HU177104B - Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine and -uridine - Google Patents

Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine and -uridine Download PDF

Info

Publication number
HU177104B
HU177104B HU77HO2030A HUHO002030A HU177104B HU 177104 B HU177104 B HU 177104B HU 77HO2030 A HU77HO2030 A HU 77HO2030A HU HO002030 A HUHO002030 A HU HO002030A HU 177104 B HU177104 B HU 177104B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
deoxy
fluorocytidine
fluorouridine
isopropylidene
fluoro
Prior art date
Application number
HU77HO2030A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan F Cook
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU177104B publication Critical patent/HU177104B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Eljárás 5’-dezoxi-5-fluor-citidin és -uridin előállítására
2
Találmányunk tumorellenes szerként felhasználható új pirimidin-nukleozidok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az új 5’-dezoxi-5-fluor-citidin és 5’-dezoxi-5-fluor-uridin és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 5’-dezoxi-5-fluor-citidin és 5’-dezoxi-5-fluor-uridin (mely képletben P jelentése az (A) vagy (B) képletű csoport) és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű (mely képletben R jelentése izopropilidén-csoport és P a fenti jelentésű) vegyületet hidrolizálunk; vagy
b) valamely (III) általános képletű 5’-dezoxi-5’-halogén-5-fluor-citidint vagy S’-dezoxi-S’-halogén-S-fluor-uridint (mely képletben X jelentése halogénatom és P a fenti jelentésű) iners szerves oldószerben katalitikusán hidrogénezünk vagy egy komplex fémhidriddel redukálunk, és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet (mely képletben P jelentése a fent megadott) gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sót képező savval reagáltatjuk.
A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók” kifejezésen az 5’-dezoxi-5-fluor-citidin és 5’-dezoxi5-fIuor-uridin szervetlen vagy szerves savakkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit értjük (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, nitrátok; illetve acetátok, formiátok, maleátok, fumarátok vagy benzoátok).
Eljárásunk a) változata szerint a nukleozid 2’,3’-helyzetű izopropilidén-csoportját önmagában ismert módon hidrolitikus úton hasítjuk le. így pl. az izopropilidén-csoportot trifluorecetsawal szobahőmérsékleten történő kezeléssel hasítjuk le.
Eljárásunk b) változata szerint a (III) általános képletű 5’-halogén-vegyületet poláros protikus oldószerben végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel könnyen a megfelelő 5’-dezoxi-vegyületté alakíthatjuk. A hidrogénezést előnyösen alkanolos (pl. metanolos) közegben, nemesfém-katalizátor (pl. adott esetben hordozóra felvitt palládium, pl. szénre vagy báriumszulfátra felvitt palládium) vagy nikkel jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénezést 0-60 °C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 1-5 atm. nyomáson - előnyösen atmoszférikus nyomáson - végezhetjük el. A reakciót szerves bázis (előnyösen valamely kis szénatomszámú trialkiimin, pl. trietilamin) jelenlétében végezhetjük el.
Az 5’-halogén-vegy öleteknek a megfelelő S’-dezoxi-vegyületekké történő átalakítását továbbá komplex fémhidridekkel is elvégezhetjük. E célra pl. tributilónhidridet, nátriumcianobórhidridet vagy lítium-trietilbórhidridet alkalmazhatunk. A redukciót 0—100° Cos hőmérsékleten, az ilyen típusú redukciónál szokásos iners oldószerekben hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: Az 5-fluor-citidint, illetve 5-fluor-uridint önmagában ismert módon alakíthatjuk a 5 megfelelő 2’,3’-ketállá. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a fluor-nukleozidot szerves szulfonsav (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében, megfelelő szerves oldószerben (előnyösen valamely ketonban, pl. acetonban) kb. 0°C és kb. 60 °C közötti 10 hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten valamely ketálképző-szerrel (pl- 2,2-dimetoxi-propánnal) hozzuk reakcióba.
