JPH072846A - テトラヒドロフルフリルアルコール誘導体 - Google Patents
テトラヒドロフルフリルアルコール誘導体Info
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- JPH072846A JPH072846A JP5171023A JP17102393A JPH072846A JP H072846 A JPH072846 A JP H072846A JP 5171023 A JP5171023 A JP 5171023A JP 17102393 A JP17102393 A JP 17102393A JP H072846 A JPH072846 A JP H072846A
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- mmol
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 式[I]で示される核酸塩基を有するテトラ
ヒドロフルフリルアルコール誘導体。 〔式中、Bはプリン又はピリミジン塩基、R1は水素原
子、水酸基の保護基、リン酸残基、二リン酸残基、又は
三リン酸残基であり、R2は水素原子、アルキル基又は
ハロゲン化アルキル基であり、R3は水素原子又はアル
キル基であり、X,Yはいずれか一方が酸素原子、他方
がメチレン基を示す。〕 【効果】 分子生物学の分野においては、遺伝子の解
析、各種菌体の同定、検出などを行うためのサンガー法
に必要なチェーンターミネーターとして、また、核酸医
薬の分野では、抗ウイルス薬等の研究材料としての利用
し得る。
ヒドロフルフリルアルコール誘導体。 〔式中、Bはプリン又はピリミジン塩基、R1は水素原
子、水酸基の保護基、リン酸残基、二リン酸残基、又は
三リン酸残基であり、R2は水素原子、アルキル基又は
ハロゲン化アルキル基であり、R3は水素原子又はアル
キル基であり、X,Yはいずれか一方が酸素原子、他方
がメチレン基を示す。〕 【効果】 分子生物学の分野においては、遺伝子の解
析、各種菌体の同定、検出などを行うためのサンガー法
に必要なチェーンターミネーターとして、また、核酸医
薬の分野では、抗ウイルス薬等の研究材料としての利用
し得る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、核酸有機化学、核酸医
薬及び分子生物学等の分野で幅広く利用できる、新規な
核酸塩基を有するテトラヒドロフルフリルアルコール誘
導体を提供するものである。
薬及び分子生物学等の分野で幅広く利用できる、新規な
核酸塩基を有するテトラヒドロフルフリルアルコール誘
導体を提供するものである。
【0002】
【従来技術】近年、核酸有機化学、核酸医薬及び分子生
物学等の分野において、いわゆる、2'-、3'-ジデオキ
シヌクレオシド類の合成及び利用方法の研究が活発に行
われている。たとえば、分子生物学の分野では、遺伝子
の解析、各種菌体の同定、検出などを行うために、DN
A塩基配列の分析が行われ、その有用な方法であるサン
ガー法において、2'-、3'-ジデオキシヌクレオシド
5'-三リン酸類が用いられている[F. Sanger, Proc. N
atl. Acxd. Sci. U.S.A. 5463(1977)及び特開昭63-1523
64号公報]。又、核酸医薬の分野では、抗ウイルス剤と
して2'-、3'-ジデオキシイノシンに代表される天然型
の誘導体、さらには、たとえば、次の式〔II〕、〔II
I〕及び〔IV〕(但し、式〔II〕、〔III〕及び〔IV〕中
のBは核酸塩基を示す。)で示されるような非天然型の
ヌクレオシドアナログなどの研究が活発に行われてい
る。
物学等の分野において、いわゆる、2'-、3'-ジデオキ
シヌクレオシド類の合成及び利用方法の研究が活発に行
われている。たとえば、分子生物学の分野では、遺伝子
の解析、各種菌体の同定、検出などを行うために、DN
A塩基配列の分析が行われ、その有用な方法であるサン
ガー法において、2'-、3'-ジデオキシヌクレオシド
5'-三リン酸類が用いられている[F. Sanger, Proc. N
atl. Acxd. Sci. U.S.A. 5463(1977)及び特開昭63-1523
64号公報]。又、核酸医薬の分野では、抗ウイルス剤と
して2'-、3'-ジデオキシイノシンに代表される天然型
の誘導体、さらには、たとえば、次の式〔II〕、〔II
I〕及び〔IV〕(但し、式〔II〕、〔III〕及び〔IV〕中
のBは核酸塩基を示す。)で示されるような非天然型の
ヌクレオシドアナログなどの研究が活発に行われてい
る。
【0003】
【化2】
【0004】[D. W. Norbeck, et al., Tetrahedron L
ett., 6263(1989)]
ett., 6263(1989)]
【0005】
【化3】
【0006】[C. K. Chu, et al., Tetrahedron Let
t., 595(1992) ]
t., 595(1992) ]
【0007】
【化4】
【0008】[V. Nair, et al., J. Am. Chem. Soc. 1
14, 7951(1992)]
14, 7951(1992)]
【0009】一方、核酸有機化学の分野では、核酸医薬
及び分子生物学等の分野での需要に対応して、天然型の
2'-、3'-ジデオキシヌクレオシド類の合成法の改良及
び各種の非天然型のヌクレオシドアナログの合成研究が
行われ、その構造と合成法が次の総説に網羅されてい
る。 1)G. Gosselin, et al., Nucleosides Nucleotides,
11, 903(1992) 2)D. M. Huryn, et al,. Chem. Rev. 92, 1745(1992)
及び分子生物学等の分野での需要に対応して、天然型の
2'-、3'-ジデオキシヌクレオシド類の合成法の改良及
び各種の非天然型のヌクレオシドアナログの合成研究が
行われ、その構造と合成法が次の総説に網羅されてい
る。 1)G. Gosselin, et al., Nucleosides Nucleotides,
11, 903(1992) 2)D. M. Huryn, et al,. Chem. Rev. 92, 1745(1992)
【0010】
【発明が解決しようとする課題】この様に核酸医薬及び
分子生物学等の分野で、2'-、3'-ジデオキシヌクレオ
シド類について活発な研究が行われており、それらの化
合物を簡便かつ安価に合成することを可能にする原料、
中間体が強く求められており、本発明者等はそれらの要
望に答えるため種々の検討を行ったのである。
分子生物学等の分野で、2'-、3'-ジデオキシヌクレオ
シド類について活発な研究が行われており、それらの化
合物を簡便かつ安価に合成することを可能にする原料、
中間体が強く求められており、本発明者等はそれらの要
望に答えるため種々の検討を行ったのである。
【0011】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、新規な核酸塩基
を有するテトラヒドロフルフリルアルコール誘導体を合
成することに成功し、本発明を完成したのである。すな
わち、本発明は次の式[I]で示されるテトラヒドロフ
ルフリルアルコール誘導体に関するものである。
を解決するため鋭意研究を行った結果、新規な核酸塩基
を有するテトラヒドロフルフリルアルコール誘導体を合
成することに成功し、本発明を完成したのである。すな
わち、本発明は次の式[I]で示されるテトラヒドロフ
ルフリルアルコール誘導体に関するものである。
【0012】
【化5】
【0013】但し、式中のBはプリン又はピリミジン塩
基、R1は水素原子、水酸基の保護基、リン酸残基、二
リン酸残基、又は三リン酸残基であり、R2は水素原
子、アルキル基又はハロゲン化アルキル基であり、R3
は水素原子又はアルキル基であり、X、Yはいずれか一
方が酸素原子、他方がメチレン基を示す。
基、R1は水素原子、水酸基の保護基、リン酸残基、二
リン酸残基、又は三リン酸残基であり、R2は水素原
子、アルキル基又はハロゲン化アルキル基であり、R3
は水素原子又はアルキル基であり、X、Yはいずれか一
方が酸素原子、他方がメチレン基を示す。
【0014】○合成方法 本発明のテトラヒドロフルフリルアルコール誘導体は、
例えば、以下の手順で合成することができる。すなわ
ち、次の式[V]又は[VI]で示されるオレフィン誘導
体とヨウ素分子との間でR7Iの脱離をともなう環化反
応を行い、式[VII]で示されるテトラヒドロフルフリ
ルアルコール誘導体を合成する。
例えば、以下の手順で合成することができる。すなわ
ち、次の式[V]又は[VI]で示されるオレフィン誘導
体とヨウ素分子との間でR7Iの脱離をともなう環化反
応を行い、式[VII]で示されるテトラヒドロフルフリ
ルアルコール誘導体を合成する。
【0015】
【化6】
【0016】但し、式[V]中のR4は水素原子、水酸
基の保護基、リン酸残基、二リン酸残基、又は三リン酸
残基であり、R5は水素原子、アルキル基又はハロゲン
化アルキル基であり、R6は水素原子又はアルキル基で
あり、R7は水素原子、アルキル基又はアルキルシリル
基を示す。
基の保護基、リン酸残基、二リン酸残基、又は三リン酸
残基であり、R5は水素原子、アルキル基又はハロゲン
化アルキル基であり、R6は水素原子又はアルキル基で
あり、R7は水素原子、アルキル基又はアルキルシリル
基を示す。
【0017】
【化7】
【0018】但し、式[VI]中のR4は水素原子、水酸
基の保護基、リン酸残基、二リン酸残基、又は三リン酸
残基であり、R5は水素原子、アルキル基又はハロゲン
化アルキル基であり、R6は水素原子又はアルキル基で
あり、R7は水素原子、アルキル基又はアルキルシリル
基を示す。
基の保護基、リン酸残基、二リン酸残基、又は三リン酸
残基であり、R5は水素原子、アルキル基又はハロゲン
化アルキル基であり、R6は水素原子又はアルキル基で
あり、R7は水素原子、アルキル基又はアルキルシリル
基を示す。
【0019】
【化8】
【0020】但し、式[VII]中のR4は水素原子、水酸
基の保護基、リン酸残基、二リン酸残基、又は三リン酸
残基であり、R5は水素原子、アルキル基又はハロゲン
化アルキル基であり、R6は水素原子又はアルキル基で
あり、X、Yはいずれか一方が酸素原子、他方がメチレ
ン基を示す。
基の保護基、リン酸残基、二リン酸残基、又は三リン酸
残基であり、R5は水素原子、アルキル基又はハロゲン
化アルキル基であり、R6は水素原子又はアルキル基で
あり、X、Yはいずれか一方が酸素原子、他方がメチレ
ン基を示す。
【0021】次に、式[VII]で示されるテトラヒドロ
フルフリルアルコール誘導体と核酸塩基との間で求核置
換反応を行うことにより式[I]で示される本発明の核
酸塩基を有するテトラヒドロフルフリルアルコール誘導
体が合成される。
フルフリルアルコール誘導体と核酸塩基との間で求核置
換反応を行うことにより式[I]で示される本発明の核
酸塩基を有するテトラヒドロフルフリルアルコール誘導
体が合成される。
【0022】上記合成方法をより詳細に説明すると以下
のとおりである。まずはじめに、下記式[VIII]で示さ
れる化合物A(たとえば、R8=R9=Hの時、市販の1,
2-ヘキセンジオール)の一級水酸基を公知の方法により
保護すると、下記式[IX]で示される化合物Bが得られ
る。
のとおりである。まずはじめに、下記式[VIII]で示さ
れる化合物A(たとえば、R8=R9=Hの時、市販の1,
2-ヘキセンジオール)の一級水酸基を公知の方法により
保護すると、下記式[IX]で示される化合物Bが得られ
る。
【0023】
【化9】
【0024】
【化10】
【0025】上記式[IX]において水酸基の保護基を示
すR10としては、トリチル型保護基、ベンジルおよびア
リル型保護基、アシル型保護基、シリル型保護基などが
例示され、本発明にとり好ましいものは、tert-ブチル
ジメチルシリル基、トリメチルシリル基、ベンジル基及
び2,6-ジクロロベンジル基である。又、上記式[VIII]
及び[IX]において、R8は水素原子、アルキル基又は
ハロゲン化アルキル基であり、アルキル基の鎖長は特に
限定されるものではないが、原料入手の困難性を考慮す
ると炭素数20以下が好ましい。R9は水素原子又はア
ルキル基であり、アルキル基の鎖長は特に限定されるも
のではないが、原料入手の困難性を考慮するとR8と同
様に炭素数20以下が好ましい。
すR10としては、トリチル型保護基、ベンジルおよびア
リル型保護基、アシル型保護基、シリル型保護基などが
例示され、本発明にとり好ましいものは、tert-ブチル
ジメチルシリル基、トリメチルシリル基、ベンジル基及
び2,6-ジクロロベンジル基である。又、上記式[VIII]
及び[IX]において、R8は水素原子、アルキル基又は
ハロゲン化アルキル基であり、アルキル基の鎖長は特に
限定されるものではないが、原料入手の困難性を考慮す
ると炭素数20以下が好ましい。R9は水素原子又はア
ルキル基であり、アルキル基の鎖長は特に限定されるも
のではないが、原料入手の困難性を考慮するとR8と同
様に炭素数20以下が好ましい。
【0026】次に、化合物Bを用いて、ヨウ素環化反応
[P. A. Bartlett, et al., J. Am.Chem. Soc., 103, 3
693(1981)及びJ. K. Cha, et al., Tetrahedron Lett.,
2011(1988)等]を行うと、下記式[X]で示される化
合物Cが得られる。
[P. A. Bartlett, et al., J. Am.Chem. Soc., 103, 3
693(1981)及びJ. K. Cha, et al., Tetrahedron Lett.,
2011(1988)等]を行うと、下記式[X]で示される化
合物Cが得られる。
【0027】
【化11】
【0028】一方、市販のマロン酸ジエチル[XI]及び
下記式[XII]で示される化合物D(Z1はハロゲン原子
を示し、本発明では特に反応性の高いヨウ素原子、塩素
原子又は臭素原子が好ましい。)とを常法にしたがって
反応させる(たとえば、アセトニトリル中水素化ナトリ
ウム存在下での反応)と下記式[XIII]で示される化合
物Eが得られる。
下記式[XII]で示される化合物D(Z1はハロゲン原子
を示し、本発明では特に反応性の高いヨウ素原子、塩素
原子又は臭素原子が好ましい。)とを常法にしたがって
反応させる(たとえば、アセトニトリル中水素化ナトリ
ウム存在下での反応)と下記式[XIII]で示される化合
物Eが得られる。
【0029】
【化12】
【0030】
【化13】
【0031】
【化14】
【0032】続いて同様に化合物EとR8−Z2(Z2はハ
ロゲン原子を示し、本発明では特に反応性の高いヨウ素
原子又は臭素原子が好ましい。)とを反応させると下記
式[XIV]で示される化合物Fが得られる。
ロゲン原子を示し、本発明では特に反応性の高いヨウ素
原子又は臭素原子が好ましい。)とを反応させると下記
式[XIV]で示される化合物Fが得られる。
【0033】
【化15】
【0034】化合物Fは、水素化リチウムアルミニウ
ム、H2/Pd、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の
作用により、下記式[XV]で示される化合物Gに誘導さ
れる。
ム、H2/Pd、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の
作用により、下記式[XV]で示される化合物Gに誘導さ
れる。
【0035】
【化16】
【0036】次に、常法により、化合物Gに水酸基を反
応させると、下記式[XVI]及び[XVII]で示される化
合物H又は化合物Iが得られる。
応させると、下記式[XVI]及び[XVII]で示される化
合物H又は化合物Iが得られる。
【0037】
【化17】
【0038】
【化18】
【0039】上記式[XVII]において、R11は、次工程
の環化反応においてヨウ化物として脱離可能な置換基で
あれば良いが、中でもメチル基、tert-ブチルジメチル
シリル基、トリメチルシリル基、ベンジル基及び2,6-ジ
クロロベンジル基が本発明に好ましい。
の環化反応においてヨウ化物として脱離可能な置換基で
あれば良いが、中でもメチル基、tert-ブチルジメチル
シリル基、トリメチルシリル基、ベンジル基及び2,6-ジ
クロロベンジル基が本発明に好ましい。
【0040】更に、化合物H又はIを用いて、ヨウ素環
化反応を行うと、下記式[XVIII]で示される化合物J
が得られる。
化反応を行うと、下記式[XVIII]で示される化合物J
が得られる。
【0041】
【化19】
【0042】上記の様な方法で合成された中間化合物C
又はJと核酸塩基とを、適当な溶媒中、塩基存在下で反
応させると下記式[XIX]で示される本発明に属する化
合物K(但し、X、Yはいずれか一方が酸素原子、他方
がメチレン基を示す。)が得られる。
又はJと核酸塩基とを、適当な溶媒中、塩基存在下で反
応させると下記式[XIX]で示される本発明に属する化
合物K(但し、X、Yはいずれか一方が酸素原子、他方
がメチレン基を示す。)が得られる。
【0043】
【化20】
【0044】上記の反応で用いる溶媒としては、反応の
進行を妨げないものから選択すれば良く、具体的にはN,
N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキ
サン、N,N-ジメチルホルムアミド−水、及びこれらの混
合物が例示される。塩基としては、アルカリ金属の炭酸
塩又は重炭酸塩、金属水酸化物、水素化金属、アルキル
金属、グリニャール試薬などを用いることができ、好ま
しくは、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化テトラn-ブチルアンモニウムである。
また、触媒として、臭化テトラn-ブチルアンモニウム、
テトラn-ブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリス〔2-
(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン等を0.05当量
から2当量の範囲で用いると効果的である。反応温度と
しては、室温から100℃程度を用いることができる。
核酸塩基は、プリンまたはピリミジン塩基であり、好ま
しくは、アデニン、グアニン、ジアミノプリン、イノシ
ン、シトシン、ウラシル、チミンである。化合物Kは、
保護基の除去、三リン酸化反応など公知の反応を行うこ
とにより、各種の核酸塩基を有するテトラヒドロフルフ
リルアルコール誘導体に変換できる。また、これらの反
応の際、必要に応じて、核酸塩基に公知の保護基を導入
することも可能である。
進行を妨げないものから選択すれば良く、具体的にはN,
N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキ
サン、N,N-ジメチルホルムアミド−水、及びこれらの混
合物が例示される。塩基としては、アルカリ金属の炭酸
塩又は重炭酸塩、金属水酸化物、水素化金属、アルキル
金属、グリニャール試薬などを用いることができ、好ま
しくは、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化テトラn-ブチルアンモニウムである。
また、触媒として、臭化テトラn-ブチルアンモニウム、
テトラn-ブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリス〔2-
(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン等を0.05当量
から2当量の範囲で用いると効果的である。反応温度と
しては、室温から100℃程度を用いることができる。
核酸塩基は、プリンまたはピリミジン塩基であり、好ま
しくは、アデニン、グアニン、ジアミノプリン、イノシ
ン、シトシン、ウラシル、チミンである。化合物Kは、
保護基の除去、三リン酸化反応など公知の反応を行うこ
とにより、各種の核酸塩基を有するテトラヒドロフルフ
リルアルコール誘導体に変換できる。また、これらの反
応の際、必要に応じて、核酸塩基に公知の保護基を導入
することも可能である。
【0045】○利用方法 本発明で提供される核酸塩基を有するテトラヒドロフル
フリルアルコール誘導体は、分子生物学の分野において
は、遺伝子の解析、各種菌体の同定、検出などを行うた
めのサンガー法に必要なチェーンターミネーターとし
て、また、核酸医薬の分野では、抗ウイルス薬等の研究
材料としての利用が可能である。
フリルアルコール誘導体は、分子生物学の分野において
は、遺伝子の解析、各種菌体の同定、検出などを行うた
めのサンガー法に必要なチェーンターミネーターとし
て、また、核酸医薬の分野では、抗ウイルス薬等の研究
材料としての利用が可能である。
【0046】
【作用】本発明の誘導体を用いれば、核酸医薬及び分子
生物学等の分野で、活発な研究が行われている2'-、
3'-ジデオキシヌクレオシド類を簡便かつ安価に合成す
ることができる。
生物学等の分野で、活発な研究が行われている2'-、
3'-ジデオキシヌクレオシド類を簡便かつ安価に合成す
ることができる。
【0047】
【実施例】以下、実施例により本発明で提供される誘導
体の合成例について説明するが、本発明は、これらの実
施例に限定されるものではない。なお、以下の構造式に
おいては、次の略号を使用する。すなわち、Ad=アデ
ニン残基、da−Pu=ジアミノプリン残基、Gu=グ
アニン残基、Cy=シトシン残基、Th=チミン残基、
TBDMS=t-ブチルジメチルシリル基、Et=エチル
基である。
体の合成例について説明するが、本発明は、これらの実
施例に限定されるものではない。なお、以下の構造式に
おいては、次の略号を使用する。すなわち、Ad=アデ
ニン残基、da−Pu=ジアミノプリン残基、Gu=グ
アニン残基、Cy=シトシン残基、Th=チミン残基、
TBDMS=t-ブチルジメチルシリル基、Et=エチル
基である。
【0048】実施例1 下記式で示される化合物1を以下の手順にて合成した。
【0049】
【化21】
【0050】まず、下記式で示される化合物2を以下の
様に合成した。
様に合成した。
【0051】
【化22】
【0052】市販のアリルマロン酸ジエチルエステル1
1.5ml(58.0mmol)を溶解したテトラヒドロフラン溶
液35mlに0℃で1.0M水素化リチウムアルミニウム
/テトラヒドロフラン溶液59.0ml(59.0mmol)を滴
下し、室温下で2時間攪拌した。次に、水3ml、0.0
5%水酸化カリウム水溶液15ml、水3mlを順次加えた
後、不溶物を濾別し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物2.
95gを得た(収率44%)。1H-NMR及びIR分析に
より化合物2であることを確認した。1H-NMRシグナ
ルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.53−2.23(3H,m) 2.70−3.27(2H,br) 3.40−3.93(4H,m) 4.80−4.97(1H,m) 5.00−5.20(1H,m) 5.40−6.13(1H,m) IR(KBr)cm-1:3370,2930,1640,1
440,1040. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1)
1.5ml(58.0mmol)を溶解したテトラヒドロフラン溶
液35mlに0℃で1.0M水素化リチウムアルミニウム
/テトラヒドロフラン溶液59.0ml(59.0mmol)を滴
下し、室温下で2時間攪拌した。次に、水3ml、0.0
5%水酸化カリウム水溶液15ml、水3mlを順次加えた
後、不溶物を濾別し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物2.
95gを得た(収率44%)。1H-NMR及びIR分析に
より化合物2であることを確認した。1H-NMRシグナ
ルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.53−2.23(3H,m) 2.70−3.27(2H,br) 3.40−3.93(4H,m) 4.80−4.97(1H,m) 5.00−5.20(1H,m) 5.40−6.13(1H,m) IR(KBr)cm-1:3370,2930,1640,1
440,1040. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0053】次に、下記式で示される化合物3を以下の
様に合成した。
様に合成した。
【0054】
【化23】
【0055】化合物2の2.58g(22.2mmol)及びN,
N-ジイソプロピルエチルアミン10.0ml(57.4mmol)
を溶解したジクロロメタン溶液25mlに0℃で塩化t-ブ
チルジメチルシリル7.10g(47.1mmol)を加え、室
温下で2時間攪拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色
液状の化合物7.10gを得た(収率93%)。1H-NM
R及びIR分析により化合物3であることを確認した。
1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの
波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を
以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(12H,s) 0.88(18H,s) 1.47−2.23(3H,m) 3.53(4H,d) 4.73−4.90(1H,m) 4.93−5.15(1H,m) 5.40−6.10(1H,m) IR(KBr)cm-1:2960,2930,2860,1
470,1260,1090. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.75(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
N-ジイソプロピルエチルアミン10.0ml(57.4mmol)
を溶解したジクロロメタン溶液25mlに0℃で塩化t-ブ
チルジメチルシリル7.10g(47.1mmol)を加え、室
温下で2時間攪拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色
液状の化合物7.10gを得た(収率93%)。1H-NM
R及びIR分析により化合物3であることを確認した。
1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの
波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を
以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(12H,s) 0.88(18H,s) 1.47−2.23(3H,m) 3.53(4H,d) 4.73−4.90(1H,m) 4.93−5.15(1H,m) 5.40−6.10(1H,m) IR(KBr)cm-1:2960,2930,2860,1
470,1260,1090. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.75(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
【0056】更に、下記式で示される化合物4を以下の
様に合成した。
様に合成した。
【0057】
【化24】
【0058】化合物3の6.73g(19.5mmol)を溶解
したテトラヒドロフラン−アセトニトリル(1:1)溶液
100mlに0℃でヨウ素7.43g(29.3mmol)を加
え、同温で1時間攪拌した後、4℃で24時間放置し
た。次に、チオ硫酸ナトリウム15gを溶解した水溶液
250mlを加えた後酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄
色液状の化合物5.75gを得た(収率83%)。1H-N
MRおよびIR分析により化合物4であることを確認し
た。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナ
ルの波数およびシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移
動度を以下に示し、図1にIRチャートを示す。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H,s) 0.88(9H,s) 1.20−2.80(3H,m) 3.07−4.20(7H,m) IR(KBr)cm-1:2960,2860,1470,1
260,1100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)
したテトラヒドロフラン−アセトニトリル(1:1)溶液
100mlに0℃でヨウ素7.43g(29.3mmol)を加
え、同温で1時間攪拌した後、4℃で24時間放置し
た。次に、チオ硫酸ナトリウム15gを溶解した水溶液
250mlを加えた後酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄
色液状の化合物5.75gを得た(収率83%)。1H-N
MRおよびIR分析により化合物4であることを確認し
た。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナ
ルの波数およびシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移
動度を以下に示し、図1にIRチャートを示す。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H,s) 0.88(9H,s) 1.20−2.80(3H,m) 3.07−4.20(7H,m) IR(KBr)cm-1:2960,2860,1470,1
260,1100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)
【0059】上記の様にして得られた化合物4を使用し
て以下の様に化合物1を合成した。アデニン1.15g
(8.51mmol)を懸濁したN,N-ジメチルホルムアミド懸
濁液60mlに60%油性水素化ナトリウム0.35g
(8.75mmol)を加え、室温で10分間攪拌後、60℃
に加熱し、さらに1時間攪拌した。次に同温で、化合物
4の2.76g(7.75mmol)およびトリス〔2-(2-メ
トキシエトキシ)エチル〕アミン0.50ml(1.56mmo
l)を溶解したN,N-ジメチルホルムアミド15ml溶液を加
え、同温で20時間攪拌した。放冷後、クロロホルムで
抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製及びクロロホルム−酢酸エチルから
の再結晶を行い、無色結晶性の化合物1.19gを得た
(収率42%)。1H-NMR及びIR分析により化合物1
であることを確認した。1H-NMRシグナルのケミカル
シフト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマ
トグラフィーの移動度を以下に示し、図2に1H-NMR
のチャートを示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.00(6H,s) 0.83(9H,s) 1.17−2.73(3H,m) 3.23−4.43(7H,m) 6.10−6.57(2H,br) 7.90(1H,s) 8.29(1H,s) IR(KBr)cm-1:3300,3150,2930,2
860,1670,1600,1320,1300,1
100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1)
て以下の様に化合物1を合成した。アデニン1.15g
(8.51mmol)を懸濁したN,N-ジメチルホルムアミド懸
濁液60mlに60%油性水素化ナトリウム0.35g
(8.75mmol)を加え、室温で10分間攪拌後、60℃
に加熱し、さらに1時間攪拌した。次に同温で、化合物
4の2.76g(7.75mmol)およびトリス〔2-(2-メ
トキシエトキシ)エチル〕アミン0.50ml(1.56mmo
l)を溶解したN,N-ジメチルホルムアミド15ml溶液を加
え、同温で20時間攪拌した。放冷後、クロロホルムで
抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製及びクロロホルム−酢酸エチルから
の再結晶を行い、無色結晶性の化合物1.19gを得た
(収率42%)。1H-NMR及びIR分析により化合物1
であることを確認した。1H-NMRシグナルのケミカル
シフト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマ
トグラフィーの移動度を以下に示し、図2に1H-NMR
のチャートを示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.00(6H,s) 0.83(9H,s) 1.17−2.73(3H,m) 3.23−4.43(7H,m) 6.10−6.57(2H,br) 7.90(1H,s) 8.29(1H,s) IR(KBr)cm-1:3300,3150,2930,2
860,1670,1600,1320,1300,1
100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.47(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0060】実施例2 下記式で示される化合物5を以下の手順にて合成した。
【0061】
【化25】
【0062】化合物1を1.19g(3.27mmol)溶解し
たテトラヒドロフラン溶液3.5mlに1.0Mフッ化テト
ラn-ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液3.
50ml(3.50mmol)を加え、室温で10時間攪拌し
た。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る精製およびイソプロピルアルコールからの再結晶を行
い、無色結晶性の化合物180mgを得た(収率22
%)。1H-NMR及びIR分析により化合物5であるこ
とを確認した。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、
IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3−DMSO−d6)δ: 0.87−2.67(3H,m) 3.10−4.50(8H,m) 6.93−7.33(2H,br) 7.98(1H,s) 8.15(1H,s) IR(KBr)cm-1:3280,3110,2950,2
870,1680,1610,1330,1300,1
060,1050. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.36(クロロホルム:メタノール=5:1)
たテトラヒドロフラン溶液3.5mlに1.0Mフッ化テト
ラn-ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液3.
50ml(3.50mmol)を加え、室温で10時間攪拌し
た。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る精製およびイソプロピルアルコールからの再結晶を行
い、無色結晶性の化合物180mgを得た(収率22
%)。1H-NMR及びIR分析により化合物5であるこ
とを確認した。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、
IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3−DMSO−d6)δ: 0.87−2.67(3H,m) 3.10−4.50(8H,m) 6.93−7.33(2H,br) 7.98(1H,s) 8.15(1H,s) IR(KBr)cm-1:3280,3110,2950,2
870,1680,1610,1330,1300,1
060,1050. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.36(クロロホルム:メタノール=5:1)
【0063】実施例3 下記式で示される化合物6を以下の手順にて合成した。
【0064】
【化26】
【0065】まず、次の式で示される化合物7を以下の
様に合成した。
様に合成した。
【0066】
【化27】
【0067】市販のエチルマロン酸ジエチルエステル1
7.0g(90.3mmol)を溶解したアセトニトリル溶液5
0mlに室温で60%油性水素化ナトリウム3.70g(9
2.5mmol)を加え100分間攪拌した後、同温でメタリ
ルクロライド9.00ml(91.1mmol)を滴下し、さらに
3.5時間攪拌した。次に、酢酸エチルで抽出し、水お
よび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製を行い、無色液状の化合物21.3gを得た(収
率96%)。1H-NMR及びIR分析により化合物7で
あることを確認した。1H-NMRシグナルのケミカルシ
フト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマト
グラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.83(3H,t) 1.24(6H,t) 1.67(3H,s) 1.94(2H,q) 2.70(2H,s) 4.16(4H,q) 4.63−4.93(2H,m) IR(KBr)cm-1:2980,1730,1220,1
190. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
7.0g(90.3mmol)を溶解したアセトニトリル溶液5
0mlに室温で60%油性水素化ナトリウム3.70g(9
2.5mmol)を加え100分間攪拌した後、同温でメタリ
ルクロライド9.00ml(91.1mmol)を滴下し、さらに
3.5時間攪拌した。次に、酢酸エチルで抽出し、水お
よび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製を行い、無色液状の化合物21.3gを得た(収
率96%)。1H-NMR及びIR分析により化合物7で
あることを確認した。1H-NMRシグナルのケミカルシ
フト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマト
グラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.83(3H,t) 1.24(6H,t) 1.67(3H,s) 1.94(2H,q) 2.70(2H,s) 4.16(4H,q) 4.63−4.93(2H,m) IR(KBr)cm-1:2980,1730,1220,1
190. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
【0068】ついで、次の式で示される化合物8を以下
の様に合成した。
の様に合成した。
【0069】
【化28】
【0070】化合物7の12.0g(49.5mmol)を溶解
したテトラヒドロフラン溶液50mlに温度−10〜20
℃で1.0M水素化リチウムアルミニウム/テトラヒド
ロフラン溶液45.0ml(45.0mmol)を滴下し、室温下
で3時間攪拌した。次に、水1ml、0.05%水酸化ナ
トリウム水溶液5ml、水1mlを順次加えた後、不溶物を
濾別し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製を行い、無色液状の化合物5.40gを得た
(収率76%)。1H-NMRおよびIR分析により化合
物8であることを確認した。1H-NMRシグナルのケミ
カルシフト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.68−1.07(3H,m) 1.17−1.50(2H,m) 1.80(3H,s) 2.02(2H,s) 3.53(6H,s) 4.60−4.93(2H,m) IR(KBr)cm-1:3370,2970,1460,1
050. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1)
したテトラヒドロフラン溶液50mlに温度−10〜20
℃で1.0M水素化リチウムアルミニウム/テトラヒド
ロフラン溶液45.0ml(45.0mmol)を滴下し、室温下
で3時間攪拌した。次に、水1ml、0.05%水酸化ナ
トリウム水溶液5ml、水1mlを順次加えた後、不溶物を
濾別し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製を行い、無色液状の化合物5.40gを得た
(収率76%)。1H-NMRおよびIR分析により化合
物8であることを確認した。1H-NMRシグナルのケミ
カルシフト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.68−1.07(3H,m) 1.17−1.50(2H,m) 1.80(3H,s) 2.02(2H,s) 3.53(6H,s) 4.60−4.93(2H,m) IR(KBr)cm-1:3370,2970,1460,1
050. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.39(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0071】ついで、次の式で示される化合物9を化合
物8から合成した。
物8から合成した。
【0072】
【化29】
【0073】化合物8の5.40g(34.1mmol)及びト
リエチルアミン10.0ml(71.7mmol)を溶解したジク
ロロメタン溶液35mlに、塩化t-ブチルジメチルシリル
10.8g(71.7mmol)を加え、室温下で3.5時間攪
拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物
9.03gを得た(収率97%)。1H-NMR及びIR
分析により化合物9であることを確認した。1H-NMR
シグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示し
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.07(6H,s) 0.83−1.07(12H,m) 1.35(2H,t) 1.73−1.87(3H,s) 2.00(2H,s) 2.67(1H,t) 3.40−3.60(4H,m) 4.58−4.90(2H,m) IR(KBr)cm-1:3460,2960,1470,1
260,1090. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.22(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)
リエチルアミン10.0ml(71.7mmol)を溶解したジク
ロロメタン溶液35mlに、塩化t-ブチルジメチルシリル
10.8g(71.7mmol)を加え、室温下で3.5時間攪
拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物
9.03gを得た(収率97%)。1H-NMR及びIR
分析により化合物9であることを確認した。1H-NMR
シグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示し
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.07(6H,s) 0.83−1.07(12H,m) 1.35(2H,t) 1.73−1.87(3H,s) 2.00(2H,s) 2.67(1H,t) 3.40−3.60(4H,m) 4.58−4.90(2H,m) IR(KBr)cm-1:3460,2960,1470,1
260,1090. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.22(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)
【0074】さらに、次の式で示される化合物10を合
成した。
成した。
【0075】
【化30】
【0076】化合物9の8.35g(30.6mmol)を溶解
したテトラヒドロフラン−アセトニトリル(1:1)溶液
90mlに、0℃でヨウ素11.6g(45.7mmol)を加
え、同温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液30mlを加えて、室温で15時間攪拌した。次
に、チオ硫酸ナトリウム30gを溶解した水300ml溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色液
状の化合物6.41gを得た(収率53%)。1H-NM
R及びIR分析により化合物10であることを確認し
た。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナ
ルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動
度を以下に示し、図3に1H-NMRチャートを示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.02(6H,s) 0.80−1.07(12H,m) 1.15−1.95(7H,m) 3.23−3.90(6H,m) IR(KBr)cm-1:2960,2860,1260,1
100,1060. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
したテトラヒドロフラン−アセトニトリル(1:1)溶液
90mlに、0℃でヨウ素11.6g(45.7mmol)を加
え、同温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液30mlを加えて、室温で15時間攪拌した。次
に、チオ硫酸ナトリウム30gを溶解した水300ml溶
液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色液
状の化合物6.41gを得た(収率53%)。1H-NM
R及びIR分析により化合物10であることを確認し
た。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナ
ルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動
度を以下に示し、図3に1H-NMRチャートを示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.02(6H,s) 0.80−1.07(12H,m) 1.15−1.95(7H,m) 3.23−3.90(6H,m) IR(KBr)cm-1:2960,2860,1260,1
100,1060. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
【0077】ついで目的とする化合物6を以下の様に合
成した。アデニン1.50g(11.1mmol)及びトリス
〔2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン0.64ml
(2.00mmol)を懸濁したN,N-ジメチルホルムアミド懸
濁液30mlに60%油性水素化ナトリウム0.45g(1
1.3mmol)を加え、室温で10分間攪拌後、60℃に加
熱し、さらに30分間攪拌した。次に同温で、化合物1
0の4.00g(10.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミ
ド20ml溶液を加え、95℃に加温し、20時間攪拌し
た。放冷後、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、イ
ソプロピルアルコール−酢酸エチルからの再結晶を行
い、無色結晶性の化合物0.38gを得た(収率9%)。
1H-NMR及びIR分析により化合物6であることを確
認した。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシ
グナルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの
移動度を以下に示し、図4に1H-NMRのチャートを示
した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(6H,s) 0.42−1.33(17H,m) 1.67(2H,s) 3.37(1H,d) 3.39(2H,s) 3.77(1h,d) 4.18(2H,s) 6.03−6.40(2H,br) 7.88(1H,s) 8.42(1H,s) IR(KBr)cm-1:3290,3130,2960,2
860,1670,1610,1330,1310. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1)
成した。アデニン1.50g(11.1mmol)及びトリス
〔2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン0.64ml
(2.00mmol)を懸濁したN,N-ジメチルホルムアミド懸
濁液30mlに60%油性水素化ナトリウム0.45g(1
1.3mmol)を加え、室温で10分間攪拌後、60℃に加
熱し、さらに30分間攪拌した。次に同温で、化合物1
0の4.00g(10.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミ
ド20ml溶液を加え、95℃に加温し、20時間攪拌し
た。放冷後、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、イ
ソプロピルアルコール−酢酸エチルからの再結晶を行
い、無色結晶性の化合物0.38gを得た(収率9%)。
1H-NMR及びIR分析により化合物6であることを確
認した。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシ
グナルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの
移動度を以下に示し、図4に1H-NMRのチャートを示
した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(6H,s) 0.42−1.33(17H,m) 1.67(2H,s) 3.37(1H,d) 3.39(2H,s) 3.77(1h,d) 4.18(2H,s) 6.03−6.40(2H,br) 7.88(1H,s) 8.42(1H,s) IR(KBr)cm-1:3290,3130,2960,2
860,1670,1610,1330,1310. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0078】実施例4 下記式で示される化合物11を以下の手順にて合成し
た。
た。
【0079】
【化31】
【0080】まず下記式で示される化合物12を以下の
様に合成した。
様に合成した。
【0081】
【化32】
【0082】市販の90%1,2-ヘキセンジオール5.2
1g(40.4mmol)及びイミダゾール6.06g(101m
mol)のジクロロメタン溶液50mlに塩化t-ブチルジメチ
ルシリル13.0g(86.6mmol)を加え、室温下で16
時間攪拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色液状の化
合物12.7gを得た(収率91%)。1H-NMR及び
IR分析により化合物12であることを確認した。1H-
NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数
及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下
に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(12H,s) 0.89(18H,s) 1.40−1.77(2H,m) 1.90−2.27(2H,m) 3.30−3.90(3H,m) 4.75−5.17(2H,m) 5.48−6.13(1H,m) IR(KBr)cm-1:2960,2930,1470,1
260,1120. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.69(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
1g(40.4mmol)及びイミダゾール6.06g(101m
mol)のジクロロメタン溶液50mlに塩化t-ブチルジメチ
ルシリル13.0g(86.6mmol)を加え、室温下で16
時間攪拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色液状の化
合物12.7gを得た(収率91%)。1H-NMR及び
IR分析により化合物12であることを確認した。1H-
NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数
及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下
に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(12H,s) 0.89(18H,s) 1.40−1.77(2H,m) 1.90−2.27(2H,m) 3.30−3.90(3H,m) 4.75−5.17(2H,m) 5.48−6.13(1H,m) IR(KBr)cm-1:2960,2930,1470,1
260,1120. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.69(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
【0083】ついで下記式で示される化合物13を以下
の様に合成した。
の様に合成した。
【0084】
【化33】
【0085】化合物12の27.3g(79.3mmol)を溶
解したテトラヒドロフラン−アセトニトリル(1:1)溶
液100mlに0℃でヨウ素25.0g(98.5mmol)を加
え、同温で1時間攪拌した後、4℃で15時間放置し
た。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mlおよ
びチオ硫酸ナトリウム15gの水250ml溶液を加えた
後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物
19.9gを得た(収率71%)。1H-NMR及びIR
分析により化合物13であることを確認した。1H-NM
Rシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及び
シリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示
し、図5にIRチャートを示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H,s) 0.88(9H,s) 1.37−2.43(4H,m) 3.07−3.73(4H,m) 3.85−4.33(2H,m) IR(KBr)cm-1:2930,2860,1470,1
260,1110. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
解したテトラヒドロフラン−アセトニトリル(1:1)溶
液100mlに0℃でヨウ素25.0g(98.5mmol)を加
え、同温で1時間攪拌した後、4℃で15時間放置し
た。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mlおよ
びチオ硫酸ナトリウム15gの水250ml溶液を加えた
後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物
19.9gを得た(収率71%)。1H-NMR及びIR
分析により化合物13であることを確認した。1H-NM
Rシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及び
シリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示
し、図5にIRチャートを示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H,s) 0.88(9H,s) 1.37−2.43(4H,m) 3.07−3.73(4H,m) 3.85−4.33(2H,m) IR(KBr)cm-1:2930,2860,1470,1
260,1110. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
【0086】化合物13を用いて化合物11を以下の様
に合成した。アデニン1.67g(12.4mmol)を懸濁し
たN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液80mlに60%油性
水素化ナトリウム0.50g(12.5mmol)を加え、室温
で10分間攪拌後、60℃に加熱し、さらに1時間攪拌
した。次に同温で、化合物13の4.00g(11.2mmo
l)及びトリス〔2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン
0.72ml(2.25mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド2
0ml溶液を加え、同温で6時間攪拌した。放冷後、クロ
ロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによる精製及びクロロホルム−酢酸エ
チル−ヘキサンからの再結晶を行い、無色結晶性の化合
物1.78gを得た(収率44%)。1H-NMR及びI
R分析により化合物11であることを確認した。1H-N
MRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及
びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に
示した。1 H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ: 0.00(6H,s) 0.83(9H,s) 1.40−2.33(4H,m) 3.23−3.40(1H,m) 3.50−3.70(2H,m) 3.87−4.40(2H,m) 8.03(1H,s) 8.19(1H,s) IR(KBr)cm-1:3290,3140,2930,2
860,1670,1600,1320,1310. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1)
に合成した。アデニン1.67g(12.4mmol)を懸濁し
たN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液80mlに60%油性
水素化ナトリウム0.50g(12.5mmol)を加え、室温
で10分間攪拌後、60℃に加熱し、さらに1時間攪拌
した。次に同温で、化合物13の4.00g(11.2mmo
l)及びトリス〔2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン
0.72ml(2.25mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド2
0ml溶液を加え、同温で6時間攪拌した。放冷後、クロ
ロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによる精製及びクロロホルム−酢酸エ
チル−ヘキサンからの再結晶を行い、無色結晶性の化合
物1.78gを得た(収率44%)。1H-NMR及びI
R分析により化合物11であることを確認した。1H-N
MRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及
びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に
示した。1 H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ: 0.00(6H,s) 0.83(9H,s) 1.40−2.33(4H,m) 3.23−3.40(1H,m) 3.50−3.70(2H,m) 3.87−4.40(2H,m) 8.03(1H,s) 8.19(1H,s) IR(KBr)cm-1:3290,3140,2930,2
860,1670,1600,1320,1310. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.41(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0087】実施例5 下記式で示される化合物14を以下の様にして合成し
た。
た。
【0088】
【化34】
【0089】化合物13の7.35g(20.2mmol)を溶
解したテトラヒドロフラン溶液24mlに1.0Mフッ化
テトラn-ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液
24.0ml(24.0mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌
した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製およびイソプロピルアルコール−クロロホルム
−ヘキサンからの再結晶を行い、無色結晶性の化合物
1.37gを得た(収率27%)。1H-NMR及びIR分
析により化合物14であることを確認した。1H-NMR
シグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示し
た。1 H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ: 1.37−2.23(4H,m) 3.20−4.50(7H,m) 6.87−7.17(2H,br) 7.94(1H,s) 8.07(1H,s) IR(KBr)cm-1:3130,2930,1680,1
610,1330,1310,1070. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.39(クロロホルム:メタノール=5:1)
解したテトラヒドロフラン溶液24mlに1.0Mフッ化
テトラn-ブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液
24.0ml(24.0mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌
した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製およびイソプロピルアルコール−クロロホルム
−ヘキサンからの再結晶を行い、無色結晶性の化合物
1.37gを得た(収率27%)。1H-NMR及びIR分
析により化合物14であることを確認した。1H-NMR
シグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示し
た。1 H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ: 1.37−2.23(4H,m) 3.20−4.50(7H,m) 6.87−7.17(2H,br) 7.94(1H,s) 8.07(1H,s) IR(KBr)cm-1:3130,2930,1680,1
610,1330,1310,1070. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.39(クロロホルム:メタノール=5:1)
【0090】実施例6 化合物14の三リン酸化物を以下の様にして合成した。
三リン酸化方法は池原等の方法(Chem. Pharm. Bull., 1
1, 435(1963)及び 961(1963))に従って実施した。すな
わち、モルホリノホスホロジクロリデート0.35ml
(2.54mmol)、及びジフェニルリン酸635mg(2.
54mmol)を溶解した1,4-ジオキサン溶液6mlに、2,6-
ルチジン0.59ml(5.07mmol)を加え、15分間攪拌
した後、化合物14を310mg(1.24mmol)を加
え、室温下で48時間攪拌した。生成した塩酸塩を濾別
した後、水1.00mlおよび7N−アンモニア/メタノ
ール溶液10.0mlを加え、30分間攪拌後、濃縮し
た。ピリジン共沸による脱水を行った後、ピリジン5ml
に溶解し、1.2Mビス(トリn-ブチルアンモニウム)ピ
ロホスフェート/ピリジン溶液5mlを加え、室温下で2
0時間攪拌した。次に、水25mlを加え、クロロホルム
で三度洗浄し、濃縮した。この反応混合物について、次
の条件でHPLCによる分析を行い、目的とする三リン
酸化合物の生成を確認した。 HPLC条件 カラム:ODS−15 8×250mm 溶出溶媒:1.5%メタノール/0.05%リン酸 二水素カリウム-0.05%臭化テトラ n-ブチルアンモニウム水溶液 検出波長:254nm 反応混合物および精製後のHPLCチャートを図6およ
び図7に示した。
三リン酸化方法は池原等の方法(Chem. Pharm. Bull., 1
1, 435(1963)及び 961(1963))に従って実施した。すな
わち、モルホリノホスホロジクロリデート0.35ml
(2.54mmol)、及びジフェニルリン酸635mg(2.
54mmol)を溶解した1,4-ジオキサン溶液6mlに、2,6-
ルチジン0.59ml(5.07mmol)を加え、15分間攪拌
した後、化合物14を310mg(1.24mmol)を加
え、室温下で48時間攪拌した。生成した塩酸塩を濾別
した後、水1.00mlおよび7N−アンモニア/メタノ
ール溶液10.0mlを加え、30分間攪拌後、濃縮し
た。ピリジン共沸による脱水を行った後、ピリジン5ml
に溶解し、1.2Mビス(トリn-ブチルアンモニウム)ピ
ロホスフェート/ピリジン溶液5mlを加え、室温下で2
0時間攪拌した。次に、水25mlを加え、クロロホルム
で三度洗浄し、濃縮した。この反応混合物について、次
の条件でHPLCによる分析を行い、目的とする三リン
酸化合物の生成を確認した。 HPLC条件 カラム:ODS−15 8×250mm 溶出溶媒:1.5%メタノール/0.05%リン酸 二水素カリウム-0.05%臭化テトラ n-ブチルアンモニウム水溶液 検出波長:254nm 反応混合物および精製後のHPLCチャートを図6およ
び図7に示した。
【0091】実施例7 下記式で示される化合物15を以下の手順で合成した。
【0092】
【化35】
【0093】チミン0.78g(6.19mmol)及び化合物
13の2.00g(5.61mmol)を懸濁したジオキサン懸
濁液30mlに40%水酸化テトラn-ブチルアンモニウム
水溶液4.00ml(6.10mmol)及び水3.00mlを加
え、70℃に加熱し、38時間攪拌した。放冷後、酢酸
エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物
0.79gを得た(収率40%)。1H-NMR及びIR
分析により化合物15であることを確認した。1H-NM
Rシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及び
シリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示
し、IRチャートを図8に示す。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(6H,s) 0.87(9H,s) 1.33−2.10(7H,m) 3.27−4.17(6H,m) 6.87−7.00(1H,m) 9.10−9.43(1H,m) IR(KBr)cm-1:3170,2960,2860,1
690,1470,1250,1100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1)
13の2.00g(5.61mmol)を懸濁したジオキサン懸
濁液30mlに40%水酸化テトラn-ブチルアンモニウム
水溶液4.00ml(6.10mmol)及び水3.00mlを加
え、70℃に加熱し、38時間攪拌した。放冷後、酢酸
エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物
0.79gを得た(収率40%)。1H-NMR及びIR
分析により化合物15であることを確認した。1H-NM
Rシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及び
シリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示
し、IRチャートを図8に示す。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(6H,s) 0.87(9H,s) 1.33−2.10(7H,m) 3.27−4.17(6H,m) 6.87−7.00(1H,m) 9.10−9.43(1H,m) IR(KBr)cm-1:3170,2960,2860,1
690,1470,1250,1100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.50(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0094】実施例8 下記式で示される化合物16を以下の手順で合成した。
【0095】
【化36】
【0096】シトシン0.76g(6.84mmol)及び化合
物13の2.20g(6.17mmol)を溶解したジオキサン
30ml−水3.00mlの混合溶液に40%水酸化テトラn
-ブチルアンモニウム水溶液4.50ml(6.87mmol)を
加え、70℃に加熱し、45時間攪拌した。放冷後、酢
酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製を行い、無色結晶性の化
合物0.61gを得た(収率29%)。1H-NMRおよ
びIR分析により化合物16であることを確認した。1
H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの
波数およびシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度
を以下に示し、1H-NMRチャートを図9に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.04(3H,s) 0.07(3H,s) 0.88(9H,s) 1.37−2.10(4H,m) 3.17−4.37(6H,m) 5.60−5.90(1H,m) 6.50−7.50(3H,m) IR(KBr)cm-1:3350,3130,2950,2
860,1660,1620,1490,1390,1
280,1260. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.21(クロロホルム:メタノール=10:1)
物13の2.20g(6.17mmol)を溶解したジオキサン
30ml−水3.00mlの混合溶液に40%水酸化テトラn
-ブチルアンモニウム水溶液4.50ml(6.87mmol)を
加え、70℃に加熱し、45時間攪拌した。放冷後、酢
酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製を行い、無色結晶性の化
合物0.61gを得た(収率29%)。1H-NMRおよ
びIR分析により化合物16であることを確認した。1
H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの
波数およびシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度
を以下に示し、1H-NMRチャートを図9に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.04(3H,s) 0.07(3H,s) 0.88(9H,s) 1.37−2.10(4H,m) 3.17−4.37(6H,m) 5.60−5.90(1H,m) 6.50−7.50(3H,m) IR(KBr)cm-1:3350,3130,2950,2
860,1660,1620,1490,1390,1
280,1260. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.21(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0097】実施例9 下記式で示される化合物17を以下の手順で合成した。
【0098】
【化37】
【0099】グアニン0.93g(6.15mmol)及び臭化
テトラn-ブチルアンモニウム3.00g(9.31mmol)を
懸濁したN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液40mlに60
%油性水素化ナトリウム0.50g(12.5mmol)を加
え、室温で10分間攪拌後、80℃に加熱し、さらに1
時間攪拌した。次に同温で、化合物13の2.00g
(5.61mmol)を溶解したN,N-ジメチルホルムアミド溶
液10mlを加え、同温で45時間攪拌した。放冷後、ク
ロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製およびクロロホルム−ヘ
キサンからの再結晶を行い、無色結晶性の化合物0.3
2gを得た(収率15%)。1H-NMR及びIR分析に
より化合物17であることを確認した。1H-NMRシグ
ナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ: 0.04(6H,s) 0.86(9H,s) 1.27−2.20(4H,m) 3.33−3.63(2H,m) 3.73−4.27(4H,m) 6.03−6.33(2H,br) 7.93(1H,s) IR(KBr)cm-1:3330,3170,2930,1
690,1490,1390. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.19(クロロホルム:メタノール=10:1)
テトラn-ブチルアンモニウム3.00g(9.31mmol)を
懸濁したN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液40mlに60
%油性水素化ナトリウム0.50g(12.5mmol)を加
え、室温で10分間攪拌後、80℃に加熱し、さらに1
時間攪拌した。次に同温で、化合物13の2.00g
(5.61mmol)を溶解したN,N-ジメチルホルムアミド溶
液10mlを加え、同温で45時間攪拌した。放冷後、ク
ロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製およびクロロホルム−ヘ
キサンからの再結晶を行い、無色結晶性の化合物0.3
2gを得た(収率15%)。1H-NMR及びIR分析に
より化合物17であることを確認した。1H-NMRシグ
ナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ: 0.04(6H,s) 0.86(9H,s) 1.27−2.20(4H,m) 3.33−3.63(2H,m) 3.73−4.27(4H,m) 6.03−6.33(2H,br) 7.93(1H,s) IR(KBr)cm-1:3330,3170,2930,1
690,1490,1390. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.19(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0100】実施例10 下記式で示される化合物18を以下の手順で合成した。
【0101】
【化38】
【0102】ジアミノプリン1.65g(11.0mmol)及
び化合物13の3.57g(10.0mmol)を溶解したジオ
キサン50ml−水5.00mlの混合溶液に40%水酸化
テトラn-ブチルアンモニウム水溶液7.10ml(10.8m
mol)を加え、70℃に加熱し、24時間攪拌した。放冷
後、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色結晶
性の化合物0.76gを得た(収率20%)。1H-NMR
及びIR分析により化合物18であることを確認した。
1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの
波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を
以下に示し、IRチャートを図10に示す。1 H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ: 0.00(6H,s) 0.87(9H,s) 1.37−2.10(4H,m) 3.15−4.33(6H,m) 5.27−5.50(2H,br) 6.10−6.40(2H,br) 7.92(1H,s) IR(KBr)cm-1:3340,3130,2930,2
860,1670,1660,1410. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1)
び化合物13の3.57g(10.0mmol)を溶解したジオ
キサン50ml−水5.00mlの混合溶液に40%水酸化
テトラn-ブチルアンモニウム水溶液7.10ml(10.8m
mol)を加え、70℃に加熱し、24時間攪拌した。放冷
後、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色結晶
性の化合物0.76gを得た(収率20%)。1H-NMR
及びIR分析により化合物18であることを確認した。
1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの
波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を
以下に示し、IRチャートを図10に示す。1 H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ: 0.00(6H,s) 0.87(9H,s) 1.37−2.10(4H,m) 3.15−4.33(6H,m) 5.27−5.50(2H,br) 6.10−6.40(2H,br) 7.92(1H,s) IR(KBr)cm-1:3340,3130,2930,2
860,1670,1660,1410. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.31(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0103】実施例11 下記式で示される化合物19を以下の手順で合成した。
【0104】
【化39】
【0105】まず次の式で示される化合物20を合成し
た。
た。
【0106】
【化40】
【0107】市販のアリルマロン酸ジエチルエステル1
2.5g(62.4mmol)を溶解したアセトニトリル溶液5
0mlに室温で60%油性水素化ナトリウム2.75g(6
8.8mmol)を加え60分間攪拌した後、1,5-ジブロモペ
ンタン43.0ml(316mmol)を加え、さらに18時間
攪拌した。次に、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を
行い、無色液状の化合物19.4gを得た(収率89
%)。1H-NMR及びIR分析により化合物20である
ことを確認した。1H-NMRシグナルのケミカルシフ
ト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.87−2.17(14H,m) 2.62(2H,d) 3.35(2H,t) 4.13(4H,q) 4.83−5.00(1H,m) 5.03−5.23(1H,m) 5.27−6.00(1H,m) IR(KBr)cm-1:2980,1730,1440,1
220. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
2.5g(62.4mmol)を溶解したアセトニトリル溶液5
0mlに室温で60%油性水素化ナトリウム2.75g(6
8.8mmol)を加え60分間攪拌した後、1,5-ジブロモペ
ンタン43.0ml(316mmol)を加え、さらに18時間
攪拌した。次に、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を
行い、無色液状の化合物19.4gを得た(収率89
%)。1H-NMR及びIR分析により化合物20である
ことを確認した。1H-NMRシグナルのケミカルシフ
ト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.87−2.17(14H,m) 2.62(2H,d) 3.35(2H,t) 4.13(4H,q) 4.83−5.00(1H,m) 5.03−5.23(1H,m) 5.27−6.00(1H,m) IR(KBr)cm-1:2980,1730,1440,1
220. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
【0108】つぎに次の式で示される化合物21を合成
した。
した。
【0109】
【化41】
【0110】化合物20の17.4g(49.8mmol)を溶
解したテトラヒドロフラン溶液50mlに−10〜20℃
で1.0M水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロ
フラン溶液45.0ml(45.0mmol)を滴下し、室温下で
3時間攪拌した。次に、水1ml、1%水酸化ナトリウム
水溶液5ml、水1mlを順次加えた後、不溶物を濾別し、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製を行い、無色液状の化合物7.63gを得た(収率6
4%)。1H-NMR及びIR分析により化合物21であ
ることを確認した。1H-NMRシグナルのケミカルシフ
ト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00−2.23(10H,m) 2.87−3.87(8H,m) 4.80−5.00(1H,m) 5.03−5.23(1H,m) 5.40−6.17(1H,m) IR(KBr)cm-1:3380,2930,1470,1
030. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.25(クロロホルム:メタノール=25:1)
解したテトラヒドロフラン溶液50mlに−10〜20℃
で1.0M水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロ
フラン溶液45.0ml(45.0mmol)を滴下し、室温下で
3時間攪拌した。次に、水1ml、1%水酸化ナトリウム
水溶液5ml、水1mlを順次加えた後、不溶物を濾別し、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製を行い、無色液状の化合物7.63gを得た(収率6
4%)。1H-NMR及びIR分析により化合物21であ
ることを確認した。1H-NMRシグナルのケミカルシフ
ト、IRシグナルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.00−2.23(10H,m) 2.87−3.87(8H,m) 4.80−5.00(1H,m) 5.03−5.23(1H,m) 5.40−6.17(1H,m) IR(KBr)cm-1:3380,2930,1470,1
030. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.25(クロロホルム:メタノール=25:1)
【0111】つぎに次の式で示される化合物22を合成
した。
した。
【0112】
【化42】
【0113】化合物21の7.10g(26.8mmol)及び
トリエチルアミン8.00ml(57.4mmol)を溶解したジ
クロロメタンml溶液25に塩化t-ブチルジメチルシリル
8.50g(56.4mmol)を加え、室温下で8時間攪拌し
た。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物9.0
4gを得た(収率89%)。1H-NMR及びIR分析に
より化合物22であることを確認した。1H-NMRシグ
ナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.07(6H,s) 0.90(9H,s) 1.10−1.57(8H,m) 2.07(2H,d) 2.52−2.83(1H,m) 3.23−3.65(6H,m) 4.78−5.00(1H,m) 5.05−5.23(1H,m) 5.37−6.20(1H,m) IR(KBr)cm-1:3460,2930,2860,1
470,1250,1100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
トリエチルアミン8.00ml(57.4mmol)を溶解したジ
クロロメタンml溶液25に塩化t-ブチルジメチルシリル
8.50g(56.4mmol)を加え、室温下で8時間攪拌し
た。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによる精製を行い、無色液状の化合物9.0
4gを得た(収率89%)。1H-NMR及びIR分析に
より化合物22であることを確認した。1H-NMRシグ
ナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及びシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.07(6H,s) 0.90(9H,s) 1.10−1.57(8H,m) 2.07(2H,d) 2.52−2.83(1H,m) 3.23−3.65(6H,m) 4.78−5.00(1H,m) 5.05−5.23(1H,m) 5.37−6.20(1H,m) IR(KBr)cm-1:3460,2930,2860,1
470,1250,1100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)
【0114】つぎに次の式で示される化合物23を合成
した。
した。
【0115】
【化43】
【0116】化合物22の8.15g(21.5mmol)を溶
解したテトラヒドロフラン−アセトニトリル(1:1)溶
液90mlに0℃でヨウ素8.18g(32.2mmol)を加
え、同温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液30mlを加えて、室温で15時間攪拌した。次
に、チオ硫酸ナトリウム30gを溶解した水溶液300
mlを加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色液
状の化合物6.23gを得た(収率57%)。1H-NM
R及びIR分析により化合物23であることを確認し
た。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナ
ルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動
度を以下に示し、図11に1H-NMRチャートを示し
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(6H,s) 0.87(9H,s) 1.13−2.23(10H,m) 3.11−4.22(9H,m) IR(KBr)cm-1:2930,2860,1470,1
260,1100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)
解したテトラヒドロフラン−アセトニトリル(1:1)溶
液90mlに0℃でヨウ素8.18g(32.2mmol)を加
え、同温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液30mlを加えて、室温で15時間攪拌した。次
に、チオ硫酸ナトリウム30gを溶解した水溶液300
mlを加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、無色液
状の化合物6.23gを得た(収率57%)。1H-NM
R及びIR分析により化合物23であることを確認し
た。1H-NMRシグナルのケミカルシフト、IRシグナ
ルの波数及びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動
度を以下に示し、図11に1H-NMRチャートを示し
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(6H,s) 0.87(9H,s) 1.13−2.23(10H,m) 3.11−4.22(9H,m) IR(KBr)cm-1:2930,2860,1470,1
260,1100. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)
【0117】化合物23を用いて化合物19を以下の様
に合成した。アデニン1.50g(11.1mmol)及びトリ
ス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン0.64ml
(2.00mmol)を懸濁したN,N-ジメチルホルムアミド懸
濁液30mlに60%油性水素化ナトリウム0.45g(1
1.3mmol)を加え、室温で10分拌後、60℃に加熱
し、さらに30分間攪拌した。次に同温で、化合物23
の5.10g(10.1mmol)を溶解したN,N-ジメチルホル
ムアミド溶液20mlを加え、さらに、2時間攪拌した。
放冷後、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製および酢酸エ
チル−ヘキサンからの再結晶を行い、無色結晶性の化合
物2.57gを得た(収率50%)。1H-NMR及びI
R分析により化合物19であることを確認した。1H-N
MRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及
びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に
示し、図12にIRのチャートを示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(6H,s) 0.87(9H,s) 1.10−2.20(10H,m) 3.13−4.37(9H,m) 6.10−6.37(2H,br) 7.73(1H,s) 8.31(1H,s) IR(KBr)cm-1:3290,3150,2930,2
860,1670,1600,1470,1330,1
310. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1)
に合成した。アデニン1.50g(11.1mmol)及びトリ
ス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミン0.64ml
(2.00mmol)を懸濁したN,N-ジメチルホルムアミド懸
濁液30mlに60%油性水素化ナトリウム0.45g(1
1.3mmol)を加え、室温で10分拌後、60℃に加熱
し、さらに30分間攪拌した。次に同温で、化合物23
の5.10g(10.1mmol)を溶解したN,N-ジメチルホル
ムアミド溶液20mlを加え、さらに、2時間攪拌した。
放冷後、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製および酢酸エ
チル−ヘキサンからの再結晶を行い、無色結晶性の化合
物2.57gを得た(収率50%)。1H-NMR及びI
R分析により化合物19であることを確認した。1H-N
MRシグナルのケミカルシフト、IRシグナルの波数及
びシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に
示し、図12にIRのチャートを示した。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.03(6H,s) 0.87(9H,s) 1.10−2.20(10H,m) 3.13−4.37(9H,m) 6.10−6.37(2H,br) 7.73(1H,s) 8.31(1H,s) IR(KBr)cm-1:3290,3150,2930,2
860,1670,1600,1470,1330,1
310. シリカゲル薄層クロマトグラフィーRf: 0.44(クロロホルム:メタノール=10:1)
【0118】
【発明の効果】本発明は、核酸医薬および分子生物学等
の分野で、活発な研究が行われている2'-、3'-ジデオ
キシヌクレオシド類を、簡便かつ安価に合成することが
できる新規な誘導体を提供するものであり、利用価値の
高いものである。
の分野で、活発な研究が行われている2'-、3'-ジデオ
キシヌクレオシド類を、簡便かつ安価に合成することが
できる新規な誘導体を提供するものであり、利用価値の
高いものである。
【図1】 図1は実施例1で得た化合物4のIRチャー
トである。
トである。
【図2】 図2は実施例1で得た化合物1の1H-NMR
のチャートである。
のチャートである。
【図3】 図3は実施例3で得た化合物10の1H-NM
Rチャートである。
Rチャートである。
【図4】 図4は実施例3で得た化合物6の1H-NMR
のチャートである。
のチャートである。
【図5】 図5は実施例4で得た化合物13のIRチャ
ートである。
ートである。
【図6】 図6は実施例6で得た反応混合物のHPLC
チャートである。
チャートである。
【図7】 図7は実施例6で得た反応物の精製後のHP
LCチャートである。
LCチャートである。
【図8】 図8は実施例7で得た化合物15のIRチャ
ートである。
ートである。
【図9】 図9は実施例7で得た化合物16の1H-NM
Rチャートである。
Rチャートである。
【図10】 図10は実施例10で得た化合物18のIRチ
ャートである。
ャートである。
【図11】 図11は実施例11で得た化合物23の1H-N
MRチャートである。
MRチャートである。
【図12】 図12は実施例11で得た化合物19のIRチ
ャートである。
ャートである。
Claims (1)
- 【請求項1】 次の式[I]で示されるテトラヒドロ
フルフリルアルコール誘導体 【化1】 但し、式中のBはプリン又はピリミジン塩基、R1は水
素原子、水酸基の保護基、リン酸残基、二リン酸残基、
又は三リン酸残基であり、R2は水素原子、アルキル基
又はハロゲン化アルキル基であり、R3は水素原子又は
アルキル基であり、X、Yはいずれか一方が酸素原子、
他方がメチレン基を示す。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5171023A JPH072846A (ja) | 1993-06-17 | 1993-06-17 | テトラヒドロフルフリルアルコール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5171023A JPH072846A (ja) | 1993-06-17 | 1993-06-17 | テトラヒドロフルフリルアルコール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH072846A true JPH072846A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=15915661
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5171023A Pending JPH072846A (ja) | 1993-06-17 | 1993-06-17 | テトラヒドロフルフリルアルコール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH072846A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998039334A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | President And Fellows Of Harvard College | Dna glycosylase inhibitors, and uses related thereto |
-
1993
- 1993-06-17 JP JP5171023A patent/JPH072846A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998039334A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | President And Fellows Of Harvard College | Dna glycosylase inhibitors, and uses related thereto |
US6369237B1 (en) | 1997-03-07 | 2002-04-09 | President And Fellows Of Harvard College | DNA glycosylase inhibitors, and uses related thereto |
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