JPH0665281A - ２−アミノ（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンの調製の改良方法 - Google Patents
２−アミノ（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンの調製の改良方法Info
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- JPH0665281A JPH0665281A JP3143327A JP14332791A JPH0665281A JP H0665281 A JPH0665281 A JP H0665281A JP 3143327 A JP3143327 A JP 3143327A JP 14332791 A JP14332791 A JP 14332791A JP H0665281 A JPH0665281 A JP H0665281A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】２−アミノ−９−（２，３，５−トリ−０−ベ
ンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン(V) の
調製方法を提供する。 【構成】保護された２，６−ジ（トリ−アルキルシリル
アミノ）−９−トリアルキルシリルプリンを用い、これ
を保護されたクロロシュガーである２，３，５−トリ−
０−ベンジル−１−クロロ−Ｄ−アラビノフラノースと
反応させ、次いで、保護基を２および６の位置から除去
することにより式(V) の目的化合物を得る。 【効果】式(V) の化合物は抗白血病薬剤である９−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニン(VII）
を調製する為の中間体である。
ンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン(V) の
調製方法を提供する。 【構成】保護された２，６−ジ（トリ−アルキルシリル
アミノ）−９−トリアルキルシリルプリンを用い、これ
を保護されたクロロシュガーである２，３，５−トリ−
０−ベンジル−１−クロロ−Ｄ−アラビノフラノースと
反応させ、次いで、保護基を２および６の位置から除去
することにより式(V) の目的化合物を得る。 【効果】式(V) の化合物は抗白血病薬剤である９−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニン(VII）
を調製する為の中間体である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２−アミノ−９−（２，
３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）アデニン(V) の調製の改良方法に関する。特に本
発明は、化合物(V) を生産するための出発化合物とし
て、２，６−ジ（トリアルキルシリルアミノ）−９−ト
リアルキルシリルプリン(II)を用いる方法に関する。化
合物(V)は、抗白血病薬剤である９−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル−２−フルオロアデニン(VII) またはその
５′−リン酸誘導体を調製するための中間体として用い
られる。
３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）アデニン(V) の調製の改良方法に関する。特に本
発明は、化合物(V) を生産するための出発化合物とし
て、２，６−ジ（トリアルキルシリルアミノ）−９−ト
リアルキルシリルプリン(II)を用いる方法に関する。化
合物(V)は、抗白血病薬剤である９−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル−２−フルオロアデニン(VII) またはその
５′−リン酸誘導体を調製するための中間体として用い
られる。
【０００２】
【従来の技術】化合物(V) は、出発物質として２，６−
ジメトキシアセトアミドプリン(A) を使用することによ
り調製されている。手順には、(A) を糖のヒドロキシル
基を保護する０−ベンジル基をもつ１−クロロシュガー
(B) と反応させることを含む。２，６−アシル基は次い
で、化合物(V) にアミノ基を与えるために、ナトリウム
メトキシドとメタノールを用いて除去される。それ故、
この方法はアセトキシ基を除去するために、比較的強い
条件を要求し、アシルで保護されたプリンの調製は、労
働集約的である。結果として比較的高額の方法となる。
ジメトキシアセトアミドプリン(A) を使用することによ
り調製されている。手順には、(A) を糖のヒドロキシル
基を保護する０−ベンジル基をもつ１−クロロシュガー
(B) と反応させることを含む。２，６−アシル基は次い
で、化合物(V) にアミノ基を与えるために、ナトリウム
メトキシドとメタノールを用いて除去される。それ故、
この方法はアセトキシ基を除去するために、比較的強い
条件を要求し、アシルで保護されたプリンの調製は、労
働集約的である。結果として比較的高額の方法となる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】それゆえ、本発明の目
的は２−アミノ−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン(V) の製造方法
を供給することである。ここではアシルで保護されたプ
リンを調製する必要性および保護基の除去のための強い
条件は取り除かれる。さらに、本発明の目的は、単純
で、経済的な方法を提供することである。これらのおよ
びその他の目的は、以下の記述を参照することによりさ
らに明かとなるであろう。
的は２−アミノ−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン(V) の製造方法
を供給することである。ここではアシルで保護されたプ
リンを調製する必要性および保護基の除去のための強い
条件は取り除かれる。さらに、本発明の目的は、単純
で、経済的な方法を提供することである。これらのおよ
びその他の目的は、以下の記述を参照することによりさ
らに明かとなるであろう。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は化合物２−アミ
ノ−９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）アデニン(V) の調製方法に関し、
この方法は、２，６−ジ（トリアルキルシリルアミノ）
−９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−ア
ラビノ−フラノシル）プリン(IV)を生産するために、
２，６−ジ（トリアルキルシリルアミノ）−９−トリア
ルキルシリルプリン（II) を２，３，５−トリ−０−ベ
ンジル−１−クロロ−Ｄ−アラビノフラノース(III) と
第１反応液中で反応させ（ここでアルキルは、非極性有
機溶媒中で直鎖または分岐状の１から４個の炭素原子を
含む低級アルキル基である）、２−アミノ−９−（２，
３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）アデニン(V) を生産するために、第２反応液中で
(IV)を１から４個の炭素原子を含む低級アルカノールと
反応させ；および第２反応液から(V) を分離することを
特徴とする方法。
ノ−９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）アデニン(V) の調製方法に関し、
この方法は、２，６−ジ（トリアルキルシリルアミノ）
−９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−ア
ラビノ−フラノシル）プリン(IV)を生産するために、
２，６−ジ（トリアルキルシリルアミノ）−９−トリア
ルキルシリルプリン（II) を２，３，５−トリ−０−ベ
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第１反応液中で反応させ（ここでアルキルは、非極性有
機溶媒中で直鎖または分岐状の１から４個の炭素原子を
含む低級アルキル基である）、２−アミノ−９−（２，
３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）アデニン(V) を生産するために、第２反応液中で
(IV)を１から４個の炭素原子を含む低級アルカノールと
反応させ；および第２反応液から(V) を分離することを
特徴とする方法。
【０００５】本発明はまた、このプロセスで生産される
化合物、２，６−ジ−（トリアルキルシリルアミノ）−
９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）プリンに関する。さらに本発明は、ア
ルキルが１から４個の炭素原子、好ましくは１個の炭素
原子（例えば、メチル）である化合物、２，６−ジ（ト
リアルキルシリルアミノ）−９−アルキルシリルプリン
に関する。
化合物、２，６−ジ−（トリアルキルシリルアミノ）−
９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）プリンに関する。さらに本発明は、ア
ルキルが１から４個の炭素原子、好ましくは１個の炭素
原子（例えば、メチル）である化合物、２，６−ジ（ト
リアルキルシリルアミノ）−９−アルキルシリルプリン
に関する。
【０００６】最終的に、本発明は２，６−ジ（トリアル
キルシリルアミノ）−９−トリアルキルシリルプリン(I
I)の調製のプロセスに関する。このプロセスは、２，６
−ジアミノプリン(I) をアルキルが１から４個の炭素原
子を含むビス（トリアルキルシリル）アセトアミドおよ
びヘキサアルキルジシラザンからなる群から選ばれる過
剰量の化合物と硫酸アンモニウムの存在下で反応させ；
および反応液から(II)を得ることから成る。好ましいア
ルキル基は、１個の炭素原子（例えば、メチル）を含む
が、１から４個の炭素原子を含んでいてもよい。
キルシリルアミノ）−９−トリアルキルシリルプリン(I
I)の調製のプロセスに関する。このプロセスは、２，６
−ジアミノプリン(I) をアルキルが１から４個の炭素原
子を含むビス（トリアルキルシリル）アセトアミドおよ
びヘキサアルキルジシラザンからなる群から選ばれる過
剰量の化合物と硫酸アンモニウムの存在下で反応させ；
および反応液から(II)を得ることから成る。好ましいア
ルキル基は、１個の炭素原子（例えば、メチル）を含む
が、１から４個の炭素原子を含んでいてもよい。
【０００７】(II)および(III) のカップリング反応のた
めの非極性溶媒は、好ましくは１，２−ジクロロエタン
である。他の非反応性有機溶媒も使用可能である。
めの非極性溶媒は、好ましくは１，２−ジクロロエタン
である。他の非反応性有機溶媒も使用可能である。
【０００８】(II)および(III) のカップリング反応後の
トリメチルシリル基の除去のための低級アルカノールは
メタノールである。エタノール、プロパノールまたはブ
タノールのような、および１から４個の炭素原子を含む
他のアルカノールも使用される。酸受容体として第３ア
ミン、好ましくはトリエチルアミンの使用が好ましい。
トリメチルシリル基の除去のための低級アルカノールは
メタノールである。エタノール、プロパノールまたはブ
タノールのような、および１から４個の炭素原子を含む
他のアルカノールも使用される。酸受容体として第３ア
ミン、好ましくはトリエチルアミンの使用が好ましい。
【０００９】(II)および(III) の反応は、好ましくは８
０から８５℃で行なわれ、これはジクロロエタンの還流
である。好ましくは、反応液は少なくとも１８時間、好
ましくは１８および３０時間の間熱せられる。
０から８５℃で行なわれ、これはジクロロエタンの還流
である。好ましくは、反応液は少なくとも１８時間、好
ましくは１８および３０時間の間熱せられる。
【００１０】シリル基の除去は通常、５０から６０℃の
温度で、少なくとも３０分間、好ましくは３０と１２０
分の間行われる。これはシリル基が完全に除去されるこ
とを保証する。
温度で、少なくとも３０分間、好ましくは３０と１２０
分の間行われる。これはシリル基が完全に除去されるこ
とを保証する。
【００１１】化合物(II)は、８０から１３０℃の間の温
度の反応液中で調製される。必要ならば、溶媒、好まし
くはビス（トリメチルシリル）アセトアミドとともにア
セトニトリルが反応のために添加される。ヘキサメチル
ジシラザン反応にとってそれ自身の溶媒として作用す
る。反応は約１２０から１３０℃の間で行われる。好ま
しくは硫酸アンモニウムが触媒として反応液に添加され
る。
度の反応液中で調製される。必要ならば、溶媒、好まし
くはビス（トリメチルシリル）アセトアミドとともにア
セトニトリルが反応のために添加される。ヘキサメチル
ジシラザン反応にとってそれ自身の溶媒として作用す
る。反応は約１２０から１３０℃の間で行われる。好ま
しくは硫酸アンモニウムが触媒として反応液に添加され
る。
【００１２】化合物(V) は、フルオロホウ酸と反応させ
て２−アミノ基を２−フルオロ基に置換することによ
り、９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−２−フルオロアデニン(VI)を得
る。ベンジル基は、９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−
２−フルオロアデニン(VII) を得るべく、圧力下で塩化
パラジウムと水素の混合物を用いて除去される。好まし
くは、圧力は約２５から４０ＰＳＩＧの間で、温度は約
２０から４５℃の間である。溶媒は、好ましくは２−メ
トキシエタノールである。
て２−アミノ基を２−フルオロ基に置換することによ
り、９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−２−フルオロアデニン(VI)を得
る。ベンジル基は、９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−
２−フルオロアデニン(VII) を得るべく、圧力下で塩化
パラジウムと水素の混合物を用いて除去される。好まし
くは、圧力は約２５から４０ＰＳＩＧの間で、温度は約
２０から４５℃の間である。溶媒は、好ましくは２−メ
トキシエタノールである。
【００１３】
【実施例】以下の例１から４に用いられた反応は、以下
の通りである。以下の記述は本発明の単なる例示にすぎ
ず、本発明を何ら限定するものではない。
の通りである。以下の記述は本発明の単なる例示にすぎ
ず、本発明を何ら限定するものではない。
【式１】
【００１４】２−アミノ−９−（２，３，５−トリ−０
−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン
(V) の調製 例１２，６，９−トリ（トリメチルシリル）−２，６−ジア
ミノプリン(II) ２，６−ジアミノプリン(I) （８．４ｇ、０．０５モ
ル）、ヘキサンメチルジシラザン（８０ml）および硫酸
アンモニウム（２００mg）の混合物を攪拌しながら還流
下で、透明な溶液が得られるまで熱処理を行なった（約
２時間）。過剰なＨＭＤＳを蒸発させ（アスピレータ
ー）、残留シロップをそのままカップリング反応に使用
した。
−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン
(V) の調製 例１２，６，９−トリ（トリメチルシリル）−２，６−ジア
ミノプリン(II) ２，６−ジアミノプリン(I) （８．４ｇ、０．０５モ
ル）、ヘキサンメチルジシラザン（８０ml）および硫酸
アンモニウム（２００mg）の混合物を攪拌しながら還流
下で、透明な溶液が得られるまで熱処理を行なった（約
２時間）。過剰なＨＭＤＳを蒸発させ（アスピレータ
ー）、残留シロップをそのままカップリング反応に使用
した。
【００１５】２−アミノ−９−（２，３，５−トリ−０
−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン
(V) ２９ｇの１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，５−
トリ−０−ベンジルアラビノースより得られたクロロシ
ュガー(III) を無水ジクロロエタン（８０ml、ＥＤＣ）
に溶解し、この溶液をシリル誘導体(II)へ添加した。透
明な溶液を加熱により還流させ、ＥＤＣの一部（２０m
l）を蒸留した。溶液を還流で１８時間加熱し、さらに
ＥＤＣ（３０ml）を蒸留した。メタノール（３０ml）を
添加し、溶液を還流で１５分間加熱した。得られた懸濁
液を乾燥状態まで濃縮し、残留固体を新鮮なメタノール
（１００ml）とともに還流で加熱した。冷却した懸濁液
をエーテル（１００ml）で希釈し、固体をろ過、エーテ
ルで洗浄して粗産物（２０．２ｇ）を得た。この物質を
熱したＴＨＦ（３００ml）に溶解し、セライトを通して
ろ過し、乾燥状態まで濃縮した。残留物を熱したメタノ
ール（５０ml）中で攪拌し、冷却し、エーテルで希釈、
ろ過した後に純粋な(V) １７．５ｇ；融点１５９−１６
１℃、収率６５％を得た。本来の物質との混合物の融点
は低下を示さなかった。化合物(V) の旋光度は＋４７．
４°（Ｃ＝１，００、ＣＨＣｌ3 ）、元素分析結果は
Ｃ：Ｈ：Ｎ＝６６．９１：５．３３：１２．５７であっ
た（理論値Ｃ：Ｈ：Ｎ＝６７．０１：５．４４：１２．
６１）。
−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン
(V) ２９ｇの１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，５−
トリ−０−ベンジルアラビノースより得られたクロロシ
ュガー(III) を無水ジクロロエタン（８０ml、ＥＤＣ）
に溶解し、この溶液をシリル誘導体(II)へ添加した。透
明な溶液を加熱により還流させ、ＥＤＣの一部（２０m
l）を蒸留した。溶液を還流で１８時間加熱し、さらに
ＥＤＣ（３０ml）を蒸留した。メタノール（３０ml）を
添加し、溶液を還流で１５分間加熱した。得られた懸濁
液を乾燥状態まで濃縮し、残留固体を新鮮なメタノール
（１００ml）とともに還流で加熱した。冷却した懸濁液
をエーテル（１００ml）で希釈し、固体をろ過、エーテ
ルで洗浄して粗産物（２０．２ｇ）を得た。この物質を
熱したＴＨＦ（３００ml）に溶解し、セライトを通して
ろ過し、乾燥状態まで濃縮した。残留物を熱したメタノ
ール（５０ml）中で攪拌し、冷却し、エーテルで希釈、
ろ過した後に純粋な(V) １７．５ｇ；融点１５９−１６
１℃、収率６５％を得た。本来の物質との混合物の融点
は低下を示さなかった。化合物(V) の旋光度は＋４７．
４°（Ｃ＝１，００、ＣＨＣｌ3 ）、元素分析結果は
Ｃ：Ｈ：Ｎ＝６６．９１：５．３３：１２．５７であっ
た（理論値Ｃ：Ｈ：Ｎ＝６７．０１：５．４４：１２．
６１）。
【００１６】例２ 上述の例１の手順が、透明な溶液が得られるまで（約１
時間）攪拌しながら、還流下で加熱された無水アセトニ
トリル（２０ml）中で２，６−ジアミノプリン(I)
（３．３６ｇ、０．０２モル）、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（１６．２ｇ、２０ml）の混合物を添
加することにより調製されたシリル誘導体(II)を用いて
繰り返した。アセトニトリルおよび過剰なＢＴＳＡを除
去し（アスピレーター）、残留シロップをそのままカッ
プリング反応に使用した。同一融点の産物Ｖの収率は７
２％であった。
時間）攪拌しながら、還流下で加熱された無水アセトニ
トリル（２０ml）中で２，６−ジアミノプリン(I)
（３．３６ｇ、０．０２モル）、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（１６．２ｇ、２０ml）の混合物を添
加することにより調製されたシリル誘導体(II)を用いて
繰り返した。アセトニトリルおよび過剰なＢＴＳＡを除
去し（アスピレーター）、残留シロップをそのままカッ
プリング反応に使用した。同一融点の産物Ｖの収率は７
２％であった。
【００１７】例３２−アミノ−９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン(V) ２９ｇの１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，５−
トリ−０−ベンジルアラビノースから得られたクロロシ
ュガー(III) を無水ジクロロエタン（１００ml、ＥＤ
Ｃ）に溶解し、この溶液を、例１の方法により調製した
シリル誘導体IIに一部分添加した。フラスコに含まれる
クロロシュガー(III）をＥＤＣ（５０ml）でリンスし、
これをまた反応混合物に添加した。透明な溶液を加熱し
て還流させ、ＥＤＣの一部（約５０ml）を蒸留した。溶
液を還流下で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。メタノール（１２０ml）を残留物に添加し、溶液
を還流で３０分間加熱した。反応混合物を本来の物質と
混合し、一晩放置した。その後、混合液を氷浴中（約２
℃）で、１時間冷却し、産物をろ過し、メタノール（１
０mlで２回）および石油エーテル（２０mlで２回）で洗
浄し、収率６５％で(V) （１８．７ｇ）；融点１５９−
１６１℃を得た。本来の物質との混合物の融点は低下を
示さなかった。
β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン(V) ２９ｇの１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，５−
トリ−０−ベンジルアラビノースから得られたクロロシ
ュガー(III) を無水ジクロロエタン（１００ml、ＥＤ
Ｃ）に溶解し、この溶液を、例１の方法により調製した
シリル誘導体IIに一部分添加した。フラスコに含まれる
クロロシュガー(III）をＥＤＣ（５０ml）でリンスし、
これをまた反応混合物に添加した。透明な溶液を加熱し
て還流させ、ＥＤＣの一部（約５０ml）を蒸留した。溶
液を還流下で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。メタノール（１２０ml）を残留物に添加し、溶液
を還流で３０分間加熱した。反応混合物を本来の物質と
混合し、一晩放置した。その後、混合液を氷浴中（約２
℃）で、１時間冷却し、産物をろ過し、メタノール（１
０mlで２回）および石油エーテル（２０mlで２回）で洗
浄し、収率６５％で(V) （１８．７ｇ）；融点１５９−
１６１℃を得た。本来の物質との混合物の融点は低下を
示さなかった。
【００１８】例４ 例３の手順を、例２の方法により調製されたシリル誘導
体(II)を用いて繰り返した。同一融点をもつ物質の収率
は７２％であった。
体(II)を用いて繰り返した。同一融点をもつ物質の収率
は７２％であった。
【００１９】例３および４の方法が望ましかった。再結
晶化は必要なく、産物は接種により生産された。
晶化は必要なく、産物は接種により生産された。
【００２０】大規模では、第３アミンが酸受容体として
添加される。これはヌクレオシド産物(V) の切断を最少
化する。これは以下の例５に示される。
添加される。これはヌクレオシド産物(V) の切断を最少
化する。これは以下の例５に示される。
【００２１】例５２−アミノ−９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン(V) ５９ｇの１−Ｏ−ｐ−（ニトロベンゾイル）−２，３，
５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−アラビノースから得ら
れた粗クロロシュガーを１，２−ジクロロエタン（ＥＤ
Ｃ、３００ml）に溶解し、この溶液を、例１の方法（ヘ
キサメチルジシラザン法）により調製された１６．８ｇ
の２，６−ジアミノプリンから得られたシリル誘導体II
に添加した。フラスコをさらにＥＤＣ（５０mlで２回）
でリンスした。透明な反応混合物を緩やかに還流して加
熱し、ＥＤＣの一部（１００ml）を蒸留した。反応混合
物を２０時間還流下で加熱した。ＥＤＣの一部（１００
ml）をアスピレーター圧のもとで除去した。溶液を冷却
し（氷浴）、トリエチルアミン（１０ml）、続いてメタ
ノール（２００ml）で処理した。溶液を３０分間還流で
加熱し、減圧下で蒸発乾固させた。新鮮なメタノール
（３００ml）を添加し、混合液を室温で一晩攪拌した。
混合液を１時間、０−５℃（氷水浴）まで冷却した。固
体をろ過し、冷メタノール（５０mlで２回）および石油
エーテル（５０mlで２回）で洗浄し、表題の化合物(V)
を４０ｇ（７２％）（融点１５９−１６１℃）得た。
β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン(V) ５９ｇの１−Ｏ−ｐ−（ニトロベンゾイル）−２，３，
５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−アラビノースから得ら
れた粗クロロシュガーを１，２−ジクロロエタン（ＥＤ
Ｃ、３００ml）に溶解し、この溶液を、例１の方法（ヘ
キサメチルジシラザン法）により調製された１６．８ｇ
の２，６−ジアミノプリンから得られたシリル誘導体II
に添加した。フラスコをさらにＥＤＣ（５０mlで２回）
でリンスした。透明な反応混合物を緩やかに還流して加
熱し、ＥＤＣの一部（１００ml）を蒸留した。反応混合
物を２０時間還流下で加熱した。ＥＤＣの一部（１００
ml）をアスピレーター圧のもとで除去した。溶液を冷却
し（氷浴）、トリエチルアミン（１０ml）、続いてメタ
ノール（２００ml）で処理した。溶液を３０分間還流で
加熱し、減圧下で蒸発乾固させた。新鮮なメタノール
（３００ml）を添加し、混合液を室温で一晩攪拌した。
混合液を１時間、０−５℃（氷水浴）まで冷却した。固
体をろ過し、冷メタノール（５０mlで２回）および石油
エーテル（５０mlで２回）で洗浄し、表題の化合物(V)
を４０ｇ（７２％）（融点１５９−１６１℃）得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モーリス ピー． ラモンタグヌ アメリカ合衆国ミシガン州 ファーミント ン ヒルズ，ヘムロック ドライブ 29126
Claims (18)
- 【請求項１】 化合物２−アミノ−９−（２，３，５−
トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ア
デニン(V) の調製方法であって、 (a) ２，６−ジ（トリアルキルシリルアミノ）−９−
（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノ
−フラノシル）プリン（IV）を生産するために、２，６
−ジ（トリアルキルシリルアミノ）−９−トリアルキル
シリルプリン（II) を、２，３，５−トリ−０−ベンジ
ル−１−クロロ−Ｄ−アラビノフラノース（III)と第１
反応液中で反応させ（ここでアルキルは、非極性有機溶
媒中で直鎖状または分岐状の１から４個の炭素原子を含
む低級アルキル基である）、 (b) ２−アミノ−９−（２，３，５−トリ−０−ベン
ジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン(V) を生
産するために、第２反応液中で(IV)を１から４個の炭素
原子を含む低級アルカノールと反応させ、および、 (c) 第２反応液から(V) を分離することを特徴とする
方法。 - 【請求項２】 第１および第２反応液中に溶媒として存
在する有機溶媒が、１，２−ジクロロエタンであり、低
級アルカノールがメタノールである、請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 有機溶媒が１，２−ジクロロエタンであ
り、段階(a) の反応が約８０から８５℃の間の温度で行
われる、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 有機溶媒がジクロロエタンであり、第１
反応液が少なくとも約１８時間還流される、請求項１記
載の方法。 - 【請求項５】 (V) を段階(b) で得た後、第２反応液を
供給し、次いで冷却された結果、(V) が第２反応液から
沈殿する、請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 第２反応液中の低級アルカノールがメタ
ノールであり、第２反応液が少なくとも約３０分間、約
５０から６０℃の間の温度に保持される、請求項１記載
の方法。 - 【請求項７】 有機溶媒が１，２−ジクロロエタンであ
り、第１反応液が少なくとも約１８時間還流され、第２
反応液中の低級アルカノールが第１反応液に添加された
メタノールであり、第２反応液が少なくとも約３０分
間、約５０から６０℃の間の温度に保持される、請求項
１記載の方法。 - 【請求項８】 アルキルがメチル基である、請求項１記
載の方法。 - 【請求項９】 アルキルがメチルである、請求項７記載
の方法。 - 【請求項１０】 有機溶媒がアセトニトリルである、請
求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 アルキルが１から４個の炭素原子であ
る、化合物２，６，９−トリ（トリアルキルシリル）−
２，６−ジアミノプリン。 - 【請求項１２】 アルキルがメチル基である、請求項１
１の化合物。 - 【請求項１３】 化合物２，６−ジ−（トリアルキルシ
リルアミノ）−９−（２，３，５−トリ−０−ベンジル
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン。 - 【請求項１４】 アルキルがメチルである、請求項１３
記載の化合物。 - 【請求項１５】 ２，６−ジ（トリアルキルシリルアミ
ノ）−９−トリアルキルシリルプリン(II)の調製方法で
あって、 (a) ２，６−ジアミノプリン(I) をビス（トリアルキ
ルシリル）アセトアミドおよびヘキサアルキルジシラザ
ンからなる群から選択された過剰量の化合物と硫酸アン
モニウム存在下で反応させ（ここでアルキルは１から４
個の炭素原子を含む）、および、 (b) 反応液から(II)を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項１６】 アルキルがメチルである、請求項１５
記載の方法。 - 【請求項１７】 反応が非反応性有機溶媒の存在下で行
われる、請求項１５記載の方法。 - 【請求項１８】 化合物がビス（トリメチルシリル）ア
セトアミドであり、溶媒がアセトニトリルである、請求
項１７記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/538,661 US5206351A (en) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | Process for the preparation of 2-amino (2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine |
| US538661 | 1990-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665281A true JPH0665281A (ja) | 1994-03-08 |
| JPH0733394B2 JPH0733394B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=24147882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3143327A Expired - Fee Related JPH0733394B2 (ja) | 1990-06-15 | 1991-06-14 | ２−アミノ（２，３，５−トリ−０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンの調製の改良方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206351A (ja) |
| EP (1) | EP0461407B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0733394B2 (ja) |
| AT (1) | ATE156131T1 (ja) |
| DE (2) | DE461407T1 (ja) |
| ES (1) | ES2042436T1 (ja) |
| GR (1) | GR920300049T1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005504036A (ja) * | 2001-08-02 | 2005-02-10 | アイレックス オンコロジー， インコーポレイテッド | プリンヌクレオシドを調製する方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2091732C (en) * | 1992-07-08 | 1998-07-21 | Anica Markovac | A process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine |
| US7528247B2 (en) * | 2001-08-02 | 2009-05-05 | Genzyme Corporation | Process for preparing purine nucleosides |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5429520U (ja) * | 1977-07-30 | 1979-02-26 | ||
| JPS62116582A (ja) * | 1985-09-24 | 1987-05-28 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | ６−および９−位が置換された２−アミノプリン |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4287188A (en) * | 1977-02-24 | 1981-09-01 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
| US4210745A (en) * | 1978-01-04 | 1980-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| DE3627024A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
| GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
-
1990
- 1990-06-15 US US07/538,661 patent/US5206351A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-14 DE DE199191107780T patent/DE461407T1/de active Pending
- 1991-05-14 AT AT91107780T patent/ATE156131T1/de not_active IP Right Cessation
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1992
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