JPS5936999B2 - ２′，３′−保護５′−デオキシ−５−フルオロシチジン及び−ウリジン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は効力ある抗腫瘍剤（ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｇｅ
ｎｔ）として有用な新規ピリミジン又クレオシドの合成
中間体に関する。

特定的には、本発明は２′，３′一保護５′−デオキシ
ー ５−フルオロシチジン及び２′、０３′一保護５′
−デオキシー５−フルオロウリジンに関する。本発明の
化合物は、シチジン又はウリジンの対応する５′−デオ
キシ化合物への転化に対してこの分野において公知の方
法と類似の方法により、５５−フルオロシチジン又は５
−フルオロウリジンからそれぞれ出発して容易に製造さ
れる。

従つて例えば、出発ヌクレオシドを直接またはより好ま
しくは従来の保護基を用いて２′，３′−ジヒドロキシ
基をケタール化した後に５′一位置でハロゲン化す。〜
ることが出来る。得られる５′−ハロ化合物は次に接触
水素添加によるかまたは錯金属水素化物のごとき還元剤
を用いて５′−デオキシ化合物に還元されるが、それは
ケタール化を行わない場合所望の最終生成物である。ケ
タール化の場合、即ち保護５ 基が用いられる場合、こ
の種の基はそれ自体公知の方法により加水分解により除
去さわ、それにより所望の最終生成物が得られる。最後
に、必要に応じて、５′−デオキシ−５−フルオロシチ
ジンおよび５′−デオキシ−５−フルオロジリジンはそ
れ自体公知の方法により製薬学的に許容し得る酸と反応
させて製薬学的に許容し得る塩にすることが出来る。「
製薬学的に許容し得る塩」なる語は、塩化水素酸塩、臭
化水素酸塩、燐酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蟻酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩又は安息香酸塩のごとき無
機鉱酸および有機酸から成る群より選ばれる酸を用いて
生成されるような無毒性の塩を含むことを意味する。好
ましい２′，３′−ヒドロキシ−保護基は、例えばメト
キシーメチリデンまたは最も好ましくはイソプロピリデ
ン基のごとき更に置換されていてもよいアルキリデン基
である。

５−フルオロシチジン又は５−フルオロウリジンを２５
，３′−ジヒドロキシ保護ケタール形へ転化するにはそ
れ自体公知の方法を利用して行うことが出来る。

従つて一つの好ましい具体例においては、フオルロヌク
レオシドはｐ−トルエンスルホン酸のごとき有機スルホ
ン酸および２，２−ジメトキシプロパンのごときケター
ル化剤を用いてケトン性溶媒例えばアセトンのごとき適
当な有機溶媒中で処理される。反応は約０乃至６０℃の
範囲の温度、最も好ましくは室温にて行われる。５′−
ハロ置換基の導入は出発物質の５−フルオロヌクレオシ
ドまたはより好ましくは上記のごとくして製造された２
′，３′−ジヒドロキシ保護化合物に対して行うことが
出来る。

この目的に対して好ましいハロゲンはヨードおよびブロ
モである。従つて例えば、所望の基質化合物をＯ乃至１
００℃の範囲の温度、最も好ましくは室温にて、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき極性非プロトン性有
機溶媒と共に用いることが出来るトリフエニルホスフア
イトメチオダイドのごとき適当なヨウ素化剤と反応させ
ることにより導入することが出来る。５′−ブロモ基の
導入はトリフエニルホスフインプラス四臭化炭素のごと
き適当な臭素化剤を用いることにより達成することが出
来る。

臭素化はＤＭＦのごとき中性（ＡｐｒＯｔｉｃ）溶媒中
で１０乃至１００℃の範囲の温度にて行うことが出来る
。上記のごとくして製造される５′−ハロ中間体の対応
する５５−デオキシ化合物への転化は、炭素土のパラジ
ウム、硫酸バリウム上のパラジウム、パラジウム、ニツ
ケル等のごとき支持されていてもよい貴金属触媒を用い
て、アルコール、好ましくはメタノールのごときプロト
ン性極性溶媒中で、接触水素添加することにより容易に
達成することが出来る。

