KR20090033875A - 3＇-에티닐시티딘 유도체 - Google Patents

3＇-에티닐시티딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20090033875A
KR20090033875A KR1020097001399A KR20097001399A KR20090033875A KR 20090033875 A KR20090033875 A KR 20090033875A KR 1020097001399 A KR1020097001399 A KR 1020097001399A KR 20097001399 A KR20097001399 A KR 20097001399A KR 20090033875 A KR20090033875 A KR 20090033875A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
ethynyl
ribofuranosyl
cytosine
represented
Prior art date
Application number
KR1020097001399A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101426101B1 (ko
Inventor
모토아키 다나카
마사카즈 후쿠시마
Original Assignee
다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
사사키 타쿠마
마츠다 아키라
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤, 사사키 타쿠마, 마츠다 아키라 filed Critical 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Publication of KR20090033875A publication Critical patent/KR20090033875A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101426101B1 publication Critical patent/KR101426101B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

우수한 항 종양 활성을 나타냄과 함께, 우수한 경구 흡수성을 가져, 항 종양 제로서 유용한 화합물을 제공한다.
하기 일반식 (1)
Figure 112009004221260-PCT00016
［식 중, X 는 (치환)알킬카르보닐기, (치환)알콕시카르보닐기 또는 수소 원자를 나타내고, Y 및 Z 는 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 (치환)알킬기, (치환)고리형 알킬기, 또는 (치환)아릴기를 나타낸다］
로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염이다.

Description

3＇-에티닐시티딘 유도체{3'-ETHYNYLCYTIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 우수한 항 종양 효과를 갖는 3＇-에티닐시티딘 유도체에 관한 것이다.
세포의 증식 이상을 특징으로 하는 암은 현재에도 치료가 어려운 질환으로, 효과적인 치료약의 개발이 요망되고 있다. 세포 증식에는 핵산 생합성이 필수적이라는 점에서, 지금까지 핵산 대사를 저해하는 핵산 대사 길항제의 개발이 정력적으로 실시되어 왔다. 시티딘계 대사 길항제로는, 예를 들어, DNA 합성을 저해하고 항 종양 활성을 나타내는 시타라빈 (비특허 문헌 1), 안시타빈 (비특허 문헌 2) 및 겜시타빈 (특허 문헌 1) 등이 개발되어 임상 치료에서 사용되고 있다. RNA 합성을 저해하는 핵산 대사 길항제로는, 마츠다 등에 의해 개발된 3＇-에티닐시티딘 (ECyd) 을 함유하는 3＇-에티닐피리미딘뉴클레오티드가 알려져 있다 (특허 문헌 2, 비특허 문헌 3 및 비특허 문헌 4).
ECyd 는 사람 종양 피하 이식 누드 마우스의 계에서, 정맥 내 투여 (0.25㎎/㎏ 을 10 일간 연속 투여하는 방법) 에 의해, 위암 5 주, 대장암 3 주, 췌암 2 주, 식도암, 담관암, 폐암, 유방암, 신장암 각각 1 주에 대해, 불화 피리미딘계 약제보다 우수한 항 종양 효과를 나타내는 것이 알려져 있다 (비특허 문헌 5 및 6).
그런데, 약제의 정맥 내 투여는 환자에 대한 정신적 또한 육체적 고통과 통원에 드는 의료 경제 비용의 과잉 부담이라는 과제가 있다. 정맥 내 투여 약제를 경구 투여 약제로 변경하여, 동등한 치료 효과를 얻을 수 있다면, 환자의 생활의 질 (QOL) 개선이 기대된다. 그러나, ECyd 를 경구 투여하더라도 정맥 내 투여에서 얻어진 바와 같은 항 종양 효과는 얻을 수 없기 때문에, ECyd 의 정맥 투여와 동등한 항 종양 활성을 경구 투여에 의해 나타내는 약제의 개발이 요망되고 있다.
특허 문헌 1 : 일본 특허공보 평6-37394호
특허 문헌 2 : 일본 특허 제3142874호
비특허 문헌 1 : Evance,J.S.et al.Proc.Soc.Exp.Bio.Med.,106, 350 (1961)
비특허 문헌 2 : Hoshi,A.et al.Gann,67, 725 (1972)
비특허 문헌 3 : Hattori,H.et al.J.Med.Chem.39, 5005-5011 (1996)
비특허 문헌 4 : Hattori, H.et al.J.Med.Chem.,41, 2892-2902 (1998).
비특허 문헌 5 : 온콜로지 레포트 3 권 1029 ∼ 1034 1996년
비특허 문헌 6 : 타나카 모토히로 등, 암과 화학 요법 24 권 4 호 476 ∼ 482 페이지 1997년
비특허 문헌 7 : Ludwig,P.S.et al.Synthesis (2002) 2387-2392.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서, 본 발명의 목적은, 경구 투여에 있어서 ECyd 보다 높은 항 종양 효과를 나타내는 ECyd 유도체를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 일반식 (1) 로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염이, 경구 투여에 있어서 우수한 항 종양 활성을 나타낸다는 것을 알아 내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure 112009004221260-PCT00001
［식 중, X 는 수소 원자, 알킬 부분이 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기인 알킬카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기인 알콕시카르보닐기를 나타내고 ； Y 및 Z 는 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 표시되는 기, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기를 나타내고 ；
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기를 나타낸다］
로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염과 약학적 담체를 함유하는 항 종양약을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염과 약학적 담체를 함유하는 경구 투여용 항 종양약을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 의약, 특히 항 종양약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여 하는 것을 특징으로 하는 종양의 치료 방법을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명의 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염은, 우수한 항 종양 활성을 나타냄과 함께 우수한 경구 흡수성을 가져, 항 종양약으로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염은 상기 일반식 (1) 로 나타내고 2＇위치 및/또는 5＇위치의 수산기에 실릴기를 갖는 것을 특징으로 하는 화학 구조를 갖는 화합물이다.
2＇위치 또는 5＇위치에 실릴기를 갖는 3＇-에티닐시티딘 유도체로는, 4-N-벤조일-2＇-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3＇-C-트리메틸실릴에티닐시티딘이 알려져 있다 (비특허 문헌 7). 그러나, 상기 화합물은, 3＇위치의 에티닐기에 치환기로서 트리메틸실릴기를 갖는 점, 4-N 위치에 치환기로서 벤조일기를 갖는 점에서, 본 발명의 3＇-에티닐시티딘 유도체와는 구조상 상이하다. 또한, 상기 화합물은 합성 중간체로서 기재되어 있는 것에 불과하며, 상기 화합물에 대한 항 종양 활성은 전혀 알려져 있지 않다.
일반식 (1) 중, X 로 나타내는 「알킬 부분이 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기인 알킬카르보닐기」 의 「탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기」 로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등이 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기 및 n-헥실기이다. 일반식 (1) 중, X 로 나타내는 「알킬 부분이 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기인 알킬카르보닐기」 의 「치환기」 로는, 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기가 1 또는 2 개 치환된 아미노기를 들 수 있고, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등이 예시된다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기가 2 개 치환된 아미노기이고, 보다 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
일반식 (1) 중, X 로 나타내는 「알콕시 부분이 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기인 알콕시카르보닐기」 의 「탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기」 로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등이 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 tert-부톡시기이다. 일반식 (1) 중, X 로 나타내는 「알콕시 부분이 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기인 알콕시카르보닐기」 의 「치환기」 로는, 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기를 들 수 있고, 메톡시기 등이 예시된다. 바람직하게는 비치환이다.
일반식 (1) 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기」 의 「탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기」 로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, n-헥실기, 텍실기, n-옥틸기, n-데실기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 1 내지 8 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기이고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, n-헥실기, 텍실기, n-옥틸기 등을 예시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 메틸기, 이소프로필기, tert-부틸기 및 텍실기이다.
일반식 (1) 중, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기」 의 「치환기」 로는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기 등의 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14 의 아릴기, 히드록실기, 아미노기, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기 등을 들 수 있다.
일반식 (1) 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기」 의 「탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기」 로는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
일반식 (1) 중, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기」 의 「치환기」 로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 등의 탄소수 1 내지 3 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기 등의 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14 의 아릴기, 히드록실기, 아미노기, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기 등을 들 수 있다.
일반식 (1) 중, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기」 의 「탄소수 6 내지 14 의 아릴기」 로는, 예를 들어 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
일반식 (1) 중, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기」 의 「치환기」 로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 등의 탄소수 1 내지 3 의 직사슬형 또는 분지상 알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기 등의 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14 의 아릴기, 히드록실기, 아미노기, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기 등을 들 수 있다.
일반식 (1) 중, Y 및 Z 로 나타내는 「(R1)(R2)(R3) Si-」 및 「(R4) (R5) (R6) Si-」 로 나타내는 기로는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 트리이소부틸실릴기, 디메틸-n-옥틸실릴기, 디메틸텍실실릴기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리-n-프로필실릴기, 트리-n-부틸실릴기, 트리-n-헥실실릴기, n-프로필디메틸실릴기, n-부틸디메틸실릴기, 이소부틸디메틸실릴기, n-펜틸디메틸실릴기, n-헥실디메틸실릴기, n-데실디메틸실릴기, (3,3-디메틸부틸)디메틸실릴기, 1,2-디메틸프로필디메틸실릴기, 디-tert-부틸메틸실릴기, 디-n-부틸메틸실릴기, 디에틸이소프로필실릴기, n-옥틸디이소프로필실릴기, n-옥틸디이소부틸실릴기, 시클로헥실디메틸실릴기, 디시클로헥실메틸실릴기, 이소프로필디페닐실릴기, 트리페닐실릴기, 디메틸페닐실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 메틸디페닐실릴기, 디페닐(디페닐메틸)실릴기, p-톨루일디메틸실릴기, 비페닐디메틸실릴기, 비페닐디이소프로필실릴기, 트리(2-비페닐)실릴기, 트리(o-톨루일)실릴기, 트리(2-메톡시페닐)실릴기, 트리벤질실릴기, 벤질디메틸실릴기, 페네틸디메틸실릴기, (3-페닐프로필)디메틸실릴기, p-(tert-부틸)페네틸디메틸실릴기, 페네틸디이소프로필실릴기, 네오필디메틸실릴기, 브로모메틸디메틸실릴기, 클로로메틸디메틸실릴기, 4-클로로부틸디메틸실릴기, (디클로로메틸)디메틸실릴기, 3-클로로프로필디메틸실릴기, 3,3,3-트리플루오로프로필디메틸실릴기, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-n-데실디메틸실릴기, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-n-옥틸디메틸실릴기, 3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-n-헥실디메틸실릴기, 비스(클로로메틸)메틸실릴기, 펜타플루오로페닐디메틸실릴기, 펜타플루오로페닐프로필디메틸실릴기, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐디메틸실릴기, 2-아세톡시에틸디메틸실릴기, 3-아세톡시프로필디메틸실릴기, 3-메타크릴옥시프로필디메틸실릴기, 3-시아노프로필디이소프로필실릴기, [3-(트리메틸실옥시)프로필]디메틸실릴기, n-부틸디이소프로필실릴기, 디이소프로필-n-프로필실릴기, 디이소프로필(2,2-디메틸프로필)실릴기, (3-메틸부틸)디이소프로필실릴기, (2-에틸부틸)디시클로프로필실릴기, tert-아밀디에틸실릴기, tert-부틸디이소부틸실릴기, 디에틸(3-메틸펜탄-3-일)실릴기, 이소부틸디이소프로필실릴기, 디에틸(2-메틸펜탄-2-일)실릴기, 시클로프로필디이소프로필실릴기, 디시클로프로필이소부틸실릴기, 디이소프로필(3-메톡시프로필)실릴기, (3-에톡시프로필)디이소프로필실릴기, [3-(tert-부틸옥시)프로필]디이소프로필실릴기, tert-부틸디(3-에톡시프로필)실릴기 및 3-페녹시프로필디메틸실릴기를 들 수 있다. 바람직하게는, R1, R2 및 R3, 또는 R4, R5 및 R6 중 1 또는 2 개가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 4 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기이며, 나머지 2 또는 1 개가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 2 내지 8 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 또는 페닐기인 「(R1)(R2)(R3) Si-」 및 「(R4) (R5) (R6) Si-」 이고, tert-부틸디메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디메틸-n-옥틸실릴기, 디메틸페닐실릴기, 디메틸텍실실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기를 예시할 수 있다. 보다 바람직하게는, R1, R2 및 R3, 또는 R4, R5 및 R6 중 2 개가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 3 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기이며, 나머지 1 개가 탄소수 2 내지 8 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기인 「(R1)(R2)(R3) Si-」 및 「(R4) (R5) (R6) Si-」 이고, tert-부틸디메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디메틸-n-옥틸실릴기 또는 디메틸텍실실릴기를 예시할 수 있다. 특히 바람직하게는, R1, R2 및 R3, 또는 R4, R5 및 R6 중 2 개가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 3 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기이며, 나머지 1 개가 탄소수 3 내지 6 의 분기형 알킬기인 「(R1)(R2)(R3) Si-」 및 「(R4) (R5) (R6) Si-」 이고, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기 및 디메틸텍실실릴기를 예시할 수 있다.
일반식 (1) 중, Y 및 Z 는, 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이고, 바람직하게는 일방이 수소 원자, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이다.
본 발명 화합물에 있어서 바람직하게는, 일반식 (1) 에 있어서, X 가 수소 원자, 알킬 부분이 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기인 알킬카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기인 알콕시카르보닐기이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기이고, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이며 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기인 화합물이다.
보다 바람직하게는, 일반식 (1) 에 있어서, X 가 수소 원자, 알킬 부분이 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기이고, 치환기로서 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기가 1 또는 2 개 치환된 아미노기를 가지고 있어도 되는 알킬카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기인 알콕시카르보닐기이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기이며, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이고 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 또는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기인 화합물이다.
더욱 바람직하게는, 일반식 (1) 에 있어서, X 가 수소 원자, 알킬 부분이 디메틸아미노기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기인 알킬카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기인 알콕시카르보닐기이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기이고, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이며 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 또는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기인 화합물이다.
더욱 바람직하게는, 일반식 (1) 에 있어서, X 가 수소 원자이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이고 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 또는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기인 화합물이다.
더욱 바람직하게는, 일반식 (1) 에 있어서, X 가 수소 원자이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기이고, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이며 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 8 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 또는 페닐기인 화합물이다.
더욱 바람직하게는, 일반식 (1) 에 있어서, X 가 수소 원자이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자이고, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이고 ； R4, R5 및 R6 은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 8 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 또는 페닐기인 화합물이다.
더욱 바람직하게는, 일반식 (1) 에 있어서, X 가 수소 원자이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자이고, 타방이 tert-부틸디메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디메틸-n-옥틸실릴기, 디메틸페닐실릴기, 디메틸텍실실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기인 화합물이다.
구체적인 화합물로서 바람직하게는, 이하의 (1) ∼ (17) 에 기재된 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염을 들 수 있다.
(1) 1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
(2) 1-［5-O-트리에틸실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
(3) 1-［5-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
(4) 1-［5-O-(디메틸-n-옥틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
(5) 1-［5-O-디메틸페닐실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
(6) 1-［5-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
(7) 1-［5-O-(tert-부틸디페닐실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
(8) 1-［2,5-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실］시토신
(9) 1-［2-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실］시토신
(10) 1-(2,5-비스-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
(11) 1-(2-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
(12) 1-(2,5-비스-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
(13) 1-(2-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
(14) 1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］-4-N-헵타노일시토신
(15) 1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］-4-N-(tert-부톡시카르보닐)시토신
(16) 1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］-4-N-(N,N-디메틸글리실)시토신
(17) 1-［5-O-(트리이소프로필실릴)-3-C-에티닐-β-리보푸라노실］-4-N-(N,N-디메틸글리실)시토신
구체적인 화합물로서 더욱 바람직하게는, 이하에 기재된 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염을 들 수 있다.
(1) 1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실］시토신
(3) 1-(5-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
(6) 1-(5-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
(9) 1-［2-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실］시토신
(11) 1-(2-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
(13) 1-(2-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
본 발명의 3＇-에티닐시티딘 유도체의 염으로는, 약학적으로 허용되는 염이면 어느 것이어도 되고, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 광산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염을 들 수 있다 또, 본 발명의 3＇-에티닐시티딘 유도체는, 치환기의 종류에 따라 광학 이성체 또는 기하 이성체를 발생시키는 경우가 있지만, 본 발명은 그 모두를 포함하는 것이다 (식 (1) 에서 특정된 입체 배치를 제외함). 그리고, 그들의 이성체는 분할해도 되고, 혼합물인 상태에서도 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 3＇-에티닐시티딘 유도체는 수화물로 대표되는 용매화물, 무정형 (아모르퍼스) 또는 결정다형도 포함한다.
본 발명의 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염은 하기 반응 공정 식 1 ∼ 7에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112009004221260-PCT00002
[식 중, X, Y 및 Z 는 상기와 동일한 것을 나타낸다］
(공정 1)
본 공정에서는, 일반식 (2) 로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 또는 그 염과 (R1)(R2)(R3) Si-W 또는 (R4) (R5) (R6) Si-W (W 는 할로겐 원자, 트리플루오로메탄 술포닐옥시기, 아세트아미노기 등을 나타내고, R1 ∼ R6 은 상기와 동일한 것을 나타낸다) 로 나타내는 트리 치환 실릴할라이드, 트리 치환 실릴트리플레이트 또는 트리 치환 실릴아세타미드 등의 통상적으로 공지된 트리 치환 실릴화제를 반응시키면 일반식 (1a) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
본 반응은 통상적으로 공지된 방법에 따르면 되는데, 본 반응에 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않는 것이면 어느 것이든 되고, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, 그것들을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응시에는 필요에 따라 염기를 사용해도 된다. 사용하는 염기로는, 예를 들어 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수 있고, 염기만을 용매로서 사용해도 된다.
본 반응에서 사용하는 (R1)(R2)(R3) Si-W 또는 (R4) (R5) (R6) Si-W 로 나타내는 트리 치환 실릴할라이드는, 통상적으로 공지된 방법에 따라, 트리할로게노실란, 모노알킬디할로게노실란 또는 디알킬모노할로게노실란에 대응하는 알킬리튬 또는 그리냐르 시약과 반응시켜 얻어지는 (R1)(R2)(R3) Si-H 또는 (R4) (R5) (R6) Si-H 로 나타내는 트리 치환 실란을 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등의 구전자 시약과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. (R1)(R2)(R3) Si-H 또는 (R4) (R5) (R6) Si-H 로 나타내는 트리 치환 실란을 제조할 시에는, 브롬화구리 등을 첨가물로서 첨가해도 된다. (R1)(R2)(R3) Si-H 또는 (R4) (R5) (R6) Si-H 로 나타내는 트리 치환 실란 및 (R1)(R2)(R3) Si-W 또는 (R4) (R5) (R6) Si-W 로 나타내는 트리 치환 실릴할라이드는 필요에 따라 단리 정제할 수 있는데, 정제하지 않고 본 공정에 사용할 수도 있다.
