foi sintetizado. Exemplo 5

1 -r5-Q-Dimetillfenilsilil-3-C-etinil-[3-D-ribofuranosil1citosina (Composto 5)

0 procedimento do Exemplo 1 foi repetido, exceto que dimetilfenilsililcloreto foi empregado ao invés de tert-butildimetilsililcloreto empregado no Exemplo 1, em que o

Composto 5 foi sintetizado. Exemplo 6

1 -r5-Q-Dimetilthexilsilil-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1citosina (Composto 6)

0 procedimento do Exemplo 1 foi repetido, exceto que dimetilthexilsililcloreto foi empregado ao invés de tert-butildimetilsililcloreto empregado no Exemplo 1, em que o

Composto 6 foi sintetizado. Exemplo 7

1 -f5-0-(tert-Butildifenilsilil)-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1citosina (Composto 7)

O procedimento do Exemplo 1 foi repetido exceto que tert-butildifenilsililcloreto foi empregado ao invés de tert-butildimetilsililcloreto empregado no Exemplol, em que o Composto 7 foi sintetizado. Exemplo 8 142.5-bis-0-(tert-Butildimetilsilin-3-C-etinil-1 -β-D-ribofuranosillcitosina (Composto 8)

Ecid (5.00 g, 18.7 mmol) foi dissolvido em DMF (19 mL), e imidazola (3.82 g, 56.1 mmol) e tert-butildimetilsililcloreto (6.20 g, 41.1 mmol) foram adicionados à solução, seguido por agitação por 4 horas,à temperatura ambiente sob fluxo de nitrogênio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada por anidreto de sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (0-5% metanol/clorofórmio). Subseqüentemente o produto foi cristalizado a partir de hexano/éter, para em seguida render o Composto 8 (6.36 g, 12.8 mmol, 69%) como um sólido branco.

Exemplo 9

1-r2-0-(tert-Butildimetilsilil)-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosincitosina (Composto 9)

O composto 8 (2.00 g, 4.03 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (doravante referido como THF) (20 mL), e 80% de ácido trifluoroacético aquoso (20 mL) foi adicionado à solução, seguido por agitação por 1 hora a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi co-ebulido três vezes com etanol, e o produto foi partido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, e então secada por anidreto de sulfato de sódio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (0-6% metanol/clorofórmio),e então cristalizado a partir de hexano/éter, para daí render o Composto 9 (645 mg, 1.69 mmol, 42%) como um sólido branco.

Exemplo 10

1-(2.5-bis-0-Triisopropilsilil-3-C-etinil-1-B-D-ribofuranosil)citosina (Composto 10) ECid (5.00 g, 18.7 mmol) foi dissolvido em DMF (19 mL), e imidazola (5.73 g, 84.2

mmol) e triísopropilsililcloreto (12.8 mL, 59.8 mmol) foram adicionados à solução seguida por agitação por uma noite à temperatura ambiente sob uma corrente de nitrogênio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada por anidreto de sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (0-6% metanol/clorofórmio), para daí render o Composto 10 (5.05 g, 8.70 mmol, 46%) como uma espuma sem cor.

Exemplo 11

1-(2-Q-Triisopropilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina (Composto 11) ECid (4.01 g, 15 mmol) foi dissolvido em DFM (30 mL), e imidazola (6.39 g, 93.9

mmol) e triísopropilsililcloreto (8.02 mL, 37.5 mmol) foram adicionados à solução, seguido agitação sob uma corrente de nitrogênio por 3 horas à temperatura ambiente e então por 24 horas a 50°C. A mistura de reação foi partida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada cinco vezes com água e então secado e por anidreto de sulfato de sódio. O solvente foi evaporado e 10.1 g do resíduo foi obtido. 1.9 g do resíduo obtido foi dissolvido em metanol(5.2 ml_), e água (0.58 mL) w e ácido metanossulfônico (347 μΙ_, 4.76 mmol) foram adicionados à solução, seguido por agitação por 1 hora a 40°C. A mistura de reação foi partida entre acetato de etila e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, a camada orgânica foi lavada água e salmoura saturada e então secada por anidreto de sulfato de sódio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi cristalizado do tert-butila me til éter - água - diisopropil éter. Os cristais formados foram novamente cristalizados a partir do metanol-água-trietilamina, para daí render o Composto 11 (961 mg, 80%) como um sólido branco. Exemplo 12.