反応はＯ乃至６０℃の範囲の温度、好ましくは室温にて
且つ１乃至５気圧、最も好ましくは大気圧下で行われる
。反応は有機塩基、好ましくはトリエチルアミンのごと
きトリ低級アルキルアミンの存在下で行われる。５′−
ハロ化合物の対応する５′−デオキシ化合物への転化に
用いることが出来る他の適当な還元剤には、トリブチル
錫水素化物、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリエ
チル水素化ホウ素リチウムのごとき錯金属水素化物があ
る。

０乃至１００℃の範囲の温度を用いることが出来る。

該還元剤の各々に対して適当な溶媒はこの分野において
よく知られている。ケタール保護基が存在する場合、該
保護基の除去はこの分野においてよく知られた方法を用
いる加水分解により容易に達成し得る。

従つて例えば、イソプロピリデン基は室温においてトリ
フルオロ酢酸処理を利用して開裂される。５′−デオキ
シ−５−フルオロシチジン、５′−デオキシ−５−フル
オロウリジンおよびそれらの製薬学的に許容し得る酸付
加塩は、経口的および非経口的な極めて広い範囲の投与
量にて、マウスのエールリツヒ癌（Ｅｈｒｌｉｃｈｃａ
ｒｃｉｎａｎａ）およびサルコマ（ＳａｒｃＯｍａ）１
８０に対して活性を示しそして抗腫瘍剤として有用であ
る。

該化合物は活性成分の直接放出もしくは遅延放出を示す
医薬製剤の形の薬剤として用いることが出来、該薬剤は
混和し得る製薬学的担体物質と共に該化合物を含む。こ
の担体物質は、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳
糖、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油
、ポリアルキレングリコール、黄色ワセリン等のごとき
経腸、経皮又は非経口投与に適した有機又は無機の不活
性担体物質とすることが出来る。該医薬製剤は固体形態
（例えば錠剤、糖衣錠、坐薬又はカプセル）、半固体形
態（例え軟膏）または液体形態（例えば溶液、懸濁液又
は乳濁液）にすることが出来る。該医薬製剤は減菌する
ことが出来そして／または更に保存剤、安定剤、固定剤
もしくは乳化剤、香味改善剤、浸透圧を変えるための塩
または緩衝剤として働く物質のごとき他の補助剤を含む
ことが出来る。該医薬製剤は従来の方法により製造する
ことが出来る。抗腫瘍試験該化合物を動物に投与するた
めに水に溶解した。

サルコマ１８０試験腫瘍の小片（２０〜３０η）を１８
〜２０９の白二十日鼠（ＡｌｂｉｎＯｍＯｕｓｅ）の右
鼠経部分に套管針により皮下に移植した。

７〜１０日前に移植した固い皮下腫瘍を有する授体（Ｄ
ＯｎＯｒ）から細片を得た。

移植の田こ処置を始めそして１田こ１回、計８回処置を
続けた。動物を移植後８日目に殺しそして腫瘍を切採し
そして秤量した。未処置比較群からの腫瘍の平均重量（
Ｃ）を処置群からの腫瘍の平均重量（Ｔ）により割つた
比を計算した。腫瘍成長の抑制パーセントを下記の式か
ら計算した。′ ▲ １ｉ〜 該化合物は抑制％〉５０％の場合特定の投与量にて活性
であるものと考えられた。

エールリツヒ癌試験 ７〜１０日前に移植された１８〜２０９の白二十日鼠授
体（ＡｌｂｉｎＯｄＯｎＯｒｍＯｕｓｅ）から得られた
１〜１０塩水希釈腹水症（Ａｓｃｉｔｉｃ）腫瘍細胞懸
濁液の０．５ｍ１の皮下移植により、この腫瘍の固体形
を生成させた。

処理および評価方法はサルコマ１８０に対して用いた方
法と同一であつた。本発明の化合物および代表的な従来
の化合物を用いる実験から得られた結果を下記の第１表
及び第２表に要約する。実施例 １ アセトン（１５００ｍ１）および２，２−ジメトキシプ
ロパン（２００ｍ１）中の５−フルオロシチジン（９２
９）およびｐ−トルエン−スルホン酸−水和物（８０ｇ
）の懸濁液を室温にて２時間攪拌した。

過剰の固体重炭酸ナトリウムを加え、そして酸が完全に
中和されるまで該混合物を攪拌した。固体を済別し、ア
セトンで洗浄しそして戸液および洗液を蒸発乾固した。
残留物を熱酢酸エチル（７００ｍ１）と共にすりつぶし
、そして結晶化を徐々に起させた。一夜貯蔵後、固体を
捕集し、酢酸エチルで洗浄しそして真空乾燥した。収量
＝２５，３′−０−イソプロピリデン一５−フルオロシ
チジン９９，５９（９４％）。試料をメタノール／酢酸
エチルから再結晶した、融点１８２〜１８４酢Ｃ０ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ，３ＯＯＷＩＩｌ乾燥）に２
′，３′−０−イソプロピリデン一５−フルオロシチジ
ン（３２９）およびトリフエニルホスフアイトメチオダ
イド（６０ｆ！）を溶かした溶液を室温にて１．５時間
保つた。

メタノール（１００７ｆ１１）を加え、３０分後溶液を
蒸発させて油状物としそして酢酸エチル（７００ｍ０と
チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｑ６、７００ｍ１）との
間に分配させた。酢酸エチル層をチオ硫酸塩水溶液（７
００ｍ１）を用いて一度および水（７００ｍ０を用いて
二度洗を熱酢酸エチル（４００ｍ０に溶解しそして結晶
化が始まるまで該熱溶液にヘキサンを加えた。０℃で貯
蔵した後結晶を捕集し、ヘキサンで洗浄しそして真空乾
燥した。

液体から結晶の第二のバツチが得られた。全収量＝５′
−デオキシ−５′−ヨード２′，３′−０−イソプロピ
リデン一５−フルオロシチジン３０．１９（６９％）、
融点１９２〜１９４℃。メタノール（５００１１１）お
よびトリエチルアミン（２０ｍ１）中の５′−デオキシ
−５５−ヨード−２′，３′−０−イソプロピリデン一
５−フルオロシチジン（４８９）の溶液を水素を用いて
大気圧下に炭素上パラジウム（５％、２５９）の存在下
に３０分間室温にて処理した。

この時間中、該懸濁液をパイプレーダーを用いて攪拌し
た。次に触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）８を通すろ過
により除去し、そして済液を蒸発乾固しそして酢酸エチ
ル（２００ＴＩＬＩ）と共にすりつぶした。一夜放置し
た後済過して結晶を取出し、そして淵液を約１００ｍｊ
になるまで蒸発させそして再び一夜貯蔵した。結晶の第
二のバツチを済過により取り出し、そして炉液を蒸発乾
固し、真空に引いて５′−デオキシ−２′，３′０−イ
ソプロピリデン一５−フルオロシチジン３１９（９３％
）を泡状物質として得た。この物質は結晶性ビクリン酸
塩の生成により特徴づけられた、融点１６８〜１７０℃
。５′−デオキシ−２′，３′−０−イソプロピリデン
−５−フルオロシチジン（３１９）を９０（Ｆｔ）トリ
フルオロ酢酸（２００ｍのを用いて４０分間処理した。

この溶液を蒸発乾固し、ある量のエタノールと共に反復
蒸発させて残留水およびトリフルオ口酢酸を除去し、そ
して酢酸エチル（４００ｍ０中に溶解した。トリエチル
アミンを加えてアルカリ性とし、数分後結晶化が始まつ
た。一夜貯蔵後結晶を捕集し、酢酸エチルを用いて洗浄
しそして真空乾燥した。収量＝５′−デオキシ−５−フ
ルオロシチジン１４９（４９％）。

シリカゲルカラム（６００９）上における母液のクロマ
トグラフイ一により更にある量の物質が得られ、その際
該カラムは酢酸エチル（４リツトル）を用いて溶離し、
そのあと酢酸エチル／メタノール（５：１、Ｖ／Ｖ４リ
ツトル）を用いて溶離した。適当なフラクシヨンを蒸発
乾固しそしてダウエツクス（ＤＯｗｅｘ）５０８（Ｈ＋
）カラム（２．３×６０ｃ７ｎ）にかけた。予め水洗し
た後、所望の物質をアンモニア水（１Ｎ）を用いて溶離
することにより回収した。アンモニアのフラクシヨンを
蒸発乾固しそして残留物をエタノールから再結晶した。
この方法により５′−デオキシ−５−フルオロシチジン
を更に６．７９得た。全収量＝２０．７９（７８％）、
融点２０９〜２１１収Ｃ（分解）。参考例 １ メタノール（３０ｍ１）およびトリエチルアミン（１ｍ
１）中の５′−デ゛オキシ−５′−ヨード−５−フルオ
ロシチジン（１．５９）を水素を用いて大気圧下に炭素
上パラジウム（０．７５９、１０（！／））の存在下に
９０分間室温にて処理した。

この時間中懸濁液をパイプレーダーを用いて攪拌した。
触媒を淵過により除去しそしてメタノールを用いて洗浄
し、合した戸液および洗液を蒸発乾固しそして水（１０
０ｍ０に溶解した。該水溶液をダウエツクス５０８（Ｈ
＋）カラム（２．３×３０ｃ７ｎ）にかけそして予め水
洗（１リツトル）した後水酸化アンモニウム水溶液（２
Ｎ１２リツトル）を用いて溶離することにより所望の物
質を得た。アンモニア溶離液を蒸発乾固し、そして残留
物をエタノール（２×２００ｍ０と共に共蒸発し（ＣＯ
−ＥｖａｐＯｒａｔｅ）そして同じ溶媒から結晶化させ
て５′−デオキシ−５−フルオロシチジン０．６８５９
（６９％）、融点（２０７〜２０８ンＣ）を得た。出発
物質は下記の二つの異つた方法により得られた：（ａ）
５−フルオロシチジンから ＤＭＦ（５０ｍ１）中の５−フルオロシチジン（２．６
１９）の溶液をトリフエニルホスフアイトメチオダイド
（５．４２９）を用いて５時間室温にて処理した。

反応混合物を薄層クロマトグラフイ一にかけることによ
り出発物質の存在が示されたので、更にトリフエニルホ
スフアイトメチオダイド（５．４２９）を加えそして反
応を更に９０分間進行させた。メタノール（１０ｍ０を
加えそして１５分後該溶液を蒸発させて油状物とし、酢
酸エチル／メタノール（１：１、Ｖ／Ｖｌ３Ｏｍｌ）に
溶解しそしてシリカゲルカラム（６００９）に通した。
カラムを酢酸エチル／メタノール（１０：１、Ｖ／）を
用いて溶離しそして２０ｍ１のフラクシヨンで捕集した
。フラクシヨン１９０〜２８０を合し、蒸発させて黄色
の固体を得、そして水（３０ｍ１）に溶解した。溶液を
ダウエツクス５０８（Ｈ＋）カラム（２．３×４０ｃｒ
ｒＬ）に通しそして予め水洗した後、カラムを２Ｎ水酸
化アンモニウムを用いて溶離した。溶離液を蒸発させて
結晶性塊（２００Ｔｎ９（５，４０１））を得た。エタ
ノールから再結晶して純粋な物質（融点１８７〜１８９
゜Ｃ）を得た。（ｂ） ５′−デオキシ−５′−ヨード
−２′，３′−０−イソプロピリデン一５−フルオロシ
チジンからトリフルオロ酢酸／水（９：１、Ｖ／Ｖｌｌ
ＯＯｍＯ中の５′−デオキシ−５′−ヨード−２′，３
／０−イソプロピリデン一５−フルオロシチジン（２０
９）の溶液を室温にて７０分間貯蔵した。該溶液を蒸発
乾固し、エタノール（２Ｘ２００ｍ０と共に共蒸発させ
そして酢酸エチル（２００ｍ０中に溶解した。トリエチ
ルアミンを加えて中性とし、そして一夜貯蔵後結晶を捕
集しそして乾燥した。収量＝１６．８９（９３％）。実
施例 ２アセトン（７５０ｍ０および２，２−ジメトキ
シプロパン（９４ｍ１）中の５−フルオロウリジン（５
０９）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３９．
３９）の懸濁液を室温にて５０分間攪拌した。

過剰の固体重炭酸ナトリウムをその透明な溶液に加え、
該混合物を中性になるまで攪拌した。淵過により固体を
除去し、アセトンで洗浄し、済液および洗液を合しそし
て蒸発乾固した。残留固体を酢酸エチル（２リツトル）
から再結晶して２／，３′−０−イソプロピリデン一５
−フルオロウリジン４８ｆ！（８３％）、融点１９８〜
１９７℃を得た。ＤＭＦ（２５０ｍ１１乾燥）中の２′
，３′−０−イソプロピリデン一５−フルオロウリジン
（４６．４９）の溶液をトリフエニルホスフアイトメチ
オダイド（８６．７９）を用いて処理しそして室温にて
５０分間貯蔵した。

メタノール（３５０ｍ０を加えそして３０分後該溶液を
蒸発させて油状物、そして酢酸エチル（１リツトル）と
チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％、１リツトル）との間
に分配させた。酢酸エチル層を水洗し（２×１リツトル
）、硫酸ナトリウム上で一夜乾燥し、そして蒸発乾固し
た。該油状物を酢酸エチル（３５０ｍ１）から結晶化さ
せた。収量＝５５−デオキシ−５′−ヨード−２′，３
／−０−イソプロピリデン一５−フルオロウリジン５２
．９９（８５％）、融点２０２〜２０３℃。５５−デオ
キシ−５′−ヨード−２′，３′−０−イソプロピリデ
ン一５−フルオロウリジン（２４９）をメタノール（８
００ｍ０およびトリエチルアミン（１５ｍ０に溶かした
溶液を水素を用いて大気圧下に炭素上パラジウム（１２
９、５％）の存在下で９０分間室温にて処理した。

この時間中パイプレーダーを用いて反応物質を攪拌した
。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）５を通して済過することに
より融媒を除去し、メタノールを洗浄し、合した済液お
よび洗液を蒸発乾固し、酢酸エチル（２００ｍ１，）と
共に１時間すりつぶしそして済過して結晶を除去した。
淵液を約半分の容積まで蒸発させ、一夜貯蔵しそして再
び淵過して結晶の第二のバツチを除去した。済液を蒸発
乾固し、真空に引きそして得られた５′−デオキシ−２
′，３′−０−イソプロピリデン一５−フルオロウリジ
ン〔ＵＶ（ＣＨ，ＯＨ）：λＭａｘ２Ｏ４ｎｍ（ε１０
９００）および２６７ｍ１（ε８６７０）。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３３８０，３２００，１７１０，１６７０ＣＴＩ
Ｌ１〕をトリフルオロ酢酸水溶液（９０％、２００ｍ１
）を用いて１時間処理した。生成物を蒸発乾固し、エタ
ノールと共に繰り返し共蒸発させて水およびトリフルオ
ロ酢酸を除去し、そして酢酸エチルから再結晶させて５
′−デオキシ−５−フルオロウリジン１．３５９（７９
（：Ｆｆ））、融点１８９〜１９０℃を得た。参考例
２ ５′−デオキシ−５′−ヨード−５−フルオロウリジン
（２９１Ｗ９）をメタノール（１０ｍ０およびトリエチ
ルアミン（０．５ｍ１）に溶かした溶液を大気圧下で炭
素上パラジウム（５％、１４５７！９）の存在下で水素
添加した。

１．５時間後、触媒を済過除去し、淵液を蒸発乾固しそ
して最少量の熱酢酸エチルに溶解した。

冷却により、ヨウ化トリエチルアンモニウムの結晶を析
出させた。それを済過除去し、済液を蒸発乾固し、エタ
ノールから再結晶させた。５５−デオキシ−５−フルオ
ロウリジンの収量＝１３０ｍ９（６８％）。

