JPH05286991A - ２’−デオキシシチジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ３’位および／または５’位の水酸基がベン
ジル等のアラルキルで置換された２’−デオキシシチジ
ン化合物。 【効果】 制がん作用、抗ウィルス作用を有し、かつ胃
腸障害などの副作用が軽減され、また経口吸収が改善さ
れ、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた制がんまたは
抗ウイルス作用を有し、医薬として有用な２’−デオキ
シシチジン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６３−２３０６９９号公報には抗
ウイルス作用を有する２' −アルキリデンピリミジンヌ
クレオシド誘導体が開示され、また同６３−２５８８１
８号公報には２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジ
ン（以下、ＤＭＤＣと称することもある）が制がん作用
を有することが記載されている。また、特開平２−２５
６６９８号公報にはＤＭＤＣのＮ⁴ 位、３’位および／
または５' 位がアルカノイル化された誘導体が記載され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記ＤＭＤＣはその構
造の特異性およびすぐれた作用効果を示すことから、現
在制がん剤として鋭意研究開発が進められているが、さ
らに胃腸障害などの副作用が軽減され、および／または
経口吸収のよい薬剤の開発が求められている。本発明
は、さらにすぐれた抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有す
る新規な２’−デオキシシチジン化合物類を提供するこ
とを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、制がん
剤、抗ウイルス剤としてすぐれた作用効果を有する新規
な化合物を開発すべく研究を重ねた結果、３’位および
／または５’位の水酸基がベンジル等のアラルキルによ
り置換されたＤＭＤＣにより、胃腸障害などの副作用が
軽減され、また経口吸収が改善されたことを見出し、本
発明を完成するに至った。本発明は、一般式

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒは水素、ハロゲン、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニ
ル、ハロアルキニルを示す。Ｒ¹ およびＲ² は同一であ
っても異なっていてもよく、水素または置換されていて
もよいアラルキルを示す。但し、Ｒ¹ およびＲ² は同時
に水素ではない。）により表される２’−デオキシシチ
ジン化合物（以下、化合物（Ｉ）と称することもある）
に関する。

【０００７】一般式（Ｉ）中、Ｒで示されるハロゲンと
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、アルキルとはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルなどの炭素数１〜４のものを、アル
ケニルとはビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどの炭素
数２〜４のものを、アルキニルとはエチニル、１−プロ
ピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニ
ル、３−ブチニルなどの炭素数２〜４のものを、ハロア
ルキルとはクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチ
ル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、ブロモエチ
ル、ヨードエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロ
プロピルなどの炭素数１〜４のものを、ハロアルケニル
とはクロロビニル、ブロモビニル、ヨードビニル、３−
クロロ−２−プロペニルなどの炭素数２〜４のものを、
ハロアルキニルとはクロロエチニル、ブロモエチニル、
ヨードエチニル、３−クロロ−２−プロピニルなどの炭
素数２〜４のものを意味する。

【０００８】Ｒ¹ およびＲ² は同一であっても異なって
いてもよい。但し、Ｒ¹ およびＲ²が同時に水素である
化合物は除外される。Ｒ¹ ，Ｒ² で示される置換されて
いてもよいアラルキルとは、たとえばベンジル、フェニ
ルエチル（１−フェニルエチル、２−フェニルエチルな
ど）、アルキルベンジル（メチルベンジル、エチルベン
ジルなど）、ハロベンジル（クロロベンジル、フルオロ
ベンジル、ブロモベンジルなど）、アルコキシベンジル
（メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリメトキ
シベンジル、エトキシベンジルなど）、ニトロベンジル
などである。

【０００９】本発明の化合物（Ｉ）は塩の形態であって
もよく、そのような塩としては塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸などの無機酸、またはフマル酸、酒石酸、コ
ハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との
酸付加塩を例示することができる。また、本発明化合物
またはその塩は水和物、溶媒和物であってもよい。

【００１０】本発明の化合物（Ｉ）は、アラルキルを導
入しようとする以外の部位の水酸基および／またはアミ
ノ基を適当な保護基で保護した後、目的とする部位にア
ラルキルを導入し、上記保護基を除去する方法にて調製
することができる。たとえば米国特許第５０４７５２０
号明細書に記載した一般式

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｚはアミノ保護基を示し、Ｒは前
記と同義である。）により表される化合物（以下、化合
物（II）と称することもある）の５’位水酸基をシリル
化剤（第３級ブチルジメチルクロロシランなど）などと
反応させて保護して、一般式

【００１３】

【化４】

【００１４】〔式中、Ｒ³ は水酸基の保護基（たとえ
ば、第３級ブチルジメチルシリル）を表し、Ｚは前記と
同義である。〕により表される化合物（以下、化合物(I
II) と称することもある）を得、ついで３’位をアラル
キル化して一般式

【００１５】

【化５】

【００１６】〔式中、Ｒ^2aは置換されていてもよいアラ
ルキル（前記と同義）であり、他の記号は前記と同義で
ある。〕により表される化合物（以下、化合物（IV）と
称することもある）を得、最後に５’位水酸基の保護基
を除去することにより、化合物（Ｉ）においてＲ¹ が水
素で、Ｒ² が置換されていてもよいアラルキルである化
合物が製造される。

【００１７】ここで、Ｚで示されるアミノ保護基とは、
たとえばベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボ
ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、第３級ブチルオキシカルボニルなど
のオキシカルボニル基、およびトリフルオロアセチル、
アセチル、ベンゾイルなどのアシル基を意味する。

【００１８】上記反応は有機合成化学上それ自体公知の
方法にしたがって進行し、好ましくは次のように行われ
る。シリル化剤などによる５’位水酸基の保護はジメチ
ルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、イミダゾ
ールなどの存在下に行われる。得られる化合物(III) を
水素化ナトリウムなどの塩基で処理して、アラルキル化
することにより化合物（IV）が得られる。アラルキル化
剤としては、対応する臭化物または塩化物が好ましい。
化合物（IV）を、たとえばテトラブチルアンモニウムフ
ルオライドと反応させることによりシリル基が脱離し、
ついでアンモニア水で処理することによりＮ⁴ 位のアミ
ノ保護基（ベンゾイルなど）が脱離される。

【００１９】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ が置換されていても
よいアラルキルで、Ｒ² が水素である化合物は、化合物
（IV）の５’位水酸基の保護基を除去して得られる一般
式

【００２０】

【化６】

【００２１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物（以下、化合物（Ｖ）と称すること
もある）にアラルキル化剤を反応させて一般式

【００２２】

【化７】

【００２３】〔式中、Ｒ^1aは置換されていてもよいアラ
ルキル（前記と同義）であり、他の記号は前記と同義で
ある。〕により表される化合物（以下、化合物（VI）と
称することもある）を得、３’位置換基、ついでＮ⁴ 位
保護基を脱離させることにより製造される。

【００２４】上記反応は、有機合成化学上それ自体公知
の方法にしたがって進行し、好ましくは次のように行わ
れる。化合物（IV）の５’位水酸基の保護基（第３級ブ
チルジメチルシリルなど）の除去は前記と同様、たとえ
ばテトラブチルアンモニウムフルオライドまたはアンモ
ニウムフルオライドで処理することにより行うことがで
き、また化合物（Ｖ）のアラルキル化も前記と同様に行
うことができる。化合物（VI）の３’位水酸基の保護基
（ｐ−メトキシベンジルなどのアルコキシベンジル基が
好ましい）は、たとえばジクロロメタンと水との混合溶
媒中２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾ
キノンなどで処理することにより脱離される。Ｎ⁴ 位保
護基の脱離は前記と同様アンモニア水で処理することに
より行われる。一般式（Ｉ）に含まれるその他の化合物
も上記方法を参考にし、適宜組み合わせることにより調
製することができる。

【００２５】前記工程で調製した本発明により提供され
る化合物（Ｉ）は、蒸発、濾過、抽出、沈殿、クロマト
グラフィー、再結晶およびそれらの組合せのような通常
の技術により分離および精製され得る。

【００２６】化合物（Ｉ）は塩酸、硫酸、臭化水素酸、
リン酸などの無機酸、またはフマル酸、酒石酸、コハク
酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの有機酸と常法に
より処理することにより、対応する酸付加塩とすること
ができる。また、適宜水和物やその他の溶媒和物とする
こともできる。

【００２７】本発明化合物（Ｉ）またはその塩を医薬と
して用いる場合、有効量の化合物（Ｉ）またはその塩
と、医薬上許容しうる担体、賦形剤、希釈剤などと混合
して、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、シロッ
プ剤、坐剤、外用剤、注射剤、点滴用剤などの形態をと
り得るが、経口剤が好ましい。投与量は、対象疾患、投
与経路、剤型などにより変動し得るが、一般に経口剤の
場合、１日１０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５
０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重であり、注射剤では１日１〜
１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇ体
重である。投与回数は１日当たり１〜４回の範囲で適宜
選択し得る。

【００２８】

【作用】本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、各種培
養腫瘍細胞株に対して増殖抑制効果を示し、しかも胃腸
障害などの副作用が軽減され、また経口吸収が改善さ
れ、かつ低毒性であることから制がん剤として有用であ
る。また、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）およびサイ
トメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して抗ウイルス作用を
示し、ウイルス感染症の治療の場でも用いられる可能性
がある。

【００２９】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

【００３０】実施例１ (1) Ｎ⁴ −ベンゾイル−５’−Ｏ−第３級ブチルジメチ
ルシリル−２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン
の合成 Ｎ⁴ −ベンゾイル−２’−デオキシ−２’−メチリデン
シチジン６．０ｇおよびイミダゾール１．３ｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド３０ml溶液に第３級ブチルジメ
チルクロロシラン２．９ｇを室温で加え、１時間攪拌し
た。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
し、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下蒸発
乾固した。残渣をシリカゲルカラムに供しクロロホルム
−メタノール（５０：１）にて溶出すると、標記化合物
７．２ｇが得られた。融点１２３〜１２８℃（酢酸エチ
ルから結晶化）

【００３１】ＭＳ m/z（FAB): 458 [(M+H)⁺ ].¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃)δ 0.13 (3H, s, Si-Me), 0.14 (3H,
s, Si-Me), 0.95 (9H,s, Si-t-Bu), 2.80 (1H, br s,
3'-OH), 3.90 - 4.07 (3H, m, H-4',5'a,b), 4.80 (1H,
d, H-3'), 5.51 (1H, t, H-2"a), 5.67 (1H, t, H-2"
b), 6.85 (1H, d, J=1.5Hz, H-1'), 7.49 - 8.21 (7H,
m, H-5,6 and benzoyl-H), 8.79 (1H, brs, NH).

【００３２】(2) Ｎ⁴ −ベンゾイル−３’−Ｏ−ベンジ
ル−５’−Ｏ−第３級ブチルジメチルシリル−２’−デ
オキシ−２’−メチリデンシチジンの合成 Ｎ⁴ −ベンゾイル−５’−Ｏ−第３級ブチルジメチルシ
リル−２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン２．
６ｇの無水テトラヒドロフラン１５ml溶液に６０％水素
化ナトリウム０．５５ｇを室温で加え混合物を３０分間
攪拌した。さらにベンジルブロマイド０．８１mlを加え
反応混合物を室温にて５時間攪拌した。ｐ−トルエンス
ルホン酸１．５ｇを加えて中和しさらに氷浴中水を加
え、クロロホルムにて速やかに抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発
乾固した。残渣をシリカゲルカラムに供しクロロホルム
−メタノール（１００：１）にて溶出すると、標記化合
物２．４ｇが得られた。融点１２５〜１２７℃（エーテ
ル−ヘキサンから結晶化）

【００３３】ＭＳ m/z 547 (M ⁺ ).¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃)δ 0.08 (3H, s, Si-Me), 0.10 (3H,
s, Si-Me), 0.91 (9H,s, Si-t-Bu), 3.81 - 3.99 (2H,
m, H-5'a,b), 4.18 (1H, dd, H-4'), 4.54 -4.58 (2H,
m, benzylic-H), 4.73 (1H, d, H-3), 5.44 (1H, t, H
-2"a), 5.47 (1H, t, H-2"b), 6.89 (1H, d, H-1'), 7.
30 - 8.21 (12H, m, H-5,6, benzoyl-Hand phenyl-H),
8.73 (1H, br s, NH).

【００３４】(3) ３’−Ｏ−ベンジル−２’−デオキシ
−２’−メチリデンシチジンの合成 Ｎ⁴ −ベンゾイル−３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−第
３級ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−２’−メ
チリデンシチジン２．６ｇの無水テトラヒドロフラン５
０ml溶液を室温にて２時間、テトラブチルアンモニウム
フルオライドの１Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液６mlで
処理した。反応混合物にメタノール４０mlおよび２８％
アンモニア水４０mlを加え、室温で一夜攪拌した。減圧
下、溶媒を除去し残渣をシリカゲルカラムに供しクロロ
ホルム−メタノール（１０：１）にて溶出すると、標記
化合物１．０ｇが得られた。融点７０〜７２℃（エタノ
ール−水から結晶化）

【００３５】ＭＳ m/z 329 (M ⁺ ). ＵＶλmax (H₂O) 269 nm (ε 7,900); ＵＶλmin (H
₂O) 250 nm (ε 6,500);ＵＶλmax (0.05N HCl) 277 nm
(ε 11,600); ＵＶλmin (0.05N HCl) 241 nm (ε 1,5
00);ＵＶλmax (0.05N NaOH) 269 nm (ε 7,800); Ｕ
Ｖλmax (0.05N NaOH) 251 nm (ε 6,500).¹ ＨＮＭＲ（DMSO-d₆)δ 3.58 (2H, m, H-5'a,b), 3.96
(1H, dd, H-4'), 4.48(1H, dd, H-3'), 4.56 - 4.65 (2
H, m, benzylic-H), 5.03 (1H, br s, 5'-OH),5.08 (1
H, t, H-2"a), 5.47 (1H, t, H-2"b), 5.74 (1H, d, J=
7.3Hz, H-5), 6.60 (1H, d, J=1.5Hz, H-1'), 7.22 (1
H, br s, NH), 7.26 (1H, br s, NH), 7.29 - 7.37 (5
H, m, phenyl-H), 7.52 (1H, d, J=7.3Hz, H-6).

【００３６】実施例２ (1) Ｎ⁴ −ベンゾイル−５’−Ｏ−第３級ブチルジメチ
ルシリル−３’−Ｏ−ｐ−クロロベンジル−２’−デオ
キシ−２’−メチリデンシチジンの合成 実施例１の(2) に記載したのと同様の操作にて、Ｎ⁴ −
ベンゾイル−５’−Ｏ−第３級ブチルジメチルシリル−
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン４．２ｇの
無水テトラヒドロフラン１５mlを６０％水素化ナトリウ
ム０．８８ｇ、ｐ−クロロベンジルブロマイド２．３ｇ
およびｐ−トルエンスルホン酸２．４ｇを用いてｐ−ク
ロロベンジル化することによって油状の標記化合物４．
２ｇが得られた。

【００３７】ＭＳ m/z; 581, 583 (M ⁺ ).¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃)δ 0.09 (3H, s, Si-Me), 0.11 (3H,
s, Si-Me), 0.91 (9H,s, Si-t-Bu), 3.81 - 3.99 (2H,
m, H-5'a,b), 4.17 (1H, m, H-4'), 4.51 (1H, d, J=1
1.7Hz, benzylic-H), 4.51 (1H, m, H-3'), 4.68 (1H,
d, J=11.7Hz, benzylic-H), 5.43 (1H, d, H-2"a), 5.4
6 (1H, d, H-2"b), 6.88 (1H, d, J=1.0Hz, H-1'), 7.2
6 - 8.19 (11H, m, H-5,6, phenyl-H and benzoyl-H),
8.85 (1H, br s, NH).

【００３８】(2) ３’−Ｏ−ｐ−クロロベンジル−２’
−デオキシ−２’−メチリデンシチジンの合成 実施例１の(3) に記載したのと同様の操作にてＮ⁴ −ベ
ンゾイル−５’−Ｏ−第３級ブチルジメチルシリル−
３’−Ｏ−ｐ−クロロベンジル−２’−デオキシ−２’
−メチリデンシチジン０．３４ｇを反応して、標記化合
物０．１７ｇが得られた。融点９７〜１０２℃（エタノ
ール−水から結晶化）

【００３９】ＭＳ m/z; 362, 364 (M ⁺ ). ＵＶλmax (H₂O) 269 nm (ε 7,900); ＵＶλmin (H
₂O) 250 nm (ε 6,500);ＵＶλmax (0.05N HCl) 277 nm
(ε 11,600); ＵＶλmin (0.05N HCl) 241 nm( ε 1,5
00); ＵＶλmax (0.05N NaOH) 269 nm (ε 7,800);
ＵＶλmin (0.05N NaOH) 251 nm (ε 6,500).¹ ＨＮＭＲ（DMSO-d₆)δ 3.66 - 3.86 (2H, m, H-5'a,
b), 4.04 (1H, m, H-4'),4.50 (1H, d, J=11.7Hz, benz
ylic-H), 4.53 (1H, m, H-3'), 4.60 (1H, d, J=11.7H
z, benzylic-H), 5.16 (1H, s, H-2"a), 5.42 (1H, s,
H-2"b), 5.83 (1H,d, H-5), 6.59 (1H, d, H-1'), 6.80
(1H, br s, NH), 7.23 - 7.29 (4H, m, phenyl-H), 7.
38 (1H, d, H-6), 7.52 (1H, br s, NH).

【００４０】実施例３ (1) Ｎ⁴ −ベンゾイル−５’−Ｏ−第３級ブチルジメチ
ルシリル−３’−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−２’−デ
オキシ−２’−メチリデンシチジンの合成 Ｎ⁴ −ベンゾイル−５’−Ｏ−第３級ブチルジメチルシ
リル−２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン０．
９ｇおよびヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ、０．５当
量）の無水テトラヒドロフラン２０ml混合液に６０％水
素化ナトリウム０．１９ｇを加え、反応混合物を室温で
３０分間攪拌した。さらに、ｐ−メトキシベンジルクロ
ライド０．３７ｇを加え室温にて一夜攪拌した。反応混
合物に氷中、ｐ−トルエンスルホン酸０．５３ｇを加え
て中和しさらに水を加えクロロホルムにて速やかに抽出
した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム
に供しクロロホルム−メタノール２００：１にて溶出す
ると、標記目的物０．６７ｇが得られた。融点１３３〜
１３５℃（クロロホルム−メタノールから結晶化）

【００４１】ＭＳ m/z (FAB): 578 [(M+H)⁺ ].¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃)δ 0.09 (3H, s, Si-Me), 0.10 (3H,
s, Si-Me), 0.92 (9H,s, Si-t-Bu), 3.79 - 3.99 (2H,
m, H-5'a,b), 3.81 (3H, s, OMe), 4.15 (1H,m, H-
4'), 4.49 (1H, d, J=11.2Hz, benzylic-H), 4.53 (1H,
m, H-3'), 4.65(1H, d, J=11.2Hz, benzylic-H), 5.44
(1H, d, H-2"a), 5.45 (1H, d, H-2"b),6.88 - 8.21
(12H, m, H-1',5,6, phenyl-H and benzoyl-H), 8.65
(1H, br s, NH).

【００４２】(2) Ｎ⁴ −ベンゾイル−３’−Ｏ−ｐ−メ
トキシベンジル−２’−デオキシ−２’−メチリデンシ
チジンの合成 Ｎ⁴ −ベンゾイル−５’−Ｏ−第３級ブチルジメチルメ
チルシリル−３’−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−２’−
デオキシ−２’−メチリデンシチジン１．５ｇの無水テ
トラヒドロフラン２０ml溶液を室温にて１時間、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ無水テトラヒド
ロフラン溶液２．６mlで処理した。減圧下で、テトラヒ
ドロフランを除去し、残渣をシリカゲルカラムに供し、
クロロホルム−メタノール１００：１にて溶出すると、
標記化合物０．９９ｇが得られた。融点１３０〜１３２
℃（酢酸エチルから結晶化）

【００４３】ＭＳ m/z (FAB): 464 [(M+H)⁺ ].¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃)δ 2.82 (1H, br, s, 3'-OH), 3.75
- 4.00 (2H, m, H-5'a,b), 3.97 (3H, s, OMe), 4.14
(1H, m, H-4'), 4.55 (1H, d, J=11.2Hz, benzylic-H),
4.68 (1H, d, J=11.2Hz, benzylic-H), 4.68 (1H, dd,
H-3'), 5.38 (1H, t, H-2"a), 5.51 (1H, t, H-2"b),
6.69 (1H, d, H-1'), 5.88 - 7.98 (11H,m, H-5,6, phe
nyl-H and benzoyl-H), 8.80 (1H, br s, NH).

【００４４】(3) ３’−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジンの合成 (2) で得られた化合物を実施例１の(3) と同様にメタノ
ールおよび２８％アンモニア水の混合溶媒中、室温で３
時間攪拌し、シリカゲルカラムで精製して標記化合物を
得た。

【００４５】実施例４ (1) Ｎ⁴ −ベンゾイル−５’−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ
−ｐ−メトキシベンジル−２’−デオキシ−２’−メチ
リデンシチジンの合成 Ｎ⁴ −ベンゾイル−３’−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−
２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン０．３７ｇ
の無水テトラヒドロフラン２０ml溶液に６０％水素化ナ
トリウム０．０８ｇを室温にて加え、混合物を３０分間
かけて攪拌した。ベンジルブロマイド０．１６ｇを加え
反応混合物を室温で一夜攪拌した。この反応液に氷浴
中、ｐ−トルエンスルホン酸０．２１ｇを加えて中和し
さらに水を加えてクロロホルムにて速やかに抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムに
供し、クロロホルム−メタノール２００：１にて溶出す
ると、泡状の標記化合物０．４０ｇが得られた。

【００４６】ＭＳ m/z: 553 (M⁺ ).¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃)δ 3.68 - 3.91 (2H, m, H-5'a,b),
3.81 (3H, s, OMe), 4.06 (1H, m, H-4'), 4.53 (1H,
d, J=11.2Hz, benzylic-H), 4.66 (1H, d, J=11.2Hz, b
enzylic-H), 4.55 (1H, m, H-3'), 5.30 (1H, t, H-2"
a), 5.52 (1H, t,H-2"b), 5.35 - 5.43 (2H, m, benzyl
ic-H), 6.37 - 7.94 (18H, m, H-1',5,6,NH, phenyl-H
and benzoyl-H). Anal. Calcd for C₃₂H₃₁N₃O₆: C, 6
9.43; H, 5.64; N, 7.59. Found: C, 69.35; H, 5.58;
N, 7.53.

【００４７】(2) ５’−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−ｐ−
メトキシベンジル−２’−デオキシ−２’−メチリデン
シチジンの合成 (1) で得られた化合物を実施例１の(3) と同様にメタノ
ールおよび２８％アンモニア水の混合溶媒中、室温で３
時間攪拌し、シリカゲルカラムで精製して標記化合物を
得た。

【００４８】実施例５ ５’−Ｏ−ベンジル−２’−デオキシ−２’−メチリデ
ンシチジンの合成 (1) Ｎ⁴ −ベンゾイル−５’−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ
−ｐ−メトキシベンジル−２’−デオキシ−２’−メチ
リデンシチジン０．９０ｇのジクロロメタン１６．４ml
および水０．９ml溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−ｐ−ベンゾキノン０．７４ｇを加え、混合物を
室温で６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで中和
後、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発乾固
した。残渣をシリカゲルカラムに供しクロロホルム−メ
タノール（２５：１）にて溶出するとＮ⁴ −ベンゾイル
−５’−Ｏ−ベンジル−２’−デオキシ−２’−メチリ
デンシチジン０．３６ｇが得られた。融点１８０〜１８
４℃（酢酸エチルから結晶化）

【００４９】ＭＳ m/z: 433 (M⁺ ).¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃)δ 3.76 - 3.96 (3H, m, H-4',5'a,
b), 4.70 (1H, m, H-3'), 4.90 (1H, d, 3'-OH), 5.35
- 5.43 (3H, m, benzylic-H, H-2"a), 5.56 (1H,t, H-
2"b), 6.37 - 7.94 (14H, m, H-1',5,6, NH, phenyl-H
and benzoyl-H).Anal. Calcd for C₂₄H₂₃N₃O₅: C, 66.5
0; H, 5.35; N, 9.69. Found: C, 66.20; H, 5.31; N,
9.59.

【００５０】(2) (1) で得られた化合物０．３６ｇのメ
タノール５０ml溶液に２８％アンモニア水２０mlを加え
室温にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾
固した。残渣をシリカゲルカラムに供しクロロホルム−
メタノール（１０：１）で抽出することにより泡状の標
記目的物０．２４ｇが得られた。

【００５１】ＭＳ m/z: 329 (M⁺ ). ＵＶλmax (H₂O) 269 nm (ε 6,900); ＵＶλmin (H
₂O) 251 nm (ε 5,500);ＵＶλmax (0.05N HCl) 278 nm
(ε 10,300); ＵＶλmin (0.05N HCl) 241 nm( ε 1,2
00); ＵＶλmax (0.05N NaOH) 269 nm (ε 7,000);
ＵＶλmin (0.05N NaOH) 251 nm (ε 5,700).¹ ＨＮＭＲ（DMSO-d₆)δ 3.65 - 3.78 (3H, m, H-4',5'
a,b), 4.48 (1H, m, H-3'), 4.54 (2H, s, benzylic-
H), 5.16 (1H, t, H-2"a), 5.32 (1H, t, H-2"b),5.62
(1H, d, J=7.3Hz, H-5), 5.70 (1H, d, 3'-OH), 6.54
(1H, d, J=1.5Hz, H-1'), 7.18 (1H, br s, NH), 7.22
(1H, br s, NH), 7.29 - 7.38 (5H, m, phenyl-H), 7.4
4 (1H, d, J=7.3Hz, H-6). Anal. Calcd for C₁₇H₁₉N₃
O₄・1/2H₂O:C, 60.34; H, 5.81; N, 12.42, Found: C,
60.46; H, 5.77; N, 12.27.

【００５２】

【発明の効果】本発明により得られる３’位および／ま
たは５’位の水酸基がアラルキルで置換された化合物
は、制がん作用、抗ウィルス作用を有し、かつ胃腸障害
などの副作用が軽減され、また経口吸収が改善され、医
薬として有用である。

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【手続補正書】

【提出日】平成４年７月２７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１】 （式中、Ｒは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、
アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアル
キニルを示す。Ｒ^１およびＲ^２は同一であっても異なっ
ていてもよく、水素または置換されていてもよいアラル
キルを示す。但し、Ｒ^１およびＲ^２は同時に水素ではな
い。）により表される２’−デオキシシチジン化合物。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００５】

【化２】

フロントページの続き (72)発明者 坂田 紳二 千葉県銚子市松本町５丁目372番地の２ (72)発明者 芦田 則之 千葉県銚子市栄町２−２−２ (72)発明者 藤井 明啓 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、
   アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアル
   キニルを示す。Ｒ¹ およびＲ² は同一であっても異なっ
   ていてもよく、水素または置換されていてもよいアラル
   キルを示す。但し、Ｒ¹ およびＲ² は同時に水素ではな
   い。）により表される２’−デオキシシチジン化合物。