본 반응에 있어서는, 일반식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 상기 (R1)(R2)(R3) Si-W 또는 (R4) (R5) (R6) Si-W 를 0.5 ∼ 10 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰량 정도 사용하고, 염기를 0.5 ∼ 100 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰량 정도 사용한다. 반응 온도는 -30 ∼ 100℃, 바람직하게는 0 ∼ 30℃ 이며, 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 1 ∼ 20 시간이다. 본 반응에 의해 제조되는 일반식 (1a) 로 나타내는 화합물은 필요하게 따라 단리 정제할 수 있는데, 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수도 있다.
(공정 2)
본 공정에서는, 일반식 (1a) 로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체와 상기 (R1)(R2)(R3) Si-W 또는 (R4) (R5) (R6) Si-W 로 나타내는 트리 치환 실릴화제를 염기 존재하 반응시켜, 일반식 (1b) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있고, 공정 1 과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
(공정 3)
본 공정에서는, 일반식 (2) 로 나타내는 3＇-에티닐시티딘과 상기 (R1)(R2)(R3) Si-W 또는 (R4) (R5) (R6) Si-W 로 나타내는 트리 치환 실릴화제를 염기 존재하 반응시켜, 공정 1 과 동일하게 하여, 일반식 (1b) 로 나타내는 화합물을 제조한다. 반응 온도는 -30 ∼ 150℃, 바람직하게는 0 ∼ 100℃ 이고, 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 1 ∼ 40 시간이다. 본 반응에 의해 제조되는 일반식 (1b) 로 나타내는 화합물은 필요하게 따라 단리 정제할 수 있는데, 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수도 있다.
(공정 4)
본 공정에서는, 일반식 (1b) 로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체로부터, 산성 조건하에서 일반식 (1c) 로 나타내는 화합물을 제조한다. 사용되는 산으로는 Y 로 나타내는 치환기를 제거할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 포름산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산를 들 수 있고, 이들의 산을 물과 혼합해도 된다. 또, 필요에 따라 용매를 사용할 수 있고, 사용하는 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 물 등을 들 수 있고, 그것들을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 -30 ∼ 150℃, 바람직하게는 0 ∼ 100℃ 이고, 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 1 ∼ 20 시간이다.
(공정 5)
본 공정에서는, 일반식 (1a) 로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체를 X 로 나타내는 기로 수식하고, 일반식 (3a) 로 나타내는 화합물을 제조한다.
X 로 나타내는 기가 알킬기를 갖는 카르보닐기인 경우, X-V (V 는 할로겐 원자) 로 나타내는 산할라이드, X-O-X 로 나타내는 산무수물 또는 X-OH 로 나타내는 카르복실산의 축합 반응을 사용한다. 사용하는 용매로는 반응에 관여하지 않는 것이면 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 물 등을 들 수 있고, 그것들을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. X-V 로 나타내는 산할라이드 또는 X-O-X 로 나타내는 산무수물을 사용하는 경우, 염기를 사용해도 되고, 사용하는 염기로는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수 있고, 염기만을 용매로서 사용해도 된다. X-OH 로 나타내는 카르복실산과의 축합 반응으로는, 통상적으로 카르복실산과 아민으로부터 아미드를 제조하는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 혼합 산무수물을 사용하는 방법, 축합제를 사용하는 방법 등을 이용할 수 있다. 혼합 산무수물을 사용하는 경우, 사용하는 염기로는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수 있고, 염만을 용매로서 사용해도 된다. X-OH 로 나타내는 카르복실산과의 혼합 산무수물을 형성하는 시약으로는, 클로로탄산이소부틸, 염화피발로일 등을 사용할 수 있다. 축합제를 사용하는 경우에는, 디시클로헥실카르보디이미드나 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등의 카르보디이미드 화합물, 1,1＇-카르보닐디이미다졸 등이 사용된다. 축합 보조제로는, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복실산이미드, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등을 들 수 있다. 반응시에는 필요에 따라 염기를 이용해도 된다. 사용하는 염기로는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 들 수 있고, 염기만을 용매로서 사용해도 된다.
본 반응에 있어서, X-V 로 나타내는 산할라이드 또는 X-O-X 로 나타내는 산무수물을 사용하는 경우에는, 일반식 (1a) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, X-V 로 나타내는 산할라이드 또는 X-O-X 로 나타내는 산무수물을 0.5 ∼ 20 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰량 정도 사용하고, 염기를 0 ∼ 100 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰량 정도 사용한다. 반응 온도는 -30 ∼ 100℃, 바람직하게는 -10 ∼ 30℃ 이며, 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 1 ∼ 72 시간이다. X-OH 로 나타내는 카르복실산과의 축합 반응에서 혼합 산무수물법을 사용하는 경우에는, 일반식 (1a) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, X-OH 로 나타내는 카르복실산을 0.5 ∼ 20 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰량 정도 사용하고, 혼합 산무수물을 형성하는 시약을 0.5 ∼ 20 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰량 정도 사용하고, 염기를 0.5 ∼ 100 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰량 정도 사용한다. 반응 온도는 -30 ∼ 100℃, 바람직하게는 -10 ∼ 30℃ 이고, 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 1 ∼ 72 시간이다. 축합제를 사용하는 경우에는, 일반식 (1a) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, X-OH 로 나타내는 카르복실산을 0.5 ∼ 20 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰량 정도 사용하고, 축합제를 0.5 ∼ 20 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰량 정도 사용하고, 축합 보조제를 0.1 ∼ 40 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰량 정도 사용하고, 염기를 0 ∼ 100 몰량 정도, 바람직하게는 0 ∼ 20 몰량 정도 사용한다. 반응 온도는 -30 ∼ 100℃, 바람직하게는 -10 ∼ 30℃ 이며, 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 1 ∼ 72 시간이다. 본 반응에 의해 제조되는 일반식 (3a) 로 나타내는 화합물은, 필요하게 따라 단리 정제할 수 있는데, 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수도 있다.
X 로 나타내는 기가 알콕시카르보닐기인 경우에는, 본 공정의 반응은 통상적으로 사용되는 방법이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 일반식 (1a) 로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염과 X-Q (Q 는 X-O 로 나타내는 알콕시카르보닐옥시기, 할로겐 원자, 4-니트로페닐옥시기, 1-H-이미다졸-1-일기 등) 로 나타내는 디알킬디카보네이트, 알킬할로포르메이트, 알킬(p-니트로페닐)카보네이트, 1-H-이미다졸-1-카르복실산알킬에스테르 등과 반응시키는 방법을 들 수 있다. 본 반응은 통상적으로 공지된 방법에 따르면 되는데, 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않는 것이면, 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 물 등을 들 수 있고, 그것들을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응시에는 필요하게 따라 염기를 이용해도 된다. 염기로는, 예를 들어 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있고, 염기만을 용매로서 사용해도 된다.
본 반응에서 사용하는 X-Q 로 나타내는 알킬할로포르메이트는, 통상적으로 공지된 방법에 따라 조제해도 된다. 예를 들어, 트리포스겐에 대응하는 알킬알코올과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 또, 본 반응에서 사용하는 X-Q 로 나타내는 알킬(p-니트로페닐)카보네이트도, 통상적으로 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다. 예를 들어, p-니트로페닐클로로포르메이트를 대응하는 알킬알코올과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 또, 본 반응에서 사용하는 X-Q 로 나타내는 1-H-이미다졸-1-카르복실산알킬에스테르도, 통상적으로 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다. 예를 들어, 1, 1＇-카르보닐디이미다졸에 대응하는 알킬알코올과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. X-Q 로 나타내는 알킬할로포르메이트, 알킬(p-니트로페닐)카보네이트 및 1-H-이미다졸-1-카르복실산알킬에스테르는 필요에 따라 단리 정제할 수 있는데, 정제하지 않고 본 공정도에 사용할 수도 있다.
본 반응에 있어서는, 일반식 (1a) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대해, 상기 X-Q 로 나타내는 화합물을 0.5 ∼ 20 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰량 정도 사용하고, 염기를 0.5 ∼ 100 몰량 정도, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰량 정도 사용한다. 반응 온도는 -30 ∼ 100℃, 바람직하게는 -10 ∼ 30℃ 이며, 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간, 바람직하게는 1시간 ∼ 72 시간이다. 본 반응에 의해 제조되는 일반식 (3a) 로 나타내는 화합물은, 필요에 따라 단리 정제할 수 있는데, 정제하지 않고 다음 공정에 사용할 수도 있다.
(공정 6)
본 공정에서는 공정 5 와 동일하게 하여, 일반식 (1b) 로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체를 X 로 나타내는 기로 수식하고, 일반식 (3b) 로 나타내는 화합물을 제조한다.
(공정 7)
본 공정에서는 공정 5 와 동일하게 하여, 일반식 (1c) 로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체를 X 로 나타내는 기로 수식하고, 일반식 (3c) 로 나타내는 화합물을 제조한다.
상기와 같이 얻어진 본 발명 화합물은 통상적으로 공지된 방법으로 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, 통상적으로 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 용매 추출, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등을 사용함으로써 단리 정제할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이 경구 투여에 의해 우수한 항 종양 효과를 나타내고, 사람을 포함한 포유 동물을 위한 의약, 특히 항 종양약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용할 시에는, 약학적으로 허용되는 담체와 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 선택할 수 있고, 그 형태로는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첨부제 등 중 어느 것이어도 되는데, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들의 투여 형태는 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 이용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제(矯味·矯臭劑) 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 따라 정제, 피복 정제, 과립제, 가루약, 캡슐제 등으로서 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로는, 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 되고, 예를 들어, 부형제로는, 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을, 결합제로는, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있고, 붕괴제로는, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 젖당 등을, 활택제로는, 정제 탤크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을, 착색제로는, 산화티탄, 산화철 등을, 교미·교취제로는 자당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 예시할 수 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 내복 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등으로 할 수 있다. 이 경우 교미·교취제로는 상기에 거론된 것이어도 되고, 완충제로는 시트르산나트륨 등이, 안정제로는 트라간트, 아라비아고무, 젤라틴 등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육 내 및 정맥 내용 주사제로 할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로는 염산프로카인, 염산리드카인 등을 들 수 있다. 등장화제로는 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수 있다.
좌제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 당업계에 있어서 공지된 제제 용 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오 지방, 지방산 트리글리세리드 등을, 또한 필요에 따라 트윈(Tween)) (등록상표) 과 같은 계면활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 제제화하면 된다.
연고제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 통상적으로 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등을 필요에 따라 배합하고, 통상적인 방법에 의해 혼합, 제제화하면 된다. 기제로는 유동 파라핀, 백색 바셀린, 백랍(white beeswax), 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 들 수 있다.
첨부제를 조제하는 경우에는, 통상적인 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로는 면, 스테이플 파이버, 화학 섬유로 이루어지는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.
상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라, 또는 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 약 0.05 ∼ 1000㎎, 주사제에서는 약 0.01 ∼ 500㎎, 좌제에서는 약 1 ∼ 1000㎎ 로 하는 것이 바람직하다. 또, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로 결정할 수 없지만, 통상적으로 성인 1 일당 약 0.05 ∼ 5000㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000㎎ 로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 4 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물을 함유하는 의약을 투여함으로써 치료할 수 있는 질병으로는, 예를 들어 악성 종양의 경우, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁목암, 자궁체암, 신암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부 육종, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양 등을 들 수 있다.
이하에 비교예, 실시예, 약리 시험예 및 제제예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신 (화합물 1)
3＇-에티닐시티딘 (이하 ECyd) (20g, 75mmol) 과 이미다졸 (12.8g, 188mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (이하 DMF) (75㎖) 용액에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (12.5g, 82.5mmol) 를 수냉 하 서서히 첨가한 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100㎖) 및 포화 식염수 (100㎖) 로 세정하여, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거하였다. 여과액을 실온 하에서 교반하고 석출한 결정을 여과 채취하여, 화합물 1 (11.5g, 52％) 를 얻었다.
실시예 2
1-［5-O-트리에틸실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신 (화합물 2)
실시예 1 에서 사용한 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 대신에 트리에틸실릴클로라이드를 사용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 화합물 2 를 합성하였다.
실시예 3
1-［5-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신 (화합물 3)
실시예 1 에서 사용한 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 대신에 트리이소프로필실릴클로라이드를 사용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 화합물 3 을 합성하였다.
실시예 4
1-［5-O-(디메틸-n-옥틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신 (화합물 4)
실시예 1 에서 사용한 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 대신에 디메틸-n-옥틸실릴클로라이드를 사용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 화합물 4 를 합성하였다.
실시예 5
1-［5-O-디메틸페닐실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신 (화합물 5)
실시예 1 에서 사용한 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 대신에 디메틸페닐실릴클로라이드를 사용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 화합물 5 를 합성하였다.
실시예 6
1-［5-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신 (화합물 6)
실시예 1 에서 사용한 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 대신에 디메틸텍실실릴클로라이드를 사용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 화합물 6 을 합성하였다.
실시예 7
1-［5-O-(tert-부틸디페닐실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신 (화합물 7)
실시예 1 에서 사용한 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 대신에 tert-부틸디페닐실릴클로라이드를 사용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 화합물 7 을 합성하였다.
실시예 8
1-［2,5-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실］시토신 (화합물 8)
ECyd (5.00g, 18.7mmol) 를 DMF (19㎖) 에 용해하고, 여기에 이미다졸 (3.82g, 56.1mmol), tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (6.20g, 41.1mmol) 를 첨가하여 질소 기류 하 실온에서 4 시간 교반하였다. 용매 증류 제거 후, 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-5％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하였다. 그 후, 헥산/에테르를 첨가하여 결정화하였다. 화합물 8 (6.36g, 12.8mmol, 69％) 을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 9
1-［2-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실］시토신 (화합물 9)
화합물 8 (2.00g, 4.03mmol) 를 테트라히드로푸란 (이하 THF) (20㎖) 에 용해하고, 여기에 80％ 트리플루오로아세트산 수용액 (20㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 에탄올로 3 회 공비한 후, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-6％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하여, 헥산/에테르를 첨가하여 결정화하였다. 화합물 9 (645㎎, 1.69mmol, 42％) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 10
1-(2,5-비스-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신 (화합물 10)
ECyd (5.00g, 18.7mmol) 를 DMF (19㎖) 에 용해하고, 여기에 이미다졸 (5.73g, 84.2mmol), 트리이소프로필실릴클로라이드 (12.8㎖, 59.8mmol) 를 첨가하여 질소 기류 하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매 증류 제거 후, 잔사를 아세트산에틸로 용해하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-6％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하였다. 화합물 10 (5.05g, 8.70mmol, 46％) 을 무색 기포상 물질로서 얻었다.
실시예 11
1-(2-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신 (화합물 11)
ECyd (4.01g, 15mmol) 를 DMF (30㎖) 에 용해하고, 여기에 이미다졸 (6.39g, 93.9mmol), 트리이소프로필실릴클로라이드 (8.02㎖, 37.5mmol) 를 첨가하여 질소 기류 하, 실온에서 3 시간, 추가로 50℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 물로 5 회 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 잔사 (10.1g) 를 얻었다. 얻어진 잔사 중, 1.9g 을 메탄올 (5.2㎖) 로 용해하고, 여기에 물 (0.58㎖) 및 메탄 술폰산 (347㎕, 4.76mmol) 을 첨가하여 40℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 tert-부틸메틸에테르-물-디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 얻어진 결정을 추가로 메탄올-물-트리에틸아민으로부터 결정화하여, 화합물 11 (961㎎, 80％) 을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12
1-(2,5-비스-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신 (화합물 12)
ECyd (2.67g, 10mmol) 를 DMF (100㎖) 에 용해하고, 여기에 이미다졸 (4.50g, 66mmol), 디메틸텍실실릴클로라이드 (5.90g, 33mmol) 를 첨가하여 질소 기류 하 실온에서 48 시간 교반하였다. 용매 증류 제거 후, 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-3％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하였다. 화합물 12 (4.34g, 79％) 를 무색 기포상 물질로서 얻었다.
실시예 13
1-(2-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신트리플루오로 아세트산염 (화합물 13)
화합물 12 (2.0g, 3.6mmol) 를 THF (20㎖) 에 용해하고, 여기에 80％ 트리플루오로아세트산 수용액 (20㎖) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축하고, 잔사를 에탄올로 3 회 공비한 후, 잔사에 클로로포름을 첨가하여 석출한 백색 고체를 여과 채취하였다. 화합물 13 (1.54g, 81％) 을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 14
1-(2-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신 (화합물 14)
화합물 13 (1.0g, 1.9mmol) 을 5％ 메탄올/클로로포름 혼합 용매 (100㎖) 에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 헥산/에테르를 첨가하여 결정화하였다. 화합물 14 (690㎎, 1.68mmol, 88 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 15
1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］-4-N-헵타노일시토신 (화합물 15)
화합물 1 (1.27g, 3.3mmol), 무수 헵탄산 (1.8㎖, 6.8mmol) 을 디옥산 (14㎖) 과 물 (5㎖) 의 혼합 용매에 첨가하여 100℃ 에서 하루동안 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸 (50㎖) 을 첨가하여 추출하고, 유기층에 1N수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 포화 식염수 (50㎖) 로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거하고, 감압 하 용매를 증류 제거 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (4％ 메탄올/클로로포름 혼합 용매) 에 의해 정제하였다. 용출액을 농축하고, 잔사를 이소프로판올/헥산으로 재결정하여, 화합물 15 (0.55g, 33％) 를 얻었다.
실시예 16
1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］-4-N-(tert-부톡시카르보닐)시토신 (화합물 16)
빙랭 하, 화합물 1 (1.65g, 4.3 mmol) 과 디-tert-부틸디카보네이트 (1.4g, 6.5mmol) 를 테트라히드로푸란 (20㎖) 에 첨가하여 50℃ 에서 하루동안 교반하였다.
반응액을 농축하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (4％ 메탄올/클로로포름 혼합 용매) 에 의해 정제하였다. 용출액을 농축하고, 잔사를 헥산으로 재결 정하여, 화합물 16 (0.52g, 26％) 을 얻었다.
실시예 17
1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］-4-N-(N,N-디메틸글리실)시토신 (화합물 17)
DMF (20㎖) 에 화합물 1 (1.9g, 5mmol), N,N-디메틸글리신 (1.0g, 10mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.1g, 0.8mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (1.9g, 10mmol) 를 빙랭 하 첨가하여 40℃ 에서 하루동안 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50㎖) 과 포화 식염수 (50㎖) 로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거하고, 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (4％ 메탄올/클로로포름 혼합 용매) 에 의해 정제하였다. 용출액을 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여, 화합물 17 (0.46g, 20％) 을 얻었다.
실시예 18
1-［5-O-(트리이소프로필실릴)-3-C-에티닐-β-리보푸라노실］-4-N-(N,N-디메틸글리실)시토신 (화합물 18)
실시예 17 에서 사용한 화합물 1 대신에 화합물 3 을 사용하여 실시예 17 과 동일하게 하여 화합물 18 을 합성하였다 (수율 47％).
상기 모든 실시예의 구조와 물성 값을 표 1 ∼ 5 에 나타낸다.
Figure 112009004221260-PCT00003
Figure 112009004221260-PCT00004
Figure 112009004221260-PCT00005
Figure 112009004221260-PCT00006
Figure 112009004221260-PCT00007
약리 시험예 1
Donryu 래트 피하 종양 이식계에 대한, 경구 투여에 있어서의 본 발명 화합물의 항 종양 효과
Donryu 래트 (찰즈·리버(주)) 에 있어서 복강내계대한 래트 복수종양주 Yoshida Sarcoma 를 5 주된 Donryu 래트의 등부 피하에 2 × 104cells/0.2㎖ 로 이식하였다. 이식한 4 일 후에 체중을 측정하고, 각 군의 체중에 편차가 없게 군나누기를 실시하였다 (1 군당 7 마리).
0.5％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스 용액에 각 ECyd 유도체를 용해 또는 현탁하여, 군나누기를 한 날부터 1 일 1 회 7 일간 연일 경구 투여하였다. 투여량은 12μmol/㎏/day 를 설정하였다. ECyd 유도체의 평가는 3 회로 나누어 실시하고, 각 시험에는 대조약으로서 ECyd 유도체와 등 몰수의 ECyd 를 설정하였다.
군 나누기로부터 7 일 후에, 약제 투여군의 래트의 피하 이식 종양의 중량을 측정하고, 또 무처치군으로서 약제를 투여하지 않는 경우의 종양 중량을 측정하였다. 약제 투여군 및 무처치군의 평균 주요 중량을 산출한 후, 종양 증식 억제율 (inhibition rate, IR) 을 하기의 식으로부터 산출하여, 항 종양 효과의 판정을 실시하였다.
IR(％)=［1-(TWtest)/(TWcont)］×100
(식 1)
［식 중, TWtest 는 약제 투여군의 평균 종양 중량, TWcont 는 무처치군의 평균 종양 중량을 나타낸다］
시험 결과를 표 6 에 나타낸다.
Figure 112009004221260-PCT00008
표 6 의 결과로부터, 본 발명 화합물은 경구 투여에 있어서, ECyd 와 비교하여 우수한 항 종양 효과를 나타내는 것이 분명해졌다.
또, 본 발명 화합물을 Donryu 계 수컷 래트에게 경구 투여하여, 그 혈청 중 ECyd 농도를 측정한 결과, ECyd 를 투여했을 경우에 비해 매우 높은 혈중 농도가 얻어졌다. 예를 들어 화합물 1, 3, 4, 9, 11, 12, 14, 15, 17 및 18 은, 특히 높은 피중농도를 나타내었다.
제제예 1 정제
Figure 112009004221260-PCT00009
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 1 정당 250㎎ 의 정제를 조제하였다.
제제예 2 과립제
Figure 112009004221260-PCT00010
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 1 포당 1000㎎ 의 과립제를 조제하였다.
제제예 3 캡슐제
Figure 112009004221260-PCT00011
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 1 캡슐당 193㎎ 의 캡슐제를 조제하였다.
제제예 4 주사제
Figure 112009004221260-PCT00012
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 주사제를 조제하였다.
제제예 5 시럽제
Figure 112009004221260-PCT00013
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 시럽제를 조제하였다.
제제예 6 좌제
Figure 112009004221260-PCT00014
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 좌제를 조제하였다.
본 발명의 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염은, 우수한 항 종양 활성을 나타냄과 함께 우수한 경구 흡수성을 가져, 항 종양약으로서 유용하다. 따라서, 약제의 정맥 내 투여의 환자에 대한 정신적 또한 육체적 고통과 통원에 드는 의료 경제 비용의 과잉 부담이라는 과제가 없어져, 환자의 생활의 질 (QOL) 개선에 크게 공헌할 것으로 기대된다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (1)
    [화학식 1]
    Figure 112009004221260-PCT00015
    ［식 중, X 는 수소 원자, 알킬 부분이 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기인 알킬카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 치환기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기인 알콕시카르보닐기를 나타내고 ； Y 및 Z 는 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기를 나타내고 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 치환기를 가져도 되는 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 치환기를 가져도 되는 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 또는 치환기를 가져도 되는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기를 나타낸다］
    로 나타내는 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, X 가 수소 원자, 알킬 부분이 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기이고, 치환기로서 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기가 1 또는 2 개 치환된 아미노기를 가지고 있어도 되는 알킬카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기인 알콕시카르보닐기이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기이고, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이고 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 또는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기인 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, X 가 수소 원자, 알킬 부분이 디메틸아미노기를 가지고 있어도 되는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기인 알킬카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분기형 알콕시기인 알콕시카르보닐기이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기 이고, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이고 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 또는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기인 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, X 가 수소 원자이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기이고, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이고 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 10 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 고리형 알킬기, 또는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기인 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, X 가 수소 원자이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자 또는 (R1) (R2) (R3) Si- 로 나타내는 기이고, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이고 ； R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 8 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 또는 페닐기인 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, X 가 수소 원자이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자이고, 타방이 (R4) (R5) (R6) Si- 로 나타내는 기이고 ； R4, R5 및 R6 은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 8 의 직사슬형 또는 분기형 알킬기, 또는 페닐기인 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, X 가 수소 원자이고 ； Y 및 Z 의 일방이 수소 원자이고, 타방이 tert-부틸디메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디메틸-n-옥틸실릴기, 디메틸페닐실릴기, 디메틸텍실실릴기 또는 tert-부틸디페닐실릴기인 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    다음의 (1) ∼ (17) 에서 선택되는 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염.
    (1) 1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
    (2) 1-［5-O-트리에틸실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
    (3) 1-［5-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
    (4) 1-［5-O-(디메틸-n-옥틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
    (5) 1-［5-O-디메틸페닐실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
    (6) 1-［5-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
    (7) 1-［5-O-(tert-부틸디페닐실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］시토신
    (8) 1-［2,5-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실］시토신
    (9) 1-［2-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실］시토신
    (10) 1-(2,5-비스-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
    (11) 1-(2-O-트리이소프로필실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
    (12) 1-(2,5-비스-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
    (13) 1-(2-O-디메틸텍실실릴-3-C-에티닐-1-β-D-리보푸라노실)시토신
    (14) 1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］-4-N-헵타노일시토신
    (15) 1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］-4-N-(tert-부톡시카르보닐)시토신
    (16) 1-［5-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3-C-에티닐-β-D-리보푸라노실］-4-N-(N,N-디메틸글리실)시토신
    (17) 1-［5-O-(트리이소프로필실릴)-3-C-에티닐-β-리보푸라노실］-4-N-(N,N-디메틸글리실)시토신
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염과 약학적 담체를 함유하는 항종양약.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염과 약학적 담체를 함유하는 경구 투여용 항종양약.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 3＇-에티닐시티딘 유도체 또는 그 염의 의약 제조를 위한 사용.
  13. 제 12 항에 있어서,
    의약이 항종양약인 사용.
  14. 제 12 항에 있어서,
    의약이 경구 투여용 항종양약인 사용.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 3＇-에티닐시티딘 유도체 또 는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 치료 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    투여 수단이 경구 투여인 치료 방법.
KR1020097001399A 2006-07-24 2007-07-23 3＇-에티닐시티딘 유도체 KR101426101B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2006-200587 2006-07-24
JP2006200587 2006-07-24
PCT/JP2007/000787 WO2008012945A1 (fr) 2006-07-24 2007-07-23 Dérivé de 3'-éthynylcytidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090033875A true KR20090033875A (ko) 2009-04-06
KR101426101B1 KR101426101B1 (ko) 2014-08-13

Family

ID=38981261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097001399A KR101426101B1 (ko) 2006-07-24 2007-07-23 3＇-에티닐시티딘 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8058261B2 (ko)
EP (1) EP2045258B1 (ko)
JP (1) JP4989649B2 (ko)
KR (1) KR101426101B1 (ko)
CN (1) CN101490076B (ko)
AT (1) ATE525386T1 (ko)
AU (1) AU2007278000B2 (ko)
BR (1) BRPI0714705A2 (ko)
CA (1) CA2658917C (ko)
HK (1) HK1130496A1 (ko)
MX (1) MX2009001003A (ko)
NZ (1) NZ574362A (ko)
RU (1) RU2441876C2 (ko)
TW (1) TWI449528B (ko)
WO (1) WO2008012945A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102219817A (zh) * 2011-04-12 2011-10-19 连云港杰瑞药业有限公司 活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法
SG11201608538UA (en) * 2014-04-29 2016-11-29 Biosearch Technologies Inc Compounds compositions and methods including thermally labile moieties
WO2018230479A1 (ja) * 2017-06-13 2018-12-20 大原薬品工業株式会社 ヌクレオシド系抗がん剤又は抗ウィルス剤の５'位シリルエーテル誘導体
CN115536710B (zh) * 2022-10-18 2024-04-16 南京工业大学 一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77133A (en) 1984-12-04 1991-01-31 Lilly Co Eli Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation
ZA859008B (en) * 1984-12-04 1987-07-29 Lilly Co Eli The treatment of tumors in mammals
RU2130029C1 (ru) * 1994-12-13 1999-05-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. 3'-замещенные производные нуклеозида, способ их получения (варианты), лекарственное средство, способ лечения и профилактики
JP3792005B2 (ja) 1997-04-24 2006-06-28 彰 松田 ２−デオキシ−３−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2658917C (en) 2014-10-21
TWI449528B (zh) 2014-08-21
RU2441876C2 (ru) 2012-02-10
MX2009001003A (es) 2009-02-06
EP2045258A1 (en) 2009-04-08
BRPI0714705A2 (pt) 2013-05-14
CN101490076B (zh) 2012-05-30
ATE525386T1 (de) 2011-10-15
TW200817014A (en) 2008-04-16
US20090306008A1 (en) 2009-12-10
KR101426101B1 (ko) 2014-08-13
CA2658917A1 (en) 2008-01-31
NZ574362A (en) 2010-10-29
AU2007278000B2 (en) 2011-12-15
US8058261B2 (en) 2011-11-15
HK1130496A1 (en) 2009-12-31
EP2045258A4 (en) 2010-10-06
JP4989649B2 (ja) 2012-08-01
CN101490076A (zh) 2009-07-22
EP2045258B1 (en) 2011-09-21
RU2009106034A (ru) 2010-08-27
AU2007278000A1 (en) 2008-01-31
WO2008012945A1 (fr) 2008-01-31
JPWO2008012945A1 (ja) 2009-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4966186B2 (ja) 新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩
KR0177372B1 (ko) 3'-치환 뉴클레오시드 유도체
KR102579485B1 (ko) 5-아자사이티딘류의 당 부분(糖部) 실릴에테르 유도체
KR101426101B1 (ko) 3＇-에티닐시티딘 유도체
JP2007291050A (ja) ピログルタミン酸誘導体の合成および用途
JP6162349B1 (ja) ５−アザシチジン類の糖部シリルエーテル誘導体
JPWO2008010571A1 (ja) ２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物
JP2014189499A (ja) 新規なピリミジンヌクレオシドのシリル誘導体
ES2369861T3 (es) Derivado de 3'-etinilcitidina.
JP3761958B2 (ja) ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体
JPH10298194A (ja) ２−デオキシ−３−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル誘導体
JP2010077085A (ja) ５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩及びそれらを含有する抗腫瘍剤
MX2007009230A (es) Compuesto nucleosido de pirimidina novedoso o su sal.
JPH10330394A (ja) ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee