DK148745B - Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148745B DK148745B DK531781AA DK531781A DK148745B DK 148745 B DK148745 B DK 148745B DK 531781A A DK531781A A DK 531781AA DK 531781 A DK531781 A DK 531781A DK 148745 B DK148745 B DK 148745B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- deoxy
- fluoruridine
- fluorocytidine
- physiologically tolerable
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 148745
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte ribofuranosylderiva-ter til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hidtil ukendte, som antitumormiddel anvendelige pyrimidinnucleosider, nemlig 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk 5 tolerable syreadditionssalte deraf, med hvilke forbindelser der kan fremstilles farmaceutiske præparater. Ribofuranosylderivaterne er S'-deoxy^'iS'-O-isopropyliden-S-fluorcytidin og 5'-deoxy-2',3'-0-iso-propyltden-5-fluoruridin.
S'-Deoxy^’^'-O-isopropyliden-S-fluorcytidin eller 5'-deoxy-2',3’-0-10 isopropyliden-5-fluoruridin kan let fremstilles ud fra 5-fluorcytidin eller 5-fluoruridin efter metoder, der er analoge med fremstillingen af 5'-deoxycytidin eller 5'-deoxyuridin ud fra cytidin eller uridin. Således kan 5-fluorcytidin eller 5-fluoruridin halogeneres på kendt måde i S'-stillingen efter forudgående beskyttelse af de to hydroxygrupper i 15 2'- og 3'-stillingen ved dannelse af en isopropylidenketal. Den vundne 5'-haIogenforbindelse reduceres derefter til den tilsvarende 5'-deoxy-forbindelse, enten ved katalytisk hydrogenering eller med reduktionsmidler såsom complexe metalhydrider. Til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin fraspaltes beskyttelsesgrup-20 pen derefter på i og for sig kendt måde ved hydrolyse. Endelig kan 5'-deoxy-5-fluorcytidin og 5'-deoxy-5-fluoruridin om ønsket ved omsætning med en fysiologisk tolerabel syre på i og for sig kendt måde omdannes til fysiologisk tolerable syreadditionssalte.
Udtrykket "fysiologisk tolerable salte" omfatter ikke-toxiske salte, som 25 5'-deoxy-5-fluorcytidin og -uridin danner med uorganiske mineralsyrer og organiske syrer, fx hydrochlorider, hydrobromider, phosphater, sulfater, nitrater, acetater, formiater, maleater, fumarater eller benzoater.
Omdannelsen af 5-fluorcytidin eller 5-fluoruridin til en 2’,3’-0-isopro-30 pylidenketal kan foretages på i og for sig kendt måde. Således kan fluornucleosidet omsættes med en organisk sulfonsyre, f.eks. p-tolu-ensulfonsyre, og et ketaliseringsmidde! såsom 2,2-dimethoxypropan i et egnet organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et ketonisk såsom acetone, ved en temperatur mellem ca. 0 og 60°C, fortrinsvis ved stue-35 temperatur.
2 148745
Som halogener til indføring i 5'-stilling foretrækkes brom og iod. Indføringen af iod kan fx foretages ved omsætning med et ioderingsmid-del såsom methyltriphenoxyphosphoniumiodid (MTPI) i et polært aprot organisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid ved en temperatur 5 mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Indføringen af brom kan foretages ved omsætning med et bromeringsmiddel såsom triphenylphosphin/carbontetrabromid i et polært aprot opløsningsmiddel såsom dimethylformamid ved en temperatur mellem 10 og 100°C.
Omdannelsen af S'-halogenforbindelserne til de tilsvarende 5'-deoxy-10 forbindelser kan let foretages ved katalytisk hydrogenering i et prot polært opløsningsmiddel, fx en alkohol, fortrinsvis methanol, under anvendelse af en ædelmetal katalysator såsom palladium, eventuelt på et inert bærestof såsom kul eller bariumsulfat, eller i nærværelse af nikkel. Hydrogeneringen kan udføres ved en temperatur mellem 0 og 15 60°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, og under et tryk på mellem 1 og 5 atmosfærer, fortrinsvis under atmosfæretryk, i nærværelse af en organisk base, fortrinsvis en triflavere alkyDamin såsom triethylamin.
Andre egnede reduktionsmidler til fremstilling af 5'-deoxyforbindelser-ne ud fra de tilsvarende 5'-halogenforbindelser er complexe metalhy-20 drider såsom tributyltinhydrid, natriumcyanoborhydrid eller lithium-triethylborhydrid. Reduktionen med disse midler kan udføres ved en temperatur mellem 0 og 100°C under anvendelse af almindeligt kendte opløsningsmidler.
Fraspaltn ingen af ketalgruppen i 2',3’-stiIlingen i nucleosidet til frem-25 stilling af de antitumorvirksomme forbindelser kan let foretages ved hydrolyse på i og for sig kendt måde, fx til fremstilling af de antitumorvirksomme forbindelser ved behandling med trifluoreddikesyre ved stuetemperatur.
5'-Deoxy-5-fluorcytidin og S'-deoxy-S-fluoruridin samt de fysiologisk 30 tolerable syreadditionssalte deraf virker mod Ehrlich-karcinomet og sarkom 180 i mus inden for et bredt dosisområde administreret oralt og parenteralt. Disse forbindelser er værdifulde antitumormidler og kan anvendes som lægemidler i form af farmaceutiske præparater med direkte eller forsinket frigørelse af aktivstoffet, i blanding med til 3 148745 enteral (fx oral) eller parenteral applikation egnede, ikke-toxiske, inerte, faste eller flydende bærestoffer, fx vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater 5 kan foreligge i fast form, fx som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, fx som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder yderligere hjælpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, be-fugtnings- eller emulgeringsmidler, -midler til smagsmæssig forbedring, 10 salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstoffer. Fremstillingen af de farmaceutiske præparater kan foretages på for fagmanden sædvanlig måde.
Antitumortests:
Til administration til dyr opløses forbindelserne i vand.
15 Sarkom 180-test:
Albinomus med en vægt på 18-20 g implanteres ved hjælp af trokar med små tumorstykker (20-30 mg) subcutant i højre lyskeområde. Tumorfragmenterne tages fra donordyr, som 7-10 dage i forvejen har fået implanteret faste, subcutane tumorer. Behandlingen startes på da-20 gen for implantationen og fortsættes én gang daglig i 8 dage. 8 dage efter implantationen dræbes dyrene, og tumorerne udskæres og vejes.
Forholdet mellem gennemsnitsvægten af tumorerne fra ubehandlede kontroldyr (C) og gennemsnitsvægten af tumorer fra den behandlede gruppe (T) beregnes. Hæmningen i tumorvækst i % beregnes som 25 (C - T) ' 100/C. En forbindelse anses som aktiv i en bestemt dosis, når hæmningen i procent er > 50.
Ehrlich-karcinom-test:
Den faste form af denne tumor fås ved subcutan implantation af 0,5 ml af en ved kogsaltopløsning til 1-10 fortyndet cellesuspension af en 30 ascitisk tumor. Som donordyr tjener albinomus med en vægt på 18-20 g, i hvilke der 7-10 dage i forvejen er implanteret en tumor.
4 148745
Behandlingen og bedømmelsen af resultaterne foretages på den ovenfor beskrevne måde.
Resultater, der er opnået med 5'-deoxy-5-fluorcytidin og 5'-deoxy-5-fluoruridin, som er fremstillet ud fra henholdsvis 5'-deoxy-2',3'-0-5 isopropyIiden-5-fluorcytidin og 5,-deoxy-2'/3,-0-isopropyliden-5-fluor-uridin, og to forbindelser fra teknikkens standpunkt, er sammenfattet i nedenstående tabel I og tabel II.
