JP2001354692A - シチジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 効率的なシチジン誘導体の製造法の提供。 【解決手段】 式（１）で表されるウリジン誘導体を３
級アミン及び脱水性の反応剤と反応させ、ついで式
（２）で表されるアンモニア或いは１級又は２級アミン
と反応させる、式（３）で表されるシチジン誘導体の製
造方法。 〔式（１），（２），（３）中Ｘは水素原子、ハロゲン
原子、炭素数１から４のアルキル基等を表し、Ｒ１、Ｒ
２はそれぞれ独立して、水素原子或いは水酸基の保護基
を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、炭素数１から４のアルキル基、シアノ基、アルケニ
ル基、アルキニル基、炭素数１から４のアルコキシ基等
を表し、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、炭
素数１から４のアルキル基、炭素数５から８のシクロア
ルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４の
アルキル基、炭素数２から４のアルケニル基、Ｒ４とＲ
５は結合して環を形成していてもよいことを表す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はシチジン誘導体の製
造方法に関する。シチジン誘導体は、制癌剤、抗ウイル
ス剤をはじめとする医薬品や農薬として有用であるとと
もに、近年開発されつつあるアンチセンスＤＮＡなどの
原料としても有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】これまでシチジン誘導体の製造法として
は、例えば次のようなものが知られている。 （１）５’−Ｏ−（ジメトキシトリチル)-ウリジン誘導
体と１，２，４−トリアゾールを縮合させて１−［５’
−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−β−Ｄ−リボフラノシ
ル］−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピ
リミジン−２−（１Ｈ）オン誘導体とし、次いでジオキ
サン溶媒中アミン類と反応させ５’−Ｏ−（ジメトキシ
トリチル）シチジン誘導体を得る方法〔Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７，
３６２３（１９８２）〕。 （２）２’−デオキシ−２’−メチルウリジン誘導体を
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（以下、ＤＭ
ＡＰと称する)と反応させ、４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジニウム]誘導体とし、次いで２８％
ＮＨ₄ＯＨにより２’−デオキシ−２’−メチルシチジ
ン誘導体を得る方法〔Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３２
９，６６（１９９６）〕。

【０００３】上記方法のうち（１）の１，２，４−トリ
アゾールを用いる方法は、４−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ピリミジン−２−（１Ｈ）オン誘導体
を合成するための反応が極めて遅く長時間を要する上、
生成物の抽出をしなくてはならず手間がかかり、大量製
造には不向きである。（２）の４−［４−（ジメチルア
ミノ）ピリジニウム］誘導体を経る方法は、後の比較例
でも述べるが反応が極めて遅く長時間を要する上、ＤＭ
ＡＰの使用量が反応基質に対し２．０当量より少ない
と、基質が残るため目的物との分離操作が必要となり、
工程数がかかるため大量製造には適していない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このように従来は、効
率的かつ大量供給可能なシチジン誘導体の製造方法は存
在していなかった。本発明はシチジン誘導体を効率的に
製造するための製造方法を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ウリジン誘導体を脱
酸剤の存在下、３級アミン及び脱水性の反応剤と反応さ
せ、次いでアンモニアあるいは１級または２級アミンと
反応させると短時間かつ容易な操作でシチジン誘導体が
得られることを見出した。すなわち従来法では反応時間
が長かったが、反応時間が大幅に短縮された。さらには
3級アミンをウリジン誘導体とほぼ等モルまで削減で
き、本発明を完成したものである。即ち、本発明のシチ
ジン誘導体の製造方法は、式（１）

【０００６】

【化９】

【０００７】（式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭素
数１から４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭
素数１から４のアルキル基、炭素数２から４のアルケニ
ル基を表し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子
あるいは水酸基の保護基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１から４のアルキル
基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、炭素数１
から４のアルコキシ基、水酸基の保護基で置換されたヒ
ドロキシル基を表す）で表されるウリジン誘導体を３級
アミン及び脱水性の反応剤と反応させ、ついで式（２）

【０００８】

【化１０】

【０００９】（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して
水素原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数５から
８のシクロアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素
数１から４のアルキル基、炭素数２から４のアルケニル
基、Ｒ４とＲ５は結合して環を形成していてもよいこと
を表す）で表されるアンモニアあるいは１級又は２級ア
ミンと反応させることを特徴とする、式（３）

【００１０】

【化１１】

【００１１】(式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およ
びＲ５は前記と同義である。)で表されるシチジン誘導
体の製造方法である。

【００１２】上記の各式におけるＲ１及びＲ２としての
水酸基の保護基としては、炭素数１から４の脂肪族アシ
ル基、芳香族アシル基、炭素数１から４のアルキル基で
置換された芳香族アシル基、ハロゲン原子で置換された
芳香族アシル基、炭素数１から４のアルコキシ基で置換
された芳香族アシル基、トリアルキルシリル基を、Ｒ３
としては水素原子、炭素数１から４のアルコキシ基、炭
素数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数１から
４の脂肪族アルキルオキシ基、炭素数１から４の脂肪族
アシルオキシ基、芳香族アシルオキシ基、炭素数１から
４のアルキル基で置換された芳香族アシルオキシ基、ハ
ロゲン原子で置換された芳香族アシルオキシ基、炭素数
１から４のアルコキシ基で置換された芳香族アシルオキ
シ基を好ましいものとして挙げることができる。

【００１３】上記式（１）及び（３）におけるＸとＲ３
の好ましい組合せとしては、Ｘが水素原子あるいはメチ
ル基を表し、Ｒ３が水素原子、メトキシ基、メトキシエ
チル基である組合せを挙げることができる。

【００１４】上記の３級アミンとしては、式（４）

【００１５】

【化１２】

【００１６】（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立に１から
４の整数を表し、Ｙは水素原子、炭素原子、窒素原子、
酸素原子、硫黄原子を表し、Ｚは水素原子、炭素数１か
ら４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１
から４のアルキル基、炭素数２から４のアルケニル基、
Ａと結合して環を形成していてもよいことを表し、Ａは
炭素数１から４のアルキル基、ハロゲン原子で置換され
た炭素数１から４のアルキル基、炭素数２から４のアル
ケニル基、Ｚと結合して環を形成していてもよいことを
表す）で表される脂環式アミン；式（６）

【００１７】

【化１３】

【００１８】（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独
立して炭素数１から４のアルキル基、炭素数５から８の
シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１
から４のアルキル基、炭素数２から４のアルケニル基を
表す）で表される脂肪族アミン；等を挙げることができ
る。

【００１９】この３級アミンの具体例としては、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ’−ジメ
チルピペラジン、トリメチルアミンを挙げることができ
る。

【００２０】一方、本発明にかかるシチジン誘導体の製
造方法は、ウリジン誘導体を３級アミン及び脱水性の反
応剤と反応させた際に、反応中間体として、式（５）

【００２１】

【化１４】

【００２２】（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、
Ａ、Ｙ、Ｚは前記と同義である）で表されるシチジン誘
導体が得られる反応ルートを有することができる。

【００２３】また、上記方法における脱水性の反応剤と
しては、酸ハロゲン化物あるいは酸無水物を挙げること
ができ、この場合は脱酸剤の存在下に上記の反応を行う
ことが好ましい。更に、上記の脱水性の反応剤の具体例
としては、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドを挙げるこ
とができる。

【００２４】前記３級アミンの式（１）で表されるウリ
ジン誘導体に対する使用量は、例えば１．２倍モル以下
とすることができる。

【００２５】式（５）

【００２６】

【化１５】

【００２７】（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、
Ａ、Ｙ、Ｚは前記と同義である）で表されるシチジン誘
導体またはその塩は、新規な化合物であり、本発明に含
まれる。上記式（５）の化合物としては、Ｘが水素原子
あるいはメチル基を表し、Ｒ１、Ｒ２が水素原子あるい
は水酸基の保護基、Ｒ３が水素原子、メトキシ基、メト
キシエチルオキシ基、ｎおよびｍが２、Ａがメチル基、
Ｙがメチレン基あるいは酸素原子である化合物を挙げる
ことができる。

【００２８】本発明にかかるシチジン誘導体の製造方法
の他の態様は、上記式（５）で表されるシチジン誘導体
またはその塩をアンモニア、あるいは１級又は２級アミ
ンと反応させることを特徴とする式（３）

【００２９】

【化１６】

【００３０】(式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およ
びＲ５は前記と同義である。)で表されるシチジン誘導
体の製造方法である。

【００３１】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。

【００３２】式（１）で表されるウリジン誘導体（以
下、ウリジン誘導体（１）と称する）のＸは、水素原子
や、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子など
のハロゲン原子、炭素数1から4のアルキル基すなわちメ
チル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、第3
ブチル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1から4のア
ルキル基すなわちクロロメチル基、ジクロロメチル基、
トリフルオロメチル基、炭素数２から４のアルケニル基
すなわちブロモビニル基であるが、これらに限定される
ものではない。

【００３３】ウリジン誘導体（１）のＲ１及びＲ２は独
立して、水素原子あるいは水酸基の保護基を表す。水酸
基の保護基としては、例えば、アルキルエーテル類、ア
ラルキル類、アシル類、カーボネート類、スルフォネー
ト類、シリル類をあげることができる。

【００３４】アルキルエーテル類としては、メトキシメ
チル基、２−メトキシエチル基、１−エトキシエチル
基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラ
ニル基などを用いることができる。

【００３５】アラルキル類としては、ベンジル基、４−
メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、トリチル
基、４−メトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシト
リチル基などを用いることができる。

【００３６】アシル類としては、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基のいずれも使用可能である。これらのアシル
基は必要に応じて、ハロゲン、アルキルオキシ基、ニト
ロ基、アシル基、アルキル基などの置換基を１つ以上有
していてもよい。

【００３７】より好ましくは、上記アシル基として、ア
セチル基やプロピオニル基などの脂肪族アシル基、ベン
ゾイル基、トルオイル基、ニトロベンゾイル基、４−ク
ロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、２−クロ
ロベンゾイル基および４−メトキシベンゾイル基などの
芳香族アシル基などをあげることができる。

【００３８】カーボネート類としては、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、第３ブチルオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルオキ
シカルボニル基などを用いることができる。

【００３９】スルフォネート類としては、ｐ−トルエン
スルフォニル基、メタンスルホニル基、２，４，６−ト
リメチルフェニルスルホニル基、２，４，６−トリイソ
プロピルフェニルスルホニル基などを用いることができ
る。

【００４０】シリル類としては、トリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、ジメチルｔ−ブチルシリル基、ジ
フェニルメチルシリル基、トリフェニルシリル基、１，
１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３
−ジイル基などを用いることができる。

【００４１】ウリジン誘導体（１）のＲ３としては、例
えば、水素原子や、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及
び沃素原子などのハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素
数１から４のアルキル基すなわちメチル基、エチル基、
プロピル基、２−プロピル基、第３ブチル基、シアノ
基、ブロモビニル基などのアルケニル基、エチニル基な
どのアルキニル基、炭素数１から４のアルコキシ基すな
わちメトキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ
基、ｎ−ブチルオキシ基、または前述の水酸基の保護基
で置換されたヒドロキシル基をあげることができる。よ
り好ましくは、水素原子、メトキシ基、メトキシエチル
オキシ基である。

【００４２】式（４）および（６）で表される3級アミ
ンは、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、トリ（２−プロピル）アミン、トリ
ブチルアミン、トリ（２−ブチル）アミン、トリ（第3
ブチル）アミン、ジ（２−プロピル）エチルアミン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルピロール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、１，４−
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−メチルチオモルホリンなどが例示される
が、窒素原子の求核性が反応進行に充分である限り、こ
れらに限定されるものではない。

【００４３】中でも、トリメチルアミン、Ｎ−メチルピ
ロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン
及びＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンが特に好ましい。

【００４４】式（２）で表されるアンモニアあるいは１
級または２級アミンのＲ４及びＲ５は独立して、水素原
子や、炭素数1から4のアルキル基すなわちメチル基、エ
チル基、プロピル基、２−プロピル基、第３ブチル基、
炭素数５から８のシクロアルキル基すなわちシクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロ
オクチル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４
のアルキル基すなわちクロロメチル基、ジクロロメチル
基、ブロモビニル基などの炭素数２から４のアルケニル
基などを用いることができる。また、Ｒ４とＲ５が結合
して環を形成していてもよく、その場合にはＲ４（Ｒ
５）Ｎ基が、ピロリジン基やピペリジン基などになるこ
とができるが、これらに限定されるものではない。中で
もアンモニア及びピペリジンが特に好ましい。

【００４５】脱水性の反応剤としては、酸ハロゲン化
物、酸無水物、エステル・アミド化剤、酸触媒やフッ素
化剤などをあげることができるが、これらに限定される
ものではない。

【００４６】酸ハロゲン化物としては、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、２，
４，６−トリメチルフェニルスルホニルクロリド、２，
４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルクロリ
ド、オキシ塩化りん、塩化チオニル、ジクロロリン酸4-
クロロフェニル、塩化オキサリル、マロニルジクロリド
などを用いることができる。酸無水物としては、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物、無水酢酸、無水トリフ
ルオロ酢酸などを用いることができる。エステル・アミ
ド化剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどのカルボジイミド類、ブロモ（トリスピロリジ
ノ）フォスフォニウム ヘキサフルオロフォスフェート
などのフォスフォニウム塩類、２−クロロ−Ｎ−メチル
ピリジニウムイオダイドなどのピリジニウム塩類、ジエ
チル アゾジカルボキシレートなどのアゾカルボキシレ
ート類などを用いることができる。酸触媒としては、三
フッ素化ホウ素 ジエチルエーテル、四塩化すず、三塩
化アルミニウムなどを用いることができる。フッ素化剤
としては、ジエチルアミノサルファートリフロリド、シ
アヌル酸フロリドや１，３−ジメチル−２，２−ジフル
オロイミダゾリンなどを用いることができる。酸ハロゲ
ン化物が好ましく、中でもｐ−トルエンスルホニルクロ
リドが特に好ましい。

【００４７】本反応の反応溶媒としては、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及
びジオキサンなどのエーテル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘ
キサン及びシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレン及びハロゲン化ベン
ゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ク
ロロホルム及びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素系溶媒、またはアセトニトリルなどが使用可能である
がこれらに限定されるものではない。中でもアセトニト
リル及びクロロホルムが特に好ましい。

【００４８】本発明のウリジン誘導体（１）と、3級ア
ミン及び脱水性の反応剤との反応は、ウリジン誘導体
（１）と3級アミンの溶液に、脱水性の反応剤又はそれ
らの溶液を添加することにより行われる。

【００４９】反応系内の酸性が反応に影響を与える場合
には、３級アミンとは別に、脱酸剤を加えることができ
る。脱酸剤としては、前述の３級アミンの他に、ピリジ
ン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩
基類、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素
ナトリウムなどの無機塩基類、イオン交換樹脂などが例
示されるが、これらに限定されるものではない。中でも
トリエチルアミンが特に好ましい。

【００５０】ウリジン誘導体（１）に対する3級アミン
の使用量は、０．５倍モルから３．０倍モルの範囲であ
り、１．０倍モルから２．０倍モルの範囲が好ましく、
中でも１．２倍モルが更に好ましい。

【００５１】ウリジン誘導体（１）と、3級アミン及び
脱水性の反応剤の反応時に使用する脱水性の反応剤の量
は、ウリジン誘導体（１）に対して０．５倍モルから
５．０倍モルの範囲であり、１．０倍モルから３．０倍
モルの範囲が好ましく、中でも２．０倍モルが更に好ま
しい。

【００５２】ウリジン誘導体（１）と、3級アミン及び
脱水性の反応剤の反応時に脱酸剤を共存させる場合の脱
酸剤の量は、ウリジン誘導体（１）に対して０．５倍モ
ルから５．０倍モルの範囲であり、１．０倍モルから
３．０倍モルの範囲が好ましく、中でも２．０倍モルが
更に好ましい。

【００５３】ウリジン誘導体（１）と3級アミンの溶液
に、脱水性の反応剤又はそれらの溶液を添加するときの
温度としては、−１０℃から５０℃の範囲まで可能であ
るが、好ましくは−５℃から１０℃の範囲である。

【００５４】ウリジン誘導体（１）と、３級アミン及び
脱水性の反応剤の反応時間としては、０．５時間から２
７時間を要するが、好ましくは０．５時間から３時間の
間である。

【００５５】本発明のシチジン誘導体（３）の合成は、
ウリジン誘導体（１）と、３級アミン及び脱水性の反応
剤を反応させた後、次いでアンモニアあるいは１級及び
２級アミンと反応させることにより行われる。ウリジン
誘導体（１）に対するアンモニアあるいは１級及び２級
アミン（２）の使用量は０．５倍モルから６０倍モルの
範囲であり、１．０倍モルから４０倍モルの範囲が好ま
しく、中でも２．０倍モルから３７倍モルの範囲が更に
好ましい。

【００５６】ウリジン誘導体（１）と、3級アミン及び
脱水性の反応剤を反応させた後、次いでアンモニアある
いは１級及び２級アミンと反応するときの条件は、温度
としては−１０℃から５０℃まで可能であるが、好まし
くは−５℃から１０℃の間であり、時間は０．５時間か
ら１０時間を要するが、好ましくは０．５時間から６時
間の間である。なお、本反応においては、まず脱水性の
反応剤によってウリジン誘導体の４位の活性化が進行
し、活性化されたウリジン誘導体（１）は、３級アミン
との反応により式（５）で表されるシチジン誘導体ある
いは式（７）

【００５７】

【化１７】

【００５８】（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
８及びＸは前記と同義である）で示されるアンモニウム
塩が生成し、次いでアンモニアあるいは１級及び２級ア
ミンと反応して４位のアミノ化が進行する。

【００５９】シチジン誘導体（５）および（７）を単離
した後にアンモニアあるいは１級及び２級アミンで処理
することにより、シチジン誘導体（３）を製造すること
もできる。

【００６０】以上本発明によりシチジン誘導体（３）を
より効率的に製造できるようになった。

【００６１】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。

【００６２】実施例１ ３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２’
−デオキシウリジン１０．０ｇにアセトニトリル５０ｍ
Ｌ、トリエチルアミン４．０ｇ及び１−メチルピペリジ
ン２．４ｇ（ウリジン誘導体の１．２倍モル）を加え、
氷浴中で攪拌した。ここにｐ−トルエンスルホニルクロ
リド７．５ｇとアセトニトリル２５ｍＬを混合した溶液
を−１．５℃以下で１時間かけて滴下した。滴下終了後
１時間攪拌した。２８％アンモニア水５０ｍＬを４．５
℃以下で２０分かけて滴下した。滴下終了後２時間３０
分攪拌した。析出した結晶を濾過し、アセトニトリルで
洗浄して、３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイ
ル）−２’−デオキシシチジン７．９３ｇを得た。収率
７９．５％。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ
６）δ ２．４７〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３５
（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．６３（ｍ，３Ｈ）、５．
５９〜５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
９〜７．６６（ｍ，５Ｈ）、７．９６〜８．０４（ｍ，
４Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 １７１９、１６５５、１４９
１、１２７１、１０９５． 比較例１ ＤＭＡＰを用いた、従来法（２）に示した方法を追試し
た。以下に記載する。３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロ
ロベンゾイル）−２’−デオキシウリジン０．２８３ｇ
にアセトニトリル８．５ｍＬ、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド０．２２１ｇ及びＤＭＡＰ０．１４１ｇ（ウリ
ジン誘導体の２．１倍モル）を加え、トリエチルアミン
０．１１７ｇを滴下しながら加え、２２時間室温で攪拌
した。ここに２８％アンモニア水５．７ｍＬを加え、室
温で２時間攪拌し、氷冷した。結晶を濾過し、６０％ア
セトニトリル−水で洗浄して、３’，５’−Ｏ−ビス
（４−クロロベンゾイル）−２’−デオキシシチジン
０．１７ｇを得た。収率６０％。

【００６４】このように従来法では２８％アンモニア水
を加える前に室温で２２時間攪拌しなければならない
が、本発明の方法では１時間でよく、反応時間を大幅に
短縮することが可能になった。

【００６５】比較例２ ＤＭＡＰの当量数を変えた実験を行った。以下に記載す
る。

【００６６】３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾ
イル）−２’−デオキシウリジン０．２ｇにアセトニト
リル３．０ｍＬ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．
１５１ｇ及び表１に示した当量数のＤＭＡＰを加え、ト
リエチルアミン８０．２ｍｇを滴下しながら加え、３０
時間室温で攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフ
ィーにより分析し、反応基質３’，５’−Ｏ−ビス（４
−クロロベンゾイル）−２’−デオキシウリジンの残存
率を調べた。結果を表１に示す。

【００６７】

【表１】

【００６８】以上のように、ＤＭＡＰが１．２当量以下
では原料が残ってしまい、目的物との分離操作が必要と
なり、工程数がかかる。これは反応系内で発生した塩化
水素によってＤＭＡＰが失活するからだと考えられる。
一方、本発明で示した３級アミンは塩化水素で失活せ
ず、１．２当量使用した場合でも反応基質が残ることな
く、短時間で目的物を得ることが出来る。

【００６９】実施例２ ３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２’
−デオキシウリジン１．０ｇにアセトニトリル５ｍＬ、
トリエチルアミン０．４０ｇ、１−メチルピペリジン
０．２４ｇ（ウリジン誘導体の１．２倍モル）及びｐ−
トルエンスルホニルクロリド０．７６ｇを加え、氷浴中
２時間攪拌した。ここに２−プロパノール性アンモニア
７．５ｍＬを加え、氷浴中４時間攪拌した後、室温で１
時間攪拌した。結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し
て、３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−
２’−デオキシシチジン０．５４ｇを得た。収率５４
％。

【００７０】実施例３ ３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２’
−デオキシウリジン２．０ｇにアセトニトリル６０ｍ
Ｌ、トリエチルアミン０．８１ｇ、１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン０．５４ｇ（ウリジン誘導
体の１．２倍モル）及びｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド１．５ｇを加え、室温で３時間攪拌した。ここにアン
モニアガスを１時間室温で吹き込み、氷浴中３０分間攪
拌した。結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、
３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２’
−デオキシシチジン１．５２ｇを得た。収率７５．２
％。

【００７１】実施例４ ３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２’
−デオキシウリジン３．０ｇにクロロホルム３０ｍＬ、
トリエチルアミン０．７２ｇ、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン０．８０ｇ（ウリジン誘導体の
１．２倍モル）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド
１．３６ｇを加え、室温で３０分間攪拌した。ここにア
ンモニアガスを１時間室温で吹き込み、氷浴中１時間攪
拌した。水１００ｍＬ、メタノール１００ｍＬを加えて
スラッジングした後、結晶を濾過し、水−メタノール
（１：１）混合溶媒で洗浄して、３’，５’−Ｏ−ビス
（４−クロロベンゾイル）−２’−デオキシシチジン
２．４２ｇを得た。収率８０．９％。

【００７２】参考例１ チミン ５．０ｇをＨＭＤＳ４１．８ｍＬに縣濁し、３
時間加熱還流した。放冷後、過剰のＨＭＤＳを留去し
た。残さにクロロホルム ６０ｍＬを加え溶解した後、
３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオ
キシリボフラノース−１−イル クロリド １１．４ｇ
（８５％含量）を加え、さらにクロロホルム６０ｍＬを
加え、５０℃で４時間加熱攪拌した。放冷後、炭酸水素
ナトリウム４．４６ｇの水７０ｍＬ溶液およびメタノー
ル７０ｍＬを加えて室温で１時間攪拌した。水層を除去
した後、炭酸ナトリウム３００ｍｇの水３０ｍＬ溶液を
加え、室温で１０分間攪拌した。分液後、有機層の溶媒
を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて
精製し、３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイ
ル）チミジン１０．５ｇを得た。収率９０％。

【００７３】¹Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ １．６５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５５
−２．６６（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．６８（ｍ，３
Ｈ），５．６１−５．６５（ｍ，１Ｈ），６．２８−
６．３２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．９
９−８．０４（ｍ，４Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３１９３， ３０６７， １７
２０， １６８０，１５９３， １４８８， １２７
６， １０１３， ７６１． 実施例５ ３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）チミジ
ン（Ｘがメチル基であるウリジン誘導体）３．００ｇの
アセトニトリル１５ｍＬ縣濁液に、１−メチルピペリジ
ン ０．８５ｍＬ（ウリジン誘導体の１．２倍モル）と
トリエチルアミン１．７０ｍＬを加えた後、冷却した。
ｐ−トルエンスルホニルクロリド ２．３１ｇのアセト
ニトリル１５ｍＬ溶液を０℃以下に保ちながら滴下した
後、０℃以下を保ちながら３時間攪拌した。０℃以下を
保ちながら２８％アンモニア水１５ｍＬを加え，６時間
攪拌した。溶媒をろ過して得られた残さにメタノール１
０ｍＬを加え、氷冷下２時間攪拌した。溶媒をろ過し得
られた固体を乾燥することにより、３’，５’−Ｏ−ビ
ス（４−クロロベンゾイル）−５−メチル−２’−デオ
キシシチジン １．５９ｇを淡褐色固体として得た。収
率５２％。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ １．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５６
（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．
５４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６９
（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．６４（ｍ，１Ｈ），６．
３１−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５９−７．６
４（ｍ，４Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，４Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４７０，１６８１，１４８
８，１２７０，１０９３，７６０． 参考例２ ３’，５’−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−５−
メチル−２’−デオキシシチジン０．７１ｇのメタノー
ル４ｍＬ縣濁液に、水酸化ナトリウム−メタノール溶液
（水酸化ナトリウム１００ｍｇをメタノール４ｍＬに溶
解して調整）０．７ｍＬを加え、４５℃で５時間加熱攪
拌した。放冷後、塩酸−メタノール溶液にて中和し、メ
タノールを留去した。残さにクロロホルムと水を加えた
後、分液し、水層をクロロホルムで洗浄した。水層を濃
縮したのちに６Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性にし、アセト
ン５ｍＬを加えて−１４℃で一晩放置した。析出した固
体を濾取、乾燥することにより、５−メチル−２’−デ
オキシシチジン塩酸塩０．３７ｇを淡褐色固体として得
た。収率９７％。

【００７５】参考例３ ２’−Ｏ−メチルウリジン１．０１ｇとイミダゾール
０．６７ｇのＤＭＦ２０ｍＬ溶液に、クロロ（ｔ−ブチ
ル）ジメチルシラン１．３ｇを加えて室温で７時間攪拌
した。反応終了後、濃縮し、残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：
７）にて精製して３’，５’−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−２’−Ｏ−メチルウリジン１．４４ｇ
を無色粉末として得た。収率７６％。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ０．０８５（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３
Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），
０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），３．５
５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆４．９
Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆１２．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆１２．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．０２〜４．０６（ｍ，１Ｈ），４．
２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９＆７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６
８（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４６３，２９５３，２９３
０，２８５８，１６９１，１６３０，１５４２，１４６
３，１１９２，１１２４，１０３５，１０１２，８３
９，６８３． 実施例６ ３’，５’−Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
２’−Ｏ−メチルウリジン７５０ｍｇのアセトニトリル
１０ｍＬ溶液に、１−メチルピぺリジン ０．２３ｍＬ
（ウリジン誘導体の１．２倍モル）とトリエチルアミン
０．４５ｍＬを加えた後、冷却した。ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド ６１４ｍｇのアセトニトリル５ｍＬ溶
液を氷冷下で滴下した後、１時間攪拌した。原料消失
後、反応液１ｍＬをとって濃縮し、残さにジエチルエー
テルを加えて析出する結晶をろ去した。ろ液を濃縮後、
残さをｎ−ヘキサンで洗浄、乾燥し、［［３，５−Ｏ−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−Ｏ−メチルリ
ボフラノース−１−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−４−ピリミジニル］−１−メチルピペリジニウム
クロリド（反応中間体）

【００７７】

【化１８】

【００７８】を淡黄色油状物として得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ０．０６５（ｓ，３Ｈ），０．０８８（ｓ，
３Ｈ），０．０９５（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３
Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），２．２〜１．６（ｍ，
６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８
０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０〜４．２
（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，
１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．
８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４５３，３１９４，３０５
８，２９５３，２９３０，２８５９，１７０２，１４６
２，１２５６，１１２９，１０７３，８３８，７８０． 残りの反応液に氷冷下、２８％アンモニア水 ３．５ｍ
Ｌを加え，２時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチ
ルで希釈して水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム
＝１：２５）にて精製して３’，５’−Ｏ−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−２’−Ｏ−メチルシチジン５
４４ｍｇを無色粉末として得た。収率７３％。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ０．０５４（ｓ，３Ｈ），０．０７６（ｓ，
３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３
Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），
３．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４
（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０
９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，
Ｊ＝４．９＆８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），８．１７
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３３５５，３２００，２９５
５，２９３０，２８５９，１６４７，１４９１，１２５
５，１１２９，１０７３，８３８，７８１．

【００８１】

【発明の効果】本発明により、大量製造可能な方法を用
いて、従来の方法に比べて効率的にシチジン誘導体を製
造することができるようになった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河野 敏之 千葉県茂原市東郷1144 三井化学株式会社 内 (72)発明者 小松 弘典 千葉県茂原市東郷1144 三井化学株式会社 内 (72)発明者 深澤 信幸 千葉県茂原市東郷1144 三井化学株式会社 内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 LL10 LL19

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から４の
   アルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４
   のアルキル基、炭素数２から４のアルケニル基を表し、
   Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子あるいは水酸
   基の保護基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒ
   ドロキシル基、炭素数１から４のアルキル基、シアノ
   基、アルケニル基、アルキニル基、炭素数１から４のア
   ルコキシ基、水酸基の保護基で置換されたヒドロキシル
   基を表す）で表されるウリジン誘導体を３級アミン及び
   脱水性の反応剤と反応させ、ついで式（２） 【化２】 （式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、炭
   素数１から４のアルキル基、炭素数５から８のシクロア
   ルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４の
   アルキル基、炭素数２から４のアルケニル基、Ｒ４とＲ
   ５は結合して環を形成していてもよいことを表す）で表
   されるアンモニアあるいは１級又は２級アミンと反応さ
   せることを特徴とする、式（３） 【化３】 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記
   と同義である。)で表されるシチジン誘導体の製造方
   法。
2. 【請求項２】 Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して炭素数１
   から４の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、炭素数１か
   ら４のアルキル基で置換された芳香族アシル基、ハロゲ
   ン原子で置換された芳香族アシル基、炭素数１から４の
   アルコキシ基で置換された芳香族アシル基、トリアルキ
   ルシリル基であり、Ｒ３が水素原子、炭素数１から４の
   アルコキシ基、炭素数１から４のアルコキシ基で置換さ
   れた炭素数１から４の脂肪族アルキルオキシ基、炭素数
   １から４の脂肪族アシルオキシ基、芳香族アシルオキシ
   基、炭素数１から４のアルキル基で置換された芳香族ア
   シルオキシ基、ハロゲン原子で置換された芳香族アシル
   オキシ基、炭素数１から４のアルコキシ基で置換された
   芳香族アシルオキシ基である請求項１記載のシチジン誘
   導体の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｘが水素原子あるいはメチル基を表し、
   Ｒ３が水素原子、メトキシ基、メトキシエチル基である
   請求項２記載のシチジン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 ３級アミンが式（４） 【化４】 （式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立に１から４の整数を表
   し、Ｙは水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫
   黄原子を表し、Ｚは水素原子、炭素数１から４のアルキ
   ル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアル
   キル基、炭素数２から４のアルケニル基、Ａと結合して
   環を形成していてもよいことを表し、Ａは炭素数１から
   ４のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１か
   ら４のアルキル基、炭素数２から４のアルケニル基、Ｚ
   と結合して環を形成していてもよいことを表す）で表さ
   れる脂環式アミンである請求項１から３に記載のシチジ
   ン誘導体の製造方法。
5. 【請求項５】 ウリジン誘導体を３級アミン及び脱水性
   の反応剤と反応させた際の反応中間体が、式（５） 【化５】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｙ、Ｚは
   前記と同義である）で表されるシチジン誘導体であるこ
   とを特徴とする、請求項４に記載のシチジン誘導体の製
   造方法。
6. 【請求項６】 ３級アミンが式（６） 【化６】 （式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して炭素数
   １から４のアルキル基、炭素数５から８のシクロアルキ
   ル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアル
   キル基、炭素数２から４のアルケニル基を表す）で表さ
   れる脂肪族アミンである請求項１から３に記載のシチジ
   ン誘導体の製造方法。
7. 【請求項７】 ３級アミンがＮ−メチルピペリジン、Ｎ
   −メチルモルフォリン、１，４−ジアザビシクロ［２．
   ２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、ト
   リメチルアミンである請求項１から６に記載のシチジン
   誘導体の製造方法。
8. 【請求項８】 脱水性の反応剤が、酸ハロゲン化物ある
   いは酸無水物であり、脱酸剤の存在下に行うことを特徴
   とする請求項１から７に記載のシチジン誘導体の製造方
   法。
9. 【請求項９】 脱水性の反応剤が、ｐ−トルエンスルホ
   ン酸クロリドである請求項１から８に記載のシチジン誘
   導体の製造方法。
10. 【請求項１０】 ３級アミンの式（１）で表されるウリ
    ジン誘導体に対する使用量が１．２倍モル以下である請
    求項１から９に記載のシチジン誘導体の製造方法。
11. 【請求項１１】 式（５） 【化７】 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、Ａ、Ｙ、Ｚは
    前記と同義である）で表されるシチジン誘導体またはそ
    の塩。
12. 【請求項１２】 Ｘが水素原子あるいはメチル基を表
    し、Ｒ１、Ｒ２が水素原子あるいは水酸基の保護基、Ｒ
    ３が水素原子、メトキシ基、メトキシエチルオキシ基、
    ｎおよびｍが２、Ａがメチル基、Ｙがメチレン基あるい
    は酸素原子である請求項１１記載のシチジン誘導体また
    はその塩。
13. 【請求項１３】 請求項１１および１２に記載のシチジ
    ン誘導体またはその塩をアンモニアあるいは１級又は２
    級アミンと反応させることを特徴とする、式（３） 【化８】 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記
    と同義である。)で表されるシチジン誘導体の製造方
    法。