DK147858B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera Download PDFInfo
- Publication number
- DK147858B DK147858B DK566777AA DK566777A DK147858B DK 147858 B DK147858 B DK 147858B DK 566777A A DK566777A A DK 566777AA DK 566777 A DK566777 A DK 566777A DK 147858 B DK147858 B DK 147858B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- deoxy
- fluorocytidine
- isopropylidene
- fluorouridine
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
147858
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrimidinnucleosider, nemlig 5'-deoxy- 5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 2',3'-O-beskyttelsesgruppen hydrolytisk spaltes fra i 2',3'-stillingen ketaliseret 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluor-uridin, eller 51-deoxy-5'-halogen-5-fluorcytidin eller S'-deoxy-S'-halogen-5-fluoruridin reduceres i 5'-stilling, og det vundne 5'-deoxy- 5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin, om ønsket, omsættes med en fysiologisk tolerabel syre.
Udtrykket "fysiologisk tolerable salte" omfatter ikke-toxiske salte, som 5'-deoxy-5-fluorcytidin og -uridin danner med uorganiske mineralsyrer og organiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, phosphater, sulfater, nitrater, acetater, formiater, maleater, fu-marater eller benzoater.
147858 2
Foretrukne 2',3'-hydroxy-beskyttelsesgrupper er alkyliden-, cyclo-alkyliden- og aralkylidengrupper, der kan være yderligere substitueret. Eksempler på sådanne beskyttelsesgrupper er anisylider, cyclo-hexylider, methoxymethylider og fortrinsvis isopropylider eller ben-zylider.
Udgangsnucleosiderne, i 2'-3'-stilling ketaliseret eller i 5'-stilling halogeneret 5'-deoxy-5-fluorcytidin og 5'-deoxy-5-fluoruridin, kan fx fremstilles som beskrevet i tysk patentskrift nr. 2.756.653.
Omdannelsen af 5'-halogenforbindelserne til de tilsvarende 5'-deoxy-forbindelser kan let foretages ved katalytisk hydrogenering i et protisk polært opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, fortrinsvis methanol, under anvendelse af en ædelmetalkatalysator såsom palladium, eventuelt på et inert bærestof såsom kul eller bariumsulfat, eller i nærværelse af nikkel. Hydrogeneringen kan udføres ved en temperatur mellem 0 og 60°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, og under et tryk på mellem 1 og 5 atmosfærer, fortrinsvis under atmosfæretryk, i nærværelse af en organisk base, fortrinsvis en tri(lavere alkyl)amin såsom triethylamin.
Andre egnede reduktionsmidler til fremstilling af 5'-deoxyforbindelserne ud fra de tilsvarende 5'-halogenforbindelser er complexe metalhydrider såsom tributyltinhydrid, natriumcyanoborhydrid eller lithium-triethylborhydrid. Reduktionen med disse midler kan udføres ved en temperatur mellem 0 og 100°C under anvendelse af almindeligt kendte opløsningsmidler.
Spaltningen af ketalgruppen i 2',3'-stillingen i nucleosidet kan let foretages ved hydrolyse på i og for sig kendt måde. Således kan f.eks. en isopropylidengruppe fraspaltes ved behandling med trifluoreddikesyre ved stuetemperatur.
De ved anvendelse af en isopropyliden-beskyttelsesgruppe fremstillede mellemprodukter 5'-deoxy-21,3 '-O-isopropyliden-5-fluorcytidin og 5'-deoxy-2',3'-o-isopropyliden-5-fluoruridin er hidtil ukendte forbindelser.
3 147868 5'-Deoxy-5-fluorcytidin og 5'-deoxy-5-fluoruridin samt de fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf virker mod Ehrlich-karcino-met og sarkom 180 i mus inden for et bredt dosisområde administreret oralt og parenteralt. Disse forbindelser er værdifulde antitumormidler og kan anvendes som lægemidler i form af farmaceutiske præparater med direkte eller forsinket frigørelse af aktivstoffet, i blanding med til enteral (f.eks. oral) eller parenteral applikation egnede, ikke-toxiske, inerte, faste eller flydende bærestoffer, f.eks. vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesium-stearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
De er eventuelt steriliseret og/eller indeholder yderligere hjælpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, midler til smagsmæssig forbedring, salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstoffer. Fremstillingen af de farmaceutiske præparater kan foretages på for fagmanden sædvanlig måde.
Antitumortests:
Til administration til dyr opløses forbindelserne i vand.
Sarkom 180-test:
Albinomus med en vægt på 18 - 20 g implanteres ved hjælp af trokar med små tumorstykker (20 - 30 mg) subcutant i højre lyskeområde.
Tumorfragmenterne tages fra donordyr, som 7-10 dage i forvejen har fået implanteret faste, subcutane tumorer. Behandlingen startes på dagen for implantationen og fortsættes én gang daglig i 8 dage.
8 dage efter implantationen dræbes dyrene, og tumorerne udskæres og vejes. Forholdet mellem gennemsnitsvægten af tumorerne fra ubehandlede kontroldyr (C) og gennemsnitsvægten af tumorer fra den behandlede gruppe (T) beregnes. Hæmningen i tumorvækst i % beregnes som (C - T) * 100/C. En forbindelse anses som aktiv i en bestemt dosis, når hæmningen i procent er > 50.
147858 4
Ehrlich-karcinom-test:
Den faste fom af denne tumor fås ved subcutan implantation af 0,5 ml af en ved kogsaltopløsning til 1-10 fortyndet cellesuspension af en ascitisk tumor. Som donordyr tjener albinomus med en vægt på 18 - 20 g, i hvilke der 7-10 dage i forvejen er implanteret en tumor. Behandlingen og bedømmelsen af resultaterne foretages på den ovenfor beskrevne måde.
De med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser samt to forbindelser fra teknikkens standpunkt vundne resultater er sammenfattet i tabel I og tabel II.
5 147358
dP
oo to οι h η OO^OuinooHO
Iji co co oo id f cncnoocor't^voinfo 3
3 -H
h 3 >d j| ρ κ 3___—--
P
0 3 i
Η I C
m Jh <D in io m 'f h inmcovowtDincooo
1 CD > HHHH HHHHHHHH
W > <D <D
I OHO
>1
X
0 I
cd c; a>
Q 3 -P
1 tn “ H ©. 12 IO lo id 03 IfllDIDIOVJIDI/llDØ
LDfljO} r-lrHr~4r-i r—lr-Hr-lr-l»—Ir—Ir—JrH
• -PPM
ω 3 0) > 3 <: τ) ’ϋ g ...... - Η O ^ CO <x>
H
— m m cm ^ t" cm om cd m io om io g g1 oi tn co t' id co oi (O id h id ni
O M
H P 3 3 m -η g h in Ό ro ω ·η μ Λ τ! -Ρ (0 ο >ι ---—-——
ΕΗ S O
Ρ I
Ρ 0 I 3 0) 3 Ρ 0) 'j iusmni ^’Τίοιηιοοο id m Ί1 co ιη οο >
ίη I ΟΗ-σ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η CM
Ο ιη
Φ I
Η !>i
ϋ X I
3 0 3 0) 3 0) 3 -Ρ .5 ^Η-Λ* ID ID ΙΟ ID ΙΟ Μ ID ID ID ID ΙΟ 'ϊ 03
i^j -3W ΗΗΗΗΗ Η Η Η Η Η CM
Η ιη +) Ρ Ρ ε S J > Η C Ό Ό ρ _______;- >1 ft
IH
3 · · oo ft Ο
tn · · m Ν ID
β χΛ·Η ιη ft ιη ν ri ιη •Η . &> *> * “ · *
β ιη 44 OOOOmcN OOOOmcNiocoH
·Η Ν. OOOmniH ΟΟΟιΟΜΗ Η 0) &ί 'tf CM Η "J (Ν Η •Η og
> Q
6 147858
Tabel II
Virkning af pyrimidinnucleosider mod Ehrlich-karcinom i mus.
Forbindelse Dosis x 8 Antal under- Overle- Hæmning (mg/kg) søgte dyr vende (%) 5'-deoxy-5-fluorcyti- 400 i.p. 15 14 91 din 200 24 23 72 100 16 16 65 50 24 23 57 25 15 15 45 800 p.o. 8 8 99 400 16 16 95 200 24 24 80 100 24 24 71 50 16 16 58 25 16 16 37 51-deoxy-5-fluor- 400 i.p. 16 14 98 uridin 200 24 22 86 100 24 20 71 50 24 23 59 25 24 22 43 800 p.o. 8 8 99 400 16 16 98 200 16 16 90 100 15 15 70 50 8 8 56 25 8 8 27
Kendt forbindelse 5'-deoxyuridin 200 i.p. 88 9 100 8 8 41 7 147858
Tabel II fortsat
Kendt forbindelse 2' , 5'-dideoxy-5- 400 i.p. 1.6 14 81 -fluoruridin 200 16 14 68 100 16 16 37 200 p.o. 8 8 34
Som det fremgår af de i tabel II angivne værdier for hæmning, er de omhandlede forbindelser de tidligere beskrevne forbindelser, 51-deoxyuridin (Chemical Abstracts 76, 1972, 154079p) og 2',5'-di-deoxy-5-fluoruridin (japansk offentliggørelsesskrift nr. 76/86481) overlegne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
En suspension af 92 g 5-fluorcytidin og 80 g p-toluensulfonsyre--monohydrat i 1500 ml acetone og 200 ml 2,2-dimethoxypropan omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Der tilsættes en overskydende mængde fast natriumhydrogencarbonat og omrøres til neutralisation af syren.
Den faste remanens frafiltreres og vaskes med acetone, og filtratet og vaskeopløsningen inddampes til tørhed. Remanensen behandles med 700 ml varmt ethylacetat og begynder langsomt at krystallisere. Efter opbevaring natten over vaskes den faste remanens med ethylacetat og tørres i vakuum. Der fås 99,5 g (94% af det teoretiske) 2^3^0--isopropyliden-5-fluorcytidin. En prøve omkrystalliseres af metha-nol/ethylacetat og smelter ved 182 - 184°C.
En opløsning af 32 g 2',3’-O-isopropyliden-5-fluorcytidin og 60 g methyltriphenoxyphosphoniumiodid i 300 ml tørt dimethylformamid holdes i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 100 ml methanol, og opløsningen inddampes til olieagtig konsistens efter 30 minutters forløb og fordeles mellem 700 ml ethylacetat og 700 ml 5%'s vandigt natriumthiosulfat. Ethylacetatfasen vaskes en gang med 8 147858 700 ml vandigt thiosulfat og to gange med 700 ml vand og inddampes til en olie, der opløses i 400 ml varmt ethylacetat. Til den varme opløsning sættes hexan, indtil krystallisationen starter. Efter opbevaring ved 0°C vaskes det krystallinske bundfald med hexan og tørres i vakuum. Efter oparbejdning af moderluden fås i alt 30,1 g (69% af det teoretiske) 5,-deoxy-5'-iod-2',3'-0-isopropyliden-5--fluorcytidin, smeltepunkt 192 - 194°C.
En opløsning af 48 g 5,-deoxy-5'-iod-2',3’-O-isopropyliden-S-fluor-cytidin i 500 ml methanol og 20 ml triethylamin hydrogeneres ved stuetemperatur og ved atmosfæretryk i 30 minutter i nærværelse af 25 g 5%'s palladium/kul under stadig omrøring. Katalysatoren fjernes derefter ved filtrering over "Celite"^, og filtratet inddampes til tørhed og behandles med 200 ml ethylacetat. Produktet lades henstå natten over, krystallerne frafiltreres, og filtratet inddampes til ca. 100 ml og lades henstå endnu en nat. De på ny dannede krystaller frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk. Der fås 31 g (93% af det teoretiske) 5'-deoxy-2',3'--O-isopropyliden-5-fluorcytidin i form af et skum. Dette materiale karakteriseres ved dannelse af et krystallinsk picratsalt, smeltepunkt 168 - 170°C.
31 g 5'-deoxy-2*,31-0-isopropyliden-5-fluorcytidin behandles i 40 minutter med 200 ml 90%'s trifluoreddikesyre. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen inddampes flere gange med ethanol til fjernelse af vand og trifluoreddikesyre og opløses endelig i 400 ml ethylacetat. Der indstilles på alkalisk reaktion med triethylamin, hvorefter krystallisationen starter efter nogle minutters forløb. Efter opbevaring natten over vaskes krystallerne med ethylacetat og tørres i vakuum. Der fås 14 g (49% af det teoretiske) 5*-deoxy-5-fluorcytidin. Yderligere materiale fås ved chromatografi af moderludopløsningerne på 600 g silicagelsøjle og eluering med 4 liter ethylacetat samt 4 liter ethylacetat/methanol i forholdet 5:1 (v/v). De relevante fraktioner inddampes til tørhed og hældes over en søjle med "Dowex" 50^ (H+-form, 2,3 x 60 cm). Der vaskes først med vand og derefter med IN ammoniakopløsning. De ammoniakalske fraktioner inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres af methanol. På denne måde fås yderligere 6,7 g 5*-deoxy-5-fluorcytidin. Totaludbytte: 20,7 g (78% af det teoretiske), smeltepunkt 209 -211°C.
9 147858
Eksempel 2.
1/5 g S’-deoxy-S'-iod-S-fluorcytidin i 30 ml methanol og 1 ml triethylamin hydrogeneres i 90 minutter ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i nærværelse af 0,75 g 10%'s palladium/kul under stadig omrøring. Katalysatoren fraskilles ved filtrering og vaskes med methanol, og filtratet inddampes til tørhed og opløses i 100 ml vand. Den vandige opløsning hældes på en søjle med "Dowex" 50® (H+-form, 2,3 x 30 cm). Der elueres først med 1 liter vand og derefter med 2 liter 2N vandig ammoniakopløsning. De ammoniakalske eluater inddampes til tørhed, og remanensen optages to gange i 200 ml ethanol og inddampes og krystalliseres endelig af ethanol. Der fås 0,685 g (69% af det teoretiske) 5'-deoxy-5-fluorcytidin, smeltepunkt 207 - 208°C. Udgangsmaterialet fremstilles på de to nedenfor anførte måder: a) Ud fra 5-fluorcytidin.
En opløsning af 2,61 g 5-fluorcytidin i 50 ml dimethylformamid behandles i 5 timer ved stuetemperatur med 5,42 g MTPI. Da der ved tyndtlagschromatografi stadig kan påvises udgangsmateriale i reaktionsblandingen, tilsættes yderligere 5,42 g MTPI. Efter 90 minutters forløb tilsættes 10 ml methanol, og efter yderligere 15 minutters forløb inddampes opløsningen, indtil der er opnået olieagtig konsistens. Remanensen opløses i 30 ml ethylacetat/methanol i forholdet 1:1 (v/v) og hældes på 600 g silicagelsøjle. Søjlen elueres med ethylacetat/methanol i forholdet 10:1 (v/v). Der opsamles fraktioner på 20 ml. Fraktionerne 190 - 280 sammenhældes og inddampes, og den faste remanens opløses i 30 ml vand. Den vandige opløsning hældes på en "Dowex" 50®-søjle (H+-form, 2,3 x 40 cm). Der elueres først med vand og derefter med 2N ammoniakopløsning. Eluatet inddampes til en krystallinsk masse på 200 mg (5,4% af det teoretiske).
Ved omkrystallisation af ethanol fås det rene stof med et smeltepunkt på 187 - 189°C.
b) Ud fra 5,-deoxy-5'-iod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluorcytidin.
En opløsning af 20 g 5,-deoxy-5,-iod-2',3'-O-isopropyliden-5-fluor-cytidin i 100 ml trifluoreddikesyre/vand i forholdet 9:1 (v/v) holdes 10 147858 ved stuetemperatur i 70 minutter, hvorefter den inddampes til tørhed, inddampes to gange med hver gang 200 ml ethanol og endelig opløses i 200 ml ethylacetat. Der neutraliseres med triethylamin, og efter henstand natten over tørres det krystallinske bundfald, udbytte 16,8 g (93% af det teoretiske).
Eksempel 3.
En suspension af 50 g 5-fluoruridin og 39,3 g p-toluensulfonsyre--monohydrat i 750 ml acetone og 94 ml 2,2-dimethoxypropan omrøres ved stuetemperatur i 50 minutter. Til den klare opløsning sættes en overskydende mængde fast natriumhydrogencarbonat, og blandingen omrøres så længe, at den reagerer neutralt. Den faste remanens fjernes derefter ved filtrering og vaskes med acetone, og filtratet inddampes til tørhed. Den faste remanens omkrystalliseres af 2 liter e-thylacetat, og der fås 48 g (83% af det teoretiske) 2',3'-0-isopropy-liden-5-fluoruridin, smeltepunkt 196 - 197°C.
En opløsning af 46,4 g 2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin i 250 ml tørt dimethylformamid behandles med 86,7 g MTPI og holdes i 50 minutter ved stuetemperatur. 30 minutter efter tilsætning af 200 ml ethanol inddampes opløsningen, og den olieagtige remanens fordeles mellem 1'liter ethylacetat og 1 liter 5%'s vandigt natriumthiosulfat. Ethylacetatfasen vaskes to gange med 1 liter vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den olieagtige remanens krystalliseres af 350 ml ethylacetat. Der fås 52,9 g (85% af det teoretiske) 51-deoxy-51-iod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin, smeltepunkt 202 - 203,5°C.
En opløsning af 24 g 5'-deoxy-5'-iod-2',3'-O-isopropyliden-5-fluor-uridin i 800 ml methanol og 15 ml triethylamin hydrogeneres i 90 minutter ved stuetemperatur og under atmosfæretryk samt under stadig omrøring i nærværelse af 12 g 5%'s palladium/kul. Katalysatoren frafiltreres over "Celite"^og vaskes med methanol, medens filtratet inddampes til tørhed, og remanensen behandles i 1 time med 200 ml ethylacetat. Det krystallinske bundfald frafiltreres, og filtratet inddampes til ca. det halve, lades henstå natten over og filtre- U 147858 res igen. Dette filtrat inddampes til tørhed under reduceret tryk, og der fås 5'-deoxy-2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin [UV-spek-trum (CH,OH): λ v = 204 nm (ε = 10900) og 267 nm (ε = 8670) .
O IftclX ^ ^ IR-Spektrum (KBr): 3380, 3200, 1710 og 1670 cm j, som behandles i 1 time med 200 ml 90%'s vandig trifluoreddikesyre. produktet inddampes til tørhed, inddampes flere gange med ethanol med henblik på fjernelse af vand og trifluoreddikesyre og krystalliseres af ethylacetat. Der fås 11,35 g 5'-deoxy-5-fluoruridin, smeltepunkt 189 - 190°C.
Eksempel 4.
En opløsning af 291 mg S'-deoxy-S'-iod-S-fluoruridin i 10 ml methanol og 0,5 ml triethylamin hydrogeneres i 1 1/2 time ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i nærværelse af 145 mg 5%'s palladium/kul. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed og opløses i en minimal mængde varmt ethylacetat. Under afkøling udkrystalliserer triethylammoniumiodid, som fjernes ved filtrering. Filtratet inddampes til tørhed og omkrystalliseres af ethanol.
Der fås 130 mg (68% af det teoretiske) 5'-deoxy-5-fluoruridin.
Udgangsmaterialet fremstilles efter de to nedenfor anførte metoder: a) Ud fra 5-fluoruridin:
En opløsning af 2,62 g 5-fluoruridin i 50 ml dimethylformamid behandles i 1 3/4 time ved stuetemperatur med 5,42 g MTPI. 30 minutter efter tilsætning af 10 ml methanol inddampes opløsningen til en olie, opløses i 30 ml ethylacetat og hældes på 500 g silicagel-søjle. Søjlen elueres med ethylacetat, idet der opsamles fraktioner på 20 ml. Fraktionerne 61 - 130 sammenhældes, inddampes til tørhed og opløses i 50 ml varmt ethylacetat. Ved tilsætning af 10 ml hexan fås et krystallinsk materiale. Dette lades henstå natten over ved stuetemperatur, hvorefter det krystallinske bundfald vaskes med hexan og tørres under reduceret tryk. Efter oparbejdning af moderludopløsningerne fås i alt 1,13 g (30% af det teoretiske) 5'-deoxy-5'-iod-5--fluoruridin, smeltepunkt 174,5 - 175,5°C.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreaddi- . tionssalte deraf, kendetegnet ved, at 2',3'-O-beskyttelsesgruppen hydroly-tisk spaltes fra i 2f,3'-stillingen ketaliseret 5'-deoxy-5-fluorcy-tidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin, eller S'-deoxy-B'-halogen--5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5'-halogen-5-fluoruridin reduceres i 5'-stilling, og det vundne 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy--5-fluoruridin, om ønsket, omsættes med en fysiologisk tolerabel syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 23'-O-beskyttelsesgruppen er en alkyliden-, cycloalkyliden- eller aralkylidengruppe, der kan være yderligere substitueret.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 21,3'-O-beskyttelsesgruppen er en isopropylidengruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5'-deoxy-2',31-O-isopropyliden-5--fluorcytidin eller 5,-deoxy-2*,3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin hydrolyseres med trifluoreddikesyre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5'-deoxy-5'-halogen-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5'-halogen-5-fluoruridin hydrogeneres katalytisk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/752,510 US4071680A (en) | 1976-12-20 | 1976-12-20 | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| US75251076 | 1976-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK566777A DK566777A (da) | 1978-06-21 |
| DK147858B true DK147858B (da) | 1984-12-24 |
| DK147858C DK147858C (da) | 1985-06-10 |
Family
ID=25026612
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK566777A DK147858C (da) | 1976-12-20 | 1977-12-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera |
| DK531781A DK148745C (da) | 1976-12-20 | 1981-11-30 | Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK531781A DK148745C (da) | 1976-12-20 | 1981-11-30 | Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4071680A (da) |
| JP (2) | JPS5834479B2 (da) |
| AR (2) | AR220692A1 (da) |
| AT (1) | AT355733B (da) |
| AU (1) | AU515446B2 (da) |
| BE (1) | BE861984A (da) |
| CA (1) | CA1085390A (da) |
| DE (1) | DE2756653C2 (da) |
| DK (2) | DK147858C (da) |
| ES (2) | ES465217A1 (da) |
| FI (1) | FI63946C (da) |
| FR (1) | FR2374334A1 (da) |
| GB (1) | GB1589688A (da) |
| GR (1) | GR70039B (da) |
| HK (1) | HK78284A (da) |
| HU (1) | HU177104B (da) |
| IE (1) | IE46107B1 (da) |
| IL (2) | IL53589A (da) |
| IT (1) | IT1089318B (da) |
| LU (1) | LU78717A1 (da) |
| MC (1) | MC1174A1 (da) |
| MY (1) | MY8500246A (da) |
| NL (1) | NL178878C (da) |
| NO (1) | NO145307C (da) |
| NZ (1) | NZ185965A (da) |
| PH (1) | PH12784A (da) |
| PT (1) | PT67429B (da) |
| SE (1) | SE440361B (da) |
| YU (2) | YU40688B (da) |
| ZA (1) | ZA777238B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU724533A1 (ru) * | 1977-08-02 | 1980-03-30 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср | 1-(5-Фторурацилил-1) - - глюкофурануронова кислота или ее ацилзамещенный лактон,обладающие антибластическим действием |
| FR2428638A1 (fr) * | 1978-06-15 | 1980-01-11 | Aec Chim Organ Biolog | Nouveau derive de la xylidine-3,4, sa preparation et son utilisation |
| CA1135258A (en) | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| US5077279A (en) * | 1986-05-01 | 1991-12-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine anti-viral composition |
| US4916122A (en) * | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
| US4841039A (en) * | 1986-05-01 | 1989-06-20 | Emory University | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents |
| US5455339A (en) * | 1986-05-01 | 1995-10-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides |
| US5084445A (en) * | 1986-05-01 | 1992-01-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine |
| US5190926A (en) * | 1987-01-28 | 1993-03-02 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxypyrimidines and related compounds as antiviral agents |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
| US5384396A (en) * | 1988-02-23 | 1995-01-24 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the deoxygenation of nucleosides |
| US5077280A (en) * | 1988-04-12 | 1991-12-31 | Brown University Research Foundation | Treatment of viral infections |
| US4987224A (en) * | 1988-08-02 | 1991-01-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides |
| US5141943A (en) * | 1990-04-12 | 1992-08-25 | Brown University Research Foundation | 5-benzyl barbiturate derivatives |
| US5278167A (en) * | 1992-05-13 | 1994-01-11 | Brown University Research Foundation | 6-pyridyl substituted pyrimidine derivatives |
| US6593467B2 (en) | 1997-05-23 | 2003-07-15 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
| IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| CN1931869B (zh) * | 2005-09-14 | 2011-05-11 | 上海瑞广生化科技开发有限公司 | 5’-脱氧-5-氟胞苷类衍生物，它的制备方法及其用途 |
| CN105343029B (zh) * | 2015-12-08 | 2018-10-12 | 上海朝晖药业有限公司 | 一种去氧氟尿苷胶囊及其制备方法 |
| BR112021001652A2 (pt) * | 2018-08-03 | 2021-05-04 | Cellix Bio Private Limited | composto e composição farmacêutica |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687931A (en) * | 1970-03-19 | 1972-08-29 | Syntex Corp | Halogenated purine and pyrimidine nucleosides and process therefor |
| US3928319A (en) * | 1971-06-16 | 1975-12-23 | Syntex Inc | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same |
| JPS5545560B2 (da) * | 1972-11-28 | 1980-11-18 | ||
| JPS5726278B2 (da) * | 1973-03-13 | 1982-06-03 | ||
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
-
1976
- 1976-12-20 US US05/752,510 patent/US4071680A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-12-01 CA CA292,119A patent/CA1085390A/en not_active Expired
- 1977-12-05 ZA ZA00777238A patent/ZA777238B/xx unknown
- 1977-12-12 IL IL53589A patent/IL53589A/xx unknown
- 1977-12-13 AU AU31491/77A patent/AU515446B2/en not_active Expired
- 1977-12-14 NZ NZ185965A patent/NZ185965A/xx unknown
- 1977-12-14 IE IE2536/77A patent/IE46107B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-15 FI FI773804A patent/FI63946C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-16 HU HU77HO2030A patent/HU177104B/hu unknown
- 1977-12-16 FR FR7738041A patent/FR2374334A1/fr active Granted
- 1977-12-17 GR GR55003A patent/GR70039B/el unknown
- 1977-12-19 AR AR270422A patent/AR220692A1/es active
- 1977-12-19 NL NLAANVRAGE7714069,A patent/NL178878C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 NO NO774375A patent/NO145307C/no unknown
- 1977-12-19 GB GB52665/77A patent/GB1589688A/en not_active Expired
- 1977-12-19 PT PT67429A patent/PT67429B/pt unknown
- 1977-12-19 SE SE7714462A patent/SE440361B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 MC MC771274A patent/MC1174A1/xx unknown
- 1977-12-19 DE DE2756653A patent/DE2756653C2/de not_active Expired
- 1977-12-19 ES ES465217A patent/ES465217A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 BE BE183559A patent/BE861984A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 LU LU7778717A patent/LU78717A1/xx unknown
- 1977-12-19 AT AT909577A patent/AT355733B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 DK DK566777A patent/DK147858C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 IT IT30903/77A patent/IT1089318B/it active
- 1977-12-20 JP JP52152463A patent/JPS5834479B2/ja not_active Expired
- 1977-12-20 PH PH20576A patent/PH12784A/en unknown
- 1977-12-20 YU YU3022/77A patent/YU40688B/xx unknown
-
1978
- 1978-07-10 ES ES471584A patent/ES471584A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-08 AR AR275446A patent/AR225410A1/es active
-
1980
- 1980-10-20 IL IL61311A patent/IL61311A0/xx unknown
-
1981
- 1981-07-24 JP JP56115410A patent/JPS5936999B2/ja not_active Expired
- 1981-11-30 DK DK531781A patent/DK148745C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-18 HK HK782/84A patent/HK78284A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 YU YU2049/84A patent/YU44478B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY246/85A patent/MY8500246A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147858B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera | |
| Mansuri et al. | Preparation of 1-(2, 3-dideoxy-. beta.-D-glycero-pent-2-enofuranosyl) thymine (d4T) and 2', 3'-dideoxyadenosine (ddA): general methods for the synthesis of 2', 3'-olefinic and 2', 3'-dideoxy nucleoside analogs active against HIV | |
| Neilson et al. | Oligoribonucleotide Synthesis. II. Preparation of 2′-O-tetrahydropyranyl Derivatives of Adenosine and Cytidine Necessary for Insertion in Stepwise Synthesis | |
| US3208997A (en) | Process for preparing purine and pyrimidine nucleosides | |
| US3354160A (en) | Tri-lower alkyl-silyl-5-fluoropyrimidines | |
| HU199499B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| US4078139A (en) | Process for deoxygenating secondary alcohols | |
| PL81167B1 (da) | ||
| CA2029301A1 (en) | Deoxyfluoronucleoside process | |
| JP2003522798A (ja) | ２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成方法 | |
| US4275057A (en) | Seven-membered ring compounds as inhibitors of cytidine deaminase | |
| US3328389A (en) | Process for preparing nucleotide derivatives | |
| NZ528575A (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| Rozners et al. | Synthesis of Oligoribonucleotides by the H-Phosphonate Approach Using Base Labile 2′-O-Protecting Groups. V. Recent Progress in Development of the Method | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| Itoh et al. | Synthetic studies of potential antimetabolites. XIII. Synthesis of 7‐amino‐3‐β‐d‐ribofuranosyl‐3H‐imidazo [4, 5‐b] pyridine (1‐deazaadenosine) and related nucleosides | |
| EP0328345B1 (en) | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides | |
| DK169076B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne | |
| US3705147A (en) | 3-deazapyrimidine nucleosides and method of preparation thereof | |
| Chu et al. | Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides | |
| Sasaki et al. | Reactions of the derivatives of 5-bromopyrimidine nucleosides with sodium azide | |
| IL25768A (en) | Derivatives of 1-beta-d-arabino-furanosylcytosine 2'-and 3'-phosphates and process for producing same | |
| Lichtenthaler et al. | Nitromethane condensation with dialdehydes. XVIII. Nucleosides. XIII. Synthesis and interconversions of C-methyl-branched 1-(3-amino-3-deoxy-. beta.-D-hexopyranosyl) uracils. Empirical method for configurational assignments at the branch point by nuclear magnetic resonance | |
| Cooperwood et al. | Synthesis of L-3′-hydroxymethylribonucleosides | |
| US3826803A (en) | Arabinofuranosyl-8-azaadenines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |