JPH05286991A - 2’−デオキシシチジン化合物 - Google Patents

2’−デオキシシチジン化合物

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JPH05286991A
JPH05286991A JP9109292A JP9109292A JPH05286991A JP H05286991 A JPH05286991 A JP H05286991A JP 9109292 A JP9109292 A JP 9109292A JP 9109292 A JP9109292 A JP 9109292A JP H05286991 A JPH05286991 A JP H05286991A
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JP
Japan
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deoxy
benzoyl
chloroform
action
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Application number
JP9109292A
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English (en)
Inventor
Akira Matsuda
彰 松田
Takanori Miyashita
孝徳 宮下
Shinji Sakata
紳二 坂田
Noriyuki Ashida
則之 芦田
Akihiro Fujii
明啓 藤井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamasa Shoyu KK
Welfide Corp
Original Assignee
Yamasa Shoyu KK
Welfide Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 3’位および/または5’位の水酸基がベン
ジル等のアラルキルで置換された2’−デオキシシチジ
ン化合物。 【効果】 制がん作用、抗ウィルス作用を有し、かつ胃
腸障害などの副作用が軽減され、また経口吸収が改善さ
れ、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた制がんまたは
抗ウイルス作用を有し、医薬として有用な2’−デオキ
シシチジン化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】特開昭63−230699号公報には抗
ウイルス作用を有する2' −アルキリデンピリミジンヌ
クレオシド誘導体が開示され、また同63−25881
8号公報には2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジ
ン(以下、DMDCと称することもある)が制がん作用
を有することが記載されている。また、特開平2−25
6698号公報にはDMDCのN4 位、3’位および/
または5' 位がアルカノイル化された誘導体が記載され
ている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】上記DMDCはその構
造の特異性およびすぐれた作用効果を示すことから、現
在制がん剤として鋭意研究開発が進められているが、さ
らに胃腸障害などの副作用が軽減され、および/または
経口吸収のよい薬剤の開発が求められている。本発明
は、さらにすぐれた抗腫瘍作用、抗ウイルス作用を有す
る新規な2’−デオキシシチジン化合物類を提供するこ
とを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、制がん
剤、抗ウイルス剤としてすぐれた作用効果を有する新規
な化合物を開発すべく研究を重ねた結果、3’位および
/または5’位の水酸基がベンジル等のアラルキルによ
り置換されたDMDCにより、胃腸障害などの副作用が
軽減され、また経口吸収が改善されたことを見出し、本
発明を完成するに至った。本発明は、一般式
【0005】
【化2】
【0006】(式中、Rは水素、ハロゲン、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニ
ル、ハロアルキニルを示す。R1 およびR2 は同一であ
っても異なっていてもよく、水素または置換されていて
もよいアラルキルを示す。但し、R1 およびR2 は同時
に水素ではない。)により表される2’−デオキシシチ
ジン化合物(以下、化合物(I)と称することもある)
に関する。
【0007】一般式(I)中、Rで示されるハロゲンと
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、アルキルとはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第3級ブチルなどの炭素数1〜4のものを、アル
ケニルとはビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、
1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニルなどの炭素
数2〜4のものを、アルキニルとはエチニル、1−プロ
ピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニ
ル、3−ブチニルなどの炭素数2〜4のものを、ハロア
ルキルとはクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチ
ル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、ブロモエチ
ル、ヨードエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロ
プロピルなどの炭素数1〜4のものを、ハロアルケニル
とはクロロビニル、ブロモビニル、ヨードビニル、3−
クロロ−2−プロペニルなどの炭素数2〜4のものを、
ハロアルキニルとはクロロエチニル、ブロモエチニル、
ヨードエチニル、3−クロロ−2−プロピニルなどの炭
素数2〜4のものを意味する。
【0008】R1 およびR2 は同一であっても異なって
いてもよい。但し、R1 およびR2が同時に水素である
化合物は除外される。R1 ,R2 で示される置換されて
いてもよいアラルキルとは、たとえばベンジル、フェニ
ルエチル(1−フェニルエチル、2−フェニルエチルな
ど)、アルキルベンジル(メチルベンジル、エチルベン
ジルなど)、ハロベンジル(クロロベンジル、フルオロ
ベンジル、ブロモベンジルなど)、アルコキシベンジル
(メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリメトキ
シベンジル、エトキシベンジルなど)、ニトロベンジル
などである。
【0009】本発明の化合物(I)は塩の形態であって
もよく、そのような塩としては塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸などの無機酸、またはフマル酸、酒石酸、コ
ハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との
酸付加塩を例示することができる。また、本発明化合物
またはその塩は水和物、溶媒和物であってもよい。
【0010】本発明の化合物(I)は、アラルキルを導
入しようとする以外の部位の水酸基および/またはアミ
ノ基を適当な保護基で保護した後、目的とする部位にア
ラルキルを導入し、上記保護基を除去する方法にて調製
することができる。たとえば米国特許第5047520
号明細書に記載した一般式
【0011】
【化3】
【0012】(式中、Zはアミノ保護基を示し、Rは前
記と同義である。)により表される化合物(以下、化合
物(II)と称することもある)の5’位水酸基をシリル
化剤(第3級ブチルジメチルクロロシランなど)などと
反応させて保護して、一般式
【0013】
【化4】
【0014】〔式中、R3 は水酸基の保護基(たとえ
ば、第3級ブチルジメチルシリル)を表し、Zは前記と
同義である。〕により表される化合物(以下、化合物(I
II) と称することもある)を得、ついで3’位をアラル
キル化して一般式
【0015】
【化5】
【0016】〔式中、R2aは置換されていてもよいアラ
ルキル(前記と同義)であり、他の記号は前記と同義で
ある。〕により表される化合物(以下、化合物(IV)と
称することもある)を得、最後に5’位水酸基の保護基
を除去することにより、化合物(I)においてR1 が水
素で、R2 が置換されていてもよいアラルキルである化
合物が製造される。
【0017】ここで、Zで示されるアミノ保護基とは、
たとえばベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボ
ニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、第3級ブチルオキシカルボニルなど
のオキシカルボニル基、およびトリフルオロアセチル、
アセチル、ベンゾイルなどのアシル基を意味する。
【0018】上記反応は有機合成化学上それ自体公知の
方法にしたがって進行し、好ましくは次のように行われ
る。シリル化剤などによる5’位水酸基の保護はジメチ
ルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、イミダゾ
ールなどの存在下に行われる。得られる化合物(III) を
水素化ナトリウムなどの塩基で処理して、アラルキル化
することにより化合物(IV)が得られる。アラルキル化
剤としては、対応する臭化物または塩化物が好ましい。
化合物(IV)を、たとえばテトラブチルアンモニウムフ
ルオライドと反応させることによりシリル基が脱離し、
ついでアンモニア水で処理することによりN4 位のアミ
ノ保護基(ベンゾイルなど)が脱離される。
【0019】一般式(I)中、R1 が置換されていても
よいアラルキルで、R2 が水素である化合物は、化合物
(IV)の5’位水酸基の保護基を除去して得られる一般
【0020】
【化6】
【0021】(式中、各記号は前記と同義である。)に
より表される化合物(以下、化合物(V)と称すること
もある)にアラルキル化剤を反応させて一般式
【0022】
【化7】
【0023】〔式中、R1aは置換されていてもよいアラ
ルキル(前記と同義)であり、他の記号は前記と同義で
ある。〕により表される化合物(以下、化合物(VI)と
称することもある)を得、3’位置換基、ついでN4
保護基を脱離させることにより製造される。
【0024】上記反応は、有機合成化学上それ自体公知
の方法にしたがって進行し、好ましくは次のように行わ
れる。化合物(IV)の5’位水酸基の保護基(第3級ブ
チルジメチルシリルなど)の除去は前記と同様、たとえ
ばテトラブチルアンモニウムフルオライドまたはアンモ
ニウムフルオライドで処理することにより行うことがで
き、また化合物(V)のアラルキル化も前記と同様に行
うことができる。化合物(VI)の3’位水酸基の保護基
(p−メトキシベンジルなどのアルコキシベンジル基が
好ましい)は、たとえばジクロロメタンと水との混合溶
媒中2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾ
キノンなどで処理することにより脱離される。N4 位保
護基の脱離は前記と同様アンモニア水で処理することに
より行われる。一般式(I)に含まれるその他の化合物
も上記方法を参考にし、適宜組み合わせることにより調
製することができる。
【0025】前記工程で調製した本発明により提供され
る化合物(I)は、蒸発、濾過、抽出、沈殿、クロマト
グラフィー、再結晶およびそれらの組合せのような通常
の技術により分離および精製され得る。
【0026】化合物(I)は塩酸、硫酸、臭化水素酸、
リン酸などの無機酸、またはフマル酸、酒石酸、コハク
酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの有機酸と常法に
より処理することにより、対応する酸付加塩とすること
ができる。また、適宜水和物やその他の溶媒和物とする
こともできる。
【0027】本発明化合物(I)またはその塩を医薬と
して用いる場合、有効量の化合物(I)またはその塩
と、医薬上許容しうる担体、賦形剤、希釈剤などと混合
して、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、シロッ
プ剤、坐剤、外用剤、注射剤、点滴用剤などの形態をと
り得るが、経口剤が好ましい。投与量は、対象疾患、投
与経路、剤型などにより変動し得るが、一般に経口剤の
場合、1日10〜400mg/kg体重、好ましくは5
0〜200mg/kg体重であり、注射剤では1日1〜
100mg/kg体重、好ましくは1〜5mg/kg体
重である。投与回数は1日当たり1〜4回の範囲で適宜
選択し得る。
【0028】
【作用】本発明の化合物(I)およびその塩は、各種培
養腫瘍細胞株に対して増殖抑制効果を示し、しかも胃腸
障害などの副作用が軽減され、また経口吸収が改善さ
れ、かつ低毒性であることから制がん剤として有用であ
る。また、単純ヘルペスウイルス(HSV)およびサイ
トメガロウイルス(CMV)に対して抗ウイルス作用を
示し、ウイルス感染症の治療の場でも用いられる可能性
がある。
【0029】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0030】実施例1 (1) N4 −ベンゾイル−5’−O−第3級ブチルジメチ
ルシリル−2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン
の合成 N4 −ベンゾイル−2’−デオキシ−2’−メチリデン
シチジン6.0gおよびイミダゾール1.3gのN,N
−ジメチルホルムアミド30ml溶液に第3級ブチルジメ
チルクロロシラン2.9gを室温で加え、1時間攪拌し
た。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性と
し、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下蒸発
乾固した。残渣をシリカゲルカラムに供しクロロホルム
−メタノール(50:1)にて溶出すると、標記化合物
7.2gが得られた。融点123〜128℃(酢酸エチ
ルから結晶化)
【0031】MS m/z(FAB): 458 [(M+H)+ ].1 HNMR(CDCl3)δ 0.13 (3H, s, Si-Me), 0.14 (3H,
s, Si-Me), 0.95 (9H,s, Si-t-Bu), 2.80 (1H, br s,
3'-OH), 3.90 - 4.07 (3H, m, H-4',5'a,b), 4.80 (1H,
d, H-3'), 5.51 (1H, t, H-2"a), 5.67 (1H, t, H-2"
b), 6.85 (1H, d, J=1.5Hz, H-1'), 7.49 - 8.21 (7H,
m, H-5,6 and benzoyl-H), 8.79 (1H, brs, NH).
【0032】(2) N4 −ベンゾイル−3’−O−ベンジ
ル−5’−O−第3級ブチルジメチルシリル−2’−デ
オキシ−2’−メチリデンシチジンの合成 N4 −ベンゾイル−5’−O−第3級ブチルジメチルシ
リル−2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン2.
6gの無水テトラヒドロフラン15ml溶液に60%水素
化ナトリウム0.55gを室温で加え混合物を30分間
攪拌した。さらにベンジルブロマイド0.81mlを加え
反応混合物を室温にて5時間攪拌した。p−トルエンス
ルホン酸1.5gを加えて中和しさらに氷浴中水を加
え、クロロホルムにて速やかに抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発
乾固した。残渣をシリカゲルカラムに供しクロロホルム
−メタノール(100:1)にて溶出すると、標記化合
物2.4gが得られた。融点125〜127℃(エーテ
ル−ヘキサンから結晶化)
【0033】MS m/z 547 (M + ).1 HNMR(CDCl3)δ 0.08 (3H, s, Si-Me), 0.10 (3H,
s, Si-Me), 0.91 (9H,s, Si-t-Bu), 3.81 - 3.99 (2H,
m, H-5'a,b), 4.18 (1H, dd, H-4'), 4.54 -4.58 (2H,
m, benzylic-H), 4.73 (1H, d, H-3), 5.44 (1H, t, H
-2"a), 5.47 (1H, t, H-2"b), 6.89 (1H, d, H-1'), 7.
30 - 8.21 (12H, m, H-5,6, benzoyl-Hand phenyl-H),
8.73 (1H, br s, NH).
【0034】(3) 3’−O−ベンジル−2’−デオキシ
−2’−メチリデンシチジンの合成 N4 −ベンゾイル−3’−O−ベンジル−5’−O−第
3級ブチルジメチルシリル−2’−デオキシ−2’−メ
チリデンシチジン2.6gの無水テトラヒドロフラン5
0ml溶液を室温にて2時間、テトラブチルアンモニウム
フルオライドの1M無水テトラヒドロフラン溶液6mlで
処理した。反応混合物にメタノール40mlおよび28%
アンモニア水40mlを加え、室温で一夜攪拌した。減圧
下、溶媒を除去し残渣をシリカゲルカラムに供しクロロ
ホルム−メタノール(10:1)にて溶出すると、標記
化合物1.0gが得られた。融点70〜72℃(エタノ
ール−水から結晶化)
【0035】MS m/z 329 (M + ). UVλmax (H2O) 269 nm (ε 7,900); UVλmin (H
2O) 250 nm (ε 6,500);UVλmax (0.05N HCl) 277 nm
(ε 11,600); UVλmin (0.05N HCl) 241 nm (ε 1,5
00);UVλmax (0.05N NaOH) 269 nm (ε 7,800); U
Vλmax (0.05N NaOH) 251 nm (ε 6,500).1 HNMR(DMSO-d6)δ 3.58 (2H, m, H-5'a,b), 3.96
(1H, dd, H-4'), 4.48(1H, dd, H-3'), 4.56 - 4.65 (2
H, m, benzylic-H), 5.03 (1H, br s, 5'-OH),5.08 (1
H, t, H-2"a), 5.47 (1H, t, H-2"b), 5.74 (1H, d, J=
7.3Hz, H-5), 6.60 (1H, d, J=1.5Hz, H-1'), 7.22 (1
H, br s, NH), 7.26 (1H, br s, NH), 7.29 - 7.37 (5
H, m, phenyl-H), 7.52 (1H, d, J=7.3Hz, H-6).
【0036】実施例2 (1) N4 −ベンゾイル−5’−O−第3級ブチルジメチ
ルシリル−3’−O−p−クロロベンジル−2’−デオ
キシ−2’−メチリデンシチジンの合成 実施例1の(2) に記載したのと同様の操作にて、N4
ベンゾイル−5’−O−第3級ブチルジメチルシリル−
2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン4.2gの
無水テトラヒドロフラン15mlを60%水素化ナトリウ
ム0.88g、p−クロロベンジルブロマイド2.3g
およびp−トルエンスルホン酸2.4gを用いてp−ク
ロロベンジル化することによって油状の標記化合物4.
2gが得られた。
【0037】MS m/z; 581, 583 (M + ).1 HNMR(CDCl3)δ 0.09 (3H, s, Si-Me), 0.11 (3H,
s, Si-Me), 0.91 (9H,s, Si-t-Bu), 3.81 - 3.99 (2H,
m, H-5'a,b), 4.17 (1H, m, H-4'), 4.51 (1H, d, J=1
1.7Hz, benzylic-H), 4.51 (1H, m, H-3'), 4.68 (1H,
d, J=11.7Hz, benzylic-H), 5.43 (1H, d, H-2"a), 5.4
6 (1H, d, H-2"b), 6.88 (1H, d, J=1.0Hz, H-1'), 7.2
6 - 8.19 (11H, m, H-5,6, phenyl-H and benzoyl-H),
8.85 (1H, br s, NH).
【0038】(2) 3’−O−p−クロロベンジル−2’
−デオキシ−2’−メチリデンシチジンの合成 実施例1の(3) に記載したのと同様の操作にてN4 −ベ
ンゾイル−5’−O−第3級ブチルジメチルシリル−
3’−O−p−クロロベンジル−2’−デオキシ−2’
−メチリデンシチジン0.34gを反応して、標記化合
物0.17gが得られた。融点97〜102℃(エタノ
ール−水から結晶化)
【0039】MS m/z; 362, 364 (M + ). UVλmax (H2O) 269 nm (ε 7,900); UVλmin (H
2O) 250 nm (ε 6,500);UVλmax (0.05N HCl) 277 nm
(ε 11,600); UVλmin (0.05N HCl) 241 nm( ε 1,5
00); UVλmax (0.05N NaOH) 269 nm (ε 7,800);
UVλmin (0.05N NaOH) 251 nm (ε 6,500).1 HNMR(DMSO-d6)δ 3.66 - 3.86 (2H, m, H-5'a,
b), 4.04 (1H, m, H-4'),4.50 (1H, d, J=11.7Hz, benz
ylic-H), 4.53 (1H, m, H-3'), 4.60 (1H, d, J=11.7H
z, benzylic-H), 5.16 (1H, s, H-2"a), 5.42 (1H, s,
H-2"b), 5.83 (1H,d, H-5), 6.59 (1H, d, H-1'), 6.80
(1H, br s, NH), 7.23 - 7.29 (4H, m, phenyl-H), 7.
38 (1H, d, H-6), 7.52 (1H, br s, NH).
【0040】実施例3 (1) N4 −ベンゾイル−5’−O−第3級ブチルジメチ
ルシリル−3’−O−p−メトキシベンジル−2’−デ
オキシ−2’−メチリデンシチジンの合成 N4 −ベンゾイル−5’−O−第3級ブチルジメチルシ
リル−2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン0.
9gおよびヨウ化ナトリウム(0.15g、0.5当
量)の無水テトラヒドロフラン20ml混合液に60%水
素化ナトリウム0.19gを加え、反応混合物を室温で
30分間攪拌した。さらに、p−メトキシベンジルクロ
ライド0.37gを加え室温にて一夜攪拌した。反応混
合物に氷中、p−トルエンスルホン酸0.53gを加え
て中和しさらに水を加えクロロホルムにて速やかに抽出
した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム
に供しクロロホルム−メタノール200:1にて溶出す
ると、標記目的物0.67gが得られた。融点133〜
135℃(クロロホルム−メタノールから結晶化)
【0041】MS m/z (FAB): 578 [(M+H)+ ].1 HNMR(CDCl3)δ 0.09 (3H, s, Si-Me), 0.10 (3H,
s, Si-Me), 0.92 (9H,s, Si-t-Bu), 3.79 - 3.99 (2H,
m, H-5'a,b), 3.81 (3H, s, OMe), 4.15 (1H,m, H-
4'), 4.49 (1H, d, J=11.2Hz, benzylic-H), 4.53 (1H,
m, H-3'), 4.65(1H, d, J=11.2Hz, benzylic-H), 5.44
(1H, d, H-2"a), 5.45 (1H, d, H-2"b),6.88 - 8.21
(12H, m, H-1',5,6, phenyl-H and benzoyl-H), 8.65
(1H, br s, NH).
【0042】(2) N4 −ベンゾイル−3’−O−p−メ
トキシベンジル−2’−デオキシ−2’−メチリデンシ
チジンの合成 N4 −ベンゾイル−5’−O−第3級ブチルジメチルメ
チルシリル−3’−O−p−メトキシベンジル−2’−
デオキシ−2’−メチリデンシチジン1.5gの無水テ
トラヒドロフラン20ml溶液を室温にて1時間、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライドの1M無水テトラヒド
ロフラン溶液2.6mlで処理した。減圧下で、テトラヒ
ドロフランを除去し、残渣をシリカゲルカラムに供し、
クロロホルム−メタノール100:1にて溶出すると、
標記化合物0.99gが得られた。融点130〜132
℃(酢酸エチルから結晶化)
【0043】MS m/z (FAB): 464 [(M+H)+ ].1 HNMR(CDCl3)δ 2.82 (1H, br, s, 3'-OH), 3.75
- 4.00 (2H, m, H-5'a,b), 3.97 (3H, s, OMe), 4.14
(1H, m, H-4'), 4.55 (1H, d, J=11.2Hz, benzylic-H),
4.68 (1H, d, J=11.2Hz, benzylic-H), 4.68 (1H, dd,
H-3'), 5.38 (1H, t, H-2"a), 5.51 (1H, t, H-2"b),
6.69 (1H, d, H-1'), 5.88 - 7.98 (11H,m, H-5,6, phe
nyl-H and benzoyl-H), 8.80 (1H, br s, NH).
【0044】(3) 3’−O−p−メトキシベンジル−
2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジンの合成 (2) で得られた化合物を実施例1の(3) と同様にメタノ
ールおよび28%アンモニア水の混合溶媒中、室温で3
時間攪拌し、シリカゲルカラムで精製して標記化合物を
得た。
【0045】実施例4 (1) N4 −ベンゾイル−5’−O−ベンジル−3’−O
−p−メトキシベンジル−2’−デオキシ−2’−メチ
リデンシチジンの合成 N4 −ベンゾイル−3’−O−p−メトキシベンジル−
2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン0.37g
の無水テトラヒドロフラン20ml溶液に60%水素化ナ
トリウム0.08gを室温にて加え、混合物を30分間
かけて攪拌した。ベンジルブロマイド0.16gを加え
反応混合物を室温で一夜攪拌した。この反応液に氷浴
中、p−トルエンスルホン酸0.21gを加えて中和し
さらに水を加えてクロロホルムにて速やかに抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムに
供し、クロロホルム−メタノール200:1にて溶出す
ると、泡状の標記化合物0.40gが得られた。
【0046】MS m/z: 553 (M+ ).1 HNMR(CDCl3)δ 3.68 - 3.91 (2H, m, H-5'a,b),
3.81 (3H, s, OMe), 4.06 (1H, m, H-4'), 4.53 (1H,
d, J=11.2Hz, benzylic-H), 4.66 (1H, d, J=11.2Hz, b
enzylic-H), 4.55 (1H, m, H-3'), 5.30 (1H, t, H-2"
a), 5.52 (1H, t,H-2"b), 5.35 - 5.43 (2H, m, benzyl
ic-H), 6.37 - 7.94 (18H, m, H-1',5,6,NH, phenyl-H
and benzoyl-H). Anal. Calcd for C32H31N3O6: C, 6
9.43; H, 5.64; N, 7.59. Found: C, 69.35; H, 5.58;
N, 7.53.
【0047】(2) 5’−O−ベンジル−3’−O−p−
メトキシベンジル−2’−デオキシ−2’−メチリデン
シチジンの合成 (1) で得られた化合物を実施例1の(3) と同様にメタノ
ールおよび28%アンモニア水の混合溶媒中、室温で3
時間攪拌し、シリカゲルカラムで精製して標記化合物を
得た。
【0048】実施例5 5’−O−ベンジル−2’−デオキシ−2’−メチリデ
ンシチジンの合成 (1) N4 −ベンゾイル−5’−O−ベンジル−3’−O
−p−メトキシベンジル−2’−デオキシ−2’−メチ
リデンシチジン0.90gのジクロロメタン16.4ml
および水0.9ml溶液に2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−p−ベンゾキノン0.74gを加え、混合物を
室温で6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで中和
後、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発乾固
した。残渣をシリカゲルカラムに供しクロロホルム−メ
タノール(25:1)にて溶出するとN4 −ベンゾイル
−5’−O−ベンジル−2’−デオキシ−2’−メチリ
デンシチジン0.36gが得られた。融点180〜18
4℃(酢酸エチルから結晶化)
【0049】MS m/z: 433 (M+ ).1 HNMR(CDCl3)δ 3.76 - 3.96 (3H, m, H-4',5'a,
b), 4.70 (1H, m, H-3'), 4.90 (1H, d, 3'-OH), 5.35
- 5.43 (3H, m, benzylic-H, H-2"a), 5.56 (1H,t, H-
2"b), 6.37 - 7.94 (14H, m, H-1',5,6, NH, phenyl-H
and benzoyl-H).Anal. Calcd for C24H23N3O5: C, 66.5
0; H, 5.35; N, 9.69. Found: C, 66.20; H, 5.31; N,
9.59.
【0050】(2) (1) で得られた化合物0.36gのメ
タノール50ml溶液に28%アンモニア水20mlを加え
室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発乾
固した。残渣をシリカゲルカラムに供しクロロホルム−
メタノール(10:1)で抽出することにより泡状の標
記目的物0.24gが得られた。
【0051】MS m/z: 329 (M+ ). UVλmax (H2O) 269 nm (ε 6,900); UVλmin (H
2O) 251 nm (ε 5,500);UVλmax (0.05N HCl) 278 nm
(ε 10,300); UVλmin (0.05N HCl) 241 nm( ε 1,2
00); UVλmax (0.05N NaOH) 269 nm (ε 7,000);
UVλmin (0.05N NaOH) 251 nm (ε 5,700).1 HNMR(DMSO-d6)δ 3.65 - 3.78 (3H, m, H-4',5'
a,b), 4.48 (1H, m, H-3'), 4.54 (2H, s, benzylic-
H), 5.16 (1H, t, H-2"a), 5.32 (1H, t, H-2"b),5.62
(1H, d, J=7.3Hz, H-5), 5.70 (1H, d, 3'-OH), 6.54
(1H, d, J=1.5Hz, H-1'), 7.18 (1H, br s, NH), 7.22
(1H, br s, NH), 7.29 - 7.38 (5H, m, phenyl-H), 7.4
4 (1H, d, J=7.3Hz, H-6). Anal. Calcd for C17H19N3
O4・1/2H2O:C, 60.34; H, 5.81; N, 12.42, Found: C,
60.46; H, 5.77; N, 12.27.
【0052】
【発明の効果】本発明により得られる3’位および/ま
たは5’位の水酸基がアラルキルで置換された化合物
は、制がん作用、抗ウィルス作用を有し、かつ胃腸障害
などの副作用が軽減され、また経口吸収が改善され、医
薬として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成4年7月27日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項1
【補正方法】変更
【補正内容】
【化1】 (式中、Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、
アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアル
キニルを示す。RおよびRは同一であっても異なっ
ていてもよく、水素または置換されていてもよいアラル
キルを示す。但し、RおよびRは同時に水素ではな
い。)により表される2’−デオキシシチジン化合物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0005
【補正方法】変更
【補正内容】
【0005】
【化2】
フロントページの続き (72)発明者 坂田 紳二 千葉県銚子市松本町5丁目372番地の2 (72)発明者 芦田 則之 千葉県銚子市栄町2−2−2 (72)発明者 藤井 明啓 埼玉県入間市小谷田3丁目7番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式 【化1】 (式中、Rは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアル
    キニルを示す。R1 およびR2 は同一であっても異なっ
    ていてもよく、水素または置換されていてもよいアラル
    キルを示す。但し、R1 およびR2 は同時に水素ではな
    い。)により表される2’−デオキシシチジン化合物。
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