Az 5’-halogénezéshez kiindulási anyagként a szabad 5-fluor-citidint, illetve 5-fluor-uridint, vagy 15 — előnyösen - 2’,3’-ketáljaikat alkalmazhatjuk. Az 5’-helyzetbe előnyösen bróm- vagy jódatomot vihetünk be. A jód bevitelét pl. valamely jódozószerrel (pl. metil-trifenoxi-foszfoniumjodid — MTPI) poláros aprotikus szerves oldószerben (pl. dimetilform- 20 amid), 0-100 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten történő reagáltatással hajthatjuk végre. A brómot valamely brómozószerrel (pl. trifenilfoszfín-széntetrabromid elegy), poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetilformamid) 10—100°C-os hőmérsékleten 25 történő reagáltatással vihetjük be.
Az 5 ’-dezoxi-5-fluor-citjdin és 5’-dezoxi-5-fluor-uridin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik Ehrlich karcinoma és Sarkoma 180 ellen egéren orális és parenterális adagolás mellett széles dózis- 30 tartományban hatékonynak bizonyultak. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek értékes tumorellenes szerek és a gyógyászatban azonnali vagy késleltetett hatóanyagleadású készítmények alakjában alkalmazhatók. A 35 készítmények a hatóanyagon kívül iners, enterális (pl. orális), vagy parenterális adagolásra alkalmas, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, gumi arabikum, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi 40 olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.) tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), vagy folyékony (pl. oldat, szu$zpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhe- 45 tők, illetve további segédanyagokat (pl. konzerváló-, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgeáló-szerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik.
A tumorellenes hatást az alábbi tesztekkel határozzuk meg:
A teszt-vegyületet az állatoknak való beadás előtt vízben oldjuk.
Sarkoma 180 teszt
18-20 g súlyú albinoegerek jobb lágyéktájába trokár segítségével kis tumordarabkákat (20-30 mg) ültetünk. A tumordarabkákat olyan donorokból vesszük, melyekbe 7—10 nappal korábban szubkután úton szilárd tumorokat ültettünk. A kezelést az átültetés napján kezdjük meg és 8 napon át naponta egyszer végezzük el. Az állatokat az implantálás. után 8 nappal leöljük, a tumorokat kivágjuk és lemérjük. A kezeletlen kontroli-csoport (C) tumorjainak átlagsúlyát összehasonlítjuk a kezelt csoport (T) tumorjainak átlagsúlyával. A tumorgátlás %-ös értékét az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
C - T %-os tumorgátlás =------- · 100 c
Azokat a teszt-vegyületeket tekintjük aktívnak, melyek esetében a %-os tumorgátlás > 50%.
Ehrlich karcinoma teszt
E tumor szilárd formáját oly módon nyerjük, hogy egy aszcitikus tumor sejtszuszpenziójának konyhasó-oldattal 1-10-szeresre hígított szuszpenzióját (0,5 ml) szubkután úton implantáljuk. A donorként alkalmazott 18—20 g súlyú albinoegérbe 7—10 nappal korábban ültettük be a tumort. A kezelést és az eredmények értékelését az előző tesztnél megadott módon végezzük el.
Az I. táblázatban a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyságát igazoljuk, míg a II. táblázatban új vegyületeink tumorellenes hatását két ismert tumorellenes szer aktivitásával hasonlítjuk össze.