1 -(2.5-bis-Q-Dimetilhexilsilil-3-C-etinil-1 -B-D-ribofuranosil)citosina (Composto 12) ECid (2.67 g, 10 mmol) foi dissolvido em DMF (100 mL), e imidazola (4.50 g, 66 mmol) e dimetilthexilsililcloreto (5.90 g, 33 mmol) foram adicionados à solução, seguida por agitação por 48 horas à temperatura ambiente sob corrente de nitrogênio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada por anidreto de sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (0-3% metanol/clorofórmio) para daí render o Composto (4.34 g, 79%) sem uma espuma sem cor.

Exemplo 13

Sal de ácido trifluoroacético 1-(2-Q-Dimetiltexilsilil-3-C-etinil-1 -B-D- ribofuranosiDcitosina (Composto 13)

Composto 12 (2.0 g, 3.6 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL), e 80% de ácido trifluoroacético aquoso (20 mL) foi adicionado à solução, seguido de agitação por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi co-ebuluído três vezes com etanol. O clorofórmio foi adicionado ao resíduo de co- ebulição, e o sólido branco que precipitou foi coletado através de filtração, para daí render o Composto 13 (1.54 g, 81%) como um sólido branco. Exemplo 14

1-(2-Q-Dimetilthexilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina (Composto 14) Composto 13 (1.0 g, 1.9 mmol) foi dissolvido em 5% de mistura de solvente de metanol/clorofórmio (100 mL), e a solução foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e então secada com anidreto de sulfato de sódio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi cristalizado a partir de hexano/éter, para daí render o Composto 14 (690 mg, 1.68 mmol, 88%) como um sólido branco. Exemplo 15

1-r5-0-(tert-Butildimetilsilil)-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1-4-N-heDtanoilcitosin^ (Composto 15)

O Composto 1 (1.27 g, 3.3 mmol) e o anidreto ácido heptanoico (1.8 ml_, 6.8 mmol) foram adicionados a uma mistura de solvente de dioxana (14 mL) e água (5 mL), e a mistura foi agitada por 1 dia a 100°C. Após o completar da reação, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mL), e a camada orgânica foi neutralizada com 1N hidróxido de sódio aquoso. A mistura resultante foi lavada com salmoura saturada (50 mL) e então secada por sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado por pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (4% mistura de solvente de metanol/clorofórmio). O eluado foi concentrado, e o resíduo foi recristalizado a parti de isopropanol/hexano, para daí render o Composto 15 (0.55 g, 33%).

Exemplo 16

1-f5-0-(tert-Butildimetilsilil)-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1-4-N-(tert-

butoxicarboniDcitosina (Composto 16)

Sob resfriamento a gelo, o Composto 1 (1.65 g, 4.3 mmol) e dicarbonato di-tert-butil (1.4 g, 6.5 mmol) foram adicionados ao tetrahidrofurano (20 mL), e a mistura foi agitada por 1 dia a 50°C.

A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de

gel de sílica (4% mistura de solvente de metanol/clorofórmio). O eluado foi concentrado e o resíduo foi recristalizado a partir de hexano, para dai render o Composto 16 (0.52 g, 26%).

Exemplo 17

1-f5-Q-(tert-Butildimetilsilil)-3-C-etinil-B-D-rí^ (Composto 17)

Composto 1 (1.9 g, 5 mmol), N,N-dimetilglicina (1.0 g, 10 mmol), N1N- dimetilaminopiridina (0.1 g, 0.8 mmol), e hidrocloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropila)carbodiimida (1.9 g, 10 mmol) foram adicionados ao DMF (20 mL) sob resfriamento de gel, e a mistura foi agitada por 1 dia a 40°C. A mistura de reação foi concentrada e o acetato de etila foi adicionado ao resíduo. A camada orgânica foi secada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (50 mL) e salmoura saturada (50 mL), e então secada por sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (4% mistura de solvente de metanol/clorofórmio). O eluado foi concentrado e o resíduo foi recristalizado de hexano, para daí render o Composto 17 (0.46 g, 20%).

Exemplo 18

1-r5-0-(Triisopropilsilil)-3-C-etinil-B-ribofuranosil1-4-N-(N.N-dimetilalicil)citosina (Composto 18)

O procedimento do Exemplo 17 foi repetido exceto que o Composto 3 foi empregado em vez do Composto 1, empregado no Exemplo 17, onde o Composto 18 foi sintetizado (rendimento: 47%).

A estrutura e propriedades físicas dos compostos obtidos nos Exemplos descritos acima são mostrados nas Tabelas de 1 a 5.

Tabela 1

EX. ESTRUTURA DADOS DE ANÁLISE INSTRUMENTAL 1 NH2 (Λ HC? b H PROPRIEDADES: PÓ SEM COR (ACETATO DE ETILA) P.F.: 251 A 256°C (DECOMPOSIÇÃO) 1H-NMR (DMSO-d6) (5 7.80 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (2H,s,DESAPARECEU POR D2O ). 5.93 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.87 (1 H, s,DESAPARECEU POR D2O), 5.75 (1 H, d, J = 6.8 Hz,DESAPARECEU POR D2O), 5.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 7.1 Hz), 3.77-3.93 (3H, m), 3.55 (1H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.08 (3H, s) 2 NH2 / vT^ HO" bn PROPRIEDADES: POSEM COR (ACETATO DE ETILA) P.F.: 202~204°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (2H, S, DESAPARECEU POR D2O), 5.94 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 5.87 (1 H1 s, DESAPARECEU POR D2O), 5.75 (1 H, d, J = 6.8 Hz,DESAPARECEU POR D2O), 5.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 6.8Hz, 7.3 Hz), 3.75-3.95 (3H, m), 3.55 (1H, s), 0.90-1.00 (9H, m), 0.55-0.68 (6H, m) Tabela 2

EX. ESTRUTURA DADOS DE ANÁLISE INSTRUMENTAL 3 nh2 hon bH propriedades: pó sem cor (acetato de etila/metanol); p.f.: >219 °C (decomposição) 1H-NMR (DMSO-de) 57.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 [2H, br s,desapareceu por D2O), 5.90 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 5.87 (1 H, s, desapareceu por D2O), 5.79 (1H1 d, J = 6.6 Hz1Desapareceupord2O), 5.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.03 Í1H, dd, J = 6.6Hz, 7.2 Hz), 3.86-3.98 (3H, m), 3.54 (1H, s), 0.90-1.18 (21 H, m) 4 NH2 -^rs, Htf propriedades: pó sem cor (acetato de etila); p.f.: 1 75 ~ 1 770c (decomposição) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 ;2H, br s, desapareceu por D2O), 5.91 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.86 (1H1 s1 desapareceu por D2O), 5.72 (1 H, d, J = 6.8 Hz.desapareceu por D2O), 5.70 (1 H1 d, J = 7.6 Hz). 4.03 C1H, t, J = 6.8Hz), 3.65-3.95 (3H, m), 3.53 (1H, s), 1.15-1.35 (12H, m), 0.84 (3H, t, J = 6.6Hz), 0.50-0.65 (2H, m), 0.08 (6H, s) nh2 /Λ hc? t)h propriedades: pó sem cor (acetato de etila); p.f.: 1 71 ~ 1 73°C; 1H-NMR (DMSO-de) <5 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38- 7.60 (5H, m), 7.1 9 (2H, br s, desapareceu por D2O), 5.91 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.88 (1H, s, desapareceu por D2O), 5.76 (1 H, d, J = 6.8 Hz, desapareceu por D2O), 5.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.05 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 3.54 (1 H, s), 0.39 (3H, s), 0.37 (3H, s) 6 NH2 (Λ HcT OH propriedades: pó sem cor(acetato de etila/n-hexano); p.f.: >197°C (decomposição) 1H-NMR (DMSO-d„) <5 7.74 (1H, d. J = 7.6 Hz), 7.19 Í2H, br s,desapareceu por D2O), 5.90 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.86 Cl H1 s,desapareceupord20). 5.75 (1H1 d, J = 6.8 Hz1 desapareceu por D2O), 5.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.01 (1H, t, J = 6.8Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 3.55 (1H, s), 1.52-1.65 (1H1 m), 0.82-0.87 (12H, m), 0.12 (3H, s), 0.11 (3H, s) Tabela 3

EX. ESTRUTURA DADOS DE ANÁLISE INSTRUMENTAL 7 U f\ -TT0-^ oyHo HO4 OH propriedades: pó sem cor (H2O) p.f.: 210~213°C; 1H-NMR (DMSO-d6) <5 7.35-7.70 (1 1H, m), 7.15 (2H, br s, desapareceu por D2O), 5.93 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.92 (1H, s, desapareceu por d2o ), 5.87 (1 H, d, J = 6.8 Hz, Desapareceupord2O), 5.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.12 (1 H, t, J = 6.8Hz), 3.80-4.15 (3H, m), 3.60 (1H, s), 1.02 (9H, s) 8 NH2 V / / HO O-Sr-^- propriedades: sólido branco; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (2H, br s), 6.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.76 (1H, s), 5.73 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.97 (1H, s), 3.90 (1 H, m), 3.80 (1H, m), 3.64 (1H, s), 0.92 (9H, s), 0.80 (9H, s), 0.12, 0.11, 0.01, -0.12 (cada 3H, cada s); FAB-LRMS m/z 497 (MH+). 9 NH2 (Λ ν / / HO O-Sr-^- propriedades: sólido branco; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18, 7.14 (CADA 1H, CADA br s), 5.87 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.74 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 5.65 (1H, s), 5.09 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.32 (1H1 d, J = 6.9 Hz), 3.89-3.91 (1H, m), 3.61-3.88 (2H, m), 3.56 (1H, s), 0.80 (9H, s), 0.03 (3H, s), -0.89 (3H, s); FAB-LRMS m/z 382 (MH+); Anal. CaIcdPARAC17H27N3O5Si- 0.7 H2O: C, 51.81; H, 7.26; N, 10.66. ENC. : C, 52.06; H, 7.09; N, 10.65. NH2 χ/ f^N ■í' V ' / HO O-Si-C P propriedades: espuma sem cor; 1H-NMR (DMS0-d6) δ 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (2H, br s), 5.96 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.74 (1H, s), 5.71 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.30 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.94 (3H, m), 3.62 (1H, s), 2.49 (9H, s), 1.06-0.95 (42H, m); FAB-LRMS m/z 580 (MH+); Anal. CaIcdPARA C29H53N3O5Si; C, 60.06; H, 9.21; N, 7.25. Found: C1 59.08; H, 9.23; N, 7.15. 11 NH2 ho" b-si-^ propriedades: sólido branco; tH-NMR (DMS0-d6) δ 7.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18, 7.14 (cada 1 H, cada br s), 5.88 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.73 (1 H1 d, J = 7.3 Hz), 5.64 (1H, s), 5.10 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.50-4.53 (1H, m), 3.87-3.89 (1H, m), 3.61-3.73 (2H, m), 3.56 (1H, s), 0.95-1.05 (21H, m) Tabela 4

ex. estrutura DADOS DE ANÁLISE INSTRUMENTAL 12 nh2 f^n ho* o-sf-^ propriedades: espuma sem cor; p.f.: 106 — 108 °c; 1H-NMR (DMSO-d6) ô 7.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (2H, br s), 6.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.65 (1 H, s), 4.13 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.95 (1H, s), 3.90 (1 H, dd, J = 2.3 Hz1 J = 11.5 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 11.5 Hz), 3.63 (1H, s), 1.58 (2H, m), 0.80 (24H, m), 0.15, 0.14, 0.08, -0.10 (CADA 3H, CADA s); FAB-LRMS m/z 552 (MH+); Anai. Calcd PARA C27H48N3O5Si2: C, 58.76; H, 8.95; N, 7.61. ENC.: C, 58.48; H, 8.93; N, 7.85. 13 nh2 cf3co2h hd o-sh-^ propriedades: sólido branco; p.f.: 1 82°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (1H, br s), 8.44 (1H, br s), 8.23 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.85 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.89 (1 H, m), 3.74 (2H, m), 3.66 (1H, s), 1.55 (1H, m), 0.79 (12H, m), 0.14, -0.01 (CADA 3H, CADA s); FAB-LRMS (NEGATIVO) m/z 522 (M-H)"; Anal. CaIcdPARA C21H32F3N3O7Si-0.7 H2O: C, 47.04; H, 6.28; N, 7.84. ENC. : C, 47.59; H, 6.27; N1 8.11. 14 nh2 "0^fl0 h(í o-sh-^ propriedades: sólido branco; p.f.: 21 8°C; 'H-NMR(DMSO-d6) <5 7.85 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (2H, br d, J = 11.9 Hz), 5.86 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.57 (1H, s), 5.10 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.89 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.57 (1 H1 s), 1.53 (1 H, m), 0.78 (12H, m), 0.10, -0.06 (CADA 3H, CADAs); FAB-LRMS m/z 410 (MH*); Anal. Calcd PARAC19H3lN3O5Si- 0.6H20:C, 54.29; H1 7.72; N, 10.00. ENC. : C, 54.18; H, 7.69; N, 9.97. o ho* %H propriedades: pó sem cor (isopropanol/hexano) p.f. : 134 — 1 37°C; 1H-NMR (DMSO-d6) 510.90 (1H1 s,desapareceu por D2O), 8.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.00 (1H, s,desapareceupord20), 5.94 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.83 (1 H1 d, J = 6.3 Hz.desapareceu pord2O), 4.09 (1 H1 t, J = 6.3 Hz), 3.82-4.04 (3H, m), 3.58 (1H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.54 (2H, m), 1.17-1.34 (6H, m), 0.79-0.93 (12H, m), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s) Tabela 5

EX. ESTRUTURA DADOS DE ANALISE INSTRUMENTAL 16 o HN-< , (\ ° \ ho* t)h propriedades: pó sem cor(hexano); p.f.: 103~110°C; 1H-NMR (DMSO-Cl6) <5; 10.40 (1 H,s, desapareceu por D2O), 8.18 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.98 (1H, s,desapareceupord20), 5.93 (1H, d, J = 6.4 Hz1Desapareceupord2O), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 7.3 Hz), 3.8-4.00 (3H, m), 3.56 (1 H1 s), 1.44 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.09 (3H, s) 17 o ho* oh PROPRIEDADES: PÓ SEM COR(HEXANO); P.F.: 180— 1 85°C; 1H-NMR (DMSO-d6) 10.38 (1 H,s, DESAPARECEU POR D2O), 8.27 (1 H1 d, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.87-6.05 (3H, m, 2H DESAPARECEU POR D2O ), 3.82-4.06 (4H, m), 3.57 (1H, s), 3.14 (2H, s), 0.89 (9H, s), 0.10 (3H, s), 0.09 (3H, s) 18 o v/ f> ho" OH PROPRIEDADES: PÓ SEM COR (ÉTER DIISOPROPIL); p.f. : 146 — 148°C; 1H-NMR (DMSO-ds) δ ; 10.39 (1 Η,s,desapareceupor D2O), 8.20 (IH1 d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.03 (1 H, s,desapareceuporD2O), 5.99 (1 H, d, J=5.9 Hz). 5.89 (1H1 d, J = 5.4 Hz), 3.94-4.14 (4H, m), 3.85 (1 H1 s), 3.16 (2H, s), 2.27 (6H, s), 0.95-1.20 (21 H1 m)

Teste Farmacológico Exemplo 1

Efeito Anti-tumor do composto da presente invenção quando administrado perorally por sistema de implantação de tumor subcutâneo em rato Donrvu

As células de uma linha de células de Sarcoma de Yoshida (tumor ascites de rato) subcultivado intraperitonealmente em ratos Donryu Charles River Laboratories Japan1 Inc.) foram subcutaneamente implantados a ratos Donryu de 5-semanas de idade no dorso do mesmo a razão de 2 χ 104 células/0.2 ml. Quatro dias após o implante, o peso corporal de cada rato foi medido, e os ratos foram grupados de modo que o peso médio corporal foi algo igual a entre os grupos (7 ratos por grupo).

Cada um dos derivados de ECid foi dissolvido ou suspenso em 0.5% de solução de hidroxipropilmetilcelulose e, a solução resultante ou suspensão foi administrada perorally para cada rato todo dia a partir do dia de agrupação uma vez por dia durante sete dias a uma dose de 12 μΐηοΙ/kg/dia. O derivado ECid foi avaliado três vezes. Como um controle em cada teste, ECid foi usado em uma quantidade equimolar como o derivado de ECid.

Sete dias após o dia de agrupação, o peso do tumor dos camundongos na administração do grupo farmacêutico foi medido. O peso do tumor dos camundongos para os quais o agente farmacêutico foi administrado (grupo sem-tratamento) foi também medido. O peso médio do tumor de cada grupo de administração de agente farmacêutico e o de não tratamento foram calculados. A taxa de inibição de crescimento do tumor (IR) foi determinada através do uso da seguinte equação em que o efeito anti-tumor foi avaliado.

IR(%) = [1 -(TWteste)/(TWcont.)] χ 100 (Equação 1)

(em que o TWteste e TWcont. Representam o peso médio corporal do grupo de administração do agente farmacêutico e o do grupo de não tratamento, respectivamente). Os resultados dos testes são mostrados na Tabela 6. Tabela 6

Composto No. IR (%) 1 94,6 3 93,4 9 99,6 11 88,3 12 91,5 13 99,8 14 99,8 ECid 46,6

Conforme mostrado na Tabela 6, quando oralmente administrado, o composto da

presente invenção foi descoberto por exibir excelente efeito anti-tumor quando comparado com ECid.

Separadamente, o composto da presente invenção foi oralmente administrado para ratos machos Donryu, e o nível de soro ECid foi medido. O composto da presente invenção foi descoberto por exibir expressiva concentração em sangue quando comparado com ECid. Por exemplo, Compostos 1, 3, 4, 9, 11, 12, 14, 15, 17, e 18 mostraram, particularmente alta concentração em sangue.

Preparação do Exemplo 1 Tabletes

Tabela 7

Composto 1 50 mg Amido de Milho 50 mg Celulose Microcristalina 50 mg Celulose Hidroxipropila 15 mg Lactose 47 mg Talco 2 mg Estearato de magnésio 2 mg Celulose de etil 30 mg Glicerideo não saturado 2 mg Dióxido de titânio 2 mg Os tabletes, cada um pesando 250 mg e tendo a composição acima, foram preparados através de um processo rotineiro. Preparação do Exemplo 2 Grânulos Tabela 8

Composto 9 300 mg Lactose 540 mg Amido de milho 100 mg Celulose hidroxipropila 50 mg Talco 10 mg

Grânulos (1,000 mg/sachê), tendo a composição acima, foram preparados através

de um processo rotineiro.

Preparação do Exemplo 3 Cápsulas Tabela 9

Composto 11 100 mg Lactose 30 mg Amido de milho 50 mg Celulose microcristalina 10 mg Estearato de magnésio 3 mg

As cápsulas, cada uma pesando 193 mg e tendo a composição acima, foram preparadas através de um processo rotineiro.

Preparação do Exemplo 4 Injeção Tabela 10

Composto 2 100 mg Cloreto de sódio 3.5 mg Água destilada para injeção Quantid. apropriada (2 mL/ample)

O liquido da injeção tendo a composição acima foi preparada através de um processo rotineiro. Preparação do Exemplo 5 Xarope

Tabela 11

Composto 3 200 mg Sacarose purificada 60 g P-hidroxibenzoato de etila 5 mg P-hidroxibenzoato de butila 5 mg Aromatizante Quant. Aproximada Agente corante Quant. Aproximada Água purificada Quant. Aproximada O xarope tendo a composição acima foi preparado através de um processo

rotineiro.

Preparação do Exemplo 6 Supositório Tabela 12

Composto 14 300 mg Witepsol W-35 (marca registrada, uma mistura de mono-, di-, e tri-glicerideo de ácidos graxos saturados(láurico a esteárico), produto da Dynamite Novel). 1,400 mg

Os supositórios tendo a composição acima foram preparados através de um

método rotineiro.

Aplicabilidade Industrial

O derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo da presente invenção é uma droga anti-tumor útil que mostra uma excelente atividade anti-tumor e excelente absorção oral. Considerando os problemas envolvidos na administração intravenosa de uma droga e impostas aos pacientes; isto é, dores mentais e físicas e custos médicos excessivamente altos de tratamento de não internos, podem ser resolvidos, onde aperfeiçoamentos expressivos da qualidade de vida (QOL) de pacientes sejam esperados.

Claims

1. Derivado 3'-etinilcítidina, CARACTERIZADO pelo fato de ser representado pela fórmula (1): <formula>formula see original document page 30</formula> em que X representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonil do qual a porção alquil é grupo alquil C1-C6 linear ou ramificado que pode ter um substituinte, ou um grupo alcóxi que pode ter um substituinte, ou um grupo alcoxicarbonila do qual a porção alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado que pode ter um substituinte; um de Y e Z representa um átomo de hidrogênio ou grupo (R1)(R2)(R3)Si- e o outro representa um grupo (R4)(R5)(R6)Si-; e R11 R2, R31 R4, R51 e R6, que pode ser idêntico ou diferente um do outro, cada representam um grupo alquil C1-C10 linear ou ramificado que pode ter um substituinte, um grupo cicloalquila C3-C6 que pode ter um substituinte, ou um grupo arila C6-C14 que pode ter um substituinte) ou um sal do mesmo.

2. Derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, na formula (1),Xé um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonil do qual a porção alquil é um C1-C6 linear ou ramificado que pode ter, como substituinte, um grupo amino mono ou mono- ou di-substituido por um grupo alquil C1- C6 linear ou ramificado, ou um grupo alcoxicarbonil do qual a porção alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo (R1)(R2)(R3)Si- e o outro é um grupo(R4)(R5)(R6)Si-; e R1, R2, R3, R41 R5, e R6, que pode ser idêntico a ou diferente de um ou outro, cada sendo um grupo alquil C1-C10 linear ou ramificado, um grupo cicloalquil C3-C6, ou um grupo arila C6-C14.

3. Derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na formula (1), X é um átomo de hidrogênio, um grupo alquilcarbonil do qual a porção alquil é um grupo alquil C1-C6 linear ou ramificada que pode ter um grupo dimetilamina ou um substituinte, ou um grupo alcoxicarbonil do qual a porção alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6 linear ou ramificado; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo(R1)(R2)(R3)Si- e o outro é um grupo (R4)(R5)(R6)Si-; e R1, R2, R3, R4, R5, e R6, que podem ser idênticos a ou diferentes de um ou outro, cada sendo um grupo alquil C1-C10 linear ou ramificado, um grupo cicloalquil C3-C6 ou um grupo arila C6-C14.

4. Derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula (1), X é um átomo de hidrogênio; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo(R1)(R2)(R3)Si- e o outro é um grupo (R4)(R5)(R6)Si-; e R11 R21 R31 R4, R51 e R61 que pode ser idêntico a ou diferente de um ou outro, cada sendo um grupo alquil C1-C10 linear ou ramificado, um grupo cicloalquila C3-C6 ou um grupo arila C6-C14.

5. Derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula (1), X é um átomo de hidrogênio; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo(R1)(R2)(R3)Si- e o outro é um grupo (R4)(R5)(R6)Si-; e R11 R21 R3, R41 R51 e R6, que podem ser idênticos a ou diferentes de um ou outro, cada sendo um grupo C1-C8 linear ou ramificado ou um grupo fenil.

6. Derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula (1),Xé um átomo de hidrogênio; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio ou um grupo(R4)(R5)(R6)Si-; e R41 R5, e R6, que podem ser idênticos a ou diferentes de um ou outro, cada sendo um grupo alquil C1-C8 linear ou ramificado ou um grupo fenil.

7. Derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula (1),Xé um átomo de hidrogênio; um de Y e Z é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo tert-butildimetilsilil, um grupo trietilsilil, um grupo triisopropilsilil, um grupo dimetilil-n-octilsilil, um grupo dimetilfenilsilil, um grupo dimetiltheilsilil, ou um grupo tert-butildifenilsilil.

8. Derivado de 3'-etinilcitidina, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado dentre os seguintes (1) a (17) ou um sal do mesmo: (1) 1-[5-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (2) 1 -[5-0-trietisilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (3) 1-[5-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (4) 1 -[5-0-(dimetil-n-octilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (5) 1-[5-0-dimetilfenilsilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (6) 1-[5-0-dimetiletilhexilsil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (7) 1-[5-0-(tert-butildifenilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (8) 1 -[2,5-bis-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1 -p-D-ribofuranosil]citosina, (9) 1 -[2-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1 -p-D-ribofuranosil]citosina, (10) 1-(2,5-bis-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina, (11) 1-(2-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina, (12) 1-(2,5-bis-0-dimetilhexilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina, (13) 1-(2-0-dimetilthexilsilil-3-C-etinil-1-p-D-ribofuranosil)citosina, (14) 1 -[5-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]-4-N-heptanoilcitosina, (15) 1-[5-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]-4-N-(tert- butoxicarbonil)citosina, (16) 1-[5-0-(tert-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]-4-N-(N,N- dimetilglicil)citosina, e (17) 1 -[5-0-(triisopropilsilil)-3-C-etinil-p-ribofuranosil]-4-N-(N,N-dimetiglicil)citosina.

9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de conter um derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um veículo farmacêutico.

10. Droga anti-tumor, CARACTERIZADA pelo fato de conter um derivado de 3'- etinilcitidina ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um veículo farmacêutico.

11. Droga oral, CARACTERIZADA pelo fato de conter o derivado de 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um veículo farmacêutico.

12. Uso de um derivado de 3'-etinilcitidina 3'- ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de ser para produzir uma droga.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a droga é uma droga anti-tumor.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a droga é uma droga oral anti-tumor.

15. Processo de tratamento de tumor, CARACTERIZADO pelo fato de que o compreende a administração de um derivado 3'-etinilcitidina ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em uma quantidade eficaz a um sujeito necessitando do mesmo.

16. Processo para tratamento de tumor, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o recurso para a administração é administração oral.