U 8745 5
Tabel I
Virkning af pyrimidinnucleosider mod sarkom 180 i mus.
UP
co co m n OOcnOmmooHO &> co oo co w 'f σ»σ\οοοοΓ^Ρ*νοιηη
G
3 H
H C
Ό I
•H S
m s 3__—-
M
.0
3 I
H i C
m M <l) m co m ^ h ininioiotoioinioco
J (!) > Η H r( Η Η Η Η Η Η Η Η H
un > Q) <D
I OHO >1
X
0 I
II c® Ω 3 +> 1 Cn
" Η Ό. in ID ID ID 00 IDlSlDlOVOlSiniOCO
Kj “ HHHH HHHHHHHH
+> M U
q a) > <DO _
dP
. in (O ΙΟ (Ί o> CM N ID in ID (Μ ΙΟ g1 σι σ\ co f" <£> <n on oo r~ id r- id cn
H
G G
>3 I
H ffi
•P
>,--—-
O
Ml
0 I S
3 U CD
ujSmm s1 >» id in ίο oo vo ro -s· vo in ro r- 1 O ri cQ HHHHH Η Η Η Η H d m >1 X I 0 3 0)
0) 3 -P
_i -5* IC ID ID ID ID 03 ID ID ΙΟ ΙΟ ΙΟ Ί1 CO
• nJcn HHHHH HHHHHcN
U> +> M M
C 0) > < Ό Ό • · æ a o > · m N id X-*h m Dj moiHin
Cn «. - * » » *
tn χ O O O O m cn oOOOmcncøcoH
HN, O O O m cn h O O O m <n H
CD O' T CM f-ι -5Γ <N H
o 6 Q ^ U8745
Tabel II
6
Virkning af pyrimidinnucleosider mod Ehrlich-karcinom i mus.
Forbindelse Dosis x 8 Antal under- Overle- Haamning (mg/kg) søgte dyr vende (%) 5*-deoxy-5-fluorcyti- 400 i.p. 15 14 91 din 200 24 23 72 100 16 16 65 50 24 23 57 25 15 15 45 800 p.o. 8 8 99 400 16 16 95 200 24 24 80 100 24 24 71 50 16 16 58 25 16 16 37 5'-deoxy-5-fluor- 400 i.p. 16 14 98 uridin 200 24 22 86 100 24 20 71 50 24 23 59 25 24 22 43 800 p.o. 8 8 99 400 16 16 98 200 16 16 90 100 15 15 70 50 8 8 56 25 8 8 27 kendt forbindelse 5'-deoxyuridin 200 i.p. 8 89 100 8 - 8 41 7 148745
Tabel II fortsat
Kendt forbindelse 400 i.p. 16 14 81 2',5'-dideoxy-5- 200 16 14 68 fluoruridin 100 16 16 37 5 200 p.o. 8 8 34
Som det fremgår af de i tabel II angivne værdier for hæmning, er 5’-deoxy-5-fluorcytidin og 5'-deoxy-5-fluoruridin de hidtil beskrevne forbindelser, 5'-deoxyuridin (Chemical Abstracts 76, 1972, 154079p) 10 og 2',5'-dideoxy-5-fluoruridin (japansk offentliggørelsesskrift nr.
76/86481), overlegne.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1
En suspension af 92 g 5-fluorcytidin og 80 g p-toluensulfonsyre-mo-15 nohydrat i 1500 ml acetone og 200 ml 2,2-dimethoxypropan omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Der tilsættes en overskydende mængde fast natriumhydrogencarbonat og omrøres til neutralisation af syren.
Den faste remanens frafiltreres og vaskes med acetone, og filtratet og vaskeopløsningen inddampes til tørhed. Remanensen behandles med 700 20 ml varmt ethylacetat og begynder langsomt at krystallisere. Efter opbevaring natten over vaskes den faste remanens med ethylacetat og tørres i vakuum. Der fås 99,5 g (94% af det teoretiske) 2',3’-0-iso-propyliden-5-fluorcytidin. En prøve omkrystalliseres af methanol/eth-ylacetat og smelter ved 182-184°C. 1
En opløsning af 32 g 2',3'-0-isopropyliden-5-fluorcytidin og 60 g methyltriphenoxyphosphoniumiodid i 300 ml tørt dimethylformamid holdes i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 100 ml methanol, og opløsningen inddampes til olieagtig konsistens efter 30 minutters forløb og fordeles mellem 700 ml ethylacetat og 700 ml 5%'s δ ί48745 vandigt natriumthiosulfat. Ethylacetatfasen vaskes en gang med 700 ml vandigt thiosulfat og to gange med 700 ml vand og inddampes til en olie, der opløses i 400 ml varmt ethylacetat. Til den varme opløsning sættes hexan, indtil krystallisationen starter. Efter opbevaring ved 5 0°C vaskes det krystallinske bundfald med hexan og tørres i vakuum.
Efter oparbejdning af moderluden fås i alt 30,1 g (69% af det teoretiske) S'-deoxy-S'-iod^VS'-O-isopropyliden-S-fluorcytidin, smeltepunkt 192-194°C.
En opløsning af 48 g 5'-deoxy-5'-iod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluorcyti-10 din i 500 ml methanol og 20 ml triethylamin hydrogeneres ved stuetemperatur og ved atmosfæretryk i 30 minutter i nærværelse af 25 g 5%'s palladium/kul under stadig omrøring. Katalysatoren fjernes derefter ved filtrering over Celite®, og filtratet inddampes til tørhed og behandles med 200 ml ethylacetat. Produktet lades henstå natten over, 15 krystallerne frafiltreres, og filtratet inddampes til ca. 100 ml og lades henstå endnu en nat. De på ny dannede krystaller frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk. Der fås 31 g (93% af det teoretiske) 5'-deoxy-2',3'-0-isopropyliden-5-fluorcytidin i form af et skum. Dette materiale karakteriseres ved dannelse af et kry-20 stallinsk picratsalt, smeltepunkt 168-170°C.
Omdannelse til antitumorvirksomt 5*-deoxy-5-fluorcytidin.
31 g 5'-deoxy-2,,3'-0-isopropyliden-5-fluorcytidin behandles i 40 minutter med 200 ml 90%'s trifluoreddikesyre. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen inddampes flere gange med ethanol til 25 fjernelse af vand og trifluoreddikesyre og opløses endelig i 400 ml ethylacetat. Der indstilles på alkalisk reaktion med triethylamin, hvorefter krystallisationen starter efter nogle minutters forløb. Efter opbevaring natten over vaskes krystallerne med ethylacetat og tørres i vakuum. Der fås 14 g (49% af det teoretiske) 5'-deoxy-5-fluorcyti-30 din. Yderligere materiale fås ved chromatografi af moderludopløsnin-gerne på 600 g silicagelsøjle og eluering med 4 liter ethylacetat samt 4 liter ethylacetat/methanol i forholdet 5:1 (v/v). De relevante fraktioner inddampes til tørhed og hældes over en søjle med "Dowex"® 50 (H -form, 2,3 x 60 cm). Der vaskes først med vand og derefter med 9 148745 1N ammoniakopløsning. De ammoniakalske fraktioner inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres af methanol. På denne måde fås yderligere 6,7 g 5'-deoxy-5-fluorcytidin. Totaludbytte: 20,7 g (78% af det teoretiske), smeltepunkt 209-211°C.
5 EKSEMPEL 2
En suspension af 50 g 5-fluoruridin og 39,3 g p-toluensulfonsyre-mo-nohydrat i 750 ml acetone og 94 ml 2,2-dimethoxypropan omrøres ved stuetemperatur i 50 minutter. Til den klare opløsning sættes en overskydende mængde fast natriumhydrogencarbonat, og blandingen om- 10 røres så længe, at den reagerer neutralt. Den faste remanens fjernes derefter ved filtrering og vaskes med acetone, og filtratet inddampes til tørhed. Den faste remanens omkrystalliseres af 2 liter ethylacetat, og der fås 48 g (83% af det teoretiske) 2,,3'-0-isopropyliden-5-fluor-uridin, smeltepunkt 196-197°C.
15 En opløsning af 46,4 g 2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin i 250 ml tørt dimethylformamid behandles med 86,7 g MTPI og holdes i 50 minutter ved stuetemperatur. 30 minutter efter tilsætning af 200 ml ethanol inddampes opløsningen, og den olieagtige remanens fordeles mellem 1 liter ethylacetat og 1 liter 5%'s vandigt natriumthiosulfat.
20 Ethylacetatfasen vaskes to gange med 1 liter vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den olieagtige remanens krystalliseres af 350 ml ethylacetat. Der fås 52,9 g (85% af det teoretiske) 5'-deoxy-5'-iod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin, smeltepunkt 202-203,5°C. 1 2 3 4 5 6
En opløsning af 24 g 5'-deoxy-5'-iod-2,,3’-0-isopropyJiden-5-fluoruri- 2 din i 800 ml methanol og 15 ml triethylamin hydrogeneres i 90 minutter 3 ved stuetemperatur og under atmosfæretryk samt under stadig omrø 4 ring i nærværelse af 12 g 5%'s palladium/kul. Katalysatoren frafiltre- 5 res over Celite® og vaskes med methanol, medens filtratet inddampes 6 til tørhed, og remanensen behandles i 1 time med 200 ml ethylacetat.
Det krystallinske bundfald frafiltreres, og filtratet inddampes til ca. det halve, lades henstå natten over og filtreres igen. Dette filtrat
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/752,510 US4071680A (en) | 1976-12-20 | 1976-12-20 | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| US75251076 | 1976-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK531781A DK531781A (da) | 1981-11-30 |
| DK148745B true DK148745B (da) | 1985-09-16 |
| DK148745C DK148745C (da) | 1986-03-17 |
Family
ID=25026612
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK566777A DK147858C (da) | 1976-12-20 | 1977-12-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera |
| DK531781A DK148745C (da) | 1976-12-20 | 1981-11-30 | Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK566777A DK147858C (da) | 1976-12-20 | 1977-12-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4071680A (da) |
| JP (2) | JPS5834479B2 (da) |
| AR (2) | AR220692A1 (da) |
| AT (1) | AT355733B (da) |
| AU (1) | AU515446B2 (da) |
| BE (1) | BE861984A (da) |
| CA (1) | CA1085390A (da) |
| DE (1) | DE2756653C2 (da) |
| DK (2) | DK147858C (da) |
| ES (2) | ES465217A1 (da) |
| FI (1) | FI63946C (da) |
| FR (1) | FR2374334A1 (da) |
| GB (1) | GB1589688A (da) |
| GR (1) | GR70039B (da) |
| HK (1) | HK78284A (da) |
| HU (1) | HU177104B (da) |
| IE (1) | IE46107B1 (da) |
| IL (2) | IL53589A (da) |
| IT (1) | IT1089318B (da) |
| LU (1) | LU78717A1 (da) |
| MC (1) | MC1174A1 (da) |
| MY (1) | MY8500246A (da) |
| NL (1) | NL178878C (da) |
| NO (1) | NO145307C (da) |
| NZ (1) | NZ185965A (da) |
| PH (1) | PH12784A (da) |
| PT (1) | PT67429B (da) |
| SE (1) | SE440361B (da) |
| YU (2) | YU40688B (da) |
| ZA (1) | ZA777238B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU724533A1 (ru) * | 1977-08-02 | 1980-03-30 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср | 1-(5-Фторурацилил-1) - - глюкофурануронова кислота или ее ацилзамещенный лактон,обладающие антибластическим действием |
| FR2428638A1 (fr) * | 1978-06-15 | 1980-01-11 | Aec Chim Organ Biolog | Nouveau derive de la xylidine-3,4, sa preparation et son utilisation |
| CA1135258A (en) | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| US5077279A (en) * | 1986-05-01 | 1991-12-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine anti-viral composition |
| US4916122A (en) * | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
| US4841039A (en) * | 1986-05-01 | 1989-06-20 | Emory University | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents |
| US5455339A (en) * | 1986-05-01 | 1995-10-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides |
| US5084445A (en) * | 1986-05-01 | 1992-01-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine |
| US5190926A (en) * | 1987-01-28 | 1993-03-02 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxypyrimidines and related compounds as antiviral agents |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
| US5384396A (en) * | 1988-02-23 | 1995-01-24 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the deoxygenation of nucleosides |
| US5077280A (en) * | 1988-04-12 | 1991-12-31 | Brown University Research Foundation | Treatment of viral infections |
| US4987224A (en) * | 1988-08-02 | 1991-01-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides |
| US5141943A (en) * | 1990-04-12 | 1992-08-25 | Brown University Research Foundation | 5-benzyl barbiturate derivatives |
| US5278167A (en) * | 1992-05-13 | 1994-01-11 | Brown University Research Foundation | 6-pyridyl substituted pyrimidine derivatives |
| US6593467B2 (en) | 1997-05-23 | 2003-07-15 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
| IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| CN1931869B (zh) * | 2005-09-14 | 2011-05-11 | 上海瑞广生化科技开发有限公司 | 5’-脱氧-5-氟胞苷类衍生物，它的制备方法及其用途 |
| CN105343029B (zh) * | 2015-12-08 | 2018-10-12 | 上海朝晖药业有限公司 | 一种去氧氟尿苷胶囊及其制备方法 |
| BR112021001652A2 (pt) * | 2018-08-03 | 2021-05-04 | Cellix Bio Private Limited | composto e composição farmacêutica |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687931A (en) * | 1970-03-19 | 1972-08-29 | Syntex Corp | Halogenated purine and pyrimidine nucleosides and process therefor |
| US3928319A (en) * | 1971-06-16 | 1975-12-23 | Syntex Inc | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same |
| JPS5545560B2 (da) * | 1972-11-28 | 1980-11-18 | ||
| JPS5726278B2 (da) * | 1973-03-13 | 1982-06-03 | ||
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
-
1976
- 1976-12-20 US US05/752,510 patent/US4071680A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-12-01 CA CA292,119A patent/CA1085390A/en not_active Expired
- 1977-12-05 ZA ZA00777238A patent/ZA777238B/xx unknown
- 1977-12-12 IL IL53589A patent/IL53589A/xx unknown
- 1977-12-13 AU AU31491/77A patent/AU515446B2/en not_active Expired
- 1977-12-14 NZ NZ185965A patent/NZ185965A/xx unknown
- 1977-12-14 IE IE2536/77A patent/IE46107B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-15 FI FI773804A patent/FI63946C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-16 HU HU77HO2030A patent/HU177104B/hu unknown
- 1977-12-16 FR FR7738041A patent/FR2374334A1/fr active Granted
- 1977-12-17 GR GR55003A patent/GR70039B/el unknown
- 1977-12-19 AR AR270422A patent/AR220692A1/es active
- 1977-12-19 NL NLAANVRAGE7714069,A patent/NL178878C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 NO NO774375A patent/NO145307C/no unknown
- 1977-12-19 GB GB52665/77A patent/GB1589688A/en not_active Expired
- 1977-12-19 PT PT67429A patent/PT67429B/pt unknown
- 1977-12-19 SE SE7714462A patent/SE440361B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 MC MC771274A patent/MC1174A1/xx unknown
- 1977-12-19 DE DE2756653A patent/DE2756653C2/de not_active Expired
- 1977-12-19 ES ES465217A patent/ES465217A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 BE BE183559A patent/BE861984A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 LU LU7778717A patent/LU78717A1/xx unknown
- 1977-12-19 AT AT909577A patent/AT355733B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 DK DK566777A patent/DK147858C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 IT IT30903/77A patent/IT1089318B/it active
- 1977-12-20 JP JP52152463A patent/JPS5834479B2/ja not_active Expired
- 1977-12-20 PH PH20576A patent/PH12784A/en unknown
- 1977-12-20 YU YU3022/77A patent/YU40688B/xx unknown
-
1978
- 1978-07-10 ES ES471584A patent/ES471584A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-08 AR AR275446A patent/AR225410A1/es active
-
1980
- 1980-10-20 IL IL61311A patent/IL61311A0/xx unknown
-
1981
- 1981-07-24 JP JP56115410A patent/JPS5936999B2/ja not_active Expired
- 1981-11-30 DK DK531781A patent/DK148745C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-18 HK HK782/84A patent/HK78284A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 YU YU2049/84A patent/YU44478B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY246/85A patent/MY8500246A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148745B (da) | Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf | |
| Maag et al. | Synthesis and anti-HIV activity of 4'-azido-and 4'-methoxynucleosides | |
| Martin et al. | Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1) | |
| Cook et al. | Fluorinated pyrimidine nucleosides. 3. Synthesis and antitumor activity of a series of 5'-deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides | |
| Webb et al. | 1-(2, 3-Anhydro-. beta.-D-lyxofuranosyl) cytosine derivatives as potential inhibitors of the human immunodeficiency virus | |
| EP0646125B1 (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof | |
| JPH0723394B2 (ja) | 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| NZ229040A (en) | Process for the preparation of 2',3'-dideoxycytidine (ddc), and intermediates used therein | |
| HU199499B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| PL81167B1 (da) | ||
| Seley et al. | A 5′-noraristeromycin enantiomer with activity towards hepatitis B virus | |
| US3472837A (en) | Unsaturated nucleosides and process for their preparation | |
| WO1994014831A1 (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| EP0044085B1 (en) | Novel nucleoside derivatives | |
| Chu et al. | Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides | |
| IL25768A (en) | Derivatives of 1-beta-d-arabino-furanosylcytosine 2'-and 3'-phosphates and process for producing same | |
| Lichtenthaler et al. | Nitromethane condensation with dialdehydes. XVIII. Nucleosides. XIII. Synthesis and interconversions of C-methyl-branched 1-(3-amino-3-deoxy-. beta.-D-hexopyranosyl) uracils. Empirical method for configurational assignments at the branch point by nuclear magnetic resonance | |
| US3562250A (en) | 2',5'-dideoxy-5'-fluoro nucleosides and process for preparing same | |
| Anderson et al. | Synthesis of certain 3‐alkoxy‐1‐β‐D‐ribofuranosylpyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines structurally related to adenosine, inosine and guanosine | |
| CA2090026C (en) | Anti-viral compounds and processes for production of anti-viral compounds | |
| HUT60279A (en) | Process for producing 3'-fluoropyrimidine nucleosides | |
| KR20080031172A (ko) | 알파-아노머가 풍부한2-데옥시-2,2-디플루오로-ｄ-리보푸라노실 설포네이트 및베타 뉴클레오시드 제조를 위한 이들의 용도 | |
| US3826803A (en) | Arabinofuranosyl-8-azaadenines | |
| US3651044A (en) | Process for preparing 5-halocytosine-1-nucleosides | |
| JP2646459B2 (ja) | Ｎ▲上６▼，ｎ▲上６▼―ジ置換ーアデノシン―３′，５′―環状リン酸又はその塩及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |