JPS5834479B2 - 新規なヌクレオシド及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は効力ある抗睡瘍剤（ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｇｅ
ｎｔ ）として有用な新規ピリミジンヌクレオシドに関
する。

特定的には、本発明は５′−デオキシ−５−フルオロシ
チジン、５′−デオキシ−５−フルオロウリジンおよび
それらの酸付加塩、これら化合物の製造方法、並びに該
化合物を含む医薬製剤に関する。

本発明の化合物は、シチジン又はウリジンの対応する５
′−デオキシ化合物への転化に対してこの分野において
公知の方法と類似の方法により、５フルオロシチジン又
は５−フルオロウリジンからそれぞれ出発して容易に製
造される。

従って例えば、出発ヌクレオシドを直接またはより好ま
しくは従来の保護基を用いて２′・３′−ジヒドロキシ
基をケタール化した後に５１−位置でハロゲン化するこ
とか出来る。

得られる５′−ハロ化合物は次に接触水素添加によるか
または鉛金属水素化物のごとき還元剤を用いて５′−デ
オキシ化合物に還元されるが、それはケタール化を行わ
ない場合所望の最終生成物である。

ケタール化の場合、即ち保護基が用いられる場合、この
種の基はそれ自体公知の方法により加水分解により除去
され、それにより所望の最終生成物が得られる。

最後に、必要に応じて、５′−デオキシ−５−フルオロ
シチジンおよび５′−デオキシ−５−フルオロウリジン
はそれ自体公知の方法により製薬学的に許容し得る酸と
反応させて製薬学的に許容し得る塩を得ることが出来る
。

「製薬学的に許容し得る塩」なる語は、塩化水素酸塩、
臭化水素酸塩、燐酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蟻酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩又は安息香酸塩のごとき
無機鉱酸および有機酸から成る群から選ばれる酸を用い
て生成されるような無毒性の塩を含むことを意味する。

好ましい２′・８′−ヒドロキシ−保護基は、例えばア
ニシリデン、シクロへキシリデン、メトキシメチリデン
または最も好ましくはイングロピリデンもしくはベンジ
リデン基のごとき更に置換されていてもよいアルキリデ
ン、シクロアルキリデンおよびアラルキリデン基である
。

５−フルオロシチジン又は５−フルオロウリジンを２１
・３′−ジヒドロキシ保護ケタール形へ転化するにはそ
れ自体公知の方法を利用して行うことが出来る。

従って一つの好ましい具体例においては、フルオロヌク
レオシドはｐ−トルエンスルホン酸のごとき有機スルホ
ン酸および２・２−ジメトキシプロパンのごときケター
ル化剤を用いてケトン性溶媒例えばアセトンのごとき適
当な有機溶媒中で処理される。

反応は約Ｏ乃至６０℃の範囲の温度、最も好ましくは室
温にて行われる。

５′−ハロ置換基の導入は出発物質の５−フルオロヌク
レオシドまたはより好ましくは上記のごとくして製造さ
れた２′・３′−ジヒドロキシ保護化合物に対して行う
ことが出来る。

本発明の目的に対して好ましいハロゲンはヨードおよび
ブロモである。

従って例えば、所望の基質化合物をＯ乃至１００℃の範
囲の温度、最も好ましくは室温にて、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）のごとき極性非プロトン性有機溶媒と共
に用いることが出来るトリフェニルホスファイトメチオ
ダイトのごとき適当なヨウ素化剤と反応させることによ
り導入することが出来る。

５′−ブロモ基の導入はトリフェニルホスフィンと四臭
化炭素のごとき適当な臭素化剤を用いることにより達成
することが出来る。

臭素化はＤＭＦのごとき中性（ａｐｒｏｔｉｃ ）溶媒
中で１０乃至１００℃の範囲の温度にて行うことが出来
る。

上記のごとくして製造される５′−ハロ中間体の対応す
る５′−デオキシ化合物への転化は、炭素上のパラジウ
ム、硫酸バリウム上のパラジウム、パラジウム、ニッケ
ル等のごとき支持されていてもよい貴金属触媒を用いて
、アルコール、好ましくはメタノールのごときプロトン
性極性溶媒中で、接触水素添加することにより容易に達
成することが出来る。

反応は０乃至６０℃の範囲の温度、好ましくは室温にて
且つ１乃至５気圧、最も好ましくは大気圧下で行われる
。

反応は有機塩基、好ましくはトリエチルアミンのごとき
トリ低級アルキルアミンの存在下で行われる。

５′−ハロ化合物の対応する５′−デオキシ化合物への
転化に用いることが出来る他の適当な還元剤ニハ、トリ
フチル錫水素化物、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は
トリエチル水素化ホウ素リチウムのごとき鉛金属水素化
物がある。

０乃至１００℃の範囲の温度を用いることが出来る。

該還元剤ノ各々に対して適当な溶媒はこの分野において
よく知られている。

ケタール保護基が存在する場合、該保護基の除去はこの
分野においてよく知られた方法を用いる加水分解により
容易に達成し得る。

従って例えば、インプロピリデン基は室温においてトリ
フルオロ酢酸処理を利用して開裂される。

本発明の更に一つの態様には、上記の方法に従って製造
される新規な中間体、５′−デオキシ−２′・３’−０
−イソプロピリデン−５−フルオロ−シチジンおよび５
′−デオキシ−２′・３′−〇−インプロピリデンー５
−フルオロウリジンが包含される。

５’−チオキシ−５−フルオロシチジン、５’−７’オ
キシ−５−フルオロウリジンおよびそれらの製薬学的に
許容し得る酸付加塩は、経口的および非経口的な極めて
広い範囲の投与量にて、マウスのエールリッヒ癌（Ｅｈ
ｒｌｉｃｈ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ）およびｆルコマ（
ｓａｒｃｏｍａ ） １８０に対して活性を示しそして
抗腫瘍剤として有用である。

例えば、５′デオキシ−５−フルオロシチジンはエール
リッヒ癌（マウス）に対して５０〜４００７７ｆ／ｋｇ
（ｉ 。

ｐ、）及び５０〜８０ ｏ■／ｋｙ（ｐ、ｏ、）の投与
量範囲内で、そしてサルコマ１８ｏ（マウス）に対して
２５〜４００■／ｋｙ （ｉ 、 ｐ、）及び１２５〜
８００■／ｋｇ（ｐ、ｏ、）の投与量範囲内で有効であ
る。

該化合物は活性成分の直接放出性もしくは遅延放出性を
示す医薬製剤の形の薬剤として用いることが出来、該薬
剤は混和し得る製薬学的担体物質と共に該化合物を含む
。

この担体物質は、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、
乳糖、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリン等のごと
き経腸、経皮又は非経口投与に適した有機又は無機の不
活性担体物質とすることが出来る。

該医薬製剤は固体形態（例えば錠剤、糖衣錠、生薬又は
カプセル剤）、半固体形態（例えば軟膏）または液体形
態（例えば溶液、懸濁液又は乳濁液）にすることが出来
る。

該医薬製剤は滅菌することが出来そして／または更に保
存剤、安定剤、固定剤もしくは乳化剤、香味改善剤、浸
透圧を変えるための塩または緩衝剤として働く物質のご
とき他の補助剤を含むことが出来る。

該医薬製剤は従来の方法により製造することが出来る。

本発明に従う活性化合物の投与量ま投与の経路や回数、
個々の患者の症状の程度、処置する医者の診断等によっ
て変えることができるが、一般的に言って、成人の場合
１日につき約５００〜３０００■の範囲が適当であると
考えられる。

抗腫瘍試験 本発明の抗腫瘍活性を以下の方法で測定した。

下記の試験において、供試化合物は水に溶解して投与し
た。

また、下記の試験ではすべて、体重が１８〜２０？の雌
のスイス・アルピノＣＤ１ マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｌｏｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ製、アメリカ合衆国マサチュセッッ州ボストン）を
用いた。

サルコマ１８０試験 試験の７〜１０日前にサルコマ１８０を移植して形成さ
せた固い皮下腫瘍を有するドナーマウスから腫瘍細片を
採取した。

この腫瘍の２０〜３０■を試験マウスの右鼠径部に套管
針により皮下的に移植した。

各群のマウスに対して移植の日に化合物の投与を開始し
、該投与は１日１回、計８回行なった。

移植後８日日にマウスを殺し、腫瘍を切採してその重量
を測り、各群の腫瘍の平均重量（Ｔ）を求める。

一方、該化合物を投与しなかった未処置の（水だけを皮
下的に投与した）対照群のマウスからも腫瘍を切採し、
その重量を測り、腫瘍の平均重量（Ｃ）を求める。

腫瘍成長の抑制率（パーセント）を下記の式から算出す
る。

、この抑制％が５０％以上である場合、その投与量で化
合物は活性であると判断した（なお、未処置の対照群の
抑制率は０％である）。

結果を後記第１表に要約する。

※※エールリッヒ癌試験 エールリッヒ固形癌を次のようにしてつくった。

すなわち、試験の７〜１０日前にエールリッヒ腹水腫瘍
移植し増殖させたドナーマウスから腹水腫瘍を採取し、
これを生理食塩水で１：１０の割合で希釈して腹水腫瘍
懸濁液を調製した。

この懸濁液の細胞数は約（１〜１．５）×１０７細胞／
ｒＩＬｌテあった。

各群のマウスにこの懸濁液０．５ｍｌ［これは約（５〜
７．５）ＸＩＯ６細胞／マウスに相当する］を皮下的に
移植した。

化合物の投与及び評価方法はサルコマ１８０に対して用
いたものと同一であった。

本発明の化合物および代表的な既知化合物を用いて得ら
れた結果を下記第２表に要約する。

毒性試験 Ｅｕｒｏｐ 、 Ｊ 、 Ｃａｎｏｅｒ 、Ｖｏｌ 、
１６．４３１頁（１９８０年）に記載の方法で測定した
５′−デオキシ−５−フルオロウリジンのＬＤ、。

値は、５５０±１２０■／ｋｇ（腹腔内、マウス）及び
６５０±１４０■／ｋｇ（経口、マウス）である。

なお、上記のＬＤ、。

値は該化合物を１日に１回連続５日間投与し、最後の投
与から１０日白日決定したものである。

また、別に行なった毒性試験によれば、５１−デオキシ
−５−フルオロシチジンのＬＤ５ｏ値は、４０００■／
に９以上（経口又は腹腔内、マウス）である。

実施例 １ アセトン（１５００ｒＩＬｌ）および２・２−ジメトキ
シプロパン（２００ＭＡ）中の５−フルオロシチジン（
９２ｒ）およびｐ−トルエン−スルホン酸−水和物（ｓ
ｏｙ）の懸濁液を室温にて２時間攪拌した。

過剰の固体重炭酸ナトリウムを加え、そして酸が完全に
中和されるまで該混合物を攪拌した。

固体を１別し、アセトンで洗浄しそしてｆ液および洗液
を蒸発乾固した。

残留物を熱酢酸エチル（’ｙｏｏｍｚ）と共にすりつぶ
し、そして結晶化を徐々に起させた。

−夜貯蔵後、固体を捕集し、酢酸エチルで洗浄しそして
真空乾燥した。

収量＝２′・３’−０−インプロピリデン−５−フルオ
ロシチジン９９．５Ｐ（９４％）。

試料をメタノール／酢酸エチルから再結晶した、融点１
８２〜１８４℃。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３００ｍ１．乾燥）Ｋ
２’・３′−〇−イソプロピリデンー５−フルオロシチ
ジン（８２？）およびトリフェニルホスファイトメチオ
ダイト（６ｏＰ）を溶かした溶液を室温にて１．５時間
保った。

メタノール（１００ｍｌ）を加え、３０分後浴液を蒸発
させて油状物としそして酢酸エチル（７００ｍ／）とチ
オ硫酸ナトリウム水溶液（５％、７００ｍｌりとの間に
分配させた。

酢酸エチル層をチオ硫酸塩水溶液（７００ｍｌ）を用い
て一度および水（７００ｍｌ）を用いて二度洗浄し、そ
して蒸発させて油状物とした。

この物質を熱酢酸エチル（４ｏｏｍｚ）に溶解しそして
結晶化が始まるまで該熱溶液にヘキサンを加えた。

０℃で貯蔵した後結晶を捕集し、ヘキサンで洗浄しそし
て真空乾燥した。

液体から結晶の第二のバッチが得られた。

全収量＝５′−デオキシー５′−ヨード−２′・３′−
〇−イングロピリデンー５フルオロシチジン３０．ＩＰ
（６９％）、融点１９２〜１９４℃。

メタノール（５００ｒ７１Ｊ）およびトリエチルアミン
（２０Ｉｎｌ）中の５′−デオキシ−５７−ヨード−２
′・３′−Ｏ−イソプロピリデン−５−フルオロシチジ
ン（４，８Ｆ）の溶液を水素を用いて大気圧下に炭素上
パラジウム（５％、２５？）の存在下に３０分間室温に
て処理した。

この時間中、該懸濁液をバイブレータ−を用いて攪拌し
た。

次に触媒をセライ） （Ｃｅ１ｉｔｅ ）Ｎ通す１過に
より除去し、そして１液を蒸発乾固しそして酢酸エチル
（２００ｍｌ）と共にすりつぶした。

−夜装置した後沢過して結晶を取出し、そしてＰ液を約
１００１１１１になるまで蒸発させそして再び一夜貯蔵
した。

結晶の第二のバッチを１過により取り出し、そしてｐ液
を蒸発乾固し、真空に引いて５′−デオキシ−２′・３
′−〇−イソプロピリデンー５−フルオロシチジン３１
？（９３％）を泡状物質として得た。

この物質は結晶性ピクリン酸塩の生成により特徴づけら
れた、融点１６８〜１７０℃。

５′−デオキシ−２′・３′−〇−インプロピリデン＝
５−フルオロシチジン（３１ｆ？）を９０％トリフルオ
ロ酢酸（２００ｍＡりを用いて４０分間処理した。

この溶液を蒸発乾固し、ある量のエタノールと共に反復
蒸発させて残留水およびトリフルオロ酢酸を除去し、そ
して酢酸エチル（４００ｍｌ）中に溶解した。

トリエチルアミンを加えてアルカリ性とし、数分後結晶
化が始まった。

−夜貯蔵後結晶を捕集し、酢酸エチルを用いて洗浄しそ
して真空乾燥した。

収量＝ ５’−７’オキシ−５−フルオロシチジン１１
（４９％）。

シリカゲルカラム（６００ｆ）上における母液のクロマ
トグラフィーにより更にある量の物質が得られ、その際
該カラムは酢酸エチル（４リツトル）を用いて溶離し、
そのあと酢酸エチル／メタノール（５：１、Ｖ／Ｖ４リ
ットル）を用いて溶離した。

適当なフラクションを蒸発乾固しそしてダウエックス（
Ｄｏｗｅｘ）５０■（Ｈ＋）カラム（２，３Ｘ ６０ｃ
ｍ）にかげた。

予め水洗した後、所望の物質をアンモニア水（１Ｎ）を
用いて溶離することにより回収した。

アンモニアのフラクションを蒸発乾固しそして残留物な
工タノールから再結晶した。

この方法により５′−チオキシ−５−フルオロシチジン
を更に６．７２得た。

全収量＝２０．７Ｓ’ （７８％）、融点２０９〜２１
１℃（分解）。

実施例 ２ メタノール（３０ｒｒＬＯおよびトリエチルアミン（１
１ｒＬ０中の５′−デオキシ−５′−ヨード−５−フル
オロシチジン（１，５ｆ）を水素を用いて大気圧下に炭
素上パラジウム（０，７５Ｓ’、１０％）ノ存在下に９
０分間室温にて処理した。

この時間中懸濁液をバイブレータ−を用いて攪拌した。

触媒をｐ過により除去しそしてメタノールを用いて洗浄
し、合した１液および洗液を蒸発乾固しそして水（１０
０ｄ）に溶解した。

該水溶液をダウエックス５０＠（Ｈ＋）カラム（２，３
×３ｏｃｒｒＬ）ニカげそして予め水洗（１リツトル）
した後水酸化アンモニウム水溶液（２Ｎ、２リツトル）
を用いて溶離することにより所望の物質を得た。

アンモニア離液を蒸発乾固し、そして残留物をエタノー
ル（２Ｘ２００７７１Ｊ）と共に共蒸発しくｃ。

ｅｖａｐｏｒａｔｅ ）そして同じ溶媒から結晶化させ
て５１−デオキシ−５−フルオロシチジン０．６８５Ｐ
（６９％）、融点（２０７〜２０８℃）を得た。

出発物質は下記の二つの異った方法により得らた： （ａ）５−フルオロシチジンから ＤＭＦ（５０ｍ１）中の５−フルオロシチジン（２，６
１５’）の溶液ヲトリフェニルホスファイトメチオダイ
ド（５，４２Ｓ’）を用いて５時間室温にて処理した。

反応混合物を薄層クロマトグラフィーにかげることによ
り出発物質の存在が示されたので、更にトリフェニルホ
スファイトメチオダイト（５，４２Ｐ）を加えそして反
応を更に９０分間進行させた。

メタノール（１０ｍ１）を加えそして１５分後浴溶液を
蒸発させて油状物とし、酢酸エチル／メタノール（１：
１、Ｖ／Ｖ、３０ｒｒＬｌ）に溶解した。

カラムを酢酸エチＶメタノール（１０：１、Ｖ／Ｖ）を
用いて溶離しそして２０ ｍｌのフラクションで捕集し
た。

フラクション１９０〜２８０を合し、蒸発させて黄色の
固体を得、そして水（３０ｍｌ）に溶解した。

溶液をダウエックス５０ｏ（Ｈ＋）カラム（２，３Ｘ
４０ＣＩｒＬ）に通しそして予め水洗した後、カラムを
２Ｎ水酸化アンモニウムを用いて溶離した。

溶離液を蒸発させて結晶性塊（２ｏｏｒｎ９（５，４％
）を得た。

エタノールから再結晶して純粋な物質（融点１８７〜１
８９℃）を得た。

（ｂ） ５’−デオキシ−５′−ヨード−２’−３’
−０−インプロピリデン−５−フルオロシチジンからト
リフルオロ酢酸／水（９：１、Ｖ／Ｖ、１００１ｒＬｌ
）中の５７−ジオキシ−５′−ヨード−２′・３’−〇
−イソプロピリデンー５−フルオロシチジン（２０？）
の溶液を室温にて７０分間貯蔵した。

該溶液を蒸発乾固し、エタノール（２×２００ｒｒＬｌ
）と共に共蒸発させそして酢酸エチル（２００ｍｌ）中
に溶解した。

トリエチルアミンを加えて中性とし、そして−夜貯蔵後
結晶を捕集しそして乾燥した。

収量＝１６．８Ｐ（９３％）。実施例 ３ アセトン（７５ｏＴＩｌｌ）および２・２−ジメトキシ
プロパン（９４ｍｌ）中の５−フルオロウリジン（５０
Ｓ’）およびｐ−トルエンスルホン酸−水和物（３９，
３Ｐ）の懸濁液を室温にて５０分間攪拌した。

過剰の固体重炭酸ナトリウムをその透明な溶液に加え、
該混合物を中性になるまで攪拌した。

沢過により固体を除去し、アセトンで洗浄し、１液およ
び洗液を合しそして蒸発乾固した。

残留固体を酢酸エチル（２リツトル）から再結晶して２
′・３′−〇−インプロピリデンー５−フルオロウリジ
／４８Ｐ（８３％）、融点１９６〜１９７℃を得た。

ＤＭＦ （２５０ｍ１１乾燥）中の２’−３’−０−イ
ソプロピリデン−５−フルオロウリジン（４６，４♂）
の溶液をトリフェニルホスファイトメチオダイト（８６
，７ｆｔ）を用いて処理しそして室温にて５０分間貯蔵
した。

メタノール（２５０ｒｒｔｌ）を加えそして３０分後浴
溶液を蒸発させて油状物、そして酢酸エチル（１リツト
ル）とチオ硫酸ナトリウム水溶液（５％、１リツトル）
との間に分配させた。

酢酸エチル層を水洗しく２Ｘ１１Ｊツトル）、硫酸ナト
リウム上で一夜乾燥し、そして蒸発乾固した。

該油状物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）から結晶化させた
。

収量−５′−デオキシ−５′−ヨード−２′・３′−Ｏ
−イソプロピリデン−５−フルオロウリジン５２．９５
’（８５％）、融点２０２〜２０３℃。

５′−デオキシ−５′−ヨード−２′・３′−〇−イン
プロピリデンー５−フルオロウリジン（２４Ｐ）をメタ
ノール（８００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１５ｒ
ｒＬＡ）に溶がした溶液を水素を用いて大気圧下に炭素
上パラジウム（１２１，５％）の存在下で９０分間室温
にて処理した。

この時間中バイブレータ−を用いて反応物質を攪拌した
。

セライ） （Ｃｅ１ｉｔｅ ）［Ｆ］を通して沢過する
ことにより触媒を除去し、メタノールを洗浄し、合した
涙液および洗液を蒸発乾固し、酢酸エチル（２００ｙｕ
Ｊ）と共に１時間すりつぶしそしてｐ過して結晶を除去
した。

Ｐ液を約半分の容積まで蒸発させ、−夜貯蔵しそして再
び沢過して結晶の第二のバッチを除去した。

ｒ液を蒸発乾固し、真空に引きそして得られた５′−デ
オキシ−２′・３’−０−イソプロビリデ７−５−７
／ｌ／オロウリジ７ＣＵＶ（ＣＨ３０Ｈ）：λｍａＸ２
０４ｎｍ（ε１０９００）および２６７ｎｍ（ε８６７
０）。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３８０．３２００１１７１０．１
６７０ｃｒ／Ｌ−１）をトリフルオロ酢酸水溶液（９０
％、２ｏｏｍｌ）を用いて１時間処理した。

生成物を蒸発乾固し、エタノールと共に繰り返し共蒸発
させて水およびトリフルオロ酢酸を除去し、そして酢酸
エチルから再結晶させて５′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン１．３５２（７９％）、融点１８９〜１９０’
Ｃを得た。

実施例 ４ ５／ デオキシ−５７−ヨード−５−フルオロウリジ
ン（２９１７７１＆）をメタノール（１ｏｒ／ｌｌ）お
よびトルエチルアミン（ｏ、ｓｍＡ’）に溶かした溶液
を大気圧下で炭素上パラジウム（５％、１４５■）の存
在下で水素添加した。

１．５時間後、触媒を沢過除去し、Ｆ液を蒸発乾固しそ
して最少量の熱酢酸エチルに溶解した。

冷却により、ヨウ化トリエチルアンモニウムの結晶を析
出させた。

それを沢過除去し、Ｆ液を蒸発乾固し、エタノールから
再結晶させた。

５′−デオキシ−５−フルオロウリジンの収量−１８０
■（６８％）。

出発物質は下記の二つの異った方法により得られた。

（ａ）５−フルオロウリジンから ＤＭＦ’ （５０ｍｌ ）中の５−フルオロウリジン（
２，６２？）（１）溶’Ｕｒ： ト’）フェニルボスフ
ァイトメチオダイト（５，４２２）を用いて１．７５時
間室温にて処理した。

メタノール（１０ｍＪ）を加えそして３０分後浴溶液を
蒸発させて油状物とし、酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解
しそしてシリカゲルカラム（５００Ｐ）に通した。

カラムを酢酸エチルを用いて溶離しそして２０ｒｎｌの
フラクションを捕集した。

フラクション６１〜１３ｏを合し、蒸発乾固し、そして
熱酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。

ヘキサン（１ｏｒＩ′Ｌｌ）を添加して結晶物質な得た
。

室温にて一夜貯蔵後、結晶を捕集しヘキサンで洗浄しそ
して真空乾燥した。

母液から第二の捕集物を得た。

合計収量−１，，１３Ｐ （３０％）、融点１７４．５
〜１７５．５°ｃ。

（ｂ） ５’−デオキシ−５’−Ｅ−ドー２’−３’
−０−インプロピリデン−５−フルオロウリジンから５
７−ジオキシ−５′−ヨード−／・３′−〇−イングロ
ピリデンー５−フルオロウリジン（４？’）をトリフル
オロ酢酸／水（９：１、Ｖ／Ｖ １３０ｍＡ’）を用い
て１５分間室温にて処理した。

該溶液を蒸発乾固し、エタノール（２×１ｏｏｒｎｌ）
と共に共蒸発させそして残留物を酢酸エチルから再結晶
した。

収量−１，８６５Ｐ（８８％）。方法 １、上記項目１．２．３および４を混合し、水と共に顆
粒化し、−夜乾燥しそして粉砕した。

２、上記項目５および６を予備混合物（ｐｒｅｍｉｘ
）として加えた。

５分間混合した。適当な圧力で圧縮した。

方法 １．上記項目１．３および４を適当な混合機中で混合し
た。

項目２を用いてアルコールを加えて顆粒化した。

−夜乾燥しそして粉砕した。２、項目５を段階１の顆粒
化において加えそして適当なプレスを用いて圧縮した。

実施例 ７ 方法 １、上記項目１および２を適当な混合機中で１００分間
混した。

２、上記項目３および４を段階１の混合物に加えそして
５分間混合した。

３、適当な機械により充填した。

実施例 ８ 乾燥非経口投与物形態 （１） ５’−デオキシ−５−フルオロ−シチジンま
たは５′−デオキシ−５−フルオロオリジン計５Ｓ’を
蒸留水７５ｍ１に溶解し、該溶液を細菌学的１過（ｂａ
ｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）
にかげ、次に無菌的に１０個の滅菌薬瓶に分けた。

該溶液を次に凍結乾燥して薬瓶１ヶ当り滅菌乾燥体５０
０■とした。

（２） ５’−デオキシ−５−フルオロシチジンまた
は５′−デオキシ−５−フルオロウリジンの清浄な綿状
でない結晶を薬瓶１個またはアンプル１個あたり５００
■の量にて容器に封入しそして加熱滅菌した。

上記の乾燥した投与物形態は使用前に注射用水のごとき
適当な滅菌水性溶媒または非経口投与のための等張塩化
ナトリウムもしくは５％デキストローズを加えることに
より再調製される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 ％式％ で示される５′−デオキシ−５−フルオロシチジン及び
   ５′−デオキシ−５−フルオロウリジン、並びにそれら
   の製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２式 の基であり、Ｘは２１・３’−０−保護基である。 で示される２′・３′−ケタール化５′−デオキシ−５
   フルオロシチジン又は５′−デオキシ−５−フルオロウ
   リジンの２′・３′−〇−保護基を加水分解により除去
   し、そして必要に応じて、得られる５′−デオキシ−５
   −フルオロシチジン又はｙ−デオキシ−２−フルオロウ
   リジンを製薬学的に許容し得る酸と反応させることを特
   徴とする式 式中、Ｒは上記の意味を有する、 で示される２′−デオキシ−５−フルオロシチジン及び
   ５′−デオキシ−５−フルオロウリジンから成る群より
   選ばれるピリミジンヌクレオンドおよびそれらの製薬学
   的に許容し得る酸付加塩の製造方法。 ３ 該２′・３’−〇−保護基が置換されていてもよい
   アルキリデン、シクロアルキリデン又はアラルキリデン
   基である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 該２′・３’−０−１ｉ護基がイソプロピリデン基
   である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ５５′−デオキシ−２′・３′−〇−インプロピリデン
   ー５−フルオロシチジン又は５′−デオキシ−２′・３
   −０−インプロピリデン−５−フルオロウリジンをトリ
   フルオロ酢酸を用いて加水分解する特許請求の範囲第２
   項記載の方法。 ６式 の基であり、Ｙはハロゲンである。 で示される５′−デオキシ−５′−ハロー５−フルオロ
   シチジン又は５’−７’オキシ−５７−ノ・ロー５−フ
   ルオロウリジンを５′−位置において還元し、そして必
   要に応じて、得られる５１−デオキシ−５−フルオロシ
   チジン又は５′−デオキシ−２−フルオロウリジンを製
   薬学的に許容し得る酸と反応させることを特徴とする式 式中、Ｒは上記の意味を有する、 で示される５′−デオキシ−５−フルオロシチジン及び
   ５′チオキシ−５−フルオロウリジンから成る群より選
   ばれるピリミジンヌクレオンドおよびそれらの製薬学的
   に許容し得る酸付加塩の製造方法。 ７ 該還元を接触水素添加により行う特許請求の範囲第
   ６項記載の方法。 ８ 該還元を鉛金属水素化物を用いて行う特許請求の範
   囲第６項記載の方法。 ９５′−デオキシ−５７−ヨード−５−フルオロシチジ
   ン又は５／−デオキシ−５′−ヨード−５−フルオロウ
   リジンを還元する特許請求の範囲第６項記載の方法。 １０式 の基である、 で示される５′−デオキシ−５−フルオロシチジンまた
   は５′−デオキシ−５−フルオロウリジン、或いはそれ
   らの製薬学的に許容し得る酸付加塩を活性成分として含
   有することを特徴とする抗腫瘍剤。