JP2006248956A - トリチル型化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 同一分子内に存在する二つの水酸基を同時に保護でき、なおかつ適切な条件で処理することで一方の水酸基のみを選択的に脱保護可能な保護基を提供する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５は水素原子などを表し、Ｒ１は塩素原子などを表し、Ｒ２は保護基を有していてもよい水酸基を表す。〕
などで表される化合物。
【選択図】 なし
【解決手段】 一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５は水素原子などを表し、Ｒ１は塩素原子などを表し、Ｒ２は保護基を有していてもよい水酸基を表す。〕
などで表される化合物。
【選択図】 なし
Description
本発明は、同一化合物中に存在する二つの水酸基を同時に保護することのできる保護基を導入するための新規な化合物に関する。
ＤＮＡやＲＮＡを化学的に合成する際、ヌクレオシド中の水酸基やリン酸基などに適当な保護基を導入し、保護することが必要である。通常、一つの保護基は一つの官能基のみを保護するが、二つの官能基を同時に保護する環状型の保護基も幾つか知られている。
例えば、関根らは、水酸基とリン酸基を同時に保護する環状トリチル型保護基を報告している（非特許文献１）。また、Sanghviらは、二つの水酸基を同時に保護できる環状トリチル型保護基を報告している（非特許文献２）。Sanghviらの保護基は、両方の水酸基にトリチルエーテル型の結合をしている。このため、どちらかの水酸基を選択的に脱保護することはできなかった。
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY 68 (10): 3849-3859 2003
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 14 (12): 3241-3244 2004
本発明は、以上のような技術的背景の下になされたものであり、同一分子内に存在する二つの水酸基を同時に保護でき、なおかつ適切な条件で処理することで一方の水酸基のみを選択的に脱保護可能な保護基を提供することを目的とする。
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、トリチル骨格にヒドロキシメチル基を導入した化合物を利用することにより、２つの水酸基を異なる結合で同時に保護できる保護基を導入できることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下の（１）〜（６）を提供するものである。
（１）一般式（Ｉ）、（II）、又は（III）：
で表される化合物。
（２）一般式（Ｉ）、（II）、及び（III）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表すことを特徴とする（１）記載の化合物。
（３）分子中に少なくとも二つの水酸基を持つ物質に、（１）又は（２）記載の化合物を作用させ、前記物質の二つの水酸基を同時に保護する保護基を導入することを特徴とする水酸基の保護方法。
（４）分子中に少なくとも二つの水酸基を持つ物質が、ヌクレオシドであることを特徴とする（３）記載の水酸基の保護方法。
（５）（１）又は（２）記載の化合物を一般式（IV）：
で表されるヌクレオシドと反応させ、一般式（Ｉ−ａ）、（II−ａ）、又は（III−ａ）：
で表される５’水酸基が保護されたヌクレオシドを得ることを特徴とする５’水酸基が保護されたヌクレオシドの製造方法。
（６）（１）又は（２）記載の化合物を一般式（IV）：
で表されるヌクレオシドと反応させ、一般式（Ｉ−ａ）、（II−ａ）、又は（III−ａ）：
で表される５’水酸基が保護されたヌクレオシドを得、次いで、この５’水酸基が保護されたヌクレオシドを、塩基と反応させた後、トリホスゲン、ホスゲン、カルボニルビスイミダゾール、又は一般式（Ｖ）：
で表されるクロロギ酸フェニル若しくはその誘導体と反応させ、一般式（Ｉ−ｂ）、（II−ｂ）、又は（III−ｂ）：
で表される５’及び３’水酸基が保護されたヌクレオシドを得ることを特徴とする５’及び３’水酸基が保護されたヌクレオシドの製造方法。
本発明の化合物は、ヌクレオシドなどの物質に新規な保護基を導入することができる。この保護基は、同一分子内に存在する二つの水酸基を同時に保護でき、また、適切な条件で処理することでどちらかの水酸基を選択的に脱保護できるので、ＤＮＡやＲＮＡの合成の際の保護基として有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）、（II）、又は（III）：
で表される。
一般式（Ｉ）、（II）、及び（III）において「アルキル基」とは、通常、炭素数１〜１０のアルキル基を意味し、好適には、メチル基を意味する。
一般式（Ｉ）、（II）、及び（III）において「アルケニル基」とは、通常、炭素数２〜１０のアルケニル基を意味し、好適には、ビニル基を意味する。
一般式（Ｉ）、（II）、及び（III）において「アルキニル基」とは、通常、炭素数２〜１０のアルキニル基を意味し、好適には、エチニル基を意味する。
一般式（Ｉ）、（II）、及び（III）において「アルコキシ基」とは、通常、炭素数１〜１０のアルコキシ基を意味し、好適には、メトキシ基を意味する。
一般式（Ｉ）、（II）、及び（III）において「保護基を有していてもよい水酸基」とは、例えば、アセチル基などによって保護されていてもよい水酸基を意味する。アセチル基以外の保護基としては、アシル型保護基であるピバロイル基、レブリニル基、ベンゾイル基、２−アジドメチルベンゾイル基、シリルエーテル型保護基であるtet-ブチルジフェニルシリル基、炭酸エステル型保護基であるアリルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基などを例示できる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の中で好適なものとしては、4,4’-ジメトキシ,4”-(ヒドロキシメチル)トリフェニルメタノール〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表し、Ｒ１及びＲ２が水酸基を表す。〕、4,4’-ジメトキシ,4”-(アセトキシメチル)トリフェニルメタノール〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表し、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がアセトキシ基を表す。〕、4,4’-ジメトキシ,4”-(アセトキシメチル)トリフェニルクロロメタン〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表し、Ｒ１が塩素原子を表し、Ｒ２がアセトキシ基を表す。〕などを例示できる。
一般式（II）で表される化合物の中で好適なものとしては、4,4’-ジメトキシ,3”-(ヒドロキシメチル)トリフェニルメタノール〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表し、Ｒ１及びＲ２が水酸基を表す。〕、4,4’-ジメトキシ,3”-(アセトキシメチル)トリフェニルメタノール〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表し、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がアセトキシ基を表す。〕、4,4’-ジメトキシ,3”-(アセトキシメチル)トリフェニルクロロメタン〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表し、Ｒ１が塩素原子を表し、Ｒ２がアセトキシ基を表す。〕などを例示できる。
一般式（III）で表される化合物の中で好適なものとしては、4,4’-ジメトキシ,2”-(ヒドロキシメチル)トリフェニルメタノール〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表し、Ｒ１及びＲ２が水酸基を表す。〕、4,4’-ジメトキシ,2”-(アセトキシメチル)トリフェニルメタノール〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表し、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がアセトキシ基を表す。〕、4,4’-ジメトキシ,2”-(アセトキシメチル)トリフェニルクロロメタン〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表し、Ｒ１が塩素原子を表し、Ｒ２がアセトキシ基を表す。〕などを例示できる。
本発明の化合物は、本発明の化合物と類似する化合物（例えば、トリフェニルメタノール）の合成法に準じた方法に従って合成することができる。
本発明の化合物は、水酸基の保護に利用することができる。即ち、分子中に少なくとも二つの水酸基を持つ物質に、本発明の化合物を作用させ、前記物質の二つの水酸基を同時に保護する保護基を導入することにより、前記物質中の水酸基を保護する。
前記物質中の一方の水酸基は、トリチルエーテル結合によって保護されており、この保護基は酸によって脱保護可能である。もう一方の水酸基はベンジルオキシカルボニル結合によって保護されており、この保護基はＰｄ／Ｃを用いた水素添加で脱保護可能である。このように本発明の化合物によって導入される保護基は、二つの水酸基を異なる結合によって保護しているので、どちらか一方の水酸基を選択して脱保護することができる。
分子中に少なくとも二つの水酸基を持つ物質としては、ヌクレオシドなどを例示できる。
以下、本発明の化合物を用いて、ヌクレオシドの５’水酸基と３’水酸基を保護する方法を説明する。
まず、本発明の化合物を一般式（IV）：
ここで、一般式（IV）におけるＲ３は水素原子又は保護基を有していてもよい水酸基を表す。水酸基の保護基は、リボヌクレオシドの２’水酸基の保護に一般的に用いられるものでよく、例えば、四級ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリルオキシメチル基、ビス（２−アセトキシエトキシ）メチル基、１−（２−シアノエトキシ）エチル基などが使用できる。
一般式（IV）におけるＢは核酸塩基の残基を表す。ここで、「核酸塩基」とは、生物の染色体ＤＮＡ，プラスミドＤＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ、リボソーマルＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ、核内小分子ＲＮＡなど、天然に存在する核酸に見出される全ての核酸塩基および、核酸の合成に使用可能な、置換基を有してもよいヘテロ芳香環全般を含む。代表的な核酸塩基としてはアデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミンなどを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。また、核酸塩基には保護基を有するものも含まれる。
上記反応は、本発明の化合物とヌクレオシドの５’水酸基の間にトリチルエーテル結合が形成されるような条件であれば特に限定されず、例えば、本発明の化合物と一般式（IV）で表されるヌクレオシドを、反応を阻害しない溶媒中で混合し、室温で一定時間撹拌すればよい。
なお、一般式（Ｉ）、（II）、及び（III）におけるＲ１が水酸基の場合には、上記反応の前に、塩化アセチルなどによって水酸基を塩素原子などのハロゲン原子に置換しておく。また、Ｒ２が水酸基の場合は、アセチル基などによって保護しておく。
次に、上記反応で得られる５’水酸基が保護されたヌクレオシドを、塩基と反応させた後、トリホスゲンなどと反応させ、一般式（Ｉ−ｂ）、（II−ｂ）、又は（III−ｂ）：
塩基との反応は、Ｒ２の水酸基の保護基を除去できる条件であれば特に限定されない。また、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。
トリホスゲンなどとの反応は、本発明の化合物とヌクレオシドの３’水酸基の間にベンジルオキシカルボニル結合が形成されるような条件であれば特に限定されず、例えば、一般式（Ｉ−ａ）、（II−ａ）、又は（III−ａ）で表される化合物とトリホスゲンを、反応を阻害しない溶媒中で混合し、室温で一定時間撹拌すればよい。トリホスゲン以外で、ベンジルオキシカルボニル結合を形成できる化合物としては、ホスゲン、カルボニルビスイミダゾール、又は一般式（Ｖ）：
で表されるクロロギ酸フェニル若しくはその誘導体を例示できる。なお、「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、及び「アルコキシ基」の意味は、一般式（Ｉ）、（II）、及び（III）の場合と同じである。
〔実施例１〕 4-tert-ブチルジメチルシロキシメチル安息香酸メチル（化合物２） の合成
4-ヒドロキシメチル安息香酸メチル（100mmol, 16.6g）を溶解させたDMF（100ml）に、イミダゾール（240mmol, 16.5g）、tert-ブチルジメチルシリルクロリド（240mmol, 16.5g）の順で加え、室温で一時間撹拌した。つぎに、メタノール（10ml）を加えて5分間撹拌を行ったのち、酢酸エチル（500ml）で希釈後、飽和食塩水500mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）により精製し、化合物２を88%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): 0.01 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.27 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
4-ヒドロキシメチル安息香酸メチル（100mmol, 16.6g）を溶解させたDMF（100ml）に、イミダゾール（240mmol, 16.5g）、tert-ブチルジメチルシリルクロリド（240mmol, 16.5g）の順で加え、室温で一時間撹拌した。つぎに、メタノール（10ml）を加えて5分間撹拌を行ったのち、酢酸エチル（500ml）で希釈後、飽和食塩水500mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）により精製し、化合物２を88%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): 0.01 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.27 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
〔実施例２〕 4,4’-ジメトキシ,4”-(tert-ブチルジメチルシロキシメチル)トリフェニルメタノール（化合物３）の合成
マグネシウム（177mmol, 4.3g）にアルゴン雰囲気下、THF（100ml）に溶解した4-ブロモアニソールを30分かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。続いてTHF(100ml)に溶解した化合物２を氷冷下30分かけて滴下後、室温で1時間撹拌をおこなった。反応系を10%塩化アンモニウム水溶液（w/v,500ml）に注ぎ酢酸エチル（500ml）で3回抽出操作を行い、溶媒を減圧留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）により精製し、化合物３を40%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 3.01 (s, 1H), 3.68(s,6H), 4.63 (s, 2H), 6.71(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.05-7.43(m, 8H),
マグネシウム（177mmol, 4.3g）にアルゴン雰囲気下、THF（100ml）に溶解した4-ブロモアニソールを30分かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。続いてTHF(100ml)に溶解した化合物２を氷冷下30分かけて滴下後、室温で1時間撹拌をおこなった。反応系を10%塩化アンモニウム水溶液（w/v,500ml）に注ぎ酢酸エチル（500ml）で3回抽出操作を行い、溶媒を減圧留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）により精製し、化合物３を40%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 3.01 (s, 1H), 3.68(s,6H), 4.63 (s, 2H), 6.71(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.05-7.43(m, 8H),
〔実施例３〕 4,4’-ジメトキシ,4”-(ヒドロキシメチル)トリフェニルメタノール（化合物４）の合成
化合物３（11.3mmol, 5.3g）を溶解したTHF（110ml）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（17mmol, 4.5g）を加え、室温で40分撹拌した。この後、反応液を、クロロホルム（500ml）で希釈し、飽和食塩水500mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）により精製し、化合物４をquantで得た。
1H NMR (CDCl3): 3.68(s,6H), 4.63 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.71(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.28 (m, 8H),
化合物３（11.3mmol, 5.3g）を溶解したTHF（110ml）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（17mmol, 4.5g）を加え、室温で40分撹拌した。この後、反応液を、クロロホルム（500ml）で希釈し、飽和食塩水500mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）により精製し、化合物４をquantで得た。
1H NMR (CDCl3): 3.68(s,6H), 4.63 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.71(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.28 (m, 8H),
〔実施例４〕 4,4’-ジメトキシ,4”-(アセトキシメチル)トリフェニルメタノール（化合物５）の合成
化合物４（14.2mmol, 5.0g）を溶解したピリジン（140ml）に無水酢酸（21.3mmol, 2.0ml）とジメチルアミノピリジン（0.6mmol, 70mg）を加え室温で30分撹拌した。この後、反応液を、クロロホルム（500ml）で希釈し、飽和食塩水500mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）により精製し、化合物５をquantで得た。
1H NMR (CDCl3): 2.04(s, 3H), 3.74(s,6H), 5.05 (s, 2H), 6.77(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.28 (m, 8H),
化合物４（14.2mmol, 5.0g）を溶解したピリジン（140ml）に無水酢酸（21.3mmol, 2.0ml）とジメチルアミノピリジン（0.6mmol, 70mg）を加え室温で30分撹拌した。この後、反応液を、クロロホルム（500ml）で希釈し、飽和食塩水500mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）により精製し、化合物５をquantで得た。
1H NMR (CDCl3): 2.04(s, 3H), 3.74(s,6H), 5.05 (s, 2H), 6.77(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.28 (m, 8H),
〔実施例５〕 5’-O-[4,4’-ジメトキシ,4”-(アセトキシメチル)トリチル]チミジン（化合物６）の合成
化合物５（8.3mmol, 3.2g）を溶解したトルエン（60ml）にアセチルクロリド（24.8mmol, 1.9ml）を加え100℃で100分撹拌した。つぎに、減圧下溶媒を留去した。この後、反応系にピリジン（80ml）とチミジン（6.9mmol, 1.7g）を加え室温で12時間撹拌した。この反応溶液をクロロホルム（500ml）で希釈し、飽和食塩水500mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、クロロホルム）により精製し、化合物６を80%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): 1.47(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.29-2.38(m, 2H), 3.35-3.47(m, 2H), 4.01(s,6H), 4.01(d, 1H, J = 3.24Hz), 4.58(s,1H), 5.05(s, 2H), 6.37(t, 1H, J = 6.21 Hz), 6.83(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.28 (m, 9H),7,98(brs, 1H).
化合物５（8.3mmol, 3.2g）を溶解したトルエン（60ml）にアセチルクロリド（24.8mmol, 1.9ml）を加え100℃で100分撹拌した。つぎに、減圧下溶媒を留去した。この後、反応系にピリジン（80ml）とチミジン（6.9mmol, 1.7g）を加え室温で12時間撹拌した。この反応溶液をクロロホルム（500ml）で希釈し、飽和食塩水500mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、クロロホルム）により精製し、化合物６を80%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): 1.47(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.29-2.38(m, 2H), 3.35-3.47(m, 2H), 4.01(s,6H), 4.01(d, 1H, J = 3.24Hz), 4.58(s,1H), 5.05(s, 2H), 6.37(t, 1H, J = 6.21 Hz), 6.83(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.28 (m, 9H),7,98(brs, 1H).
〔実施例６〕 5’-O-[4,4’-ジメトキシ,4”-(ヒドロキシメチル)トリチル]チミジン（化合物７）の合成
化合物６（ 5.4mmol, 3.3g）を1M NaOH溶液（50ml, H2O - EtOH(1:1, v/v)）に溶解し、室温で30分撹拌した。この反応溶液を酢酸エチル（300ml）で希釈し、飽和食塩水300mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、クロロホルム）により精製し、化合物７を99%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): 1.41(s, 3H), 2.31-2.34(m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.98(s,6H), 4.47(d, 1H, J = 3.24Hz), 4.51(s, 1H), 4.58(s, 2H), 6.32(t, 1H, J = 6.21 Hz), 6.77(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.28 (m, 9H),8.54(brs, 1H).
化合物６（ 5.4mmol, 3.3g）を1M NaOH溶液（50ml, H2O - EtOH(1:1, v/v)）に溶解し、室温で30分撹拌した。この反応溶液を酢酸エチル（300ml）で希釈し、飽和食塩水300mlで三回抽出操作を行った。さらに有機層を回収し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過をおこなったのち、溶媒を減圧下留去した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、クロロホルム）により精製し、化合物７を99%の収率で得た。
1H NMR (CDCl3): 1.41(s, 3H), 2.31-2.34(m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.98(s,6H), 4.47(d, 1H, J = 3.24Hz), 4.51(s, 1H), 4.58(s, 2H), 6.32(t, 1H, J = 6.21 Hz), 6.77(d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.28 (m, 9H),8.54(brs, 1H).
Claims (6)
- 一般式（Ｉ）、（II）、又は（III）：
で表される化合物。 - 一般式（Ｉ）、（II）、及び（III）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＺ５が水素原子を表し、Ｘ３及びＹ３がメトキシ基を表すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
- 分子中に少なくとも二つの水酸基を持つ物質に、請求項１又は２記載の化合物を作用させ、前記物質の二つの水酸基を同時に保護する保護基を導入することを特徴とする水酸基の保護方法。
- 分子中に少なくとも二つの水酸基を持つ物質が、ヌクレオシドであることを特徴とする請求項３記載の水酸基の保護方法。
- 請求項１又は２記載の化合物を一般式（IV）：
で表されるヌクレオシドと反応させ、一般式（Ｉ−ａ）、（II−ａ）、又は（III−ａ）：
で表される５’水酸基が保護されたヌクレオシドを得ることを特徴とする５’水酸基が保護されたヌクレオシドの製造方法。 - 請求項１又は２記載の化合物を一般式（IV）：
で表されるヌクレオシドと反応させ、一般式（Ｉ−ａ）、（II−ａ）、又は（III−ａ）：
で表される５’水酸基が保護されたヌクレオシドを得、次いで、この５’水酸基が保護されたヌクレオシドを、塩基と反応させた後、トリホスゲン、ホスゲン、カルボニルビスイミダゾール、又は一般式（Ｖ）：
で表されるクロロギ酸フェニル若しくはその誘導体と反応させ、一般式（Ｉ−ｂ）、（II−ｂ）、又は（III−ｂ）：
で表される５’及び３’水酸基が保護されたヌクレオシドを得ることを特徴とする５’及び３’水酸基が保護されたヌクレオシドの製造方法。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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| CN113816837A (zh) * | 2021-10-29 | 2021-12-21 | 连云港冠昕医药科技有限公司 | 一种4,4`-二甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法 |
-
2005
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