I. táblázat
Hrimidin-nukleozidok hatása Sarkoma 180 ellen egéren ’-dezoxi-5-fluor-citidin ’-dezoxÍ-5-fluor-uridin
Dózis x 8 (mg/kg) Kísérleti állatok száma Túlélő állatok száma Gátlás % Kísérleti állatok száma Túlélő állatok száma Gátlás %
400 i.p. 16 14 95
200 16 14 93 16 15 88
100 16 16 86 16 16 88
50 16 15 72 16 15 89
25 16 16 64 16 14 67
12,5 8 8 37 8 7 43
I. táblázat folytatása
5 ’-dezoxi-5 -fluor-citidin 5 ’-dezoxi-5-fluor-uridin
Dózis x 8 (mg/kg) Kísérleti állatok száma Túlélő álatok Gátlás száma % Kísérleti állatok száma Túlélő állatok Gátlás száma %
400 p.o. 16 16 92 16 15 90
200 16 13 82 16 15 90
100 16 14 76 16 16 83
50 16 16 65 16 16 80
25 16 15 76 16 16 75
12,5 24 23 62 16 16 73
6,25 8 7 26 15 15 68
3,12 16 16 51
1,56 8 8 30
II. táblázat
Pirimidin-nukleozidok hatása Ehrlich karcinoma ellen egéren
Teszt-vegyület Dózis x 8 (mg/kg) Kísérleti állatok száma Túlélő állatok száma Gátlás %
5 ’-dezoxi-5 -fluor-citidin 400 i.p. 15 14 91
200 24 23 72
100 16 16 65
50 24 23 57
25 15 15 45
800 p.o. 8 8 99
400 16 16 95
200 24 24 80
100 24 24 71
50 16 16 58
25 16 16 37
5’dezoxi-5-fluor-uridin 400 i.p. 16 14 98
200 24 22 86
100 24 20 71
50 24 23 59
25 24 22 43
800 p.o. 8 8 99
400 16 16 98
200 16 16 90
100 15 15 70
50 8 8 56
25 8 8 27
5’-dezoxi-uridin 200 i.p. 8 8 9
100 8 8 41
2’,5 ’-didezoxi-5-fluor-uridin 400 i.p. 16 14 81
200 16 14 68
100 16 16 37
200 p.o. 8 8 34
Eljárásunk további részletei! a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa g 5-fluor-citidin és 80 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 1500 ml acetonnal és 200 ml 2,2-di- 10 metoxi-propánnal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután fölös mennyiségű szilárd nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá és a sav semlegesítéséig keveijük. A szilárd maradékot leszűijük és acetonnal mossuk, 15 majd a szűrletet és a mosófolyadékot szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml forró etilacetáttal kezeljük. A kristályosodás lassan megindul. A kristályos elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, a kiváló terméket szüljük, etilacetáttal mossuk és vákuum- 20 bán szárítjuk. 99,5 g (94%) 2’,3’-0-izopropilidién-5-fluor-citidint kapunk. A tennék mintája metanol-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 182—184°C-on olvad.
g 2’,3’-O-izopropilidén-5-fluor-citidin és 60 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodid 300 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyhez 100 ml metanolt adunk, majd 30 perc múlva 30 olajos konzisztencia eléréséig bepároljuk és az olajos maradékot 700 ml etilacetát és 700 ml 5%-os vizes nátriumtioszulfát-oldat között megosztjuk. Az etilacetátos réteget egyszer 700 ml vizes tioszulfát-oldattal és kétszer 700 ml vízzel mossuk, majd 35 bepároljuk és a visszamaradó olajat 400 ml forró etilacetátban oldjuk. A forró oldathoz kezdődő kristályosodásig hexánt adunk. Az oldatot 0°C-on állni hagyjuk, majd a kiváló kristályos csapadékot szüljük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 40 Az anyalúg feldolgozása után összesen 30,1 g (69%) 5 ’-dezoxi-5 ’-j ód-2 ’ ,3 ’-O-izopropilidén-5 -fluor-citidint kapunk. Op.: 192-194 °C.
g 5’-dezoxi-5’-jód-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor- 45 -citidin, 500 ml metanol és 20 ml trietilamin oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 25 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében állandó keverés közben 30 percen át hidrogénezzük. A katalizátort CelitenR való átszűréssel eltávo- 50 lítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk és 200 ml etilacetáttal kezeljük. Egy éjjelen át állni hagyjuk, majd a kristályokat leszűijük, a szűrletet kb. 100 ml-re bepároljuk és ismét egy éjjelen át állni hagyjuk. A képződő kristályokat leszűijük és a 55 szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Habszerű anyag alakjában 31 g (93%) 5’-dezoxi-2’,3’O- izopropilidén-5-fluor-citidint kapunk. A fenti terméket kristályos pikrát-sója alakjában azonosítjuk (op.: 168-170 °C). 6G g 5’-dezoxi-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-citídint 40 percen át 200 ml 90%-os trifiuorecetsawal kezelünk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot a víz és trifluorecetsav eltávolítása céljából 65 etanoílal többször bepároljuk, majd 400 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot trietilaminnal meglúgosítjuk; a kristályosodás néhány perc alatt megkezdődik. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szüljük, etilacetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 14 g (49%) 5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk. További anyagmennyiséghez oly módon jutunk, hogy az anyalúgot kovasavgél-oszlopon (600 g) kromatografáljuk és 4 liter etilacetáttal, majd 4 liter 5 :1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk és Dowex 50R oszlopra (Ff-forma; 2,3· 60 cm) visszük fel. Az oszlopot vízzel, majd 1 n ammóniával mossuk. Az ammóniás frakciókat szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon további 6,7 g 5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk. Összkitermelés:
20,7 g (78%). Op.: 209-211 °C.
2. példa
1,5 g 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-citidin, 30 ml metanol és 1 ml trietilamin oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 0,75 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 90 percen át hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük, metanollal mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot Dowex 50R oszlopra (Ff-forma, 2,3x30 cm) viszszük fel. Az oszlopot előbb 1 liter vízzel, majd 2 liter 2n vizes ammóniumhidioxid-oldattal eluáljuk. Az ammóniás eluátumot szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml etanolban kétszer felvesszük, bepároljuk, majd etanolból átkristályosítjuk, 0,685 g (69%) 5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk. Op.:
207-208 °C.
A kiindulási anyagot az alábbi két eljárással állíthatjuk elő:
a) 5-fluor-citidinből
2,61 g 5-fluor-citidin és 50 ml dimetilformamid oldatához 5,42 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodidot adunk és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Minthogy a reakcióelegyben vékonyrétegkromatográfiás úton még kiindulási anyag mutatható ki, további 5,42 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodidot adunk hozzá. A reakcióelegyhez 90 perc múlva 10 ml metanolt adunk, majd újabb 15 perc elteltével az oldatot olajos konzisztencia eléréséig bepároljuk. A maradékot 30 ml 1:1 térfogatarányú etilacetát-metanol elegyben oldjuk és kovasavgél-oszlopra (600 g) felvisszük. Az oszlopot 10:1 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. 20 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A 190—280 sz. frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a szilárd maradékot 30 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot Dowex 50R oszlopra felvisszük (ff-forma, 2,3x40 cm). Az oszlopot előbb vízzel, mqd 2n ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk. A kristályos massza (200 mg; 5,4%) etanolos átkristályosítása után 187-189 °C-on olvadó terméket kapunk.
b) 5 ’-dezoxi-5 ’-j ód-2 ’,3’-izopropilidén-5-fluor-citidinből g 5’-dezoxi-5’-jód-2’,3’O-izopropilidén-5-fluor-citidin és 100 ml 9 :1 térfogatarányú trifluorecetsav-víz elegy oldatát 70 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 200—200 ml etanollal kétszer bepároljuk, végül 200 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot trietilaminnal semlegesítjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló kristályos anyagot szüljük és szárítjuk. 16,8 g (93%) 5*-dezoxi-5’-jód-5-fluor-citidint kapunk.
3. példa g 5-fluor-uridin és 39,3 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 750 ml acetonnal és 94 ml 2,2-dimetoxi-propánnal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 50 percen át keveijük. Az átlátszó oldathoz fölös mennyiségű szilárd nátriumhidrogénkarbonátot adunk és a reakcióelegyet addig kevegűk, míg pH-ja semleges értéket mutat. A szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk, acetonnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 2 liter etilacetátból átkristályosítjuk. 48 g (83%) 2’,3’-O-izopropilidén-5-fluor-uridint kapunk. Op.: 196-197 ZC.
46,4 g 2’,3’-O-izopropilidén-5-fluor-uridin és 250 ml vízmentes dimetilformamid oldatához
86,7 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodidot adunk és a reakcióelegyet 50 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután 200 ml etanolt adunk hozzá, az oldatot 30 perc múlva bepároljuk és az olajos maradékot 1 liter etilacetát és 1 liter 5%-os nátriumtioszulfát-oldat között megosztjuk. Az etilacetátos réteget kétszer 1 liter vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 350 ml etilacetátból kristályosítjuk. 52,9 g (85%) 5’-dezoxi-5’-jód-2’,3’-O-izopropilidén-5-fluor-uridint kapunk. Op.: 202-203,5 ° C.
g 5’-dezoxi-5’-jód-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-uridin, 800 ml metanol és 15 ml trietilamin oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 12, g 5%-os,palládium-szén katalizátor jelenlétében állandó keverés közben 90 percen át hidrogénezzük. A katalizátort CeliteR-en leszűgük, metanollal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 1 órán át 200 ml etilacetáttal kezeljük, majd a kiváló kristályos csapadékot szűgük és a szűrletet térfogatának kb. felére bepároljuk, egy éjjelen át állni hagyjuk és újra leszűgük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 5 ’-dezoxi-2 ’,3 ’-O-izopropilidén 5 -fluor-uridint kapunk (UV (CH3OH): Amax 204 mm (e 10900) és 267 nm (e8670); IR (KBr): 3380, 3200, 1710, 1670 cm1].
A fenti terméket 200 ml 90%-os vizes trifluorecetsawal 1 órán át kezeljük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot a víz és trifluorecetsav eltávolítása céljából etanollal többször bepároljuk, végül etilacetátból kristályosítjuk. 11,35 g 5’-dezoxi-5-fluor-uridint kapunk. Op.:
189—190 °C.
4. példa
291 mg 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-uridin, 10 ml metanol és 0,5 ml trietilamin oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus-nyomáson 145 mg 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűgük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot minimális menynyiségű forró etilacetátban oldjuk. A lehűléskor kiváló trietilammóniumjodidot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 130 mg (68%) 5’-dezoxi-5-fluor-uridint kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 5-fluor-uridinből
2,62 g 5-fluor-uridin és 50 ml dimetilformamid oldatához 5,42 g metil-trifenoxi-foszfóniumjodidot adunk, majd a reakcióelegyet 105 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk, majd 30 perc elteltével bepároljuk. A visszamaradó olajat 30 ml etilacetátban oldjuk és kovasavgél-oszlopra (500 g) visszük fel. Az oszlopot etilacetáttal eluáljuk; 20 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A 61—130 sz. frakciót összegyűjtjük, szárazra pároljuk és 50 ml forró etilacetátban oldjuk. Ezután 10 ml hexánt adunk hozzá; kristályos anyag válik ki. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, a kristályos csapadékot szűgük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Az anyalúg feldolgozása után összesen 1,13 g (30%) 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-uridint kapunk. Op.: 174,5-175,5 °C.
b) 5 ’-dezoxi-5 ’-j ód-2 ’,3 ’-O-izopropilidén-5-fluor-uridinből g 5’-dezoxi-5’-jód-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-uridint szobahőmérsékleten 15 percen át 30 ml 9 :1 térfogatarányú trifluorecetsav-víz eleggyel kezelünk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 100-100 ml etanollal kétszer bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 1,865 g (88%) 5’-dezoxi-5’-jód-fluor-uridint kapunk.
5. példa
509 mg 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-uridint 5 ml dimetilszulfoxidban oldunk és 252 mg nátriumbórhidrid hozzáadása után 17 órán át 80°C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 25 ml 1%-os vizes ecetsawal elegyítjük és a gázfejlődés befejeződése után vízzel 50 ml-re töltjük fel.
Ezután grafitszénnel töltött oszlopon (245 ml) kromatografáljuk és 600 ml 5 : 1 :4 térfogatarányú metanol-tömény ammóniumhidroxid-víz eleggyel eluáljuk, majd kovasavgél-oszlopon (100 mg) kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Hosszú fehér 188°C-on olvadó tűkristályok alakjában 23%-os kitermeléssel 5’-dezoxi-5-fluar-uridint kapunk.
6. példa
735 mg 5’-dezoxi-5-fluor-citidint 3 ml vízben oldunk. Az oldathoz 3 ml In vizes sósavat
adunk, majd szárazra pároljuk, a maradékot kétszer 20 ml etanolban felvesszük és ismét szárazra párol- 5
iuk. Etanol és etilacetát elegyéből történő átkristá-
lyosítás után 578 mg (68%) 5’-dezoxi-5-fluor-citi-
din-hidrokloridot kapunk. Op.: 159- -160 C. 10
7. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
15
mg mg
1. 5’-Dezoxi-5-fluor-
citidin, vagy 5’-dezoxi-5-fluor- 20
-uridin 250 500
2. Mechanikusan kezelt keményítő 25 50 25
3. Előzselatinált keményítő 25 50
4. Kukoricakeményítő 25 50 30
5. Sztearinsav 2,5 2,5
6. Magnéziumsztearát 1,5 3,0
összsúly 329,0 655,5 35
A tabletták készítése oly módon történik, hogy az 1-4, komponenst összekeverjük, vízzel granuláljuk, egy éjjelen át szántjuk, majd megőröljük. Az őrleményhez az 5-6. komponenst tartalmazó pre- 40 mixet hozzáadjuk, majd 5 percen át alaposan átkeveijük és tablettákká préseljük.
8. példa 45
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
mg mg 50
1. S’-Dezoxi-5-fluor-
-citidin, vagy
5’-dezoxi-5-fluor-
-uridin 250 500
55
2. Polivinilpirrolidon 25 50
3. Mechanikusan kezelt
keményítő 25 50
60
4. Kukoricakeirhényítő 25 50
5. Magnéziumsztearát 2,5 5,0
összsúly: 327,5 655,0 65
A tablettákat oly módon készítjük el, hogy az
1., 3. és 4. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeveijük, a 2. komponenssel alkoholban. granuláljuk, egy éjjelen át szárítjuk és megőröljük. A granulátumhoz hozzáadjuk a magnéziumsztearátot és a keverékből tablettákat préselünk.
9. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
mg mg
1. 5 ’-Dezoxi-5-fluor-citidin, vagy 5’-dezoxi-5-fluor-uridin 250 500
2. Kukoricakeményítő 50 50
3. Magnéziumsztearát 2 5
4. Talkum 10 20
összsúly: 312 575
Az 1. és 2. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd a 3. és 4. komponenst hozzáadjuk. Ezután 5 percen át alaposan összekeverjük és megfelelő berendezésben kapszulákba töltjük.
10. példa
a) 5 g 5’-dezoxi-5-fluor-citidint, vagy 5’-dezoxi-5-fluor-uridint 75 mi desztillált vízben oldunk. Az oldatot bakteriológiai szűrésnek vetjük alá, majd steril körülmények között 10 ampullába töltjük. Az ampullák tartalmát fagyasztva szárítjuk; minden ampulla 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
b) 500 mg tiszta kristályos 5’-dezoxi-5-fluor-citidint, vagy 5’-dezoxi-5-fluor-uridint ampullákba töltünk, az ampullák nyílását olvasztással lezáijuk és hővel sterilezzük.
Az ily módon előállított száraz ampullákból adagolás előtt vizes oldószerrel (pl. injekciós célokra alkalmas víz, izotóniás nátriumklorid-oldat, vagy 5%-os dextróz-oldat) parenterális alkalmazásra alkalmas oldatot készítünk.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű 5’-dezoxi-5-fluor-citidin és 5’-dezoxi-5-fluor-uridin (mely képletben P jelentése az (A) vagy (B) képletű csoport) és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű (mely képletben R jelentése izopropilidén-csoport és P a fenti jelentésű) vegyületet hidrolizálunk:, vagy
b) valamely (III) általános képletű 5’-dezoxi-5’-halogén-5-fluor-citidint vagy 5’-dezoxi-5’-halogén-5-fluor-uridint (mely képletben X jelentése halogénatom és P a fenti jelentésű) iners szerves oldószerben katalitikusán hidrogénezünk vagy egy komplex fémhidriddel redukálunk, és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet (mely képletben P jelentése a fent megadott) gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót képező savval reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 5 ’-dezoxi-2’,3’-0-izopropilidén-5-fluor-citidint vagy 5’-dezoxi-2’,3’-O-izopropilidén-5-fluor-uridint triflu- 15 orecetsawal hidrolizálunk.
3. Az 1. igénypont b) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-citidint illetve 5’-dezoxi-5’-jód-5-fluor-uridint redukálunk.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerin; i eljárás továbbfejlesztése tumorellenes hatásgyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy 5’-dezoxi-5-fluor-citidint, vagy
10 gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, vagy1 5’-dezoxi-5-fluor-uridint, vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk.
HU77HO2030A 1976-12-20 1977-12-16 Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine and -uridine HU177104B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/752,510 US4071680A (en) 1976-12-20 1976-12-20 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177104B true HU177104B (en) 1981-07-28

Family

ID=25026612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77HO2030A HU177104B (en) 1976-12-20 1977-12-16 Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine and -uridine

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4071680A (hu)
JP (2) JPS5834479B2 (hu)
AR (2) AR220692A1 (hu)
AT (1) AT355733B (hu)
AU (1) AU515446B2 (hu)
BE (1) BE861984A (hu)
CA (1) CA1085390A (hu)
DE (1) DE2756653C2 (hu)
DK (2) DK147858C (hu)
ES (2) ES465217A1 (hu)
FI (1) FI63946C (hu)
FR (1) FR2374334A1 (hu)
GB (1) GB1589688A (hu)
GR (1) GR70039B (hu)
HK (1) HK78284A (hu)
HU (1) HU177104B (hu)
IE (1) IE46107B1 (hu)
IL (2) IL53589A (hu)
IT (1) IT1089318B (hu)
LU (1) LU78717A1 (hu)
MC (1) MC1174A1 (hu)
MY (1) MY8500246A (hu)
NL (1) NL178878C (hu)
NO (1) NO145307C (hu)
NZ (1) NZ185965A (hu)
PH (1) PH12784A (hu)
PT (1) PT67429B (hu)
SE (1) SE440361B (hu)
YU (2) YU40688B (hu)
ZA (1) ZA777238B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU724533A1 (ru) * 1977-08-02 1980-03-30 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср 1-(5-Фторурацилил-1) - - глюкофурануронова кислота или ее ацилзамещенный лактон,обладающие антибластическим действием
FR2428638A1 (fr) * 1978-06-15 1980-01-11 Aec Chim Organ Biolog Nouveau derive de la xylidine-3,4, sa preparation et son utilisation
CA1135258A (en) 1979-06-15 1982-11-09 Richard D'souza Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine
US5077279A (en) * 1986-05-01 1991-12-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine anti-viral composition
US4916122A (en) * 1987-01-28 1990-04-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition
US4841039A (en) * 1986-05-01 1989-06-20 Emory University 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents
US5455339A (en) * 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
US5084445A (en) * 1986-05-01 1992-01-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine
US5190926A (en) * 1987-01-28 1993-03-02 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-azido-2',3'-dideoxypyrimidines and related compounds as antiviral agents
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
US5384396A (en) * 1988-02-23 1995-01-24 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the deoxygenation of nucleosides
US5077280A (en) * 1988-04-12 1991-12-31 Brown University Research Foundation Treatment of viral infections
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
US5141943A (en) * 1990-04-12 1992-08-25 Brown University Research Foundation 5-benzyl barbiturate derivatives
US5278167A (en) * 1992-05-13 1994-01-11 Brown University Research Foundation 6-pyridyl substituted pyrimidine derivatives
US6593467B2 (en) 1997-05-23 2003-07-15 Clariant Finance (Bvi) Limited Process for the preparation of a deoxyuridine derivative
IT1291983B1 (it) * 1997-05-23 1999-01-25 Pro Bio Sint Srl Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
CN1931869B (zh) * 2005-09-14 2011-05-11 上海瑞广生化科技开发有限公司 5’-脱氧-5-氟胞苷类衍生物，它的制备方法及其用途
CN105343029B (zh) * 2015-12-08 2018-10-12 上海朝晖药业有限公司 一种去氧氟尿苷胶囊及其制备方法
BR112021001652A2 (pt) * 2018-08-03 2021-05-04 Cellix Bio Private Limited composto e composição farmacêutica

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687931A (en) * 1970-03-19 1972-08-29 Syntex Corp Halogenated purine and pyrimidine nucleosides and process therefor
US3928319A (en) * 1971-06-16 1975-12-23 Syntex Inc 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same
JPS5545560B2 (hu) * 1972-11-28 1980-11-18
JPS5726278B2 (hu) * 1973-03-13 1982-06-03
US3910885A (en) * 1974-03-12 1975-10-07 Syntex Inc 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore

Also Published As

Publication number Publication date
FI63946C (fi) 1983-09-12
DK148745B (da) 1985-09-16
FI63946B (fi) 1983-05-31
LU78717A1 (hu) 1979-02-02
NL178878C (nl) 1986-06-02
JPS5395982A (en) 1978-08-22
YU44478B (en) 1990-08-31
AR225410A1 (es) 1982-03-31
DK147858C (da) 1985-06-10
YU204984A (en) 1985-08-31
IT1089318B (it) 1985-06-18
NZ185965A (en) 1979-03-28
DE2756653A1 (de) 1978-06-22
NL7714069A (nl) 1978-06-22
FR2374334B1 (hu) 1981-11-27
PT67429B (en) 1979-12-19
FR2374334A1 (fr) 1978-07-13
NO774375L (no) 1978-06-21
ES471584A1 (es) 1979-01-16
ES465217A1 (es) 1978-12-01
IL53589A0 (en) 1978-03-10
DK148745C (da) 1986-03-17
AT355733B (de) 1980-03-25
ATA909577A (de) 1979-08-15
GR70039B (hu) 1982-07-26
JPS5834479B2 (ja) 1983-07-27
SE440361B (sv) 1985-07-29
DE2756653C2 (de) 1982-06-24
MY8500246A (en) 1985-12-31
AR220692A1 (es) 1980-11-28
GB1589688A (en) 1981-05-20
IL53589A (en) 1981-05-20
AU515446B2 (en) 1981-04-02
BE861984A (fr) 1978-06-19
IE46107B1 (en) 1983-02-23
AU3149177A (en) 1979-06-21
YU302277A (en) 1983-01-21
DK566777A (da) 1978-06-21
MC1174A1 (fr) 1978-09-25
HK78284A (en) 1984-10-26
FI773804A (fi) 1978-06-21
JPS5747000A (en) 1982-03-17
IE46107L (en) 1978-06-20
JPS5936999B2 (ja) 1984-09-06
DK147858B (da) 1984-12-24
CA1085390A (en) 1980-09-09
DK531781A (da) 1981-11-30
IL61311A0 (en) 1980-12-31
NO145307C (no) 1982-02-24
NO145307B (no) 1981-11-16
PH12784A (en) 1979-08-17
YU40688B (en) 1986-04-30
US4071680A (en) 1978-01-31
ZA777238B (en) 1978-09-27
PT67429A (en) 1978-01-01
SE7714462L (sv) 1978-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU177104B (en) Process for preparing 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine and -uridine
EP0717748B1 (fr) Composes 2' ou 3'-deoxy- et 2', 3'-dideoxy-beta-l-pentofuranonucleosides, procede de preparation et application therapeutique, notamment anti-virale
JPH0723394B2 (ja) 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JP2002503212A (ja) 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用
JPH0662663B2 (ja) デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体
EP0129984B1 (en) Novel 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same
Pravdic et al. The formation of acetylated oxazolines through the action of zinc chloride and acetic anhydride on 2-acylamino-2-deoxyaldoses
US3920630A (en) 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation
JPS63502180A (ja) アミノグリコシド　ステロイド、それらの製造方法、それらの使用法及びそれらを含有する治療用組成物
IKEHARA et al. Studies of nucleosides and nucleotides. XLIX. Synthesis of 8-fluoroadenosine
US3792040A (en) Acyl derivatives of o2,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)-cytosines and methods of preparing
Chu et al. Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides
US4954485A (en) 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them
ONODERA et al. Synthesis of 2-Amino-2-deoxy-β-D-glucosides via 3, 4, 6-Tri-O-acetyl-2-benzyl-sulfonamido-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl Bromide
JPH05500666A (ja) 抗ウィルス剤及び抗癌剤としての２′―デオキシ―４′―チオリボヌクレオシド
BG60540B2 (bg) нови нуклеозиди и метод за тяхното получаване
US5374626A (en) 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals
JPS6054960B2 (ja) 抗しゆよう性セプタシジン類似体
US3651044A (en) Process for preparing 5-halocytosine-1-nucleosides
KR860001867B1 (ko) 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법
KR810000584B1 (ko) 뉴클레오시드의 제조방법
JPS6061591A (ja) ２′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤
JPS6312477B2 (hu)
JPS6270387A (ja) ４−アミノ−３−ハロ−２−ピリジノンヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物
JPS6136293A (ja) ２‐β‐Ｄ‐リボフラノシルセレナゾール‐４‐カルボキサミドの改良された製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628