出発物質は下記の二つの異つた方法により得られた。

（ａ） ５−フルオロウリジンから ＤＭＦ（５０ｍ１）中の５−フルオロウリジン（２．６
２９）の溶液をトリフエニルホスフアイトメチオダイド
（５．４２ｇ）を用いて１．７５時間室温にて処理した
。

メタノール（１０ｄ）を加えそして３０分後該溶液を蒸
発させて油状物とし、酢酸エチル（３０ｍ０に溶解しそ
してシリカゲルカラム（５００９）に通した。カラムを
酢酸エチルを用いて溶離しそして２０ｍ１のフラクシヨ
ンを捕集した。フラクシヨン６１〜１３０を合し、蒸発
乾固し、そして熱酢酸エチル（５０ｍ０に溶解した。ヘ
キサン（１０ｍ０を添加して結晶物質を得た。室温にて
一夜貯蔵後、結晶を捕集し、ヘキサンで洗浄しそして真
空乾燥した。母液から第二の捕集物を得た。合計収量＝
１．１３９（３０（ｆｌ））、融点１７４．５〜１７５
．５℃。

（ｂ） ５′−デオキシ−５′−ヨード−２′，３′−
０−イソプロピリデン一５−フルオロウリジンから５′
−デオキシ−５５−ヨード−２５，３′−０−イソプロ
ピリデン一５−フルオロウリジン（４９）をトリフルオ
ロ酢酸／水（９：１、／、３０７１Ｌ１）を用いて１５
分間室温にて処理した。

該溶液を蒸発乾固し、エタノール（２×１００ｍ１）と
共に共蒸発させそして残留物を酢酸エチルから再結晶し
た。収量＝１．８６５９（８８％）。参考例３ 湿潤顆粒化錠剤組成物 方法 １．上記項目１，２，３および４を混合し、水と共に顆
粒化し、一夜乾燥しそして粉砕した。

２．上記項目５および６を予備混合物（Ｐｒｅｍｉｘ）
として加えた。

５分間混合した。適当な圧力で圧縮した。参考例 ４ 湿潤顆粒化錠剤組成物 方法 １．上記項目１，３および４を適当な混合機中で混合し
た。

項目２を用いてアルコールを加えてて顆粒化した。一夜
乾燥しそして粉砕した。２．項目５を段階１の顆粒化に
おいて加えそして適当なプレスを用いて圧縮した。

参考例 ５ カプセル組成物 方法 １．上記項目１および２を適当な混合機中で１０分間混
合した。

２．上記項目３および４を段階１の混合物に加えそして
５分間混合した。

３．適当な機械により充填した。

参考例 ６ 乾燥非経口投与物形態 （１） ５’−デオキシ−５−フルオロ−シチジンまた
は５’−デオキシ−５−フルオロウリジン計５ｇ蒸留水
７５ｍ１に溶解し、該溶液を細菌学的ろ過（Ｂａｃｔｅ
ｒｉＯｌＯｇｉｃａｌｆｉｌｔｒａｔｉＯｎ）にかけ、
次に無菌的に１０個の滅菌薬瓶に分けた。

該溶液を次に凍結乾燥して薬瓶１ケ当り滅菌乾燥固体５
００〜とした。（２） ５’−デオキシ−５−フルオロ
シチジンまたは５’−デオキシ−５−フルオロウリジン
の清浄な綿状でない結晶を薬瓶１個またはアンプル１個
あたり５００〜の量にて容器に封入しそして加熱滅菌し
た。

上記の乾燥した投与物形態は使用前に注射用水のごとき
適当な滅菌水性溶媒または非経口投与のための等張塩化
ナトリウムもしくは５％デキストローズを加えることに
より再調製される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼の基であり、Ｘはアルキリデン基で
   ある、で示される２′，３′−保護５′−デオキシ−５
   −フルオロシチジン及び−ウリジン。 ２ ５′−デオキシ−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデ
   ン−５−フロオロシチジンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ ５′−デオキシ−２′，３′−Ｏ−イソプロピリデ
   ン−５−フルオロウリデンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。