JPH10330394A - ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、優れた抗腫瘍活性を示すヒドロキ
シアミノ置換ヌクレオシド誘導体を提供することを課題
とする。 【解決手段】 下記一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｂは置換基を有してもよいシトシンまたはウラ
シルを示し、Ｒ¹、Ｒ²又はＲ³は水素原子または水酸基
の保護基である。尚、糖はリボースを示す。）で表され
るように３位がヒドロキシアミノ基に置換されたヌクレ
オシド誘導体が優れた抗腫瘍活性を示すこと見出し、本
発明を完成した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な核酸誘導体、
更に詳細には優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として
有用なヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体及びそ
の薬学的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、核酸系の代謝拮抗剤である抗腫瘍
剤としては、５−フルオロウラシル、テガフール、ユー
エフテイ（ＵＦＴ）、ドキシフルリジン、カルモフー
ル、シタラビン、エノシタビン等のピリミジン系化合物
が知られている。一方、糖部分の３位にヒドロキシアミ
ノ基を有するヌクレオシド誘導体としては、Ｎｕｃｌｅ
ｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，７
（２），２４９−２６９（１９８８）においては１−
［３−デオキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−β−Ｄ−
キシロフラノシル］−２、４（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジ
ンジオンが記載されているが、本発明化合物とは糖の立
体配置が異なると共に、合成中間体としての利用だけ
で、これらの化合物の医薬的有用性、特に抗腫瘍作用に
ついての記載はない。また、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ
＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１３（９），１８７１−
１８８９（１９９４）においては１−［２，３−デオキ
シ−３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ）−β−
Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル］チミンの坑ＨＩＶ
作用について記載されているが、本発明化合物と比し、
糖部分の２位に置換基を持たないうえ、糖の立体配置が
異なる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍活性を有し抗腫瘍剤として有用な新規な核酸誘
導体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究を重
ねた結果、糖部分の３位にヒドロキシアミノ基を導入し
たヌクレオシド誘導体が優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫
瘍剤として有用なものであることを見出し、本発明を完
成した。すなわち本発明は、下記一般式［１］

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｂは置換基を有してもよいシトシ
ン又はウラシルを示し、Ｒ¹、Ｒ²又はＲ³は水素原子又
は水酸基の保護基である。尚、糖はリボースを示す。）
で表されるヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体又
はその薬学的に許容される塩に係る。また、本発明は一
般式［１］で表されるヒドロキシアミノ置換ヌクレオシ
ド誘導体又はその薬学的に許容される塩と薬学的担体と
を含有することを特徴とする医薬組成物に係る。また、
本発明は一般式［１］で表されるヒドロキシアミノ置換
ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有
効成分とする抗腫瘍剤に係る。

【０００７】

【実施の形態】本発明に斯る前記化合物［１］におい
て、置換していてもよいシトシン又はウラシルの置換基
としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、脂肪
族アシル基又は芳香族アシル基等のアシル基、低級アル
コキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル
基又はアラルキルオキシカルボニル基等の置換オキシカ
ルボニル基が挙げられる。ハロゲン原子としては例えば
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げ
られる。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアル
キル基が挙げられる。脂肪族アシル基としては、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜
６の直鎖状又は分枝状のアシル基が、芳香族アシル基と
しては、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル
基等が挙げられる。また、これらは置換基として、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基等を有してもよい。この場合、低級アルキル基、ハロ
ゲン原子としては前記と同様のものが挙げられる。低級
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。低級アルコ
キシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜
７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げ
られる。低級アルケニルオキシカルボニル基としては、
例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、イソプロペニルオキシカルボニル、１−ブテニルオ
キシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル基等の
炭素数３〜７の直鎖状又は分枝状のアルケニルオキシカ
ルボニル基が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル
基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル、α−ナフチルメチルオキシカル
ボニル、β−ナフチルメチルオキシカルボニル基等の炭
素数８〜１２のアラルキルオキシカルボニル基が挙げら
れ、これらは置換基として、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等を有してもよい。

【０００８】Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³で示される水酸基の保護
基とは、ヒトを含む哺乳動物の血液及び組織内で容易に
加水分解して対応する水酸基化合物（すなわち、Ｒ¹、
Ｒ²又はＲ³が水素原子である化合物）を放出する無毒の
保護基を意味し、該保護基としては、通常よく知られる
ヌクレオシドの水酸基を保護しエステルを形成するもの
であればよく、例えば置換基を有してもよい脂肪族アシ
ル基又は置換基を有してもよい芳香族アシル基等のアシ
ル基、低級アルキルカルバモイル基、アミノ酸残基等が
挙げられる。置換基を有していてもよい脂肪族又は芳香
族のアシル基としては、例えば低級アルカノイル基、ア
リールカルボニル基、ヘテロ環カルボニル基、アリール
オキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
シルオキシアシル基等が挙げられる。低級アルカノイル
基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、
エトキシアセチル基等の置換基としてハロゲン原子、低
級アルコキシ基等を有することのある炭素数１〜６のア
ルカノイル基が挙げられる。アリールカルボニル基とし
ては、例えばベンゾイル、α−ナフチルカルボニル、β
−ナフチルカルボニル、２−メチルベンゾイル、３−メ
チルベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２，４−ジメ
チルベンゾイル、４−エチルベンゾイル、２−メトキシ
ベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベ
ンゾイル、２，４−ジメトキシベンゾイル、４−エトキ
シベンゾイル、２−メトキシ−４−エトキシベンゾイ
ル、４−プロポキシベンゾイル、２−クロロベンゾイ
ル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
２，３−ジクロロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、
４−フルオロベンゾイル、２−カルボキシベンゾイル、
３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイ
ル、２−シアノベンゾイル、４−シアノベンゾイル、２
−ニトロベンゾイル、４−ニトロベンゾイル又は２，４
−ジニトロベンゾイル基等の置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル
基、ニトロ基及びシアノ基等を有することのあるベンゾ
イル又はナフチルカルボニル基が挙げられる。ヘテロ環
カルボニル基としては、例えば２−フラニルカルボニ
ル、４−チアゾリルカルボニル、２−キノリルカルボニ
ル、２−ピラジニルカルボニル、２−ピリジルカルボニ
ル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカルボニル
基等が挙げられる。アリールオキシカルボニル基として
は、例えばフェノキシカルボニル、α−ナフチルオキシ
カルボニル、β−ナフチルオキシカルボニル、２−メチ
ルフェノキシカルボニル、３−メチルフェノキシカルボ
ニル、４−メチルフェノキシカルボニル、２，４−ジメ
チルフェノキシカルボニル、４−エチルフェノキシカル
ボニル、２−メトキシフェノキシカルボニル、３−メト
キシフェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカ
ルボニル、２，４−ジメトキシフェノキシカルボニル、
４−エトキシフェノキシカルボニル、２−メトキシ−４
−エトキシフェノキシカルボニル、２−クロロフェノキ
シカルボニル、３−クロロフェノキシカルボニル、４−
クロロフェノキシカルボニル、２，３−ジクロロフェノ
キシカルボニル、２−ブロモフェノキシカルボニル、４
−フルオロフェノキシカルボニル、β−メチル−α−ナ
フチルオキシカルボニル、β−クロロ−α−ナフチルオ
キシカルボニル基等が挙げられる。低級アルコキシカル
ボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又
は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。アシ
ルオキシアシル基としては、例えばアセチルオキシアセ
チル、プロピオニルオキシアセチル、α−（アセチルオ
キシ）プロピオニル、β−（プロピオニルオキシ）プロ
ピオニル基等が挙げられる。低級アルキルカルバモイル
基としては、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、
ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイル基等の炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基でモノ又はジ置換
されたカルバモイル基が挙げられる。アミノ酸残基とし
ては、アミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除いて形
成される基を示し、天然又は合成のアミノ酸のいずれの
由来のものでもよく、該アミノ酸としては、例えばグリ
シン、アラニン、β−アラニン、バリン、イソロイシン
等が挙げられるが、特開平１−１０４０９３号公報記載
のアミノ酸残基であればいずれであってもよい。その
他、保護基としては、例えば、ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．
ＧＲＥＥＮＥ，”ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ
ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｓｅｃ
ｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆
ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．（１９９１）、日本化学会編＜新
実験化学講座４＞「有機化合物の合成と反応（Ｖ）」１
１章 ｐ２４９５ 丸善（１９８３）、特開昭６１−１
０６５９３号公報、特開昭６２−１４９６９６号公報、
特開平１−１５３６９６号公報に記載の通常の保護基と
して慣用されるもののいずれであってもよい。Ｒ¹、Ｒ²
及びＲ³の保護基としては、好適にはアシル基が挙げら
れ、更に好適にはアセチル基、ベンゾイル基が挙げられ
る。

【０００９】本発明の好ましい化合物は、前記一般式
［１］において、Ｂがシトシン、ウラシルであり、
Ｒ¹、Ｒ²又はＲ³が水素原子であるヒドロキシアミノ置
換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容される塩で
ある。

【００１０】本発明化合物は塩の形態をも包含するもの
であり、かかる塩としては薬学的に許容される塩であれ
ば特に制限はなく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩等の有機スルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、トリフルオロ酢酸塩等の脂肪族カルボン酸塩等の有
機酸塩等の酸付加塩が例示される。また、本発明化合物
はその水和物をも包含するものである。上記一般式
［１］で表される本発明化合物は、例えば下記反応工程
式に従い製造することができる。

【００１１】

【化３】

【００１２】上記反応工程式中、Ｕは置換基を有しても
よいウラシルを示し、Ｃは置換基を有しても良いシトシ
ンを示し、Ｃ’はピリミジン環上の４位が保護基で保護
されたアミノ基である置換基を有してもよいシトシンを
示し、Ｒ⁴、Ｒ⁵又はＲ⁶はシリル保護基である。尚、糖
はリボースを示す。Ｕ、Ｃ又はＣ’における置換基とし
ては、上述の置換していてもよいシトシン又はウラシル
の置換基が挙げられる。Ｃ’のピリミジン環上の４位の
保護基で保護されたアミノ基の保護基としては、例えば
トリチル、ジメトキシトリチル基等を例示できる。
Ｒ⁴、Ｒ⁵又はＲ⁶のシリル保護基としては、例えば、ト
リメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、メチルジイソプロピ
ルシリル、トリルイソプロピルシリル基等が挙げられ
る。上記反応工程ｉ〜ｖｉｉｉについて下記に詳述す
る。

【００１３】＜反応工程ｉ＞Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ
＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，７（２），２４９−２６
９（１９８８）記載の方法に準じて得られた一般式
［２］で表される化合物を適当な溶媒中、トリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）の存在下で５’位の選択的な脱シリル反
応を行い、一般式［３］で表される化合物を得る。溶媒
としては、反応に関与しないものであれば何でもよく、
例えば、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ベンゼン、キシレン、トルエン、ＤＭＳＯ、アセト
ニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
等が挙げられ、好ましくは水である。反応に際し、ＴＦ
Ａの使用量としては、一般式［２］で表される化合物に
対し、１〜１００倍モル量、好ましくは５〜５０倍モル
量用いる。反応温度としては、−１０〜１３０℃程度で
あり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間として
は、０．１〜２４時間程度であり、好ましくは０．１〜
５時間である。本工程で得られた一般式［３］で表され
る化合物は、単離し又は単離せず次の反応工程ｉｉに用
いられる。

【００１４】＜反応工程ｉｉ＞上記反応工程ｉで得られ
た一般式［３］で表される化合物を適当な溶媒中、水素
化ほう素化合物の存在下で反応させることにより、一般
式［４］で表される化合物を得る。水素化ほう素化合物
としては、水素化ほう素ナトリウム又は水素化シアノほ
う素ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、反応に
関与しないものであれば何れでもよく、例えば、酢酸、
ＴＨＦ、ＴＨＦ−水混合溶液、酢酸−ＴＨＦ混合溶液、
塩酸−メタノール混合溶液等が挙げられる。反応に際
し、水素化ほう素化合物の使用量としては、一般式
［３］で表される化合物に対し、１〜２０倍モル量、好
ましくは２〜１０倍モル量用いる。反応温度としては、
−１０〜１１０℃程度であり、好ましくは０〜５０℃で
ある。反応時間としては、０．５〜２４時間程度であ
り、好ましくは１〜５時間である。本工程ｉｉで得られ
た一般式［４］で表される化合物は、単離し又は単離せ
ず次の反応工程ｉｉｉに用いられる。

【００１５】＜反応工程ｉｉｉ＞上記反応工程ｉｉで得
られた一般式［４］で表される化合物を適当な溶媒中、
アルゴン気流下で加水分解、例えばテトラブチルアンモ
ニウムフロライド（ＴＢＡＦ）、ＴＦＡ又は酢酸等の存
在下で反応させることにより、一般式［１ａ］で表され
る化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば何れでもよく、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエー
テル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又は
水等が挙げられる。反応温度としては、−１０〜１３０
℃程度であり、好ましくは０〜５０℃である。反応に際
し、上記試薬としてはＴＢＡＦが好ましく、上記試薬の
使用量としては、一般式［４］で表される化合物に対
し、０．５〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル
量用いる。反応時間としては、０．５〜５０時間程度で
あり、好ましくは０．５〜５時間である。

【００１６】＜反応工程ｉｖ＞反応工程ｉｉで得られた
一般式［４］で表される化合物を適当な溶媒中、アルゴ
ン気流下、シリル化剤及びイミダゾールと反応させるこ
とにより、一般式［５］で表される化合物を得る。シリ
ル化剤としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルジフェニルク
ロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）、トリメチルクロロシラ
ン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリイソ
プロピルクロロシラン等が挙げられ、好ましくはＴＢＤ
ＰＳＣｌである。反応に際し、シリル化剤の使用量とし
ては、一般式［４］で表される化合物に対し、２〜２０
倍モル量、好ましくは３〜１０倍モル量用いる。イミダ
ゾールの使用量としては、一般式［４］で表される化合
物に対し、２〜２０倍モル量、好ましくは３〜１０倍モ
ル量用いる。溶媒としては、反応に関与しないものであ
れば何れでもよく、例えば、ＤＭＦ、ピリジン、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等が挙げられ
る。反応温度としては、−１０〜１３０℃程度であり、
好ましくは０〜５０℃である。反応時間としては、１〜
６０時間程度であり、好ましくは１０〜４０時間であ
る。本工程ｉｖで得られた一般式［５］で表される化合
物は、単離し又は単離せず次の反応工程ｖに用いられ
る。

【００１７】＜反応工程ｖ＞反応工程ｉｖで得られた一
般式［５］で表される化合物を適当な溶媒中、アルゴン
気流下、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライ
ド（ＴＰＳＣｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＡＭ
Ｐ）及び塩基と反応させ、その後アンモニア存在下で反
応させることにより、一般式［６］で表される化合物を
得る。塩基としては、有機アミン類またはアルカリ金属
水酸化物が挙げられる。有機アミン類としては、例えば
トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン等が挙げられ
る。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、反応
に関与しないものであれば何れでもよく、例えば、アセ
トニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリ
ジン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｄ
ＭＳＯ等が挙げられる。反応に際し、ＴＰＳＣｌの使用
量としては、一般式［５］で表される化合物に対し、１
〜２０倍モル量、好ましくは２〜１０倍モル量用いる。
ＤＡＭＰの使用量としては、一般式［５］で表される化
合物に対し、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．２
〜５倍モル量用いる。塩基の使用量としては、一般式
［５］で表わされる化合物に対し、１〜１０倍モル量、
好ましくは２〜１０倍モル量用いる。反応温度として
は、−１０〜１３０℃程度であり、好ましくは０〜５０
℃である。反応時間としては、０．５〜５０時間程度で
あり、好ましくは１〜２５時間である。本工程ｖで得ら
れた一般式［６］で表される化合物は、単離し又は単離
せず次の反応工程ｖｉに用いられる。

【００１８】＜反応工程ｖｉ＞反応工程ｖで得られた一
般式［６］で表される化合物を適当な溶媒中、アルゴン
気流下、アミノ基の保護剤、及び塩基と反応させること
により、一般式［７］で表される化合物を得る。アミノ
基の保護剤としては、例えばジメトキシトリメチルクロ
ライド（ＤＭＴｒＣｌ）、トリチルクロライド等が挙げ
られる。塩基としては、有機アミン類又はアルカリ金属
水酸化物が挙げられる。有機アミン類としては、例えば
ＴＥＡ、ピリジン等が挙げられる。アルカリ金属水酸化
物としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙
げられる。溶媒としては、反応に関与しないものであれ
ば何れでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ピリジン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反
応に際し、アミノ基の保護剤の使用量としては、一般式
［６］で表わされる化合物に対し、０．５〜２０倍モル
量、好ましくは１〜１０倍モル量用いる。塩基の使用量
としては、一般式［６］で表わされる化合物に対し、
０．５〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量用
いる。反応温度としては、−１０〜１３０℃程度であ
り、好ましくは０〜５０℃である。反応時間としては、
１〜４０時間程度であり、好ましくは３〜１０時間であ
る。本工程ｖｉで得られた一般式［７］で表される化合
物は、単離し又は単離せず次の反応工程ｖｉｉに用いら
れる。

【００１９】＜反応工程ｖｉｉ＞反応工程ｖｉで得られ
た一般式［７］で表される化合物を適当な溶媒中、アル
ゴン気流下、脱シリル化剤と反応させることにより、一
般式［８］で表される化合物を得る。脱シリル化剤とし
ては、例えばＴＢＡＦ、酢酸、ＴＦＡ、フッ化カリウ
ム、フッ化水素等が挙げられ、好ましくはＴＢＡＦ及び
酢酸の混合物である。溶媒としては、反応に関与しない
ものであれば何れでもよく、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、
ＤＭＳＯ、水等が挙げられる。反応に際し、脱シリル化
剤の使用量としては、一般式［７］で表わされる化合物
に対し、１〜５０倍モル量、好ましくは２〜２０倍モル
量用いる。反応温度としては、−１０〜１３０℃程度で
あり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間として
は、０．５〜７０時間程度であり、好ましくは１〜１０
時間である。本工程ｖｉｉで得られた一般式［８］で表
される化合物は、単離し又は単離せず次の反応工程ｖｉ
ｉｉに用いられる。

【００２０】＜反応工程ｖｉｉｉ＞反応工程ｖｉｉで得
られた一般式［８］で表される化合物をアルコール溶媒
中、アルゴン気流下、酸と反応させることにより、一般
式［１ｂ］で表される化合物を得る。酸としては、例え
ば塩酸、ギ酸、酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸であ
る。アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブチルアルコール等が挙げら
れる。反応に際し、酸の使用量としては、一般式［８］
で表わされる化合物に対し、５〜１００倍モル量、好ま
しくは１０〜５０倍モル量用いる。反応温度としては、
−１０〜１２０℃程度であり、好ましくは０〜５０℃で
ある。反応時間としては、０．５〜５０時間程度であ
り、好ましくは１〜３０時間である。上記反応工程によ
り得られた一般式［１ａ］および［１ｂ］で表される化
合物は、公知慣用の方法、例えば特開昭６１−１０６５
９３号公報等に記載の方法に準じて水酸基に保護基を導
入することが可能である。

【００２１】上記方法により得られる本発明化合物及び
各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶
媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用
いることにより単離精製可能である。

【００２２】本発明の化合物は、適当な薬学的担体を用
いて通常の方法に従い、医薬組成物とすることができ
る。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用
される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用す
ることができる。本発明医薬又は医薬組成物をヒトを含
む哺乳動物の腫瘍の治療剤として使用する際の投与単位
形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択で
き、具体的には注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤
等）、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤（懸濁剤、乳剤
等）の経口剤が挙げられる。

【００２３】上記各種組成物は、この分野で通常知られ
た製剤化方法により製剤化される。注射剤の形態に成形
するに際しては、担体として例えば、水、エチルアルコ
ール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類等の希釈剤、クエン酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤、
ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオ
グリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。
尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻
酔剤等を添加してもよい。これらの担体を添加して、常
法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造すること
ができる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリ
ン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録
商標：ダイナマイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤
を添加して使用できる。軟膏剤、例えばペースト、クリ
ーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される
基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合さ
れ、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば
白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイ
ト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息
香酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合に
は、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペース
ト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、
綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビ
ニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるい
は発泡体シートが適当である。錠剤、散剤、顆粒剤等の
経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギ
ン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロッ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリ
ドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチル
セルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン
酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。カ
プセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼ
ラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製され
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。液体製剤は水
性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤で
あってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従
い、調製される。

【００２４】上記製剤中に含有されるべき本発明化合物
の量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概
には言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤
中に１〜７０重量％程度とするのがよい。上記製剤の投
与方法は特に限定されず、製剤の形態、患者等の投与対
象の年齢、性別その他の条件、症状の程度等に応じて、
例えば経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経
皮投与等が適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与され、坐剤の場合には直腸内投与される。注射剤の場
合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と
混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈
内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟
膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。本発明の化
合物の投与量は、用法、患者等の投与対象の年齢、性
別、状態、腫瘍の種類、投与される本発明化合物の種
類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、一般に
投与単位形態当たり経口剤では約１〜１０００ｍｇ、注
射剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐剤では約５〜１００
０ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有す
る薬剤の１日当たりの投与量は、通常０．１〜２００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日程度、好ましくは０．５〜１００ｍｇ
／ｋｇ体重／日程度の範囲となる量を目安とするのがよ
い。これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に
分けて投与することができる。

【００２５】本発明化合物は含有する製剤を投与するこ
とにより治療できる悪性腫瘍としては、特に制限はな
く、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸
癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵
巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、子
宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等の固形癌、又は悪性リンパ
腫、白血病等が挙げられる。

【００２６】

【実験例１】 ＜３’−デオキシ−３’−ヒドロキシアミノウリジン
（化合物［１ａ］）の合成＞３’−デオキシ−３’−ヒ
ドロキシアミノウリジン（化合物［１ａ］）は、次の合
成実験Ｉ〜ＩＩＩを経て合成された。

【００２７】

【化４】

【００２８】＜合成実験Ｉ：２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３’−オキシム−３’−デオキシウリ
ジン（化合物［３］）の合成＞Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ
＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，７（２），２４９−２
６９（１９８８）に記載の方法に基づいて得られた
２’，５’−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３’−オキシム−３’−デオキシウリジン（化合物
［２］）３．５０ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却
した８０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液２５mlに
溶解し、０℃で撹拌した。３０分後、反応液を濃縮し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ３．５
×１３ｃｍ、ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製し、
標記化合物（化合物［３］）２．６ｇ（収率９９％）を
白色泡状物質として得た。以下に物性値を示す。 1H-NMR (CDCl₃) δ：8.91(br, 1H, NOH), 8.41(br, 1H,
3-NH), 7.55(d, 1H, H-6, J_5,6= 8.1 Hz), 5.83(d, 1
H, H-5, J_5,6= 8.1 Hz), 5.62( d, 1H, H-1', J_{1' ,2'}=
6.6 Hz), 6.82(br, 1H, NHOH), 5.04(m, 1H, H-4'). 4.
18(dd, 1H, H-5'a,J_5'a,4'= 1.5 Hz, J_5'a,5'b= 12.0 H
z), 3.99(dd, 1H, H-5'a, J_5'a,4'= 2.0 Hz, J_5'a,5'b=
12.0 Hz), 0.860(s, 9H, t-Bu), 0.345 and 0.129(eac
h s, each3H, Me).

【００２９】＜合成実験ＩＩ：２’−Ｏ−（ｔーブチル
ジメチルシリル）−３’−デオキシ−３’ーヒドロキシ
アミノウリジン（化合物［４］）の合成＞０℃で冷却し
た酢酸８ｍｌに水素化ほう素ナトリウム８２ｍｇ（２．
１８ｍｍｏｌ）を少しづつ加え、その溶液に、前記合成
実験Ｉで得られた化合物［３］の４００ｍｇ（１．０９
ｍｍｏｌ）を酢酸３ｍｌに溶解したものを滴下し、０℃
で撹拌した。２時間後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チル５０ｍｌ、水５０ｍｌで分液、有機層を水５０ｍｌ
で２回、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後に、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。綿栓ろ過後、ろ液を濃縮し残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ２．５×７
ｃｍ、酢酸エチル）で精製し、標記化合物（化合物
［４］）３７８ｍｇ（収率９４％）を白色個体状物質と
して得た。以下に物性値を示す。 FAB-MS (LR): m/z 374 (MH+, 7.9%) FAB-MS (HR): Calcd for C₁₅H₂₈N₃0₆Si: 374.1746. Fou
nd: 374.1718. 1H-NMR (CDCl₃) δ; 10.2(br, 1H, 3-NH), 8.00(d, 1H,
H-6, J_5,6= 8.1 Hz), 6.82(br, 1H, NHOH), 5.74(d, 1
H, H-5, J_5,6= 8.1 Hz), 5.69(s, 1H, H-1', J_{1' ,2'}=
2.8 Hz), 5.64(br, 1H, NHOH), 4.65(dd, 1H, H-2', J
_1',2'= 2.8 Hz, J_{2' ,3'}= 4.7 Hz), 4.10(dd, 1H, H-4',
J_3',4'= 6.9 Hz, J_4',5'= 1.3 Hz), 4.02(dd, 1H, H-
5'a, J_5'a,4'= 1.3 Hz, J_5'a,5'b= 12.1 Hz), 3.85(dd,
1H, H-5'a, J_5'a,4'= 1.3 Hz, J_5'a,5'b= 12.1 Hz),
3.77(br, 1H, 5'-OH), 3.66(dd, 1H, H-3', J_2',3'= 4.
7 Hz, J_3',4'= 6.9 Hz), 0.929(s, 9H, t-Bu), 0.155
(s, 6H, Me).

【００３０】＜合成実験ＩＩＩ：３’−デオキシ−３’
−ヒドロキシアミノウリジン（化合物［１ａ］）の合成
＞前記合成実験ＩＩで得られた化合物［４］の３７１ｍ
ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）１０ｍｌに溶解し、１Ｍ ＴＢＡＦ１．２ｍｌ
（１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で加え、室温で撹
拌した。１時間後、反応液を濃縮し、残渣をメタノール
で共沸した。生じた白色粉状物質をろ取し、標記化合物
（化合物［１ａ］）１８５ｍｇ（収率７１％）を得た。
以下に物性値を示す。 融点：２０５〜２０６℃（分解） 1H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.3(br, 1H, 3-NH), 7.96(d, 1
H, H-6, Ｊ_5,6= 8.2 Hz), 7.46(br, 1H, NHOH), 5.83
(d, 1H, H-1', J_1',2'= 5.2 Hz), 5.71(br, 1H, NHOH),
5.64(d, 1H, H-5, J_5,6= 8.2 Hz), 5.13(br, 1H, 5'-O
H), 4.17(m, 1H, H-2'), 3.98(ddd, 1H, H-4', J_3',4'=
4.8 Hz, J_4',5'a= 2.0 Hz, J_4',5'b= 2.8 Hz), 3.67
(d, 1H, H-5'a, J_5'a,5'b= 11.8 Hz), 3.53(d, 1H, H-
5'b, J_5'a,5'b=11.8 Hz), 3.36(m, 1H, H-3'). 元素分析：計算値：C, 41.70; H, 5.05; N, 16.21（C₉H₁₃N₃0₆として） 実測値：C, 41.52; H, 5,05; N, 15.57

【００３１】

【実験例２】 ＜３’−デオキシ−３’−ヒドロキシアミノシチジン
（化合物［１ｂ］）の合成＞３’−デオキシ−３’−ヒ
ドロキシアミノシチジン（化合物［１ｂ］）は、次の合
成実験ＩＶ〜ＶＩＩＩを経て合成された。

【００３２】

【化５】

【００３３】＜合成実験ＩＶ：５’−Ｏ−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリル）−３’−（ｔ−ブチルジフェニル）
シリルオキシアミノ−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３’−デオキシウリジン（化合物［５］）の
合成＞前記実験例１の合成過程である合成実験ＩＩで得
られた化合物［４］の１．１１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに溶解し、ア
ルゴン気流下でイミダゾール６７４ｍｇ（９．９ｍｍｏ
ｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（Ｔ
ＢＤＰＳＣｌ）２．３４ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で撹拌した。２４時間後、反応液を酢酸エチル
１５０ｍｌ、水１５０ｍｌで分液、有機層を水１５０ｍ
ｌで２回、飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄した後に、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。綿栓ろ過後、ろ液を濃縮し
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ５×７
ｃｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記
化合物（化合物［５］）２．１８ｇ（収率８６％）を白
色泡状物質として得た。以下に物性値を示す。 FAB-MS(LR):m/z 850 (M+, 12.3%). FAB-MS(HR):Calcd for C₄₇H₆₃N₃0₆Si₃: 850.4099. Foun
d: 850.4119. 1H-NMR (CDCl₃)δ; 8.28(br , 1H, 3-NH), 7.64-7.25
(m, 21H, H-6 and arom),5.85(d, 1H, H-1', J_1',2'=
2.4 Hz), 5.79(d, 1H, 3'-NH, J_3',3'-NH= 9.2 Hz), 5.
16(d, 1H, H-5, J_5,6= 8.1 Hz), 4.31(dd, 1H, H-2', J
_1',2'= 2.4 Hz, J_{2' ,3'}= 4,8 Hz), 3.86(m, 2H, H-5'),
3.51(dd, 1H, H-4', J_3',4'= 8.9 Hz, J_{4', 5'}= 4.1 H
z), 3.31(ddd, 1H, H-3', J_2',3'= 4.8 Hz, J_3',4'= 8.
9 Hz, J_{3',3'- NH}= 9.2Hz), 1.08, 1.04 and 0.881(each
s, each 3H, Me).

【００３４】＜合成実験Ｖ：５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジ
フェニルシリル）−３’−（ｔ−ブチルジフェニル）シ
リルオキシアミノ−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−３’−デオキシシチジン（化合物［６］）の合
成＞前記合成実験ＩＶで得られた化合物［５］の２．１
０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌに
溶解し、アルゴン気流下、０℃で２，４，６−トリイソ
プロピルベンゼンスルフォニルクロリド（ＴＰＳＣｌ、
以下同じ）２．２７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、及びジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１２２ｍｇ（１．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）１．０
５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を加え室温に戻し撹拌した。
１時間後、アンモニア水３０ｍｌを加えた。２時間後、
反応液を酢酸エチル２５０ｍｌ、水２５０ｍｌで分液、
有機層を水２５０ｍｌで２回、飽和食塩水２５０ｍｌで
洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。綿栓ろ
過後、ろ液を濃縮し残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（φ５×８ｃｍ、クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製し標記化合物（化合物［７］）２．０
２ｇ（収率９５％）を得た。以下に物性値を示す。 FAB-MS (LR) : m/z 850(M+, 8.3%). FAB-MS (HR) : Calcd for C₄₇H₆₅N₄0₅Si₃: 849.4259. F
ound: 849.4225. 1H-NMR (CDCl₃)δ：7.711-7.16(m, 23H, H-6, 4-NH₂ an
d arom), 5.80(s, 1H, H-1'), 5.75(d, 1H, 3'-NH, J
_3',3'-NH= 11.3 Hz), 5.03(d, 1H, H-5, J_5,6= 7.4Hz),
4.38(d, 1H, H-2', J_2',3'= 4.1Hz), 3.91-3.80(m, 2
H, H-5'), 3.52(dd,1H, H-4', J_3',4'= 11.6 Hz, J
_4',5'= 4.2Hz), 3.24(ddd, 1H, H-3', J_2',3'=4.1 Hz,
J_3',4'= 11.6 Hz, J_3',3'_-NH= 11.3 Hz), 1.06, 1.03 a
nd 0.881(eachs, each 9H, t-Bu), 0.292 and 0.161(ea
ch s, each 3H, Me).

【００３５】＜合成実験ＶＩ：５’−Ｏ−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリル）−３’−（ｔ−ブチルジフェニル）
シリルオキシアミノ−２’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３’−デオキシ−４−Ｎ−（４、４’ージメ
トキシトリチル）−シチジン（化合物［７］）の合成＞
前記合成実験Ｖで得られた化合物［６］の８４９ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解
し、ＴＥＡ２３７ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）及びジメトキ
シトリチルクロライド（ＤＭＴｒＣｌ）５０８ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下、室温で撹
拌した。６時間後、反応液を濃縮し残査を酢酸エチル５
０ｍｌ、水５０ｍｌで分液、有機層を水５０ｍｌ、飽和
食塩水５０ｍｌで洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。綿栓ろ過後、ろ液を濃縮し残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（φ２．５×１２ｃｍ、ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、標記化合物（化
合物［７］）１．１２ｇ（収率９７％）を白色泡状物質
として得た。以下に物性値を示す。 1H-NMR (CDCl₃)δ :7.58-6.79(m, 34H, H-6 and arom),
6.67(br, 1H, 4-NH), 5.77(s, 1H, H-1'), 5.73(d, 1
H, 3'-NH, J_3',3'-NH= 9.0 Hz), 4.75(d, 1H, H-5, J
_5,6= 7.6 Hz), 4.33(d, 1H, H-2', J_2',3'= 3.9Hz), 3.
76(s, 6H, dimethyl), 3.76-3.64(m, 2H, H-5'), 3.27
(m, 1H, H-4'), 3.00(ddd, 1H, H-3', J_2',3'=3.9 Hz,
J_3',4' = 11,4 Hz, J_3',3'-NH= 9.0 Hz), 1.04, 0.969
and 0.886(each s, each 9H, t-Bu), 0.278 and 0.168
(each s, each 3H, Me).

【００３６】＜合成実験ＶＩＩ：３’−デオキシ−４−
Ｎ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−３’−ヒドロ
キシアミノシチジン（化合物［８］）の合成＞前記合成
実験ＶＩで得られた化合物［７］の５０５ｍｇ（０．４
４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに溶解し、１Ｍ ＴＢＡＦ
１．５８ｍｌ（１．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸９４μｌ
（１．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で加え、室温で
撹拌した。３時間後、反応液を酢酸エチル５０ｍｌ、水
５０ｍｌで分液、有機層を水５０ｍｌで４回、飽和食塩
水５０ｍｌで洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。綿栓ろ過後、ろ液を濃縮し残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（φ２×１２ｃｍ、クロロホル
ム：メタノール＝８：１）で精製し、標記化合物（化合
物［８］）２１７ｍｇ（収率８８％）を白色個体物質と
して得た。以下に物性値を示す。 1H-NMR (CDCl₃) δ :7.70(d, 1H, H-6, J_5,6= 7.4 Hz),
7.31-6.81(m, 13H, arom), 6.96(br, 1H, 4-NH), 5.64
(s, 1H, H-1'), 5.13(d, 1H, H-5, J_5,6 =7.4 Hz), 4.4
4(m, 1H, H-2'), 4.11(m, 1H, H-4'), 3.87(d, 1H, H-
5'a, J_5'a,5'b= 11.4 Hz), 3.84(d, 1H, H-5'b, J
_5'a,5'b= 11.4 Hz), 3.76(s, 6H, dimethyl), 3.59(m,
1H, H-3').

【００３７】＜合成実験ＶＩＩＩ：３’−デオキシ−
３’−ヒドロキシアミノシチジン（化合物［１ｂ］）の
合成＞前記合成実験ＶＩＩで得られた化合物［８］の５
６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を１０％conc.塩酸／エタノ
ール溶液１ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温で撹拌
した。２４時間後、conc.塩酸１００μｌを加えた。２
時間後、反応液を濃縮しエタノールで共沸した後、クロ
ロホルム２５ｍｌ、水２５ｍｌで分液、水層をクロロホ
ルム２５ｍｌで３回洗浄した後に、水層を濃縮し、標記
化合物（化合物［１ｂ］）３２ｍｇ（収率９７％）を白
色泡状物質として得た。以下に物性値を示す。 融点：２４０℃（分解） 1H-NMR (DMSO-d₆)δ：8.25(d, 1H, H-6, J_5,6= 7.8 H
z), 6.21(d, 1H, H-5, J_{5, 6}= 7.8 Hz), 5.93(d, 1H, H-
1', J_1',2'= 4.6 Hz), 4.49(dd, 1H, H-2', J_1',2'= 4.
6 Hz, J_2',3'= 6.0 Hz), 4.45(m, 1H, H-4'), 3.93(dd,
1H, H-3', J_2',3'=6.0 Hz, J_2',3'= 5.8 Hz), 3.76(d
d, 1H, H-5'a, J_4',5'b= 2.5 Hz, J_5'a,5'b=12.2 Hz),
3.65(dd, 1H, H-5'b, J_5'a,5'b= 12.2 Hz, J_4',5'b= 2.
7 Hz).

【００３８】

【薬理試験例１ 殺細胞作用】ラットＬ１２１０細胞を
１×１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに播
種した。本発明化合物［１ａ］、［１ｂ］を精製水に溶
解させた後、ＲＰＭＩ１６４０メディウムで種々の濃度
に希釈し、各ｗｅｌｌに添加し培養した。５％ＣＯ₂イ
ンキュベーターで３７℃、３日間の接触後、ＭＴＴ法に
より細胞数を計測した。各化合物［１ａ］、［１ｂ］の
殺細胞作用をコントロールの細胞数を５０％減少させる
薬剤濃度（ＩＣ₅₀）として表した。結果を表１に示す。
また、比較化合物としてテトラヘドロン レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），Ｖｏｌ．３
１，Ｎｏ．４，５３１−５３４（１９９０）に記載の
２’−デオキシ−２’−（ヒドロキシアミノ）−ウリジ
ンを用いて、同様の試験をした。

【００３９】

【表１】

【００４０】この結果から明らかなように、本発明化合
物は、既知化合物である２’−デオキシ−２’−（ヒド
ロキシアミノ）−ウリジンと比較して強力な殺細胞活性
を示し、その有効性が確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 彰 北海道札幌市北区北24条西12丁目１−７− 501 (72)発明者 佐々木 琢磨 石川県金沢市泉野町４丁目12−５−401 (72)発明者 周東 智 北海道札幌市西区平和３条10丁目２−10

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｂは置換基を有してもよいシトシンまたはウラ
   シルを示し、Ｒ¹、Ｒ²又はＲ³は水素原子または水酸基
   の保護基である。尚、糖はリボースを示す。）で表され
   るヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体又はその薬
   学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｂはシトシン又はウラシルであり、
   Ｒ¹、Ｒ²又はＲ³が水素原子である請求項１記載のヒド
   ロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に
   許容される塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２の何れか記載のヒドロキ
   シアミノ置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容
   される塩と薬学的担体とを含有することを特徴とする医
   薬組成物。
4. 【請求項４】 請求項１又は２の何れか記載のヒドロキ
   シアミノ置換ヌクレオシド誘導体又はその薬学的に許容
   される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。