CZ283988B6 - Způsob přípravy deoxynukleosidů - Google Patents
Způsob přípravy deoxynukleosidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283988B6 CZ283988B6 CS912429A CS242991A CZ283988B6 CZ 283988 B6 CZ283988 B6 CZ 283988B6 CS 912429 A CS912429 A CS 912429A CS 242991 A CS242991 A CS 242991A CZ 283988 B6 CZ283988 B6 CZ 283988B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- halogen
- formula
- hydrogen
- agent
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Abstract
Zlepšený způsob přípravy 2` a 3`-halogen-substituovaných/-2`,3`-dideoxynukleosidů reakcí chráněné anhydrothymidinové sloučeniny s halogenační kompozicí, obsahující substituovanou organoaluminiovou sloučeninu, která vykazuje vyšší rozpustnost v běžných rozpouštědlech než AlF.sub.3.n..ŕ
Description
Způsob přípravy 2’ nebo 3’-(halogensubstituovaných)-2’3’-dideoxynukleosidů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu syntézy ’-(halogen-substituovaných)2’,3’-dideoxynukleosidů a 2’-(halogen-substituovaných)2’,3’dideoxynukleosidů z odpovídajících anhydro-dideoxynukleosidových analogů.
Dosavadní stav techniky
Syndrom získané imunodeficience (AIDS), který je poruchou systémového potlačení imunity, je infekční choroba vyvolaná retrovirem nazvaným virus lidské imunodeficience (HIV). Jelikož HIV je retrovirus, jeví se virová reverzní transkriptáza jako selektivní cíl pro antivirová činidla.
V souladu stím je uváděn značný počet různých inhibitorů reverzní transkriptázy, které mají různou chemickou strukturu, které jsou aktivní vůči replikaci HIV in vitro a in vivo.
Z těchto inhibitorů reverzní transkriptázy jsou 2’,3’~dideoxyribonukleosidy zejména uváděny jako sloučeniny, mající výraznou inhibiční účinnost vůči HIV in vitro.
Z uvedených 2’,3’-dideoxyribonukleotidů zejména 3’-azido-2’,3’-dideoxythimidin (AZT), a 3’-deoxy-3’-fluorthymidin (také označovaný jako 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin nebo FLT) vykazují selektivní anti-HIV-1 aktivitu. 3’-Azido-2’,3’-dideoxythimidin (AZT) je obchodně dostupný jako potenciální inhibitor cytopatogeze vyvolané HIV. Nicméně u 3’-deoxy-3’fluorthymidinu je uváděno, že má vyšší aktivitu než AZT. V souladu stím, 3’-deoxy-3’fluorthymidin (FLT) a další 2’ nebo 3’-fluor-substituované deoxynukleosidy jsou zvláště zajímavé jako možná činidla pro léčení AIDS.
Výzkumní pracovníci naráželi na různé problémy při přípravě fluorovaných nukleosidů, které zahrnovaly: 1) velmi malou produktivitu existujících metod fluorace, které vyžadují nízké koncentrace činidel a substrátu a 2) minimální rozpustnost existujících činidel v rozpouštědlech běžně používaných při fluoračních způsobech a 3) neodpovídající výsledky při použití známých způsobů.
Syntéza FLT je známa z práce G. Etzolda, R. Hintsche, G. Kowolika a P. Langena, Tetrahedron 27 (1971) str. 2463-2473. Popisující reakci 2,3’-anhydro-l-(2-deoxy-[3-D-xylofuranosyl)thyminu s HF za použití A1F3 jako katalyzátoru při 150 až 170 °C za vzniku produktu při 28% výtěžku. Také popisují jeho přípravu reakcí 3’-O-mesyl-thymidinu s KHF2 nebo NH4F při 190 °C za vzniku produktu při výtěžku 14%. V jiné práci autoři syntetizovali 3’-deoxy-3’fluorthymidin ze 2,3’-anhydro-l-(2-deoxy-5-0-mesyl-[3-D-threo-pentofuranosyl)thyminu za použití HF-AIF3 (J. Prakt. Chem., 315, 895 (1973)).
V US patentu č. 3775397 stejní autoři popisují přípravu 3’-deoxy-3’-fluorthymidinu zahříváním 2,3’-anhydro-l-(2-deoxy-[3-D-xylofuranosyl)thiminu se 30 cm3 4-6% roztoku HF v bezvodém dioxanu v uzavřené nádobě při 90 °C za vzniku produktu ve výtěžcích až 46 %. Při pokusech o reprodukci uvedeného postupu autory předloženého vynálezu však nebylo dosaženo takového množství produktu.
Jiné velmi podobné sloučeniny byly fluorovány za použití diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST).
Postupu uváděné ve všech citacích známého stavu techniky jsou vedeny na přípravu sloučenin syntézou v laboratorním měřítku. Pro výrobu sloučenin ve velkém měřítku se postupy známé ze stavu techniky jeví jako nevhodné. Produktivita reakcí, které jsou známé je neproveditelná ve velkém. Velmi zředěné koncentrace fluoračních činidel a velké objemy (např. 0,5 až 1,0% u A1F3) jsou vyžadovány při uvedených reakcích stejně jako vysoké teploty vyžadované pro nízkou rozpustnost činidel. Navíc popsané reakce obecně poskytují neizolovatelné kontaminované látky. Dále byly zjištěny obtíže při získání stálých, pozoruhodných výtěžků za použití metod podle známého stavu techniky. Uváděné výtěžky s A1F3/HF nebo s KHF2 nebo NH4F jsou zvláště obtížné pro reprodukci konzistentních bází. Také použití určitých činidel je nebezpečné, zejména při práci ve velkém měřítku (např. DAST). Lze provést závěr, že postupy podle předchozího stavu techniky nejsou dosti vhodné pro výrobu ve velkém sloučenin podle předloženého vynálezu.
V souladu stím existuje tedy potřeba způsobu výroby 2’ a 3’-(fluor-substituovaných)dideoxynukleosidů, vhodného pro výrobu ve velkém měřítku, který odstraní problémy s rozpustností činidel a poskytne dobré výtěžky produktů stálým reprodukovatelným způsobem.
S překvapením bylo nyní objeveno, že použití substituovaného organohlinitého činidla obecného vzorce
K /
R-Al \
M kde R, K. a M mají dále definovaný význam, vede k výraznému zlepšení produktivity, výtěžku a proveditelnosti reakce. Dále se získá vysoce čistý produkt bez nutnosti dalších postupů zpracování, jako je chromatografie. Použití substituovaného organohlinitého činidla podle předloženého vynálezu umožňuje provést reakci v malých objemech a při nižší teplotě, což vede k dobrým, trvale reprodukovatelným výtěžkům 2’ nebo 3’-(fluor-substituovaných)dideoxynukleosidů.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje obecný návrh použití substituovaných organohlinitých sloučenin, které jsou více rozpustné v organických rozpouštědlech než jejich anorganické analogy, pro zvýšení schopnosti nukleofílů substituovat nukleosidy.
Zejména je předložený vynález zaměřen na zlepšení způsobu přípravy 3’-(halogensubstituovaných)-2 ’ ,3 ’-dideoxynukleosidů a 2 ’-(halogen-substituovaných)2 ’ ,3 ’-dideoxynukleosidů reakcí chráněné anhydrothymidinové sloučeniny s halogenační kompozicí, obsahující substituovanou organohlinitou sloučeninu, která vykazuje větší rozpustnost v běžných rozpouštědlech než AIF3.
Specifičtěji je vynález zaměřen na zlepšený způsob přípravy 2’ nebo 3’-(halogen-substituovaných)-2’,3’-di-deoxynukleosidů, vybraných ze sloučenin obecných vzorců I a II
-2CZ 283988 B6
kde
Z je kyslík nebo CH2,
Ri a R2 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, Ci-Ci2alkyl, halogen, C2-Ci2alkenyl, fenyl a substituovaný fenyl, mající jako substituenty halogen, Ci-C6alkyl nebo C|-C6alkoxy,
R3 je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík a halogen, a
X je halogen, který zahrnuje následující stupně:
A) reakci sloučeniny obecného vzorce la nebo lb
/1b/ /1a/ kde Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam a P je vodík nebo vhodná chránící skupina, která může být vybrána ze skupiny zahrnující trifenylmethyl, methoxytrifenylmethyl, acetyl, pivaloyl, methansulfonyl nebo trialkylsilyl, s činidlem obecného vzorce
H-X kde X je halogen, za přítomnosti dalšího činidla obecného vzorce
K /
R-Al \
M kde R je vybráno ze skupiny, zahrnující (Ci-Ci2)rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl, (Ci-Ci2)rozvětvený nebo nerozvětvený alkoxyl, fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu, fenyl, nebo substituovaný fenyl, vodík, karboxylát, benzyl, enolát, βdiketonát, karbonyl, olefin, (Ci-Ct2)rozvětvený nebo nerozvětvený thioalkyl, thiofenyl nebo substituovaný thiofenyl,
K a M mohou být stejné nebo rozdílné a mohou být vybrány ze stejné skupiny jako R nebo halogen, za vzniku chráněných meziproduktů vzorce 2a nebo 2b
/2b/ /2a/ a pak
B) jestliže P má jiný význam než vodík, odstranění chránící skupiny P za vzniku 3’-(halogensubstituovaných)2’,3’-dideoxynukleosidů nebo 2’-(halogen-substituovaných)2’,3’-dideoxynukleosidů. Jestliže je P vodík, odstranění chránící skupiny P není potřebné.
Způsob přípravy 2’ nebo 3’-(halogen-substituovaných)2’,3’-dideoxynukleosidů může být shrnut v následujících reakčních sekvencích uvedených ve schématu I.
V této reakci chráněný anhydronukleosid vzorce la nebo lb reaguje ve stupni (A) za vzniku chráněných substituovaných nukleosidů vzorců 2a nebo 2b, které mohou být převedeny ve stupni (B) na nechráněné 3’-(substituované)2’,3’-dideoxynukleosidy vzorce 3a a 2'-(substituované^’,3’-dideoxynukleosidy vzorce 3b uvedenými postupy. Schéma I je následující:
-4CZ 283988 B6
Schéma I
/1a/
/2a/ /3a/
Ve schématu I, stupeň (A) představuje reakci mezi vhodně substituovaným činidlem H’-X a anhydronukleosidem (la) nebo (lb) za přítomnosti substituovaného organohlinitého činidla za vzniku chráněných substituovaných nukleosidů (2a) nebo (2b). Reakce ve stupni (A) se provádí v inertním rozpouštědle. Vhodná inertní rozpouštědla, která mohou být použita zahrnují tetrahydrofuran, aceton, dioxan, chloroform, dichlormethan, ether, nitrobenzen, dimethylsulfoxid, 1,2dichlorethan, 1,2-dimethoxyethan, toluen a acetonitril a/nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Výhodně je inertní rozpouštědlo bezvodé. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 130 °C. Nejvýhodněji se reakce provádí smísením reaktantů při teplotě mezi -5 °C a 40 °C, s následujícím zahříváním v uzavřené nádobě na 40 °C až 115 °C. Výhodně se reakce provádí zahříváním reaktantů na teplotu mezi 60 °C a 95 °C. Reakční doba se obvykle pohybuje od asi jedné hodiny do asi dvaceti čtyř hodin, ale obecně se dosáhne maximálního výtěžku v době mezi třemi a šesti hodinami.
Jak bylo uvedeno výše, X znamená halogen, ale nej výhodněji znamená fluor. Substituovaná organohlinitá reakční složka může být zvolena ze sloučenin, jejichž vzorce jsou uvedeny výše. Výhodné reaktanty, které mohou být použity zahrnují di nebo tri-alkylaluminium, aluminiumacetylacetonát, aluminium-isopropoxid, tri-n-hexyl-aluminium, trifenylaluminium, tribenzylaluminium nebo aluminium-3-acetylglycyrrhetát.
- 5 CZ 283988 B6
Zde použitý výraz „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Substituenty spadajícími do výrazu „substituovaný aryl“, „substituovaná fenoxyskupina“, „substituovaný fenyl“ nebo „substituovaný thiofenyl“ mohou být halogen, (Ci-Ců)alkyl nebo alkoxyl.
Výhodně je použitým reaktantem HF rozpuštěný ve vhodném inertním rozpouštědle pri molámí koncentraci 0,01 až 15%. HF může být výhodně rozpuštěn v dioxanu, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu.
Ve výhodném provedení, zejména při použití chráněného anhydronukleosidu jako substrátu, se dosáhne vyššího výtěžku a vyšší čistoty, jestliže směsný rozpouštědlový systém obsahuje 30 % mol. pyridinu a 70 % mol. fluorovodíku v reakční směsi. Dobré výtěžky je také možno získat, jestliže se k reakční směsi přidá amoniumhydrogendifluorid nebo primární amin.
Jak je uvedeno výše, R] je vybrán ze skupiny, kterou tvoří vodík, nižší alkyl, halogen, olefmický zbytek, aryl a substituovaný aryl, R2 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, halogen, olefmický zbytek, aryl a substituovaný aryl a R3 je vybráno ze skupiny, zahrnující vodík a halogen.
Při přípravě výhodných sloučenin je získána FLT, když ve sloučenině obecného vzorce I Rt znamená methyl, R2 a R3 jsou oba vodík a X je fluor. Tato sloučenina má vynikající anti-HIV-1 aktivitu.
Jsou žádoucí chránící skupiny P hydroxyskupiny, které jsou známé odborníkům, protože zabraňují vedlejším reakcím a poskytují zvýšené výtěžky v dalších reakčních stupních. Vhodnými chránícími skupinami hydroxyskupiny mohou například být acylové skupiny jako je benzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, trityloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, pivaloyl a 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, aralkylové skupiny jako je benzyl, benzhydryl, trityl nebo p-nitrobenzyl nebo triorganosilylové skupiny jako je tri(Ci—C6)-alkylsilyl (např. trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl nebo methyldi-terc.butylsilyl), triarylsilylové skupiny (např. trifenylsilyl, tri—p—xylylsilyl) nebo triarylkylsilylové skupiny (např. tribenzylsilyl). Příklady těchto a dalších vhodných chránících skupin hydroxyskupiny jako je methansulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a způsoby jejich tvorby a odstranění jsou v oboru známé, viz např. Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981, kapitola 2. Výhodně je chránící skupinou hydroxyskupiny ta, která je snadno odstranitelná ve stupni (B) reakce.
Reakční stupeň (B), ve kterém je chránící skupinou P trityl se nejlépe provádí s paratoluensulfonovou kyselinou v methylalkoholu při teplotě místnosti po dobu od asi jedné hodiny do asi dvacetičtyř hodin, obecně se maximální výtěžek dosáhne v době od osmnácti do dvacetičtyř hodin.
Po prostudování popisu a připojených nároků budou odborníkům zřejmé další výhody a objekty tohoto vynálezu.
Vynález bude blíže vysvětlen a popsán v následujících příkladech, které jej však nikterak neomezují.
-6CZ 283988 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5’-0-Trifenylmethyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin
K roztoku 200 mg 5’-0-trifenylmethyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu v 5 ml 1% HFdioxanu se přidá 0,11 ml 2,0M trimethylaluminia v toluenu. Nádoba se uzavře a zahřívá na 50 °C po dobu 24 hodin. K. reakční směsi se přidají 2 ml vody a 1 g uhličitanu vápenatého a pak se směs zfíltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 3:1 methylenchloridu aceton, získá se 28,7 mg 5’-O-trifenyImethyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu.
(300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 15H), 6,23 (d d, 1H), 5,43 (d d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (d d, 1H), 3,20 (d d, 1H), 2,6-2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H)).
Příklad 2 ’-O-Trifenylmethyl-2’ ,3 '-dideoxy-3 ’-fluorthymidin
K roztoku 1,0 g 5’-0-trifenylmethyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu ve 13 ml 3% HF-1,2dimethoxyethanu se přidá 3,2 ml l,0M triethylaluminia v hexanu. Reakční nádoba se uzavře a zahřívá na 60 až 70 °C po 4 hodiny. Suspenze se zfíltruje přes 2 g sloupec uhličitanu vápenatého. K. filtrátu se přidá 5 ml methylalkoholu a opařením se získá 520 mg zbytku, který se analyzuje vysokotlakovou kapalinovou chromatografií (HPLC) na silikagelu za použití 3:1 směsi methylenchlorid-aceton, která ukázala, že obsahuje 5’-0-trifenylmethyl-2’,3’-dideoxy-3’fluorthymidin.
(300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 15H), 6,23 (d d, 1H), 5,43 (d d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (d d. 1H), 3,20 (d d, 1H), 2,6-2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H )); 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin, (300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,69 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244) a tritylalkohol.
Příklad 3
2’,3’-Dideoxy-3’-fluorthymidin
K roztoku lg 5’-0-trifenyl-methyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu ve 13 ml 3% HFdimethoxyethanu se přidá roztok 1,3 ml 2,4M diethylaluminiumfluoridu v heptanu. Reakční nádoba se uzavře, zahřívá na 60 až 70 °C po 4 hodiny a filtruje se přes 2 g sloupec uhličitanu vápenatého. K filtrátu se přidá 5 ml methylalkoholu a odpaří se, získá se 630 mg pevného zbytku. Zbytek se analyzuje HPLC na silikagelu za použití směsi 3:1 methylenchloridu: acetonu. Bylo zjištěno, zeje směsí 5'-trifenylmethvl-2’, 3’-dideoxy—3’-fluorthymidinu.
(300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 15H), 6,23 (d d, 1H), 5,43 (d d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (d d. 1H), 3,20 (d d, 1H), 2,6-2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H)); 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin, (300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI)=244) a tritylalkohol.
-7CZ 283988 B6
Zbytek se rozpustí v methylalkoholu, který obsahuje katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny a míchá se při teplotě místnosti 24 hodin. Odpaří se a zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi 3:1 methylenchlorid:aceton, získá se 182 mg požadovaného produktu.
Příklad 4
5’-O-Trifenylmethyl-2’,3 ’-dideoxy-3 ’-chlorthymidin
K roztoku 103,4 mg 5’-O-trifenylmethyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu v 5 ml 3’ HFdioxanu se přidá roztok 55 μΐ l,0M diethylaluminiumchloridu. Reakční nádoba se uzavře a míchá se při teplotě místnosti 24 hodin. Ke směsi se přidají 2 ml vody a 1 g uhličitanu vápenatého a provede se filtrace. Filtrát se odpaří do zbytku, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 3:1 methylenchlorid:aceton. Z frakcí se izoluje 26 mg 2’,3’-dideoxy3’-fluorthymidinu a 52 mg 5’-O-trifenylmethyl-2’,3’-dideoxy-3’-chlorthymidinu.
Příklad 5 ’-O-Methansulfony 1-2 ’ ,3 ’-dideoxy-3 ’-fluorthymidin
K suspenzi 579,5 mg 5’-0-methansulfonyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu v 7 ml 3% HF1,2-dimethoxyethanu se přidá roztok 1,2 ml 2,4M diethylaluminiumfluoridu v heptanu. Reakční nádoba se uzavře a zahřívá se na 60 až 70 °C po 24 hodin. Směs se zfiltruje přes 1 g sloupec uhličitanu vápenatého a filtrát se opaří, čímž se získá 343 mg 5’-O-methansulfonyl-2’,3’dideoxy-3 ’-fluorthymidinu.
(300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,24 (d d, 1H), 5,37 (d d, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 2H), 1,78 (s, 3H)).
Příklad 6
2’,3’-Dideoxy-3’-fluorthymidin
K suspenzi 200 mg 2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu ve 3 ml 3% HF-dioxanu se přidá 1,8 ml l,0M diethylaluminiumfluoridu. Nádoba se uzavře a zahřívá na 80 °C po 24 hodin. Suspenze se zfiltruje přes sloupec uhličitanu vápenatého, získá se 20 mg 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu.
(300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H),
5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI)=244).
Příklad 7
2’,3’-Dideoxy-3’-fluorthymidin
K roztoku 1,5 g 5’-O-trifenylmethyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu v 15 ml 3% HFdimethoxyethanu se přidá roztok 4,8 ml l,0M tripropylaluminia v toluenu. Reakční nádoba se uzavře a míchá při 65 °C po 4 hodiny. Směs se zfiltruje přes sloupec uhličitanu vápenatého a filtrát se odpaří do zbytku, který se rozpustí v methylalkoholu, obsahujícím katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny s následujícím mícháním při teplotě místnosti po 24 hodin. Reakční
-8CZ 283988 B6 směs se odpaří do zbytku, který se rozpustí v horkém 2-propanolu, pak se ochladí a získá se 75 mg 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu.
(300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, IH), Ί,Ί (s, IH), 6,22 (d d, IH), 5,32 (d d, IH),
5,21 (s, IH), 4,09-4,2 (m, IH), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI)= 244).
Příklad 8
2’,3 ’-Dideoxy-3 ’-fluorthymidin
K roztoku 10,0 g 5’-0-trifenylmethyl-2’-deoxy-2’,3’-anhydrothymidinu ve 105 ml 3% HFdimethoxyethanu za chlazení ledovou lázní se přidá 13,3 ml 2,4M diethylaluminiumfluoridu v heptanů po kapkách během 5 minut. Nádoba se uzavře a zahřívá se na olejové lázni na 68 °C za míchání po 4 hodiny. Směs se zfiltruje přes sloupec uhličitanu vápenatého a k filtrátu se přidá 20 ml methylalkoholu. Směs se odpaří do zbytku, který se rozpustí ve 100 ml methylalkoholu, obsahujícím 1 g p-toluensulfonové kyseliny a míchá se při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se zfiltruje a odpařením filtrátu se získá 9,51 g bílé pevné látky, která se rozpustí v methylenchloridu a chromatografuje na silikagelu, eluce se provádí methylenchloridem a směsí 3:1 methylenchlorid-aceton, získá se 1,78 g 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu.
(300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, IH), Ί,Ί (s, IH), 6,22 (d d, IH), 5,32 (d d, IH).
5,21 (s, IH), 4,09-4,2 (m, IH), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI)= 244).
Příklad 9
5’-O-Trifenylmethy 1-2 ’ ,3’’-dideoxy-3’-fluorthymidin
K. roztoku 1,04 g 5’-0-trifenyímethyI-2’-deoxy2,3’-anhydrothymidinu v 10 ml 3% HF-1,2dimethoxyethanu se přidá 712,62 mg tri-terc.butoxyaluminia. Nádoba se uzavře a zahřívá na 65 °C po 4 hodiny. Vysokotlaková kapalinová chromatografie na silikagelu za použití směsi 4:1 methylenchloridu-acetonu prokazuje přítomnost 5’-O-trifenylmethyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu.
Příklad 10
2’,3’-Dideoxy-3’-fluorthymidin
K. suspenzi 205,3 mg 2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu v 5 ml dimethoxyethanu se přidá roztok 1 ml l,0M diisopropylafuminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutovém míchání se přidá 5 ml 3% HF-dimethoxyethanu. Reakční nádoba se uzavře a míchá se při 70 °C po 17 hodin. Přidá se 15 ml methylalkoholu a 4g uhličitanu vápenatého, dále se provede filtrace. Filtrát se odpaří na bílou pevnou látku, která se čistí sloupcovou chromatografií na silikátu hořečnatém za použití směsi 4:1 methylenchlorid-aceton, získá se 54,2 mg 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu.
-9CZ 283988 B6
Příklad 11
2’ ,3 ’-Dideoxy-3 ’-fluorthymidin
Ksuspenzi 2’-deoxy-2’,3’-anhydrothymidinu (523,4 mg, 2,34 mM) v 1,2-dimethoxyethanu (2 ml) se přidá roztok trihexylaluminia v heptanu (25,1%, 1,03 ml). Tato směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se zahřívá na 65 °C po 15 minut. Přidá se roztok 3% fluorovodíku/1,2-dimethoxyethanu (7 ml) a výsledná směs se zahřívá v uzavřeném kontejneru při 65 °C po 24 hodin. Po přidání H2O (2 ml) a uhličitanu vápenatého (1 g) a úpravě pH na neutrální pomocí uhličitanu sodného, se směs zfíltruje. Filtrát se odpaří a získá se žlutá pevná látka, která se rekrystaluje z 2-propanolu, získá se 57 mg 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu.
(300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H),
5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI)=244).
Příklad 12 ’ ,3 ’-Dideoxy-3 ’-fluorthym id in
K suspenzi 2’-deoxy-2’,3’-anhydrothymidinu (10 g, 45,4 mM) v roztoku 3% fluorovodíku/1,2dimethoxyethanu se přidá aluminium(acetylacetonát)3 (22,1 g, 68,1 mM). Směs se zahřívá v uzavřeném kontejneru na 90 °C po 20 hodin. Po přidání vody (100 ml) a uhličitanu vápenatého (35 g) se suspenze zfíltruje přes magnesiumsilikát, obsahující vodu. Filtrát se odpaří a přidá se voda (200 ml). Pak se přidá aktivní uhlí (2 g). Směs se zahřívá na teplotu refluxu a filtruje. Objem filtrátu se odpaří na 2/3 a znovu se provede filtrace.
Tento konečný filtrát se odpaří a získá se 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin (3,82 g).
(300 MHz 'H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H),
5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244).
Příklad 13 ’,3 ’-Dideoxy-3 ’-fluorthymidin
K. roztoku 5’-O-acetyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu (204 mg, 0,72 mM) v 3% fluorovodíku/ 1,2-dimethoxyethanu se přidá roztok diethylaluminiumfluoridu/heptanu (2,4M, 0,46 ml). Směs se zahřívá v uzavřené nádobě na 58 °C 24 hodin a pak se přidá uhličitan vápenatý (2 g). pH se upraví na neutrální hodnotu za použití uhličitanu sodného a směs se zfíltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi 3:1 dimethylenchloridu-acetonu a zfíltruje se přes sloupec silikagelu. Filtrát se odpaří a získá se 5’-O-acetyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin (160,5 mg). Tento materiál se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se uhličitan draselný (225 mg). Po 10 minutovém míchání se roztok zfíltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozmíchá v acetonu a filtruje. Odpařením filtrátu se získá 2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin (121 mg).
(300 MHz ‘H-NMR (DMSO, ppm): 11.35 (s, 1H), Ί,Ί (s, 1H), 6,22 (d d, 1H), 5,32 (d d, 1H).
5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (El) = 244).
- 10CZ 283988 B6
Příklad 14
5’-O-Methansulfonyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin
Do 600 ml míchaného autoklávu se umístí 10 g 5’-0-methansulfonyl-2’-dideoxy-2,3’anhydrothymidinu (280 ml), dioxan (42,9 ml) 10% HF v dioxanu a tri-n-hexylaluminium. Autokláv se uzavře a reakční směs se míchá při 77 až 84 °C po tři hodiny, 14 hodin při teplotě místnosti a pak 3 hodiny při 77 až 84 °C. Po znovu ochlazení na teplotu okolí se reakční směs nalije do uhličitanu vápenatého (30 g) ve vodě (50 ml) a výsledná směs se míchá 30 minut a vyčeří přejitím přes silikagel (10 g). Filtrát se zahustí na asi 50 ml, přidá se voda (25 ml) a zahustí se na 25 ml. Výsledná pevná látka se odfiltruje a sušením se získá 6,59 g (62 %) 5’-Omethansulfonyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu ve formě špinavě bílé pevné látky.
Příklad 15 ’—O—T rifenylmethyl-2 ’ ,3 -dideoxy-3 ’-fluorthymidin
Směs 0,2 g 5’-0-trifenylmethyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu a 0,2 g aluminiumacetylacetonátu se rozmíchá v 5,2 mi dioxanu. Za míchání se přidá 1,5 ml 10% fluorovodíku v dioxanu. Směs se zahřívá na 50-53 °C 19 hodin, ochladí se, přidá se 1 ml vody a pak 0,8 g uhličitanu vápenatého a methylenchlorid. Směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje acetonem a oddělená organická vrstva se odpaří, získá se tak 0,15 g 5’-O-trifenylmethyl-2’,3’-dideoxy3’-fluorthymidinu.
Příklad 16
5’-O-Trifenylmethyl-2’,3 -dideoxy-3 ’-fluorthymidin
Směs 0,24 g 5’-0-trifenylmethyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu a 0,22 g aluminiumisopropoxidu ve 4,28 g dimethoxyethanu se zpracuje s 10% fluorovodíkem. Směs se zahřívá na olejové lázni na 40 až 45 °C po 22 hodin. Směs se ochladí a přidá se 0,2 ml vody a 1,0 g uhličitanu vápenatého. Směs se odfiltruje a koláč se promyje acetonem a methylenchloridem. Filtrát se odpaří, získá se tak 0,16 g 5’-0-trifenylmethyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu.
Příklad 17 ’-O-Methansulfonyl-2 ’ ,3 ’-dideoxy-3 ’-fluorthymidin
Do míchaného autoklávu se umístí 10 g 5’-0-methansulfonyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu, 20,3 g aluminiumisopropoxidu, 7,3 ml 10% HF v dioxanu a 128 ml dioxanu. Autokláv se uzavře a míchá a zahřívá na přibližně 90 °C po 3 hodiny. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs nalije do směsi uhličitanu vápenatého (40 g) a vody (50 ml). Kaše se míchá asi 30 minut a vyčeří se přes Biichnerovu nálevku. Filtrační koláč se promyje acetonem (4 x 25 ml). Roztok se odpaří do sucha a rozmíchá s acetonem (100 ml). Nerozpustný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha, čímž se získá 9,05 g 5’-0-methansulfonyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidinu jako pevné látky.
- 11 CZ 283988 B6
Příklad 18 ’-O-Methansulfonyl-2’ ,3 ’-dideoxy-3 ’-fluorthymidin
Do autoklávu se umístí 5,0 g 5’-O-methansulfonyl-2’-deoxy-2’,3’-anhydrothymidinu, 5,9 g aluminiumacetylacetonátu, 85 ml dioxanu a 20 ml 10% HF v dioxanu. Zahřívá se na 100 až 108 °C po 1 1/4 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 10 ml dioxanu, 25 ml vody, 50 ml acetonu a přidá se 8,0 g uhličitanu vápenatého a míchá se 30 minut. Směs se vyčeří, koláč se promyje acetonem a filtrát se odpaří do sucha, získá se 6,0 g 5’-O-methansulfonyl-2,3’dideoxy-3 ’-fluorthymidinu.
Příklad 19
5’-0-Methansulfonyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin
Směs 5,0 g 5’-O-methansulfonyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu, 16,1 g aluminiumacetylacetonátu a 5,0 ml (30% pyridinu - 70% fluorovodíku) ve 100 ml dioxanu se zahřívá v autoklávu na 88 až 93 °C po 3 hodiny. Autokláv se ochladí na teplotu místnosti a obsah se nalije do 50 ml vody, obsahující 15 g uhličitanu vápenatého. Za míchání se přidá dalších 21 g uhličitanu vápenatého. Výsledné pH je 5. Směs se zfiltruje přes diatomickou hlinku a filtrační koláč se promyje acetonem. Filtrát se odpaří několikrát s acetonem, získá se zbytek, který se rozpustí ve 100 ml acetonu a zfiltruje přes bavlnu. Filtrát se odpaří a zbytek se suší ve vakuu, získá se 4,4 g požadovaného produktu.
Příklad 20
5’-O-Methansulfonyl-2’.3’-dideoxy-3’-fluorthymidin
Do míchaného autoklávu se vloží 25 g 5’-O-methansulfonyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu, 83 ml 2M trihexylaluminia v dioxanu, 98 ml dioxanu a 19 ml směsi 70 % fluorovodíku a 30 % pyridinu. Autokláv se uzavře a zahřívá na 85 až 90 °C a udržuje na asi 90 °C po 3 hodiny. Vsádka se ochladí na teplotu místnosti a nalije na směs uhličitanu vápenatého (40 g) ve vodě (100 ml). Směs se asi 15 minut míchá, vyčeří a filtrační koláč se promyje acetonem (4 x 25 ml). Roztok se částečně zahustí ve vakuu, přidá se voda (200 ml) a roztok se dále zahustí. Směs se ochladí na 0 - 5 °C, zfiltruje, promyje se chladnou vodou (asi 45 ml) a sušením se získá 22,2 g produktu.
Příklad 21
5’-O-Methansulfonyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin
Do míchaného autoklávu se vloží 1,000 g 5’-O-methan-sulfonyl-2’-deoxy-2,3’-anhydrothymidinu, 6,000 ml 1,4-dioxanu, 1,180 g aluminiumacetylacetonátu, 100 g amoniumhydrogendifluoridu a 4,000 ml 10% roztoku fluorovodíku v dioxanu. Autokláv se uzavře a míchá a zahřívá na 85 až 90 °C po 3 hodiny. Vsádka se ochladí na 20 až 30 °C a nalije na kaši uhličitanu vápenatého (2,000 g) ve vodě (10 000 ml). Kaše se míchá 15 až 30 minut a pevná látka se odstraní filtrací. Filtrační koláč se promyje acetonem (7500 ml) a filtrát a promývací podíl se zahustí za sníženého tlaku na objem
- 12CZ 283988 B6
6-7,5 litru. Pak se přidá voda (2000 ml) a roztok se zahustí dále na 7-7,5-litru. Směs se ochladí na 0 až 5 °C a míchá se při 0 až 5 °C po 30 až 60 minut. Produkt se odfiltruje, promyje se studenou vodou (1500 ml) a sušením se získá 762 g 5’-O-methansuIfonyl—2’,3’-dideoxy-3’fluorthymidinu.
Příklad 22
5’-0-Methansulfonyl-2’,3’-dideoxy-3’-fluorthymidin
Do 300 ml míchaného autoklávu se umístí 10 g 5’-O-methansulfonyl-2’-deoxy-2’,3’-anhydrothymidinu, 19,3 g aluminiumisopropoxidu a 90 ml dioxanu. Po uzavření autoklávu se přidá 10,4 ml 30 % pyridinu- 70 % fluorovodíku a exothermně stoupne teplota na asi 58 °C. Reakční směs se zahřívá na 90 °C a míchá se při 90 °C po 3 hodiny. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs zředí vodou (50 ml) a zpracuje se uhličitanem vápenatým (40 g). Dále se 20 minut míchá, reakční směs se odfiltruje a pevný podíl se promyje acetonem. Spojené filtráty se zahustí na polotuhou hmotu, přidá se aceton (50 ml) a roztok se odpaří do sucha. Výsledná pevná látka poskytne sušením 10,8 g produktu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 2’ nebo 3’-(halogensubstituovaných)2’,3’-dideoxynukleosidů obecného vzorce I nebo II /11/ /1/ kdeZ je kyslík nebo CH?,Ri a R2 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, Ci-C^alkyl, halogen, Ci-Cnalkenyl, fenyl a substituovaný fenyl, mající jako substituenty halogen, Ci-C6alkyl nebo Ci-Cealkoxy,R3 je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík a halogen, a- 13 CZ 283988 B6X je halogen, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně (a) smísení sloučeniny obecného vzorce kde P je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, trifenylmethyl, methoxytrifenylmethyl, acetyl, pivaloyl, methansulfonyl nebo trialkylsilyl s činidlem vzorce H-X, kde X je halogen, za přítomnosti činidla vzorceK./R-Al \M kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující (Ci-C12)rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl, (Ci-Cujrozvětvený nebo nerozvětvený alkoxy, fenyl nebo substituovaný fenyl, fenoxy nebo substituovaný fenoxy, vodík, C2-Ci2alkanoát, benzyl, CF-C^alken-l-yloxy, Ci-Cualkylkarbonyl, C2-Ci2-P-diketonát, C2_Ci2alkenyl, (Ci-C12)rozvětvený nebo nerozvětvený thioalkyl, thiofenyl nebo substituovaný thiofenyl, kde substituenty fenylu, fenoxy a thiofenylu jsou vybrány z halogenu, Ci~C6alkylu a Ci-Cňalkoxy,K a M mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující R a halogen s podmínkou, že R, K a M nemohou být všechny vodík, v inertním organickém rozpouštědle, (b) zahřívání uvedené sloučeniny a činidel na 40 až 115 °C po jednu až 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce- 14CZ 283988 B6 a je-li P jiný než vodík,5 (c) odstranění uvedené chránící skupiny.
- 2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že činidlem H-X je HF.10
- 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se tím, že činidlem vzorceK /R-Al15 \M je trimethylaluminium, triethylaluminium, tripropylaluminium nebo tri-terc.butoxyaluminium, kde R a X a M jsou všechny stejné a znamenají methyl, ethyl, propyl nebo tri-terc.butoxy.
- 4. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že činidlem vzorceK /25 R-Al \M je diisobutylaluminiumhydrid, kde R a M jsou isobutyl a K je vodík.
- 5. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že činidlem vzorceK /35 R-Al \M je aluminiumisopropoxid, kde R, K a M jsou každý isopropoxy.- 15 CZ 283988 B6
- 6. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že činidlem vzorceK /R-Al \M je aluminiumacetylacetonát, kde R, K a M jsou každý 2,4—pentendionát.
- 7. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že činidlo HF je v molární koncentraci 0,01 až 15 % v etherovém rozpouštědle.
- 8. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že činidlo HX je HF, který je smísen s pyridinem, přičemž molární koncentrace HF/pyridin je 70 % HF ku 30 % pyridinu.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se amoniumhydrogendifluorid přidává k reakční směsi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56359690A | 1990-08-06 | 1990-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS242991A3 CS242991A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ283988B6 true CZ283988B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=24251148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912429A CZ283988B6 (cs) | 1990-08-06 | 1991-08-05 | Způsob přípravy deoxynukleosidů |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0470355B1 (cs) |
| JP (1) | JP3026861B2 (cs) |
| KR (1) | KR0173319B1 (cs) |
| CN (1) | CN1031343C (cs) |
| AT (1) | ATE138927T1 (cs) |
| AU (1) | AU649698B2 (cs) |
| CA (1) | CA2048347C (cs) |
| CZ (1) | CZ283988B6 (cs) |
| DE (1) | DE69119994T2 (cs) |
| DK (1) | DK0470355T3 (cs) |
| ES (1) | ES2088443T3 (cs) |
| FI (1) | FI102375B1 (cs) |
| GR (1) | GR3020946T3 (cs) |
| HU (1) | HU209310B (cs) |
| IE (1) | IE912762A1 (cs) |
| IL (1) | IL98685A (cs) |
| NZ (1) | NZ239213A (cs) |
| PL (1) | PL166101B1 (cs) |
| PT (1) | PT98554B (cs) |
| SK (1) | SK278598B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA916156B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL100480A0 (en) * | 1991-01-15 | 1992-09-06 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of 3'-fluoropyrimidine nucleosides |
| GB9309787D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Purification of fluoronucleosides |
| GB9309795D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Rhone Poulenc Chemicals | Preparation of flouro-compounds |
| ATE169027T1 (de) * | 1993-05-12 | 1998-08-15 | Rhodia Limited | Herstellung von fluoro-nukleosiden und dafür geeignete zwischenprodukte |
| JP3677790B2 (ja) * | 1993-08-04 | 2005-08-03 | 味の素株式会社 | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 |
| GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3775397A (en) * | 1969-11-12 | 1973-11-27 | Akad Wissenschaften Ddr | Novel cytostatic 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine-nucleosides |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
-
1991
- 1991-06-26 EP EP91110587A patent/EP0470355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 DE DE69119994T patent/DE69119994T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 ES ES91110587T patent/ES2088443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 AT AT91110587T patent/ATE138927T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-26 DK DK91110587.2T patent/DK0470355T3/da active
- 1991-07-01 IL IL9868591A patent/IL98685A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 CN CN91104951A patent/CN1031343C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 JP JP3214153A patent/JP3026861B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 NZ NZ239213A patent/NZ239213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CA CA002048347A patent/CA2048347C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 PT PT98554A patent/PT98554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 IE IE276291A patent/IE912762A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 HU HU912601A patent/HU209310B/hu unknown
- 1991-08-05 CZ CS912429A patent/CZ283988B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 PL PL91291335A patent/PL166101B1/pl unknown
- 1991-08-05 KR KR1019910013525A patent/KR0173319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 FI FI913722A patent/FI102375B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 ZA ZA916156A patent/ZA916156B/xx unknown
- 1991-08-05 SK SK2429-91A patent/SK278598B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 AU AU81635/91A patent/AU649698B2/en not_active Expired
-
1996
- 1996-09-04 GR GR960402306T patent/GR3020946T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6090932A (en) | Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement | |
| EP1594882B1 (en) | Process for preparing branched ribonucleosides from 1, 2-anhydroribofuranose intermediates | |
| US4762823A (en) | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil | |
| US4973677A (en) | 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro-2'-fluoroarabino-nucleosides | |
| CA2550299C (en) | Process for fluorocytidine derivatives | |
| KR920004486B1 (ko) | 시토신 누클레오시드의 제조방법 | |
| EP0519464B1 (en) | Nucleoside derivatives and production thereof | |
| EP0638586B1 (en) | Nucleoside derivatives and methods for producing them | |
| CZ283988B6 (cs) | Způsob přípravy deoxynukleosidů | |
| US5212293A (en) | Process for the preparation of deoxynucleosides | |
| EP0389110B1 (en) | Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine | |
| US5008384A (en) | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine | |
| EP0635517B1 (en) | Process for Producing 1-(2'-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil Derivatives | |
| EP1052265B1 (en) | Process for producing nucleoside derivatives | |
| EP0495225A1 (en) | Process for the preparation of 3'fluoropyrimidine nucleosides | |
| US5231175A (en) | Process for the preparation of 3'- or 2'-halo-substituted-2',3'-dideoxynucleosides | |
| JPH072846A (ja) | テトラヒドロフルフリルアルコール誘導体 | |
| Guzaev | An Efficient Synthesis of N2-Isobutyryl-O6-[2-(4-nitrophenyl) ethyl]-5′-O-Dimethoxytrityl-2′-deoxyguanosine | |
| JPH09110893A (ja) | ３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法 | |
| JPH0753552A (ja) | ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110805 |