JPH0272191A - 2′,3′―ジデオキシヌクレオシドの製造方法 - Google Patents
2′,3′―ジデオキシヌクレオシドの製造方法Info
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- JPH0272191A JPH0272191A JP1118835A JP11883589A JPH0272191A JP H0272191 A JPH0272191 A JP H0272191A JP 1118835 A JP1118835 A JP 1118835A JP 11883589 A JP11883589 A JP 11883589A JP H0272191 A JPH0272191 A JP H0272191A
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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- C07H19/16—Purine radicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、21.31−ジデオキシヌクレオシドの製造
方法に、そしてその方法において使用される新規な中間
体に関する。
方法に、そしてその方法において使用される新規な中間
体に関する。
本発明を要約すれば、2′,3′−ジデオキシヌクレオ
シドが、対応するヌクレオシドから新規なヌクレオシド
2′,3′−チオカーボネートを経由して製造される。
シドが、対応するヌクレオシドから新規なヌクレオシド
2′,3′−チオカーボネートを経由して製造される。
さらに詳細には、本発明は、
a)5′−保護されたヌクレオシドをチオホスゲンまた
は1.1’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ
て対応するヌクレオシド−2′,3′−チオカーボネー
トを生成すること、b)該チオカーボネートを還元剤と
反応させて対応するアルケンを得ること、 C)該アルケンを対応するアルカンに水素化すること、 d)該保護基を除去すること、 の工程を有して成る、21.31−ジデオキシヌクレオ
シドの製造方法に関する。
は1.1’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ
て対応するヌクレオシド−2′,3′−チオカーボネー
トを生成すること、b)該チオカーボネートを還元剤と
反応させて対応するアルケンを得ること、 C)該アルケンを対応するアルカンに水素化すること、 d)該保護基を除去すること、 の工程を有して成る、21.31−ジデオキシヌクレオ
シドの製造方法に関する。
本明細書中で使用される時には、ヌクレオシドという述
語は、ウリジン、シチジン、アデノシン及びグアニンを
含有して成る。保護基という述語は、合成手続きの間、
化合物上の潜在的に反応性の場所ですべての望ましくな
い副反応を防ぐために使用される任意の化学基またはラ
ジカルを意味する。例えば、t−ブチルジフェニルシリ
ルは、ヌクレオシドの5′−ヒドロキシの位置のための
一つの公知の保護基であり、そして脂肪族または芳香族
アシル基は、例えば、ヌクレオシド中に存在するアミノ
基のための公知の保護基である。低級アルキルは、1〜
7の炭素原子を含むアシル基を意味する。アリールは、
置換基がここで述べられる群、即ちハロゲン、アルキル
、ニトロ、またはアルコキシから選ばれた、置換された
または置換されていないフェニルを意味する。
語は、ウリジン、シチジン、アデノシン及びグアニンを
含有して成る。保護基という述語は、合成手続きの間、
化合物上の潜在的に反応性の場所ですべての望ましくな
い副反応を防ぐために使用される任意の化学基またはラ
ジカルを意味する。例えば、t−ブチルジフェニルシリ
ルは、ヌクレオシドの5′−ヒドロキシの位置のための
一つの公知の保護基であり、そして脂肪族または芳香族
アシル基は、例えば、ヌクレオシド中に存在するアミノ
基のための公知の保護基である。低級アルキルは、1〜
7の炭素原子を含むアシル基を意味する。アリールは、
置換基がここで述べられる群、即ちハロゲン、アルキル
、ニトロ、またはアルコキシから選ばれた、置換された
または置換されていないフェニルを意味する。
シトシンの4−アミノ基またはアデニンの6−アミノ基
を保護する場合には、保護されたアミ7基は式−NHC
OR’のものであり、式中R1は低級アルキル、アリー
ル、あるいは置換されたアリールである。好ましいアミ
ノ保護基はアセチルである。好ましい5′−ヒドロキシ
保護基は、t−ブチルジフェニルシリル、ピバロイル、
または4.4’ −ジメトキシトリフェニルメチル及び
類似のトリチル誘導体を含むトリチルである。
を保護する場合には、保護されたアミ7基は式−NHC
OR’のものであり、式中R1は低級アルキル、アリー
ル、あるいは置換されたアリールである。好ましいアミ
ノ保護基はアセチルである。好ましい5′−ヒドロキシ
保護基は、t−ブチルジフェニルシリル、ピバロイル、
または4.4’ −ジメトキシトリフェニルメチル及び
類似のトリチル誘導体を含むトリチルである。
チオカーボネートを対応するアルケンに転換するための
好ましい還元剤は、l、3−ジメチル−2−フェニル−
1,3−ジアザホスホリジンである。アルケンの水素化
は、貴金属触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下で
実施することができる。保護基の除去は、それ自体は公
知の手段によって実施することができる。例えば、5′
−ヒープチルジフェニルシリル基はフッ化テトラブチル
アンモニウムによる処理によって除去することができ、
そしてアセチル基はアセチル化アミノ基からメタノール
中のトリエチルアミンによる処理によって除去すること
ができる。
好ましい還元剤は、l、3−ジメチル−2−フェニル−
1,3−ジアザホスホリジンである。アルケンの水素化
は、貴金属触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下で
実施することができる。保護基の除去は、それ自体は公
知の手段によって実施することができる。例えば、5′
−ヒープチルジフェニルシリル基はフッ化テトラブチル
アンモニウムによる処理によって除去することができ、
そしてアセチル基はアセチル化アミノ基からメタノール
中のトリエチルアミンによる処理によって除去すること
ができる。
好ましい一面においては、本発明は、
a)4−アミン基及び5′−ヒドロキシ基が保護された
シチジンを1,1′−チオカルボニルジイミダゾールと
反応させて対応するヌクレオシド−2′,3′−チオカ
ーボネートを生成すること、 b)工程a)において得られた生成物を1.3−ジメチ
ル−2−フェニル−1,3−ジアザホスホリジンと反応
させて対応する4、5′−保護された2′,3′−ジデ
ヒドロ−2′,3′−ジデオキシシチジンを生成するこ
と、 C)工程b)の生成物を水素化して対応する4、5′−
保護された2′,3′−ジデオキシシチジンを生成する
こと、そして d)工程C)において得られた生成物から該保護基を除
去すること、 の工程を有して成る 223t−ジデオキシシチジンの
製造方法に関する。
シチジンを1,1′−チオカルボニルジイミダゾールと
反応させて対応するヌクレオシド−2′,3′−チオカ
ーボネートを生成すること、 b)工程a)において得られた生成物を1.3−ジメチ
ル−2−フェニル−1,3−ジアザホスホリジンと反応
させて対応する4、5′−保護された2′,3′−ジデ
ヒドロ−2′,3′−ジデオキシシチジンを生成するこ
と、 C)工程b)の生成物を水素化して対応する4、5′−
保護された2′,3′−ジデオキシシチジンを生成する
こと、そして d)工程C)において得られた生成物から該保護基を除
去すること、 の工程を有して成る 223t−ジデオキシシチジンの
製造方法に関する。
以下のチャートIは、本発明の方法の好ましい実施態様
を図示し、ここでphはフェニルを表す。
を図示し、ここでphはフェニルを表す。
チャートI
本発明を以下の実施例に関連してさらに説明す実施例2
るが、これらの実施例は説明だけの目的のために述べら
れる。
れる。
実施例1
中の化合物2)
乾燥D M F (10m1.モレキュラーシーブ上で
乾燥した)中の塩化t−ブチルジフェニルシリル(1,
37g、 0.00909モル)の、室温で1時間の間
撹拌された溶液にイミダソール(1,36g、 0.0
2モル)を添加することによって製造した、DMF中の
む一ブチルジフェニルシリルイミダソールの溶液に、粉
末化したN−アセチルシチジン(2,33g。
乾燥した)中の塩化t−ブチルジフェニルシリル(1,
37g、 0.00909モル)の、室温で1時間の間
撹拌された溶液にイミダソール(1,36g、 0.0
2モル)を添加することによって製造した、DMF中の
む一ブチルジフェニルシリルイミダソールの溶液に、粉
末化したN−アセチルシチジン(2,33g。
0.00818モル)を添加した。この懸濁液をアルゴ
ンの雰囲気下で室温で一晩撹拌し、生成する溶液を蒸発
し、そして生成物を酢酸エチルそして次に酢酸エチル中
の5%メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー
によって単離した。蒸発すると粘性の残香としてlが得
られた(2.09g、 64%)。
ンの雰囲気下で室温で一晩撹拌し、生成する溶液を蒸発
し、そして生成物を酢酸エチルそして次に酢酸エチル中
の5%メタノールによるフラッシュクロマトグラフィー
によって単離した。蒸発すると粘性の残香としてlが得
られた(2.09g、 64%)。
1.1’−チオカルボニルジイミダゾール(0,85g
。
。
4.77ミリモル)を、乾燥ジクロロメタン(10ml
)中の2 (1,58g、 3.95ミリモル)の溶液
に添加した。この溶液をアルゴンの雰囲気下で室温で1
6時間の間撹拌した。生成物をl:1及び7:3の酢酸
エチル−ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィー
によって単離した。蒸発すると無色の固体としてユが得
られた(1.37g179%)。
)中の2 (1,58g、 3.95ミリモル)の溶液
に添加した。この溶液をアルゴンの雰囲気下で室温で1
6時間の間撹拌した。生成物をl:1及び7:3の酢酸
エチル−ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィー
によって単離した。蒸発すると無色の固体としてユが得
られた(1.37g179%)。
実施例3
環状チオカーボネート3 (0,710g、 1.61
ミリモル)を乾燥アセトニトリル(8ml)中に溶解し
そして1.3−ジメチル−2−7エニルー1.3−ジア
ザホスホリジン(0,40m1.2.20ミリモル)を
添加した。この溶液をアルゴンの雰囲気下で室温で7.
5時間の間撹拌した。生成するユの結晶の懸濁液を小体
積に濃縮しそしてジエチルエーテ4 (5ml)を添加
した。この結晶を濾過によって集めそして小量のジエチ
ルエーテルでよく洗浄すると4(0,303g)が得ら
れた。母液を蒸発しモして4:1酢酸エチル−ヘキサン
引き続いて酢酸エチルによって7ラツシユクロマトグラ
フすると、無色の結晶として付加的な収穫物4 (0,
0887g)が得られた。得られたまの総量は0.39
2g (66,7%)で、m、p 、は168−170
℃であツタ。
ミリモル)を乾燥アセトニトリル(8ml)中に溶解し
そして1.3−ジメチル−2−7エニルー1.3−ジア
ザホスホリジン(0,40m1.2.20ミリモル)を
添加した。この溶液をアルゴンの雰囲気下で室温で7.
5時間の間撹拌した。生成するユの結晶の懸濁液を小体
積に濃縮しそしてジエチルエーテ4 (5ml)を添加
した。この結晶を濾過によって集めそして小量のジエチ
ルエーテルでよく洗浄すると4(0,303g)が得ら
れた。母液を蒸発しモして4:1酢酸エチル−ヘキサン
引き続いて酢酸エチルによって7ラツシユクロマトグラ
フすると、無色の結晶として付加的な収穫物4 (0,
0887g)が得られた。得られたまの総量は0.39
2g (66,7%)で、m、p 、は168−170
℃であツタ。
実施例4
ン(5)の製造
アルケンま(0,384g、 1.05ミリモル)を、
10%P d / C(200+++g)及び−気圧の
圧力の存在下でメタノール(61)及びTHF(3ml
)中で水素の取り込みが終わるまで(35min)水素
化した。この混合物をセリット(Celite)を通し
て濾過しそしてメタノールでよく洗浄した。合わせた濾
液及び洗浄液を蒸発しそして得られた残香をアセトニト
リル中に再溶解した。微量の不溶性物質を濾別しモして
濾液を蒸発すると無色のガムとして5(0,327g、
85%)が得られ、これをさらに精製することなく次
の工程において使用した。
10%P d / C(200+++g)及び−気圧の
圧力の存在下でメタノール(61)及びTHF(3ml
)中で水素の取り込みが終わるまで(35min)水素
化した。この混合物をセリット(Celite)を通し
て濾過しそしてメタノールでよく洗浄した。合わせた濾
液及び洗浄液を蒸発しそして得られた残香をアセトニト
リル中に再溶解した。微量の不溶性物質を濾別しモして
濾液を蒸発すると無色のガムとして5(0,327g、
85%)が得られ、これをさらに精製することなく次
の工程において使用した。
実施例5
2′,3′−ジデオキシシチジン(6)の製造THF中
の5 (0,301g、 0.819ミリモル)及びフ
ッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(0,270g
。
の5 (0,301g、 0.819ミリモル)及びフ
ッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(0,270g
。
0.856ミリモル)の溶液を室温で3.5時間の間撹
拌した。蒸発するとN6−アセチル−2′,3′−ジデ
オキシシチジンの油性残香が得られた。この残香をメタ
ノール(5o+1)中に溶解しそしてトリエチルアミン
(0,03a+1)を添加した。この溶液を47°Cで
5時間の間保持しそして蒸発するとガム状物質と結晶の
混合物が得られた。この混合物に小量のエタノールそし
て次にTHF (8n+1)を添加した。
拌した。蒸発するとN6−アセチル−2′,3′−ジデ
オキシシチジンの油性残香が得られた。この残香をメタ
ノール(5o+1)中に溶解しそしてトリエチルアミン
(0,03a+1)を添加した。この溶液を47°Cで
5時間の間保持しそして蒸発するとガム状物質と結晶の
混合物が得られた。この混合物に小量のエタノールそし
て次にTHF (8n+1)を添加した。
無色の結晶を濾過によって集めモしてTHFで洗浄する
と6 (0,0776g、以下の逆相HPLC分析によ
って99.4%の純度:ウォーターズ(Waters)
μmポンダパック(Bondapak) C−18,3
0cmx3.9mm 1. D、 、15%MeOH−
H,O11,3ml/min、、270nmで検出)が
得られた。母液を蒸発し、水中に再溶解しそしてピリジ
ニウムの形でアンバーライト(Amberlite)
I R116のカラムを通過させた。カラムをメタノ
ールで洗浄しそしてIMNH,OH溶液で溶出させた。
と6 (0,0776g、以下の逆相HPLC分析によ
って99.4%の純度:ウォーターズ(Waters)
μmポンダパック(Bondapak) C−18,3
0cmx3.9mm 1. D、 、15%MeOH−
H,O11,3ml/min、、270nmで検出)が
得られた。母液を蒸発し、水中に再溶解しそしてピリジ
ニウムの形でアンバーライト(Amberlite)
I R116のカラムを通過させた。カラムをメタノ
ールで洗浄しそしてIMNH,OH溶液で溶出させた。
アンモニア性流出液を蒸発すると追加の6 (0,09
44g、逆相HPLC分析によって93.4%の純度)
が得られ、0.172gの総量、95.6%の収率であ
った。第二の収穫物は、逆相HPLCまたはエタノール
からの再結晶のいずれかによって分析純度に等級を上げ
ることかでき fこ 、 m−p−210−211,
5℃ ;[tr ]o + 72.59°(c O,5
3、水)。
44g、逆相HPLC分析によって93.4%の純度)
が得られ、0.172gの総量、95.6%の収率であ
った。第二の収穫物は、逆相HPLCまたはエタノール
からの再結晶のいずれかによって分析純度に等級を上げ
ることかでき fこ 、 m−p−210−211,
5℃ ;[tr ]o + 72.59°(c O,5
3、水)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1) a)5′−保護されたヌクレオシドをチオホスゲンまた
は1,1′−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ
て対応するヌクレオシド−2′,3′−チオカーボネー
トを生成すること、 b)該チオカーボネートを還元剤と反応させて対応する
アルケンを得ること、 c)該アルケンを対応するアルカンに水素化すること、 d)該保護基を除去すること、 の工程を有して成る、2′,3′−ジデオキシヌクレオ
シドの製造方法。 2)該ヌクレオシドが、ウリジン、シチジン、またはア
デノシンまたはグアニンから成る群から選ばれる、特許
請求の範囲第1項記載の方法。 3)該還元剤が1,3−ジメチル−2−フェニル−1,
3−ジアザホスホリジンである、特許請求の範囲第1項
または第2項記載の方法。 4) a)4−アミノ基及び5′−ヒドロキシ基が保護された
シチジンを1,1′−チオカルボニルジイミダゾールと
反応させて対応するヌクレオシド−2′,3′−チオカ
ーボネートを生成すること、 b)工程a)において得られた生成物を1,3−ジメチ
ル−2−フェニル−1,3−ジアザホスホリジンと反応
させて対応する4,5′−保護された2′,3′−ジデ
ヒドロ−2′,3′−ジデオキシシチジンを生成するこ
と、 c)工程b)の生成物を水素化して対応する4,5′−
保護された2′,3′−ジデオキシシチジンを生成する
こと、そして d)工程c)において得られた生成物から該保護基を除
去すること、 の工程を有して成る、2′,3′−ジデオキシシチジン
の製造のための、特許請求の範囲第1項記載の方法。 5)工程a)における出発のシチジンがN−アセチル−
5′−O−[(1,1−ジメチルエチル)ジフェニルシ
リル]シチジンであり、工程c)における水素化がパラ
ジウム触媒の存在下で実施され、そして該保護基が各々
フッ化テトラブチルアンモニウム、そしてトリエチルア
ミンとメタノールによる処理によって除去される、特許
請求の範囲第4項記載の方法。 6)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Aはプリニルまたはピリミジニルの部分であり、そして Rは保護基である、 の化合物。 7)Aが、シトシンの4の位置及びアデノシンの6の位
置が−NHCOR′によって置換されたシトシニルまた
はアデニニルである、式中R′が低級アルキル、アリー
ル、あるいはハロゲン−、アルキル−、ニトロ−、また
はアルコキシ−置換されたアリールである、特許請求の
範囲第6項記載の化合物。 8)R′がアセチルであり、そしてRがt−ブチルジフ
ェニルシリル、ピバロイル、またはトリチルから成る群
から選ばれる、特許請求の範囲第7項記載の化合物。 9)N−アセチル−5′−O−[(1,1−ジメチルエ
チル)ジフェニルシリル]シチジン環状2′,3′−チ
オカーボネート。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19423688A | 1988-05-16 | 1988-05-16 | |
US194236 | 1988-05-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0272191A true JPH0272191A (ja) | 1990-03-12 |
Family
ID=22716824
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1118835A Pending JPH0272191A (ja) | 1988-05-16 | 1989-05-15 | 2′,3′―ジデオキシヌクレオシドの製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0342422A3 (ja) |
JP (1) | JPH0272191A (ja) |
DK (1) | DK233689A (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100569790C (zh) * | 2005-07-15 | 2009-12-16 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 合成n4-酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法 |
CN106902872B (zh) * | 2017-03-29 | 2019-09-03 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种异氰酸酯聚合催化剂及其制备方法,及其用于制备聚异氰酸酯的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3322747A (en) * | 1965-04-01 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Thionocarbonate nucleosides |
-
1989
- 1989-04-29 EP EP19890107839 patent/EP0342422A3/en not_active Withdrawn
- 1989-05-12 DK DK233689A patent/DK233689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-15 JP JP1118835A patent/JPH0272191A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0342422A3 (en) | 1990-12-05 |
DK233689D0 (da) | 1989-05-12 |
EP0342422A2 (de) | 1989-11-23 |
DK233689A (da) | 1989-11-17 |
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