JPH02160799A - ２′−デオキシ−β−アデノシンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は次式（１） で示される２′−デオキシ−β−アデノシンの製造方法
に関する。

本発明で得られる２′−デオキシ−β−アデノシンは抗
ウィルス作用、制ガン作用等の医薬上有用な性質を有す
る化合物の原料であり、またＡＩＤＳ薬として知られる
２’　、３’−ジデオキシアデノシンの有用な原料とな
る化合物である。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、
２′−デオキシ−β−アデノシンの製造法としては、天
然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）から酵素分解
により得る方法が可能であるが、原料に資源的な制約が
あり大量生産には向いていない、また化学合成法として
はアデニン誘導体に２−デオキシ−Ｄ−リボース誘導体
を縮合させてほぼ等量のアノマー混合物を得、目的物で
あるβ体を分離する方法（バイオキミカエバイオフィジ
カアクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、八ｃｔ
ａ）、１９６７年第１４５巻第２２１ページ〕等、ある
いはアデノシンを原料として２′位の水酸基を脱オキシ
反応して２′−デオキシ−β−アデノシンを得る方法〔
ジャーナルオプジアメリカンケミカルソサイエティ（Ｊ
、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　、１９８３年第
１０５巻第４０５９ページ、ジャーナルオブオーガニッ
クケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）　、１
９８２年第４７巻第４８５ページ〕等が知られている。

しかし、前者の方法ではアノマー混合物からの目的物で
あるβ体の分離が煩雑であり、また、後者の方法では脱
オキシ反応の際、有害なスズ化合物を用いる必要がある
など、工業的製法として適しているとはいえない。

近年、６−クロロプリン誘導体を系内でナトリウム塩と
し、これと１−クロロ−２−デオキシ−３，５−ジー０
−ｐ−）ルオイルーα−り一エリスローベントフラノー
スとのβ選択的な縮合反応を用いる２′−デオキシ−β
−アデノシ、ンの合成が報告された〔ジャーナルオブジ
アメリカンケミカルソサイエティ−（Ｊ、　Ａｓ、　Ｃ
ｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　、１９８４年第１０６巻第６３
７９ページ、特開昭６１−１０６５９４号公報〕。

しかし、この方法は、 （１）高価な６−クロロプリン誘導体を原料として必要
とする。

（２）ナトリウム塩を生成する際に取扱上危険な水素化
ナトリウムを用いている。

（３）クロロ基をアミノ基と置換する際、加温・加圧条
件を必要とする。

など、必ずしも工業的製法として適しているとはいえな
い。

本発明の目的は以上述べた課題を解決すべく、高価な原
料や取扱上危険な原料を用いることな（、β体の選択性
に優れ、高収率で２′−デオキシ−β−アデノシンを得
ることができ、工業的にも容易に製造できる、２′−デ
オキシ−β−アデノシンの製造法を提供することにある
。

（課題を解決するための手段〕 本発明者らは上記問題点を解決すべく次式〔Ｉ〕すなわ
ち、本発明は、 一般式（Ｖ） で示される２′−デオキシ−β−アデノシンを選択的に
かつ収率良く製造する方法について種々検討した結果、
化合物（Ｖ）と化合物（ＴＶ）を−最大（ＩＩＩ）で示
されるアミン類の存在下１，２．４−　）リクロロベン
ゼンを溶媒として縮合反応することにより９０％以上の
β体選択率で化合物（ｎ）が得られ、その後脱保護反応
を行って化合物（、りが得られることを見いだし本発明
を完成したものである。

（式中、Ｒ’、Ｒ”は保護されたヒドロキシル基を、Ｘ
はハロゲン原子を表す） で示される１−α−ハロゲノ−２−デオキシリボース誘
導体と一般式（ＩＶ） （式中、Ｒ３はトリオルガノシリル基を表す）で示され
るアデニン誘導体を一般式（ＩＩＩ）Ｒ’ｙｌ　ＮＨ（
３−１％）　　　　　　　　　　（Ｉ［（）（式中、Ｒ
４はアルキル基あるいはトリオルガノシリル基を、ｎは
Ｏから３の整数を表す）で示されるアミン類の存在下、
溶媒として１．２．４−トリクロロベンゼンを用いて反
応させ、−最大Ｃ式中、Ｒ’、Ｒ”は前述と同じ） で示される３’　、５’−ジ置換−２′−デオキシ−β
−アデノシンとし、ついで保護基の脱離反応を行って次
式（１） で示される２′−デオキシ−β−アデノシンを得ること
を特徴とする２′−デオキシ−β−アデノシンの製造方
法を提供するものである。

本発明の原料の一つである１−α−ハロゲノ−２−デオ
キシリボース誘導体（Ｖ）のＲ１、Ｒ１は保護された水
酸基であり、その保護基としては一触的に糖類の保護基
として用いられるものでよい。好ましくは、穏和な条件
下で容易に脱離する保護基がよく、例えばベンジル、ト
リチル等のアラルキル基、または、アセチル、プロピオ
ニル、ピバロイル、ベンゾイル等のアシル基、エトキシ
カルボニル等のアルキルカルボニル基、フェノキシカル
ボニル等のアリールカルボニル基等が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。これらの保護基はフェ
ニル基を有する場合はその置換基としてアルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基等を有していても
よい。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲ
ン原子を表す。またもう一つの原料であるアデニン誘導
体（ＩＶ）のＲ３は、通常のアミノ基または水酸基の保
護基として用いられるトリオルガノシリル基、例えばト
リメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フエ
ニルジメチルシリル基などが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。

上記の化合物（Ｖ）と化合物（■）の縮合反応は、アミ
ンｉ　（Ｉ［Ｉ）の存在下で行われる。使用されるアミ
ン類の置換基Ｒ４はメチル基、エチル基、ブチル基等の
アルキル基またはトリメチルシリル基などのトリオルガ
ノシリル基を示し、例えば、アンモニア、トリエチルア
ミン、ヘキサメチルジシラザンなどが挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。

アミン類の使用量は化合物（Ｖ）に対して０．１〜１．
５当量、好ましくは０．５〜１．５当量である。またこ
の縮合反応は溶媒として１，２．４−　）リクロロベン
ゼンを使用する。化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（
Ｖ）に対して１当量以上、好ましく、は２〜１０当量用
いて行う０反応温度は０〜１００°Ｃ１特に０〜５０℃
が好適である。反応は反応温度により異なるが０．５〜
２０時間で完結する。縮合反応後α体、β体またはその
他の不純物の混合物である化合物（ｎ）をシリカゲルク
ロマトグラフィーまたは再結晶などの精製法によりβ体
のみに精製した後、還元、加水分解、アルコリシス等の
保護基の脱離反応を行えば２′−デオキシ−β−アデノ
シン（１）が得られる。

化合物（Ｖ）よりの収率は４０％以上である。

〔実施例〕

以下実施例により本発明を説明する。

（１）　３’　、５’−ビス−（４−クロロベンゾイル
オキシ）−２′−デオキシアデノシンの合成 冷却管、温度計、及び撹拌機を備えた５００ｍｊ２三つ
ロフラスコを窒素置換した後、ｓ＆、Ｎ９−ビストリメ
チルシリルアデニン２７．９　ｇ　（１００ｍｍ＋ｏｌ
　）とトリエチルアミン４．５　ｇ　（４５ｍｍｏｌ　
）及び１，２゜４−トリクロロベンゼン２００Ｉｌｌを
仕込んだ。次いで、この溶液に３，５−ビス（４−クロ
ロペンツイルオキシ）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフ
ラノシルクロリド２１．５　ｇ　（５０ｍｍｏｌ　）を
撹拌下に加え、室温で１０時間縮合反応を行った。反応
後、水１００ｍ１を加えて過剰のアデノシンを分離、回
収後、分液して得られた有機層を濃縮して１３．２　ｇ
の粗３′５′−ビス−（４−クロロベンゾイルオキシ）
−２′−デオキシアデノシンを得た。このもののα体と
β体の比は１０：９０であった。この粗生成物を溶媒と
してクロロホルムとメタノールの混合溶媒（体積比１０
０１５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、α体を含まない３’　、５’−ビス−（
４−クロロベンゾイルオキシ）−２’デオキシ−β−ア
デノシンを＋２．ｔｇ（収率４６％）得た。

比旋光度：　〔α〕。−−４，５４ １■ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、　ＣＤＣＬ　＋
　ＤｚＯ）δ（ｐｐｍ）　　２．８３．３．４４　（ｍ
、　ｄｄｄ、　２Ｈ，Ｈ−２’　）４．６２　　　　　
（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−４’　）４．６８．４．７７　（ｄ
ｄ、　ｄｄ、　２＋１．　Ｈ−５’　）５．８４　　　
　　　（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｈ−３’　　）６．５１　　
　　　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｈ−１”）７．４４〜８．
０１　（翔、８Ｈ１芳香環プロトン） ８．３２　　　　　（Ｓ、　ＩＩＩ、　Ｈ−８）（２）
　２　’−デオキシーβ−アデノシンの合成冷却管、温
度計、撹拌機を備えた５００ｍｆｆ１三っロフラスコに
３’　、５’　−ビス−（４−クロロベンゾイルオキシ
）−２′−デオキシ−β−アデノシン１２．１ｇ　（２
３１ＩＩＩｓｏｌ　）をメタノール２００ｍｆに溶解し
、この溶液に濃アンモニア２０１１！！、を加え室温で
２４時間反応した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し
、得られた残さを水に溶解し、クロロホルムで洗浄後、
水層を減圧濃縮し得られた結晶を水より再結晶して２′
−デオキシ−β−アデノシンを５．５ｇ（収率８９％）
得た。

〔発明の効果〕

本発明の２′−デオキシ−β−アデノシンの製造方法は
、高価な原料や取扱上危険な原料を用いることなく、β
体の選択性に優れ、高収率で２′−デオキシ−β−アデ
ノシンを得ることができ、工業的にも容易に製造できる
。

特許出願人　有機合成薬品工業株式会社同　　日本たば
こ産業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は保護された水酸基を、Ｘはハ
   ロゲン原子を表す） で示される１−α−ハロゲノ−２−デオキシリボース誘
   導体と一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 （式中、Ｒ＾３はトリオルガノシリル基を表す）で示さ
   れるアデニン誘導体を一般式〔III〕 Ｒ＾４＿ｎＮＨ＿（＿３＿−＿ｎ＿）〔III〕（式中、
   Ｒ＾４はアルキル基またはトリオルガノシリル基を、ｎ
   は０から３の整数を表す） で示されるアミン類の存在下、溶媒として１，２，４−
   トリクロロベンゼンを用いて反応させ、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前述と同じ） で示される３′，５′−ジ置換−２′−デオキシ−β−
   アデノシンとし、ついで保護基の脱離反応を行うことを
   特徴とする次式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で示される２′−デオキシ−β−アデノシンの製造方法
   。