PL166101B1 - Sposób wytwarzania deoksynukleozydów PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania deoksynukleozydów PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166101B1 PL166101B1 PL91291335A PL29133591A PL166101B1 PL 166101 B1 PL166101 B1 PL 166101B1 PL 91291335 A PL91291335 A PL 91291335A PL 29133591 A PL29133591 A PL 29133591A PL 166101 B1 PL166101 B1 PL 166101B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- hydrogen
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- -1 methoxytriphenylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M acetyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CC(=O)O[Al] HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940009827 aluminum acetate Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K Aluminium flouride Chemical compound F[Al](F)F KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2,4-dioxopentan-3-yl)alumanyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)[Al](C(C(C)=O)C(C)=O)C(C(C)=O)C(C)=O XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HRXSKIOIHQEGAI-UHFFFAOYSA-M diethylalumanylium;fluoride Chemical compound CC[Al](F)CC HRXSKIOIHQEGAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(F)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MKXBOPXRKXGSTI-PJKMHFRUSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical compound [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCSNHEYOIASGKU-BWZBUEFSSA-N anhydrothymidine Chemical class C1[C@H]2OC3=NC(=O)C(C)=CN3[C@@H]1O[C@@H]2CO JCSNHEYOIASGKU-BWZBUEFSSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N anhydro nucleoside Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2N3C=C(C(N=C3O[C@@H]1[C@@H]2F)=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UMDFLFHAXYPYQN-UKTARXLSSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- ORYGRKHDLWYTKX-UHFFFAOYSA-N trihexylalumane Chemical compound CCCCCC[Al](CCCCCC)CCCCCC ORYGRKHDLWYTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- ZGBKEOLAPVBJFC-DJLDLDEBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OC)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 ZGBKEOLAPVBJFC-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016569 AlF 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQPMDTQDAXRDGS-UHFFFAOYSA-N triphenylalumane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Al](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQPMDTQDAXRDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania deoksy nukleozydów o o g ó ln y wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, R1 oznacza grupe CH 3, R 2 oznacza atom wodoru, R 3 ozna- cza atom wodoru, a X oznacza atom chlorowca, zna- mienny tym, ze miesza sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym P oznacza atom wodoru, grupe trifenylo- metylowa, metoksytrifenylometylowa, acetylowa, piwa- loilowa, m etanosulfonylowa lub trialkilosulilowa, a pozostale podstawniki m aja wyzej podane znaczenia, ze zwiazkiem o wzorze H-X, w którym X oznacza atom chlorowca, w obecnosci zwiazku o wzorze 4, w którym R oznacza rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe (C1 - C 1 2)alkilowa, rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe (C1 -C1 2)alkoksylowa, grupe fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, atom wodoru, grupe karboksylanowa, grupe benzylowa, enolanowa, karbonylowa, ß -diketo- nianowa, olefinowa, rozgaleziona lub nierozgaleziona g ru p e (C1 -C1 2)tioalkilow a, g ru p e tiofenylow a lub podstawiona grupe tiofenylowa, K i M moga byc takie sam e lub rózne i sa wybrane sposród podstawników wymienionych dla R oraz atomów chlorowca, z tym ograniczeniem, ze R, K i M nie moga byc wszystkie atomami wodoru, w obojetnym rozpuszczalniku organi- cznym, a nastepnie ogrzewa sie mieszanine w tem pera- turze 4O-115°C p rzez oko lo 1 do 24 god zin , z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki m aja wyzej podane znaczenia, z którego gdy P oznacza grupe inna niz atom wodoru usuw a sie wymieniona wyzej grupe zabezpieczajaca. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania deoksynukleozydów, a zwłaszcza nowy sposób wytwarzania 3*-/chlorowco-podstawionych/-2',3*-dideoksynukleozydów z odpowiednich anhydro-dideoksynukleozydów.
Zespół nabytego niedoboru odpornościowego /AIDS/ uznany za ogólnoustrojowe zaburzenie immunosupresyjne, jest chorobę zakaźną wywołaną przez retrowirus określany jako ludzki wirus niedoboru odpornościowego /HIV/. Ponieważ HIV jest retrowirusem, wirusowa odwrotna transkryptaza wydaje się być selektywnym celem dla środków antywirusowych. Odpowiednio, wiele różnych inhibitorów odwrotnej transkryptazy mających różna struktury chemiczne sę przytaczane jako aktywne wobec replikacji HIV in vitro i in vivo.
Z tych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, 2',3'-dideoksyrybonukleozydy maję znaczącą aktywność hamującą wobec HIV in vitro.
Wśród przytaczanych produktów 2',3*-dideoksyrybonukleozydowych, 3'-azydo-2*,3*-dideoksytymidyna /AZT/ i 3'-deoksy-3*-fluorotymidyna /nazywana również 2*,3*-dideoksy-3'-fluorotymidynę lub FLT/ wykazuję szczególnie selektywną aktywność anty-HIV-l. Związek 3*-azydo-2',
3'-dideoksytymidyna /AZT/ jest dostępna w handlu jako silny inhibitor cytopatogenności indukowanej HIV. Jednakże 3*-deoksy-3'-fluorotymidyna ma większą aktywność niż AZT. Odpowiednio, związek 3*-deoksy-3'-fluorotymidyna /FLT/ i inne 2'- lub 3*-fluoro-podstawione deoksynukleozydy są szczególnie interesujące jako ewentualne środki do leczenia AIDS.
Istnieje jednak wiele problemów związanych z wytwarzaniem fluorowanych nukleozydów:
/1/ bardzo niska wydajność w istniejących metodach fluorowania, które wymagają niskich stężeń reagentów i substratu i /2/ minimalna rozpuszczalność występujących reagentów w rozpuszczalnikach zwykle stosowanych w procesie fluorowania i /3/ niezgodność wyników uzyskanych przy stosowaniu pewnych znanych dotychczas procesów.
Synteza FLT znana jest z G. Etzold, R. Hintsche, G. Kowollik i P. Langen, Tetrahedron 27 /1971/, str. 2463-2472. Opisuję oni reakcję 2,3*-anhydro-1-/2-deoksy- β - D -ksyfo-uranozylo/tyminy z HF z zastosowaniem AlFj jako katalizatora w temperaturze 150-170°C, z wytworzeniem produktu z wydajnością 28%. Opisuję również wytwarzanie FLT przez reakcję 3'-0metylo-tymidyny z KHF2 lub NH4F w temperaturze 190°C, gdzie produkt otrzymuje się z wydajnością 14%. W innym odnośniku, autorzy omawiają wytwarzanie 3*-deoksy-3*-fluorotymidynę z 2,3'-anhydro-1-/2-deoksy-5-0-mezylo- β - D -treo-pentofuranozylo/tyminy z zastosowaniem HF-AlF3 /J. Prakt. Chem., 315, 895 /1973/.
W opisie patentowym USA nr 3 775 397 przedstawiony jest sposób wytwarzania 3'-deoksy-3'-fluorotymidyny przez ogrzewanie 2,3'-anhydro-1-/2-deoksy-β - D -ksylofuranozylo/tyminy z 30 cm3 4-6% roztworu HF w bezwodnym dioksanie w szczelnie zamkniętym naczyniu w temperaturze 90°C, dający produkt z wydajnościami do 46%. Jednakże próby odtworzenia tego procesu przez twórców niniejszego wynalazku nie doprowadziły do otrzymania znacznych ilości produktu,
Inne tego typu związki są fluorowane z zastosowaniem trifluorku dietyloaminosiarki /DAST/.
Wszystkie cytowane wyżej odnośniki dotyczę syntezy omawianych związków w skali laboratoryjnej. Próby wytwarzania związków na dużą skalę według znanych dotychczas metod okazały się niezadowalające. Wydajność znanych reakcji jest niepraktyczna przy wytwarzaniu na dużą skalę. Wymagane są bardzo rozcieńczone stężenia reagentów fluorujących i duże objętości /np. 0,5-1,0% dla AlF^/, jak również wysokie temperatury spowodowane niską rozpuszczalnością reagentów. Ponadto ujawnione reakcje zwykle dają wzrost niewyodrębnionych zanieczyszczeń. Poza tym przy stosowaniu znanych metod występuję trudności w otrzymaniu zgodnych, znacznych wydajności. Podane wydajności z KHF2 lub NH4F lub AlF3/HF są szczególnie trudne do odtworzenia na odpowiednim poziomie. Stosowanie niektórych reagentów stwarza również ryzyko niebezpieczeństwa, szczególnie przy produkcji na dużą skalę /np. DAST/. Jak wynika z analizy problemów, znane metody są nieodpowiednie do produkcji omawianych związków na dużą skalę.
Zgodnie z powyższym, istnieje potrzeba opracowania sposobu wytwarzania 3'-/chlorowcopodstawionych/dideoksynukleozydów nadających się do wykorzystania na dużą skalę, pozbawio4
166 101 nych problemów związanych z rozpuszczalnością reagentów i dobrymi wydajnościami produktów w odtwarzalny sposób.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie podstawionego glinoorganicznego związku o wzorze 4, w którym R, K i M maję niżej podane znaczenia, daje w wyniku znaczną poprawę wydajności, oraz operacyjności reakcji. Ponadto otrzymuje się bardzo czysty produkt bez potrzeby dalszego oczyszczania, na przykład przez chromatografię. Zastosowanie podstawionego związku glinoorganicznego pozwala prowadzić proces według wynalazku z mniejszymi objętościami i w niższych temperaturach, dając w wyniku dobre, zgodnie odtwarzalne wydajności 3'-/chlorowco-podstawionych/dideoksynukleozydów.
Wynalazek ujawnia ogólną koncepcję stosowania podstawionych związków glinoorganicznych, które są bardziej rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych niż ich nieorganiczne odpowiedniki, zwiększając zdolność nukleofili do podstawienia w nukleozydach.
Celem wynalazku jest poprawienie sposobu wytwarzania 3*-/chlorowco-podstawionych/-2*,3'-dideoksynukleozydów przez reakcję zabezpieczonej pochodnej anhydrotymidyny ze środkiem chlorowcującym zawierającym podstawiony związek glinoorganiczny, który wykazuje większą rozpuszczalność w konwencjonalnych rozpuszczalnikach niż AlF3.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 3’-/chlorowco-podstawionych/-2’,3*-deoksynukleozydów o wzorze 1, w których Z oznacza atom tlenu, Ri i Rg oznacza grupę -CHg, Rg oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chlorowca, który obejmuje etap /A/ tj. reakcję związku o wzorze 2, w którym Rj, Rg i R3 mają wyżej-podane znaczenie i P oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą wybraną spośród grup trifenylooetylowej, metoksytrifenylometylowej, acetylowej, piwaloilowej, metanosulfonylowej lub trialkilosililowej ze związkiem o wzorze H-X, w którym X oznacza atom chlorowca, w obecności dodatkowego związku o wzorze 4, w którym R oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę /C^-C^g/-alkilową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę /C1-C1g/alkoksylową, grupę fenoksylową lub podstawioną grupę fenoksylową, grupę fenylową lub podstawioną grupę fenylową, atom wodoru, grupę karboksylanową, benzylową, enolanową, β -diketonianową, karbonylową, olefinową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę /C1“C1g/tioalkilową, tiofenylową lub podstawioną grupę tiofenylową, K i M mogą być takie same lub różne i mogę oznaczać takie same grupy jak wymienione dla podstawnika R lub atom chlorowca, z wytworzeniem zabezpieczonego związku pośredniego o wzorze 3 i następnie etap /B/ tj. w przypadku, gdy P oznacza grupę inną niż atom wodoru, usuwanie grupy zabezpieczającej P z wytworzeniem 3*-/chlorowco-podstawionych/-2*,3*-dideoksynukleozydów gdy P oznacza atom wodoru, usuwanie grupy zabezpieczającej P jest niepotrzebne.
Sposób wytwarzania 3*-/chlorowco-podstawionych/-2',3’-dideoksynukleozydów ilustruje schemat przedstawiony na rysunku.
Zgodnie ze schematem, zabezpieczony anhydronukleozyd o wzorze 2 przeprowadza się w etapie /A/ w zabezpieczony podstawiony nukleozyd o wzorze 3, który następnie przekształca- się w etapie /B/ w pozbawiony grup zabezpieczajęcych 3’-/podstawiony/-g’,3*-didaoksynuklaozyd o wzorze 1.
Na schemacie, etap /A/ ilustruje reakcję między odpowiednio podstawionym związkiem H-X i anhydronukleozydem o wzorze g w obecności podstawionego związku glinoorganicznego, z wytworzeniem zabezpieczonego podstawionego nukleozydu o wzorze 3. Reakcję w etapie /A/ pro wadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami, nadającymi się do stosowania są: tetrahydrofuran, aceton, dioksan, chloroform, dichlorometan, eter, nitrobenzen, dimetylosulfotlenek, 1,g-dichloroetan, 1,g-dimetoksyetan, toluen i acetonitryl i/lub ich kombinacje. Korzystnie obojętny rozpuszczalnik jest bezwodny. Temperatura reakcji może wynosić od 0°C do 130°C. Najdogodniej reakcję prowadzi się przez mieszanie reagentów w temperaturze od -5°C do 40°C, następnie przez ogrzewanie w zamkniętym szczelnie naczyniu w temperaturze 40°C do 115°C. Korzystnie reakcję prowadzi się przez ogrzewanie reagentów w temperaturze od 60°C do 95°C. Czasy reakcji zwykle zmieniają się od około jednej godziny do około g4 godzin, lecz na ogół maksymalną wydajność otrzymuje się w czasie od 3 do 6 godzin.
166 101 □ak wskazano wyżej, X oznacza atom chlorowca lecz najkorzystniej jest to atom fluoru. Podstawiony związek glinoorganiczny może być wybrany ze związków wymienionych wyżej. Szczególnie korzystne związki, to di- lub trialkiloglin, acetyloacetonian glinu, izooropanolan glinu, tri-n-heksyloglin, trifenyloglin, tribenzyloglin lub 3-acetyloglicyrohetan glinu.
Stosowane w opisie określenie “chlorowiec0 odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu. Podstawniki zawarte w określeniach 'podstawiona grupa arylowa, “podstawiona grupa fenoksylowa, “podstawiona grupa fenylowa lub “podstawiona grupa tiofenylowa” mogę być atomem chlorowca, grupę /Ci-C6/alkilową lub grupę alkoksylową.
Dogodnie, stosowanym odczynnikiem jest HF rozpuszczony w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku w stosunku molowym od 0,01 do 15%. Dogodnie HF może być rozpuszczony w dioksanie, 1,2-dirnetoksyetanie lub tetrahydrofuranie.
W korzystnej postaci wynalazku, zwłaszcza gdy jako substrat stosuje się zabezpieczony anhydronukleozyd, zwiększoną wydajność i wysoki poziom czystości uzyskuje się, gdy w mieszaninie reakcyjnej stosuje się układ rozpuszczalników zawierający 30% pirydyny i 70% fluorowodoru. Dobre wyniki osiąga się również, gdy do mieszaniny reakcyjnego dodaje się wodordifluorek amonu lub pierwszorzędową aminę.
Jako grupy P zabezpieczające grupy hydroksylowe, pożądane są grupy znane fachowcom jako zapobiegające reakcjom ubocznym i dające zwiększoną wydajność w późniejszych etapach reakcji. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi grupy hydroksylowe mogę być na przykład grupy acylowe takie Jak benzyloksykarbonylowa, benzhydryloksybarbonylowa, tritylokeykarbonylowa, p-nitro-benzyloksykarbonylowa, piwaloilowa i 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, grupy aralkilowe takie jak benzylowa, benzhydrylowa, tritylowa lub p-nitrobenzylowa lub grupy triorganosililowe takie jak tri/C1-C6/alkilosililowa /np. trimetylosililowa, tri etylosililowa, triizopropylosililowa, izopropylodim tylosililowa, t-butylodirnetylosililowa, metylodiizopropylosililowa lub metylodi-t-butylosililowa/, triarylosililowa /np. trifenylosililowa, tri-p-ksylilosililowa/ lub triaralkilosililowa /np. tribenzylosililowa/. Przykłady tych innych odpowiednich grup zabezpieczających grupy hydroksylowe, takich jak metanosulfonylowa, alkilosulfonylowa, arylosulfonylowa i metody ich tworzenia i usuwania są znane, patrz na przykład Protective Groups in Organie Syntnesis, T.W. Greene, Donn Wiley and Sons, New York, 1S31, rozdział 2. Wybrana grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest korzystnie tekę grupę, która jest łatwo usuwana w etapie /B/ procesu.
Reakcję w etapie /B/, w której grupa zabezpieczająca P jest grupę tritylową, najlepiej prowadzić z kwasem p-toluenosulfonowym w alkoholu metylowym, w temperaturze otoczenia w czasie od około jednej godziny do około 24 godzin, przy czym zwykle maksymalną wydajność uzyskuje się w czasie między 18 i 24 godzinami.
Wynalazek Jest bliżej objaśniony w przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu.
Przykład I. Sposób wytwarzania 5'-0-trifenylometylo-2*,3‘’-dideoksy-3'’-fluorotymidynyDo roztworu 200 mg 5’-0-trifenylometylo-2'-deoksy-2,3*-anhydrotymidyny w 5 ml 1% roztworu HF-dioksanu dodano 0,11 ml 2,0 M trimetyloglinu w toluenie. Naczynie zamknięto szczelnie i ogrzewano w temperaturze 50°C przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml wody i i g węglanu wapnia i następnie przesączono. Przesącz odparowano do pozostałości, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując 3:1 chlorek metylenu/ Aceton, otrzymując 28,7 mg 5*-0-trifenylometylo-2',3*-dideoksy-3’-fluorotymidyny.
/300 MHz 1h-NMR /DMSO, ppm/s 11,40 /s, 1H/, 7,50 /s, 1H/, 7,45-7,25 /m, 15H/, 6,23 /dd, 1H/, 5,43 /dd, 1H/, 4,24 /d, 1H/, 3,35 /dd, 1H/, 3,20 /dd, 1H/, 2,6-2,3 /m, 2H/,
1,43 /s, 3H/.
Przykład II. Sposób wytwarzania 5*-0-trifenylometylo-2*,3'-dideoksy-3*- fluorotymidyny.
Do roztworu 1,0 g 5'-O-trifenylometylo-2'-2,3“-anhydrotymidyny w 13 ml 3% roztworu HF-1,2-dimetoksyetanu dodano 3,2 ml 1,0 M trietyloglinu w heksanie. Naczynie reakcyjne
166 101 zamknięto szczelnie i ogrzewano w temperaturze 60 - 70°C przez 4 godziny. Zawiesinę przesączono przez 2 g wkładki z węglanu wapnia. Do przesączu dodano 5 ml alkoholu metylowego a następnie odparowano otrzymując 520 mg pozostałości, którą poddano analizie za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej /HPLC/ na żelu krzemionkowym stosując 3:1 chlorek metylenu-aceton jako eluent. Analiza wykazała, że zawiera 5*-0-trifenylometylo-2’, 3'-dideoksy-3'-fluorotymidynę.
/300 MHz, 1h-NMR /DMSO, ppm/s 11,40 /s, 1H/, 7,50 /s, 1H/, 7,45-7,25 /m, 15H/, 6,23 /dd. 1H/,
5,43 /dd, 1H/, 4,24 /d, 1H/, 3,35 /dd, 1H/, 3,20 /dd, 1H/, 2,6-2,3 /m, 2H/, 1,43 /s, 3H/; oraz 2',3'-dideoksy-3’-fluorotymidynę /300 MHz 1h-NMR /DMSO, ppm/s 11,35 /s, 1H/, 7,7 /s, 1H/, 6,22 /dd, 1h/, 5,32 /dd, 1H/,
5.21 /s, 1H/, 4,09-4,2 /m, 1H/, 3,55-3,68 /m, 2H/, 2,2-2,5 /m, 2H/; m/e /EI/=244/j alkohol tritylowy.
Przykład III. Sposób wytwarzania 2',3’-dideoksy-3*-fluorotymidyny.
Do roztworu 1 g 5'-0-trifenylo-metylo-2*-deoksy-2,3*-anhydrotymidyny w 13 ml 3% roztworu HF - dimetoksyetanu dodano roztwór 1,3 ml 2,4 M fluorku dietyloglinu w heptanie. Naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto, ogrzewano w temperaturze 60 - 70°C przez 4 godziny i przesączono przez 2 g wkładkę węglanu wapnia. Do przesączu dodano 5 ml alkoholu metylowego i następnie odparowano otrzymując 630 mg stałej pozostałości. Pozostałość analizowano za pomocą HPLC na żelu krzemionkowym stosując 3:1 chlorek metylenutaceton jako eluent i analiza wykazała, że jest to mieszanina 5*-0-trifenylooetylo-2*,3*-dideoksy-3'-fluorotymidyny.
/300 MHz 1h-NMR /DMSO, ppm/: 11,40 /s, 1H/, 7,50 /s, 1H/, 7,45-7,25 /m, 15H/, 6,23 /dd, 1H/,
5.43 /dd, 1H/, 4,24 /d, 1h/, 3,35 /dd, 1H/, 3,20 /dd, 1H/, 2,6-2,3 /m, 2H/, 1,43 /s, 3H/;
2* ,3*-dideoksy-3’-fluorotymidyny /300 MHz 1h-NMR /DMSO, ppm/s 11,35 /s, 1H/, 7,7 /s, 1H/,
6.22 /dd, 1H/, 5,32 /dd, 1H/, 5,21 /s, 1H/, 4,09-4,2 /m, 1H/, 3,55-3,68 /m, 2H/, 2,2-2,5 /m, 2H/s m/e /EI/: 244/ i alkoholu tritylowego. Pozostałość rozpuszczono w alkoholu metylowym zawierającym katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, odparowano do pozostałości, którą oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując 3;1 chlorek metylenu:aceton i otrzymano 182 mg żądanego produktu.
Przykład IV. Sposób wytwarzania 5*-0-trifenylomstylo-2* ,3*-dideoksy-3*-chlorotymidyny.
Do roztworu 103,4 mg 5'-0-trifenylometylo-2’-deoksy-2,3'-anhydrotymldyny w 5 ml 3% roztworu HF-dioksanu dodano roztwór 55 μl 1,OM chlorku dietyloglinu. Naczynie reakcyjne zamknięto szczelnie i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do mieszaniny dodano ml wody i 1 g węglanu wapnia i następnie przesączono. Przesącz odparowano do pozostałości, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując 3:1 chlorek metylenu: aceton.
Z frakcji wyodrębniono 26 mg 2' ,3*-dideoksy-3*-fluorotymidyny i 52 mg 5*-0-trifenylometylo-2*, 3'-dideoksy-3'-chlorotymidyny.
Przykł-ad V. Sposób wytwarzania 5'-0-metanosulfonylo-2*,3’-dideoksy-3'-fluorotymidyny.
Do zawiesiny 579,5 mg 5’-0-metanosulfonylo-2'-deoksy-2,3*-anhydrotymidyny w 7 ml 3%
HF-1,2-dimetoksyetanu dodano roztwór 1,2 ml 2,4M fluorku dietyloglinu w heptanie. Naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto i ogrzewano w temperaturze 60-70°C przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono przez 1 g wkładki z węglanu wapnia i przesącz odparowano otrzymując 343 mg 5*00-metanosulfonylo-2*,3*-dideoksy-3'-fluorotymidyny.
/300 MHz 1h-NMR /DMSO, ppm/: 11,40 /s, 1H/, 7,52 /s, 1H/, 6,24 /dd, 1H/, 5,37 /dd, 1h/,
4.44 /s, 2H/, 4,40 /m, 1H/, 3,26 /s, 3H/, 2,2-2,6 /m, 2H/, 1,78 /s, 3H/.
Przyk ład VI. Sposób wytwarzania 2',3*-dideoksy-3*-fluorotymidyny.
Do zawiesiny 200 mg 2’-deoksy-2,3’-anhydrotymidyny w 3 ml 3% roztworu HF w dioksanie dodano 1,8 ml 1,0M fluorku dietyloglinu. Naczynie szczelnie zamknięto i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Zawiesinę przesączono przez wkładkę z węglanu wapnia i przesącz odparowano otrzymując 20 mg 2',3*-dideoksy-3*-fluorotymidyny.
166 101 /300 MHz 1h-NMR /DMSO, ppm/: 11,35 /s, 11/, 7,7 /s, 1H/, 6,22 dd, . lH/ , ,,22 /dO, HO, 5.21 /s, 1H/, 4,09-4,2 /m, 1H/, 3,55-3,68 /m, 2H/, 2,2-2,5 /m, 2Hj m/ż HEIH=244H.
Przyk ład VII. Sposób wytwarzania 2*,3*-dideoksy-3’-fluorotyniidyny.
Do roztworu 1,5 g 5’-O-srifenylzyetylz-2*-dezkoy-2,3'-anhydrztymieyny w 15 ml 3% roztworu HF w eiyesokoyjtanie dodano roztwór 4,8 ml 1,0M ttiptopyloglinu w toluenie. Naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto i mieszanie kontynuowano w temperaturze 65°C przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono przez wkładką z węglanu wapnia i przesącz odparowano do pozostałości, którą rozpuszczono w alkoholu metylowym zawierającym katalityczną ilość kwasu p-tz/uenzsulfonowego a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do pozostałości, którą rozpuszczono w gorącym 2-przpαcolu, następnie ochłodzono otrzymując 75 mg 2’l3’-eieezksy-3’-fluorotymidyny.
/300 MHz 1h-NMR /DMSO, ppm/: 11,35 /s, W, 7,7 /s, 11/, 6,22 dd, o 1/, o /, O, /,Ο, 5,21 /s, lH/, 4,09-4,2 /m, 1H/, 3,55-3,68 /m, 2H/, 2,2-2,5 /o, 2H/j m/ż /^//224/.
Przykład VIII. Sposób wytwarzania 2',3*-didezkoy-3'-f/łoroSymidyny.
Do roztworu 10,0 g 5’-O-Stifenylometylo-2'-djzksy-2,3'-anhyetoSyyieycy w 105 ml 3% HF w dimetzkoyetanie podczas chłodzenia w łaźni lodowej, dodano 13,3 ml 2,4M fluorku diety^glinu w heptanie po kropli przez 5 minut. Naczynie szczelnie zamknięto i ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 68°C, mieszając przez 4 godziny. Mieszaniną przesączono przez wkładkę z węglanu wapnia i do przesączu dodano 20 ml alkoholu metylowego. Mieszaninę odparowano do pozostałości, którą rozpuszczono w 100 ml alkoholu metylowego zawierającego 1 g kwasu p-tzluenooulfznzzego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano otrzymując 8,51 g białej stałej substancji, którą rozpuszczono w chlorku metylenu i chtzyztogtafowanz na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i 3:1 chlorkiem mjty/jnu:aceson, otrzymując 1,78 g 2',3'-dideoksy-3,-fluzroSymieyny.
/300 MHz 1h-NMR /DUSO, ppm/: 11,35 /s, 11/, 7,7 /s, 1H/, 6,22 ^, 11/, 5,32 Hde, 1l/, 5,21 /s, 1H/, 4,09-4,2 /m, 11/, 3,55-3,68 /m, 21/, 2,2-2,5 /m, 2H/j m/e /EIH2244/.
Przykład IX. Sposób wytwarzania 5'-0-Stifenylometyloz-,3'-eideokoy-3'-fluorztymidyny.
Do roztworu 1,04 g 5'-0-stifenylometylo-2'-deoksy-2,3’-onbyerotymieyny w 10 ml 3% roztworu HF w 1,2-eiyesoksyetαnie dodano 712,62 mg tti-t-butzkoyglinu. Naczynie zamknięto szczelnie i ogrzewano w temperaturze 65°C przez 4 godziny. Wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa na żełu krzemionkowym z zastosowaniem 4j1 chlorku metylenł:acjSonu wykazała obecność 5'-0Srifenylzmjtylo-2'l3'-eideokoy-3'-flłztzSymidyny.
Przykład X. Sposób wytwarzania 2'l3'-dieeoksy-3'-flłzrzSymidyny.
Do zawiesiny 205,3 mg 2*-ejzksy-2l3’-αnhyerztymieyny w 5 ml eimesoksyetanu dodano roztwór 1 ml 1,0M glinowodorku diizoptopylzwjgo w tżStahydtzfuranie. Po mieszaniu przez 30 minut, roztwór 5 ml 3% roztworu HF w diyetzkoyżSocie dodano. Naczynie reakcyjne zamknięto i mieszano w temperaturze 7O°C przez 17 godzin. Objętość 15 ml alkoholu metylowego i 4 g węglanu wapnia dodano i następnie przesączono mieszaninę. Przesącz odparowano do białej stałej substancji, którą oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemianie magnezu stosując 4:1 chlorek ystylenu-acjtzn. Otrzymano 54,2 mg 2',3'-dideokoy-3,-fluorztymieyny.
Przykład XI. Sposób wytwarzania 2',3'-eidezksy-3'-fluotzSyyieyny.
Do rowiesiny2*-deoksy-2*,3'-anhydrotymieyny H523,/ mg, 2,34 mM/ w 2 ml 1^^-^^i^etoksyżtanu dodano roztwór tribeksyloglinu w heptanie /25,1%, 1 ,0, mm/, Mieeoraiin omieszac pprze O,, godziny w temperaturze pokojowej i następnie ogozrzewo oę o65° przez 15 minut. Dodano 7 ml 3% roztworu fluorowodoru w 1,2-dimeszksyetαnie i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w zamkniętym pojemniku w temperaturze 65°C przez 24 godziny. Po doeanił 2 ml wrdy i 1 g węglanu wapnia i doprowadzeniu pH do obojętnego za pomocą węglanu sodu, mieszaninę przesączono. Przesącz odparowano otrzymując żółtą stałą substancję, którą krystalizowano z 2-przpαno/ł, otrzymując 57 mg 2,,3’-didθoksy-3’-f/uorotymieynyl /300 MHz, 1i-NMR /DMSO, ppm/: 11,35 /s, 11/, 7,7 /o, W. ,.22 /dd, 11/, 5,32 /dd, lH/. 5e2i /s, H/, /,09-4,2 /m, 11/, /m, 21/, 2,2-2,5 /a, H// o /jo //H224/H/.
166 101
Przykład XII. Sposób wytwarzania g’,3'-dideoksy-3’-fluorotymidyny.
Do zawiesiny g’-deoksy-^*/3^^^nhydrotymidyny /10 g, 45,4 mM/ w roztworze 3% fluorowodoru w 1,g-dimetoksyetanu dodano gg,1 g /68,1 mM/ tri/acetyloacetonianu/glinu. Mieszaninę ogrzewano w zamkniętym naczyniu w temperaturze 90°C przez g0 godzin. Po dodaniu 100 ml wody i 35 g węglanu wapnia, zawiesinę przesączono przez uwodniony krzemian magnezu. Przesącz odparowano i dodano g00 ml wody. Dodano do niego g g węgla aktywnego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotną i przesączono. Objętość przesączu odparowano do g/3 i ponownie przesączono.
Końcowy przesącz odparowano otrzymując 3,8g g g',3’-dideoksy-3'-fluoroyymidyyy.
/300 MHz· 1h-NMR /DMSO, ppm/: 11,35 /s, 1h/, 7,7 /s, 1H/, 6,gg /dd, 1H/, 5,3g /dd, 1H/,
5,g1 /3, 1H/, 4,09-4,g /m, 1H/, 3,55-3,68 /m, gH/, g,g-g,5 /m, 2H/j m/e /EI/=g44/.
Przykład XIII. Sposób wytwarzania g’,3*-dideoksy-3*-fluorotymidyny.
Do roztworu 5*-0-acetylo-g'-deoksy-g,3'-anhydrotymidyny/g04 mg, 0,7g mM/ w 3% fluorowodoru w 1,g-dimetoksyetanie dodano roztwór fluorku dietyloglinu/heptanu /g,4M, 0,46 ml/, mieszaninę ogrzewano w zamkniętym naczyniu w temperaturze 58°C przez g4 godziny, po których dodano g g węglanu wapnia. Mieszaninę zobojętniono za pomocą węglanu sodu i przesączono Przesącz odparowano i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 3:1 CHgClg-acetonu i przesączono przez wkładkę z żelu krzemionkowego. Przesącz odparowano otrzymując 5*-0-acetylo-g*,3*-dideoksy-3*-fluorotymidynę /160,5 mg/. Substancję rozpuszczono w 5 ml metanolu i dodano gg5 mg węglanu potasu. Po mieszaniu przez 10 minut, roztwór przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość zawieszono w acetonie i przesączono. Odparowanie przesączu dało 1g1 mg g',3*-dideoksy-3*-fluorotymidyny.
/300 MHz, 1h-NMR /DMSO, ppm/: 11,35 /s, 1H/, 7,7 /s, 1H/, 6,gg /dd, 1H/, 5,3g /dd, 1H/,
5,g1 /s, 1H/, 4,09-4,g /m, 1H/, 3,55-3,68 /m, gH/, g,g-g,5 /m, gH/j m/e /EI/=g44/.
Przykład XIV. Sposób wytwarzania 5,-0-metanosulfonylo-2*,3*-dideoksy-3ll-fluorotymidyny.
Do 600 ml mieszanego autoklawu załadowano 10 g 5'-0-metanosulfonylo-2‘-dideoksy-2,3‘-anhydrotymidyny /g80 ml/, dioksanu /4g,9 ml/ 10% HF w dioksanie i tri-n-heksyloglinu. Autoklaw szczelnie zamknięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 77-84°C przez 3 godziny, w temperaturze otoczenia przez 14 godzin i następnie w temperaturze 77-84°C przez 3 godziny. Po ponownym ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną wylano do 30 g węglanu wapnia w 50 ml wody i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 30 minut i klarowano przepuszczając ją przez 10 g żelu krzemionkowego. Przesącz zatężono do około 50 ml, dodano g5 ml wody i zatężanie kontynuowano do g5 ml. Uzyskane stałe substancje zebrano przez filtrację i wysuszono, otrzymując 6,59 g /6g%/ 5*-0-metanosulfonylo-2*,3*-dideoksy-3*-fluorotymidyny w postaci białawej stałej substancji.
Przykład XV. Sposób wytwarzania 5*-0-trif enylometylo-2*,3*-dideoksy-3*-fluorotymidyny.
Mieszaninę 0,g g 5’-0-trifenylometylo-2‘'-deoksy-2,3*-anhydrotymidyny i 0,g g acetyloacetonianu glinu zawieszono w 5,g g ml dioksanu. Mieszając, dodano 1,5 ml 10% fluorowodoru w dioksanie. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50-53°C przez 19 godzin, ochłodzono, dodano 1 sil wody a następnie 0,8 g węglanu wapnia i chlorku metylenu. Mieszaninę przesączono, placek filtracyjny przemyto acetonem i oddzieloną warstwę organiczną odparowano otrzymując 0,15 g 5'-D-trifenylometylo-2*,3,-dideoksy-3*-fluorotymidyny.
Przykład XVI. Sposób wytwarzania 5*-0-trifenylometylo-g',3*-dideoksy-3*fluorotymidyny.
Mieszaninę 0,g4 g 5*-0-trifenylometylo-g,-deoksy-2,3*-anhydrotymidyny i 0,gg g izopropanolanu glinu w 4,g8 g dimetoksyetanu traktowano 10% fluorowodorem. Mieszaninę ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 4O-45°C przez gg godzinyo Mieszaninę ochłodzono, dodano 0,g ml wody i 1,0 g węglanu wapnia. Mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto acetonem i chlorkiem metylenu. Przesącz odparowano otrzymując 0,16 g 5'-0-trifenylometylo-2*, '-diieoksy-3'-ffuorotymidyyy.
166 101
Przyk ład XVII. Sposób wytwarzania 5*-0-metanosulfonylo-2',3'~dideoksy-3*fluorotymidyny.
Do mieszanego autoklawu załadowano 10 g 5'-0-metanosulfonylo-2*-deoksy-2,3*-anhydrotymidyny, 20,3 g izopropanolanu glinu, 7,3 ml 10% HF w dioksanie i 128 ml dioksanu. Autoklaw szczelnie zamknięto i mieszano oraz ogrzewano w temperaturze około 90°C przez 3 godziny.
Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę przelano do mieszaniny 40 g węglanu wapnia i 50 ml wody. Zawiesinę mieszano przez około 30 minut i klarowano przepuszczając ją przez lejek BBchnera. Placek filtracyjny przemyto acetonem /4 x 25 ml/. Roztwór odparowano do sucha i zawieszono w 100 ml acetonu. Nierozpuszczalne substancje odsączono i roztwór odparowano do sucha otrzymując 9,05 g 5'-0-metanosulfonylo-2',3*-dideoksy-3'-fluorotymidyny w postaci stałej substancji.
Przyk ład XVIII. Sposób wytwarzania 5'-0-metanosulfonylo-2',3'-dideoksy-3*fluorotymidyny.
Do autoklawu załadowano 5,0 g 5*-0-metanosolfonylo-2'-deoksy-2',3'-anhydrotymidyny,
5,9 g acetyloacetonianu glinu, 85 ml dioksanu i 20 ml 10% HF w dioksanie. Łaźnię ogrzewano w temperaturze 100 - 108°C przez 1 1/4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 10 ml dioksanu, dodano 25 ml wody, 50 ml acetonu i 8,0 g węglanu wapnia i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę klarowano, placek filtracyjny przemyto acetonem i przesącz odparowano do sucha.
Otrzymano 6,0 g 5*-0-metanosulfonylo-2,3*-dideoksy-3'-fluorotymidyny.
Przykład XIX. Sposób wytwarzania 5'-0-metanosulfonylo-2',3*-dldeoksy-3*fluorotymidyny.
Mieszaninę 5,0 g 5*-0-metanosulfonylo-2-deoksy-2,3’-anhydrotymidyny, 16,1 g acetyloacetonianu glinu i 5,0 ml /30% pirydyny - 70% fluorowodoru/ w 100 ml dioksanu ogrzewano w autoklawie w temperaturze 88 - 93°C przez 3 godziny. Autoklaw ochłodzono do temperatury pokojowej i jego zawartość wylano do 50 ml wody zawierającej 15 g węglanu wapnia. Dodano dalsze 21 g węglanu wapnia kontynuując mieszanie. Uzyskano pH 5. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i placek filtracyjny przemyto acetonem. Przesącz odparowano kilka razy z acetonem otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w 100 ml acetonu i przesączono przez bawełnę. Przesącz odparowano i pozostałość wysuszono pod próżnię, otrzymując 4,4 g żądanego produktu.
Przykład XX. Sposób wytwarzania 5*-0-metanosulfonylo-2*,3'-dideoksy-3'fluorotymidyny.
Do mieszanego autoklawu załadowano 25 g 5'-O-metanosulfonylo-2'-2,3'-anhydrotymidyny, ml triheksyloglinu w dioksanie, 98 ml dioksanu i 19 ml mieszaniny 70% fluorowodoru i 30% pirydyny. Autoklaw zamknięto i ogrzewano do temperatury 85 - 90°C i utrzymywano w temperaturze około 90°C przez 3 godziny. Porcję ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do mieszaniny 40 g węglanu wapnia w 100 ml wody. Mieszaninę mieszano przez około 15 ml, klarowano i placek filtracyjny przemyto acetonem /4x25 ml/. Roztwór częściowo zatężono pod próżnię, dodano 200 ml wody i roztwór dalej zatężano. Mieszaninę ochłodzono do 0 - 5°C, przesączono, przemyto zimną wodą /około 45 ml/ i wysuszono otrzymując 22,2 g produktu.
Przykład XXI. Sposób wytwarzania 5'-0-metanosulfonylo-2’,3'-dideoksy-3'fluorotymidyny.
Do mieszanego autoklawu załadowano 1,000 g 5'-0-metanosulfonylo-2’-deoksy-2,3*-anhydrotymidyny, 6,000 ml 1,4-dioksanu, 1,180 g acetyloacetonianu glinu, 100 g wodorodifluorku amonu i 4,000 ml 10% roztworu fluorowodoru w dioksanie. Autoklaw zamknięto, mieszano i ogrzewano w temperaturze 85 - 90°C przez 3 godziny. Porcję ochłodzono do 20 - 3O°C i wylano do zawiesiny 2,000 g węglanu wapnia w 10.000 ml wody. Zawiesinę mieszano przez 15 - 30 minut i substancje stałe usunięto przez filtrację. Placek filtracyjny przemyto 7,500 ml acetonu i połączono przesącz i przemywki zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 6 - 7,5 litra. Następnie dodano 2,000 ml wody i roztwór zatężano dalej do 7 - 7,5 litra. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0 - 5°C i mieszano w temperaturze 0 - 5°C przez 30 - 60 minut.
166 101
Produkt odsączono, przemyto zimną wodą /1,500 ml/ i wysuszono otrzymując 762 g 5'-0-metanosulfonylo-2’,3’-dideoksy-3*-fluorotyrnidyny.
Przyk lad XXII. Sposób wytwarzania 5’-0-metanosulfonylo-2*,3*-dideoksy-3’fluorotyrnidyny.
Do 300 ml mieszanego autoklawu załadowano 10 g 5'-0-metanosulfonylo-2*-deoksy-2°,3'-anhy drotymidyny, 19,3 g izopropanolanu glinu i 90 ml dioksanu. Po zamknięciu autoklawu, dodano 10,4 ml 30% pirydyny - 70f% fluorowodoru z egzotermiczną reakcją dającą wzrost temperatury do 58°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 90°C i mieszano w temperaturze 90C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono 50 ml wody i traktowano 40 g węglanu wapnia. Następnie mieszano przez 20 minut, po czym przesączono i stałe substancje przemyto acetonem. Połączone przesącze zatężono do pół-stałej substancji, dodano 50 ml acetonu i roztwór odpędzono do sucha. Uzyskaną stałą substancję wysuszono otrzymując 10,8 g produktu.
R3 Wzór 4
Wzór 2
X R3
Wzór 3
Wzór 1
SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania deoksynukleozydów o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, R1 oznacza grupę CHj, R? oznacza atom wodoru, Rj oznacza atom wodoru, a X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, że miesza się związek o ogólnym wzorze 2, w którym P oznacza atom wodoru, grupę trifenylometylową, metoksytrifenylometylowę, acetylową, piwaloilową, metanosulfonylową lub trialkilosulilową, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia, ze związkiem o wzorze H-X, w którym X oznacza atom chlorowca, w obecności związku o wzorze 4, w którym R oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę /Ci-Ci2,/alkilowę, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę /Ci-C^/alkoksylową, grupę fenylową lub podstawioną grupę fenylową, atom wodoru, grupę karboksylanową, grupę benzylową, enolanową, karbonylową, β -diketonianową, olefinową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę /Ci-Ci2>/tioalkilową, grupę tiofenylową lub podstawioną grupę tiofenylową, K i M mogę być takie same lub różne i są wybrane spośród podstawników wymienionych dla R oraz atomów chlorowca, z tym ograniczeniem, że R, K i M nie mogę być wszystkie atomami wodoru, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, a następnie ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 4O-115°C przez około 1 do 24 godzin, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki maję wyżej podane znaczenia, z którego gdy P oznacza grupę inną niż atom wodoru usuwa się wymienioną wyżej grupę zabezpieczającą.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze H-X stosuje się HF.
- 3. Sposób wedłgg aastzz. 1, znarnienyy tym, że stosuję iię zwizeek o zz-~ rze 4, w którym R, K i M są wszystkie takie same i oznaczają grupy metylowe, etylowe, propylowe lub tti-s-butoksylowż, stanowiący stiyesylzglin, ttiżtylzglin, ttiptopylzglin lub sti-s-błtzkoyglin.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R i M oznaczają grupy izobłtylzze a K oznacza atom wodoru stanowiący wodorek diizobutyloglinu.
- 5. Sposób edługę zstrr.. ,, znamienyy t m m, że stołuje się ww^żkO o zo-~ rzż 4, w którym R, K i M każdy oznacza grupę izzprzpokoylozą stanowiącą izzprzpanzlzn glinu.
- 6. Sposób edługę astrz. , , , znamienyy t m m , żo t^uj o ii ę wiązek 0 o zo-rze 4, w którym R, K i M każdy oznacza grupę 2,4-penSanoeiznznzzę stanowiącą acety^acesznian glinu.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze HF stosuje się w stężeniu 0,01 do 15% w rozpuszczalniku eterowym.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze HX stanowiący HF, miesza się z pirydynę, przy stosunku stężeń HF/pirydyny wynoszącym 70% HF do 30% pirydyny.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do mieszaniny reakcyjnej dodaje się woezrzeifluotżk amonu.166 101
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56359690A | 1990-08-06 | 1990-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL291335A1 PL291335A1 (en) | 1992-08-24 |
| PL166101B1 true PL166101B1 (pl) | 1995-03-31 |
Family
ID=24251148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91291335A PL166101B1 (pl) | 1990-08-06 | 1991-08-05 | Sposób wytwarzania deoksynukleozydów PL PL PL PL PL PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0470355B1 (pl) |
| JP (1) | JP3026861B2 (pl) |
| KR (1) | KR0173319B1 (pl) |
| CN (1) | CN1031343C (pl) |
| AT (1) | ATE138927T1 (pl) |
| AU (1) | AU649698B2 (pl) |
| CA (1) | CA2048347C (pl) |
| CZ (1) | CZ283988B6 (pl) |
| DE (1) | DE69119994T2 (pl) |
| DK (1) | DK0470355T3 (pl) |
| ES (1) | ES2088443T3 (pl) |
| FI (1) | FI102375B (pl) |
| GR (1) | GR3020946T3 (pl) |
| HU (1) | HU209310B (pl) |
| IE (1) | IE912762A1 (pl) |
| IL (1) | IL98685A (pl) |
| NZ (1) | NZ239213A (pl) |
| PL (1) | PL166101B1 (pl) |
| PT (1) | PT98554B (pl) |
| SK (1) | SK278598B6 (pl) |
| ZA (1) | ZA916156B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL100480A0 (en) * | 1991-01-15 | 1992-09-06 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of 3'-fluoropyrimidine nucleosides |
| GB9309787D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Purification of fluoronucleosides |
| DE69412090T2 (de) * | 1993-05-12 | 1999-01-07 | Rhodia Ltd., Watford | Herstellung von fluoro-nukleosiden und dafür geeignete zwischenprodukte |
| GB9309795D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Preparation of flouro-compounds |
| JP3677790B2 (ja) * | 1993-08-04 | 2005-08-03 | 味の素株式会社 | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 |
| GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3775397A (en) * | 1969-11-12 | 1973-11-27 | Akad Wissenschaften Ddr | Novel cytostatic 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine-nucleosides |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
-
1991
- 1991-06-26 DE DE69119994T patent/DE69119994T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 ES ES91110587T patent/ES2088443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 EP EP91110587A patent/EP0470355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 AT AT91110587T patent/ATE138927T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 DK DK91110587.2T patent/DK0470355T3/da active
- 1991-07-01 IL IL9868591A patent/IL98685A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 CN CN91104951A patent/CN1031343C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 NZ NZ239213A patent/NZ239213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 JP JP3214153A patent/JP3026861B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 IE IE276291A patent/IE912762A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CA CA002048347A patent/CA2048347C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 PT PT98554A patent/PT98554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 CZ CS912429A patent/CZ283988B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 PL PL91291335A patent/PL166101B1/pl unknown
- 1991-08-05 KR KR1019910013525A patent/KR0173319B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-05 SK SK2429-91A patent/SK278598B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 FI FI913722A patent/FI102375B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 HU HU912601A patent/HU209310B/hu unknown
- 1991-08-05 AU AU81635/91A patent/AU649698B2/en not_active Expired
- 1991-08-05 ZA ZA916156A patent/ZA916156B/xx unknown
-
1996
- 1996-09-04 GR GR960402306T patent/GR3020946T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7858774B2 (en) | Synthesis of 5-azacytidine | |
| US6090932A (en) | Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement | |
| US4762823A (en) | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil | |
| US5218106A (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US5212293A (en) | Process for the preparation of deoxynucleosides | |
| PL166101B1 (pl) | Sposób wytwarzania deoksynukleozydów PL PL PL PL PL PL | |
| EP0495225A1 (en) | Process for the preparation of 3'fluoropyrimidine nucleosides | |
| US5231175A (en) | Process for the preparation of 3'- or 2'-halo-substituted-2',3'-dideoxynucleosides | |
| JPH11349596A (ja) | ４’−メチルヌクレオシド化合物 | |
| RU2063976C1 (ru) | Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов | |
| JPH07157496A (ja) | デオキシヌクレオシドの製造法 | |
| JPH09110893A (ja) | ３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法 | |
| JPWO1999038879A1 (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |