JPH05500666A

JPH05500666A - 抗ウィルス剤及び抗癌剤としての２′―デオキシ―４′―チオリボヌクレオシド

Info

Publication number: JPH05500666A
Application number: JP2513081A
Authority: JP
Inventors: モンゴメリー，ジョン　エイ．; セクリスト，ジョン　エイ．，ザ　サード
Original assignee: サザンリサーチインスティテュート
Priority date: 1989-09-15
Filing date: 1990-09-14
Publication date: 1993-02-12
Anticipated expiration: 2016-09-10
Also published as: EP0491793A1; JP3207852B2; AU6401490A; DE69034209D1; EP0491793A4; ATE311399T1; ES2253732T3; WO1991004033A1; EP0491793B1; DE69034209T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウィルス剤及び抗癌剤としての２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド本発明は２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド及びその製造において有用な中間体、並びに抗ウィルス剤及び抗癌剤としての２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドの利用に関する。

ヌクレオシドは、プリン又はピリミジンのいづれかの誘導体である窒素含有複素環式塩基に連結したフラノース環におけるペントース垢を含んで成る分子である。４′−チオヌクレオシドはヌクレオシドであってそのフラノース環酸素が硫黄に置き代わられているものである。２′−デオキシ−４′〜チオリポヌクレオシドは４′−チオヌクレオシドであってペントース糖が２′−デオキシ−Ｄ−リボースであるものである。

本明細書で用いる語「ヌクレオシド」、「４′−チオヌクレオシド」及び「２′ −デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド」は、窒素含有複素環式塩基がプリン及びピリミジン塩基に関連するが、環が改変されているもの、例えば３−デアザプリン、７−デアザプリン、８−アザプリン、２−アザプリン、５−アザピリミジン、６−アザピリミジン及び３−デアザピリミジンを含む窒素含有複素環式塩基である化合物、並びに該２′−デオキシーＤ−リボースの３位もしくは５位又はその両方にてアシル保護基を有す化合物も含む。

２、　ＩＳｉ迷技専■韮団複数の４′−チオヌクレオシドが論文において報告されている。Ｒｅ１ｓｔら、Ｊ、Ａｍ、Ｃ１且」、Ｓｏｃ、、８６゜５６５８　（１９６４）は、Ｌ及びＤ型の４′−チオリボアデノシンを開示している。４′−チオリボアデノシンの生物学的作用は、ＭｉｕｒａらのＰｕｒｉｎｅ　ａｎｄ　Ｐ　ｒｉｍｉｄｉｎｅ　Ｍｅｔａｂｏ上±ｓｍ−ユＪ　Ｍａｎ、−Ｙエヱ」ｒｔ　Ｂ（Ｐ　１　ｅｎｕｍ　Ｐｕｂ　Ｉ　ｉ　ｓ　ｈ　ｉｎｇ　Ｃ。

ｒｐ、、１９８６）頁６６７において開示されている。ＲｉｃｈｉｅらのＣａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、５６，７９４　（１９７７〕は９−（３−デオキシ−４−チオ−β−り一エリトローベントフラノシル）アデニン（４′−チオコルジセピン［４’　−ｔｈ　１ｏｃｏｒｄｙｃｅｐ　１ｎ））の合成を開示している。Ｒｅ１ｓｔらの丈工旦工」−Ｊ■Ｌ（四工、３３，１８９　（１９６８）は４−チオーＤ−キシロース及び４−チオーＤ−アラビノースのアデニンヌクレオシドの合成を開示している。０ｔｏｔａｎｉらのＪ９Ｍｅｄ、　Ｃｈ、ｅｍ、−、１７゜５３５　（１９７４）は、４′−千オー１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び２，２′−無水−４′−チオ−１−β−アラビノフラノシルシトシン塩酸塩の製造及びその抗腫瘍活性を開示している。

特定の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドの詳細、製造及び利用は論文において見い出せなかった。ＦｕらのＪ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｍ、、４１．３８３１　（１９７６）は、アノマーメチル−２−デオキシ−４−チオーＤ−エリトローペントフラノシドの製造のため方法を開示し、そしてこのフラノシドが２′− デオキシ−４′−チオヌクレオシドの合成のための先駆体として利用できることを述べている。

光所又旦整一定の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドは抗ウィルス及び抗癌作用を有すことがこの変分った。従って本発明により、次式により表わされる新規の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド；（式中：〜Ｂは、Ｂがアルファー又はベーターのいづれかでありうることを示し、そしてＢは、ピリミジン、５−アザピリミジン、６−アザピリミジン、３−デアザピリミジンプリン、３−デアザプリン、７−デアザプリン、８−アザプリン及び２−アザプリン塩基より成る群から選ばれる窒素含有複素環式塩基である）を提供する。「ピリジン塩基」なる語は、ウラシル（２，４−ジオキソピリミジン）、チミン（５−メチル−２，４−ジオキソピリミジン）、シトシン（４−アミノ−２−オキソピリミジン）及び５−メチルシトシン（４−アミノ−５−メチル−２−オキソピリミジン）、並びにそのＣ５複素環式炭素に結合したハロゲンを有す誘導体を含むがそれらに限定されない任意のピリミジン誘導体を意味する。

「５−アザピリミジン塩基」なる語は、５−アザ−２，４−ジオキソピリミジン及び４−アミノ−５−アザ−２−オキソピリミジンを含むがそれらに限定されない任意の５−アザピリミジン誘導体を意味する。「６−アザピリミジン塩基」なる語は、６−アザ−２，４−ジオキソピリミジン、４−アミノ−６−アザ−２− オキソピリジン及びそのＣ５複素環弐炭素に結合したメチル基又はハロゲンを有す誘導体を含むがそれらに限定されない任意の６−アザピリミジン誘導体を意味する。「３−デアザピリミジン塩基」なる語は、３−デアザ−２，４−ジオキソピリミジン、４−゛アミノー３−デアザー２−オキソピリミジン及びそのＣ５複素環式炭素に結合したメチル基又はハロゲンを有す誘導体を含むがそれらに限定されない任意の３−デアザピリミジン誘導体を意味する。「プリン塩基Ｊなる語は、アデニン（６−アミノプリン）、グアニン（２−アミノ−６−オキソプリン）、２．６−ジアミツブリン、１−６−ジヒドロ−６−オキソプリン及びそのＣ２複素環弐炭素に結合したハロゲンを有す誘導体を含むがそれらに限定されない任意のプリン誘導体を意味する。「３−デアザプリン塩基」なる語は、６−アミノ−３−デアザプリン、３−デアザ−６−オキソプリン及びそのＣ２複素環式炭素に結合したアミノ基又はハロゲンを有す誘導体を含むがそれらに限定されない任意の３−デアザプリン誘導体を意味する。

「７−デアザプリン塩基」なる語は、６−アミツーツーデアザブリン、７−ジアザ−６−オキソブリン及びそのＣ２複素環式炭素に結合したアミノ基又はハロゲンを有す誘導体を含むがそれらに限定されない、任意の７−デアザプリン誘導体を意味する。「８−アザプリン塩基」なる語は、６−アミノ−８−アザプリン、８−アザ−６−オキソプリン及びそのＣ２複素環式炭素に結合したハロゲンを有す誘導体を含むがそれらに限定されない任意の８−アザプリン誘導体を意味する。

［２−アザプリン塩基」なる語は、６−アミノ−２−アザプリン及び６−アザ− ６−オキソプリンに含むがそれらに限定されない任意の２−アザプリン誘導体を意味する。上記の化学式におけるＲ’及びＲ２は同−又は異なることができ、そして水素又は通常のアシル保護基でありうる。

本発明は以下の通りに例示できる。ここで本発明に含まれる化合物は次式により表される：（式中；〜ＢはＢがアルファー又はベーターのいづれかであることを示し、そしてＢは以下の窒素含有複素環式塩基より成る群から選ばれ：〔ここでＸＩ　、Ｘｚ、Ｘ３＋　Ｘ４．ＸＳ、Ｘ＆、Ｘ７．Ｘａ＝Ｈ，ＮＨ，又はハロゲンである〕〔ここでＸ９．Ｌ。、Ｘ＋１．　Ｘｌｚ、ＸＩ：１．Ｘｌ４＝Ｈ，ＣＨ：１又はハロゲンである〕そしてＲ’及びＲ２は同−又は異なることができ、そして水素又はアシル保護基でありうる）。

好ましくは、該窒素含有複素環式塩基は、以下のプリン及びピリミジン塩基より成る群から選ばれる：（ここで、Ｘ、５．Ｘ、、＝Ｈ，ＮＨ２又はハロゲンである）、（ここで、Ｘ＋？、ＸＩａ＝Ｈ，ＣＨ：ｌ又はハロゲンである）。

本発明の他の観点に従って、ウィルス感染症、例えば単純ヘルペスウィルス１又は２型により引き起こされる感染症に苦しむ、人間を含む宿主動物に、先に定義した治療的に有効な量の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドを投与せしめる。

本発明の他の観点に従って、癌に苦しむ人間を含む宿主動物に、先に定義した治療的に有効な量の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドを投与せしめる。「癌」なる語は、任意の新しい且つ異常な細胞増殖、特に非調節下且つ進行性である組織の新しい増殖を意味する。本発明の化合物は例えば白血病、内皮腫瘍、リンパ腫、漿膜腫瘍、ウィルム腫瘍、神経芽細胞腫、横絞筋肉腫、精巣の腫瘍並びに胸及び肺の腫瘍に利用されうる。

本発明の更に他の観点に従い、一定の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドの製造に有用な新規の中間体が提供された。

１１ｍ順ｎ哩２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドの合成は、成上の１−〇−メチルー２−デオキシー４−チオ−α、β−Ｄ−リボフラノース、ＨＯであって、その製造が本明細書に参考文献として組入れている、ＦｕらのＪ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｍ、、４１．３８３１　（１９７６）に詳細されているものから出発することによって実施されうる。成上の化合物をＰ−）ルオイルクロリドと反応１’ｏｌＯ次にこのメチル基をアセチル基によって置換せしめ、成立の化合物を得る。

Ｔｏｌ○ 該２′−デオキシー４′−チオリボヌクレオシドは、化合物主を窒素含有複素環式塩基とカップリングせしめ、その後このトルオイル保護基を除去することによって製造される。

（Ｓａｎｅｙｏｓｈｉら、Ｃｈｃｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　１．。

２７．２５１８　（１９７９）を参照のこと）。同様の方法において、化合物主を３−デアザプリン、７−デアザプリン、８−デアザプリン又は２−アザプリンと結合せしめる。触媒、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシラン及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを用いて化合のこと）。同様の方法において化合物＾を５′−アザピリミジン、６−アザピリミジン及び３− デアザピリミジンと結合せしめる。このカップリング反応はほとんどの場合においてα及びβヌクレオシドを共に提供する。アノマーは常用の方法により選別されうる。

本発明のプリン化合物の製造の実例として、化合物ユを塩化錫（ＩＶ）の存在下において２．６−ジクロロプリンと反応せしめて式４の化合物を得ることができる。

化合物上を飽和エタノール性ＮＨ３と反応セしめて式上の化合物を得ることができる。

ＨＯ化合物↓をアジ化ナトリウムと反応せしめて次式の化合物を得ることもでき、ｏＩＯ化合物１の脱保護は成立の化合物を提供する。

ＨＯ化合物工は成度の化合物へと還元されうる。

ＨＯ化合物主は塩化錫（ｎ）の存在下において２−フルオロアデニンと反応して、式ユの化合物を提供することもできる。

ｏＩＯトルオイル保護基の除去は、式ユ」−の化合物を提供する。

化合物ユは塩化錫（ＩＶ）の存在下において６−クロロプリンと反応して式ユの化合物も提供できうる。

ｏＩＯ飽和エタノール性Ｎ　Ｈ’ｓ　との反応は、式ユの化合物を提供する。

化合物ユは成上土の化合物に還元されうる。

ＨＯ本発明のピリミジン化合物の製造の実例として、成立の化合物をウラシルと結合せしめて式ユの化合物を提（共せしめることができる。

トルオイル保護基の除去は成上旦の化合物を提供する。

成立の化合物をチミンと結合させて式土工の化合物を提（共せしめることもできる。

トルオイル保護基の除去は式土主の化合物を提供する。

本発明の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドの合成の実施において、該トルオイル保ｉＩ基以外のその他のアシル保護基を利用することができる。更に、常用のアシル保護基を常用の方法を利用して、該２′−デオキシー４′−チオリボヌクレオシドの３′位もしくは５′位又はその両方に置換あるいは付加せしめることができうる。

以下の実施例は上記の化合物の製造の実例を示す。これらの実施例において、Ｍ　ｅ　ＯＨはメチルアルコール、ＥｔＯＨはエチルアルコール、そしてＭｅｚＳ〇−ｄ６はジュウテリム化ジメチルスルホキシド（ＣＤ３）２Ｓｏである。

裏施糎土１−〇−アセチルー２−デオキシー４−千オー３．５−ジーＯ−−）ルオイルー α、−Ｄ−リボフラノース（成立）。

シーブ乾燥ピリジン２５ＯｍＬ中の１−０−メチル−２−デオキシ−４−チオー α、β−Ｄ−リボフラノース（成上）（１０ｇ、６０．９７ミリモル）の溶液にＰ−トルオイルクロリド（２３，５７ｇ、１５２．５ミリモル）を０〜５°Ｃにて滴下せしめた。冷却湯浴を取り除いた。１０時間にわたる反応の後、この反応はＴＬＣ（シクロヘキサン−エチルアセテート５　：　１）により示される通り、実質的に完了した。この反応混合物を氷冷水混合物に注ぎ入れ、１時間撹拌し、その後ＣＨＣｌ：ｌ　５００ｍＬによって希釈し、全量を１０１００Ｏにした。この水性層をＣＨＣ１３（２Ｘ　Ｌ　ＯＯｍＬ）により抽出せしめた。混合有機抽出物を希薄硫酸（２０ＯｍＬ）　、水性炭酸水素ナトリウム（２Ｘ　２０　ＯｍＬ）及び水により中性となる迄洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４により乾燥せしめ、そしてエバボレートして乾燥せしめた。この残渣をＣＨ３Ｃ１３（２０ＯｍＬ）に溶解し、そして直径９ｃｍ、厚み４ｃｍのシリカゲルの層に濾過せしめ、ＣＨＣｌ３　（２ＸＩＱＯｍＬ）で洗浄し、そしてこげ茶色の固体としての１−〇 −メチルー２−デオキシー４−千オー３．５−Ｏ−ｐ−）ルオイルーα、β−Ｄ −リボフラノース（式２）（２４ｇ）を得るために乾燥する迄エバボレートせしめた。これを、無水酢酸（２０ＯｍＬ）　、氷酢酸（２００ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（２，４ｇ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）を含む酵解混合物に溶かし、４０°Ｃで１時間温め、次いで無水酢酸ナトリウムの添加によって分解せしめた。得られる混合物を真空において３０“Ｃ以下の温度で乾燥する迄エバボレートせしめた。この残渣を５００ｍＬの水と３００ｍＬのＣＨ３に分けた。

混合ＣＨＣｌ：＋層を真空において乾燥する迄エバボレートし、次いで数回メタノールを加え、そして微量の無水酢酸をなくすために真空において除去せしめた。この残渣を、１００ｇのシリカゲルを含むフラッシュカラムにより精製し、そして６：１のシクロヘキサン−エチルアセテートにより溶出させ、そして適当な画分を混合して白色固体が得られる迄エバボレートした。これを９５％のエタノールにより結晶化せしめ、α、β混合物としての、１０−アセチル−２−デオキシ−４−千オー３，５−ジー０−Ｐ−トルオイル−α、β−Ｄ−リボフラノース、収量１８．２６ｇ（１−０−メチル−２−デオキシ−４−チオ−α。

β−Ｄ−リボフラノースから７０％）が得られた。ＭＳ　ｚ／ｅ　４２９　（Ｍ＋１）”　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３００Ｍｆ（ｚ）δ２．０２　（ｓ、３．ＣＨ３Ｃｏ）、２．０４（ｓ、３．ＣＨ３Ｃｏ）、２．３４　（ｓ、６．　トルオイルのＣＨ３）、２．３６　（Ｓ、６．）ルオイルのＣＨ３）、２゜５２ −２．７４　（ｍ、４．Ｈ−２）、３．９２−４．０６（ｍ、２．Ｈ−４）、４．２８−４．５２　（ｍ、４．ＣＨ，）。

５、　６４−５．７４　（ｍ、２．Ｈ−３）、６．　１２　（ｄｄ。

１、βのＨ−１，Ｊ＝３及び６Ｈｚ）　、　６．　２　（ｄ、１．　αのＨ−１，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　７．２４−７．３６　（ｍ、　４．トルオイルのメタＣＨ）、７．８−７．９２　（ｍ、４．　トルオイルのオルソＣＨ）。

元素分析。（Ｃ２，Ｈ２４０，Ｓ）、Ｃ，Ｈ，Ｓ。

災施五Ｉエニ」ｌ二元を土図二を二元を二３５〜ジーｑニート火オーイル−−Ｄ−リボフラノシル　−２，６〜ジクロロプリン（式４　）　。ＣＨ３ＣＮ　（３ＯｍＬ）中の１−０−アセチル−２−デオキシ−４〜チオ−３，５−ジー０−ｐ−）ルオイルーα、β−Ｄ−リボフラノース（弐３）（４１１ｍｇ、０．９６ミリモル）及び２．６−ジクロロプリン（１８１，５ｍｇ、０．９６ミリモル）の溶液に、塩化錫（ＩＶ）（０，４９９ｇ、１．９２ミリモル）をＯ″Ｃにて加えた。この混合物を１．５時間撹拌せしめた後、この反応はＴＬＣ（シクロヘキサン−エチルアセテ−１−３：　１）により示される通り、実質的に完了（また。この混合物を少量に濃縮せしめ（約５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（５００ｎ＋ｇ）及び蒸留水（２ｍＬ）を加えた。二酸化炭素の大量発生が終了したら、この混合物を減圧のもとてエバボレートせしめた。この残渣をＣＨＣｌ５　（２５ｍＬ）に溶かし、そして水（２Ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯｎ）そしてエバレートせしめて乾燥させた。この残渣はＴＬＣにおける１つの主要成分及び１の微量成分を含んでいた。これを７５ｇのシリカゲルを含むフラッシュカラムに、シクロヘキサン−エチルアセテート５：１を用いて適用し、９−　（２’−デオキシ−４′−チオ−３’、５’−ジー〇−トルオイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（３８２ｍｇ、７１％）が得られた。これは、ｍｐ　７０−７１℃、シクロヘキサン−エチルアセテート３：１のＴＬＣ，Ｒｔ　０．４８；ＭＳ　ｚ／ｅ　５５８　（Ｍ＋１）”　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ　、３００ＭＨｚ　）６２．４０　（ｓ。

３、ＣＨ３）、２．４２　（Ｓ、３．ＣＨ：Ｉ　）、３．Ｏ（ｂｒｄ、２．Ｈ− ２’　Ｌ　４．３８　（ｍ、１．Ｈ−４’　）、４゜５２　（ｍ、２，２　ｘ　Ｈ−５’）、５．８６　（ｓ、１．Ｈ−３’　）、６．４２　（ｔ、１．Ｈ−１ ’　、Ｊ＝３Ｈｚ）、７゜２２　（ｄ、２．）ルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７゜２８（ｄ。

２、トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６　（ｄ、２．）ルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９８　（ｄ、２．　トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２６　（ｓ、１．Ｈ−８）；Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　、　３００ＭＨｚ　）δ２１．６８，２１．７１（トルオイルのＣＨ３）、４２．２８　（Ｃ２’　）、５４゜６６　（Ｃ−４’　）、６２．Ｏｆ　（Ｃ−１’　）、６４．８２（Ｃ−５ ’　）、７８．５３　（Ｃ−３’　）、１２５．７１，１２６．４９，１２９．２６，１２９．３６，１２９．４２゜１２９．７４　（トルオイル環炭素）、１３１．４９　（Ｃ−５）。

１４４．２５，１４４．７４　Ｄルオイル環炭素）、１４５゜５８　（Ｃ−８）、１５１．７１　（Ｃ−６）、１５２．５７（Ｃ−４）、１５２．８９　（Ｃ− ２）、１６５．３７，１６６．０７（１−ルオイル環炭素）であった。

次１１」１９−２−デオキシ−４−チオ−−Ｄ−リボフラノシル−２−クロロ−６−アミノプリン（式ｉ）。９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジー０−トルオイル −β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（式４）（３００ｍｇ、０．５４ミリモル）及び飽和エタノール性ＮＨ：ｌ（５０ｍＬ）の混合物をガラスライニングステンレススチール製加圧容器の中で５０°Ｃにて４８時間加熱せしめた。この反応混合物を乾燥する迄エバポレートせしめてシロップを得、これを４＝１のＣＨＣｌ　ｘ　Ｍ　ｅ　ＯＨに展開せしめた２つのシリカゲル厚肉プレート（Ａｎａｔｅｃｈ、ＣＦ、１０００．ｃｚＭ）において精製せしめた。この生成物を熱いＥｔＯＨにより溶出させ、そしてエバポレートせしめた。この残渣を４５ｍＬの沸騰ＥｔＯＨから結晶化せしめ、純粋な９−（２−デオキシ−４ −チオーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−アミノプリンが得られた。収量１２２ｍｇ　７５％；ｍｐ　２０４−２０５°Ｃ；ＴＬＣ４：　Ｉ　ＣＨＣｌｚ　ＭｅＯＨ。

Ｒｒ　０．４５　；ＭＳ　ｚ／ｅ　３０２　（Ｍ＋１）”　；ＵＶλ１１．、ｐＨ１２６７（１１，７）、ｐＨ７２６６（１２゜７）、ｐＨ１３２６５（１２，７）；　’ＨＮＭＲ（ＭｅｚＳｏ　ｄ６．　３００ＭＨｚ　）δ２．３８−２．４８　（ｍ、１゜Ｈ−２’　）、２．６０−２．６８　（ｍ、１．Ｈ−２’　）、３゜３６−３．５６　（ｍ、２．Ｈ−５’　）、３．６２−３．７０（ｍ、Ｌ　Ｈ−４’　）、４．４０−４．４６　（ｍ、１．Ｈ−３’　）、５．０６　（ｔ、１．５’−ＯＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．５２　（ｄ、１．　３’　−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．　１２　（ｄｄ、１．Ｈ−１’、Ｊ＝４及び８Ｈｚ）、７．７８　（ｂｒ　ｓ。

２、ＮＨｚ　）、８．　５０　（ｓ、１．Ｈ８）；１３ＣＮＭＲ（Ｍｅｚ　ｓｏ　ｄ６．　３００ＭＨ２）　６４２．３９　（Ｃ−２’）。

５８．３３　（Ｃ−１’　Ｊ＝１６０．５Ｈｚ）、５９．９１　（Ｃ−４’　）、６３．５４　（Ｃ−５’　）、７４．３５　（Ｃ−３’）。

１１７．５５　（Ｃ−５）、１４０．７９　（Ｃ−８）、１５０゜０２　（Ｃ− ４）、１５２．６５　（Ｃ−２）、１５６．５２（Ｃ−６）。元素分析（ＣＩＯＨ１２ＣｔＮｓ　Ｏｚ　Ｓ）Ｃ，Ｈ。

Ｎ、Ｓ。

実１１硼生９−２−デオキシ−４−チオ−３５−ジー０−トルオイル−−Ｄ−リボフラノシル）−２６−ジアシドプリン（式６）、２５ｍＬのＥｔＯＨ中の９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジー０−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリン（式土）（２００ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液に、蒸留水（ｌｏｍＬ）中のアジ化ナトリウム（４６，８ｍｇ、０．７２ミリモル）の溶液を加え、そしてこの混合物を還流せしめた。２時間でのＴＬＣのアリコートは完全な反応を示した。この溶液をエバポレートせしめ、そしてこの残渣をＣＨＣＩｉ　（２５ｍＬ）に溶かし、そして水で洗浄しく２０ｍＬ）、乾燥せしめ（ＭｇＳＯａ　）　、そしてエバポレートせしめて乾燥させた。この残渣をＭｅＯＨから結晶化せしめて９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジー０−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアシドプリン（１９９ｍｇ、９７％）を得た。融点８８−９０°Ｃ；ＴＬＣ３：１シクロヘキサン−エチルアセテート：ＲｔＯ，４５；ＭＳ　ｚ／ｅ　５７１　（Ｍ＋１）”　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ　、３００ＭＨｚ　）６２．４０　（ｓ、３．　トルオイルのＣＨ：ｌ　）、２．４２　（Ｓ、３．）ルオイルのｃＨｚ）。

２．９８　（ｂｒ　ｄ、２．Ｈ−２’　）、４．３４−４．３８（ｍ、１．Ｈ− ４’　）、４．４４−４．５６　（ｍ、２，２Ｈ−５’　）、５．８４　（ｂｒ　ｄ、１．Ｈ−４’　）、６．３６　（ｔ、　ｔ、　Ｈ−１’　、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．２０　（ｄ、　２．　トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８　（ｄ、２．）ルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２　（ｄ、２．）ルオイルのＨ，Ｊ＝ＢＨｚ）、７．９８　（ｄ、２．’　）ルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．５２　（ｓ、１．Ｈ８）；Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　。

３００ＭＨｚ）δ２１．６７．２１．７０（）ルオイルのＣＨ３）。

４２．１２　（Ｃ−２’　）、５４．４０　（Ｃ−４’　）、６１゜１９　（Ｃ −１’　）、６４．８９　（Ｃ−５’　）、７８．４５（Ｃ−３’　）、１２１．９６　（Ｃ〜５）、１２５．９０，１２６．５７，１２９．２４，１２９．３２，１２９．５３゜１２９．７５　（トルオイル環炭素）、１４３．２０（Ｃ− ８）。

１４４．１８，１４４．５７　（トルオイル環炭素）、１５３゜４６　（Ｃ−４）、１５３．７０，１５５．９０　（Ｃ−２，Ｃ−６）、１６５．４７，１６６．１０　（１−ルオイルのカルボ９−２−デオキシ−４−チオ−３５−ジー０− トルオイル−−Ｄ−リボフラノシルーニムエ且ニ乏１且ノブリン（式７）　。ＣＨｚ　Ｃｌｚ　（２ｍＬ）中の９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−０−）ルオイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアシドプリン（成立）（１７５ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び塩化錫（ＩＩ）（１８８，６ｍｇ、１ミリモル）を加え、そしてこの混合物を２５℃で撹拌した。１．５時間でのＴＬＣアリコートは、完全なる反応を示した。この溶液を乾燥する迄エバボレートせしめ、この残渣をＣＩ（Ｃ１３（５０ｍＬ）に溶かし、そして水（２０ｍＬ）及び水性炭酸水素す）　ＩＪウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥せしめ（ＭｇＳＯ，）、乾燥する迄エバボレートせしめた。この残渣をＣＨＣＩｌｌ　ＭｅＯＨ９５：　５を用いて、３５ｇのシリカゲルによって精製し、９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジー〇−トルオイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−アミノプリン（１４６ｍｇ、９２％）が得られた。ｍｐ　１１８−１２１°Ｃ１ＴＬＣ９３：Ｉ　ＣＨＣｌ：ｌ　ＭｅＯＨ；Ｒｒ　０，４８；ＭＳ　ｚ／ｅ　５１９（Ｍ　＋　１　）　”　；　’ＨＮＭＲ（Ｍｅｚ　Ｓｏ　ｄｂ、３００ＭＨｚ）δ２．３４　（ｓ、３．ＣＨ３）、２．３６（Ｓ、３．ＣＨｘ）。

２．０−３．０６　（ｍ、２．Ｈ−２’　）、４．３４−４．５２　（ｍ、３．　Ｈ−４’、２　ｘ　Ｈ−５’　）、５．　７５　（ｂｒ　ｄ、１．Ｈ３’）、５．９０（ｓ、２．Ｃ２，ＮＨｚ）＝６．１８　（ｄｄ、１．Ｈ−１’、Ｊ＝３及び７Ｈｚ）　、７．　２６　（ｄ、２．）ルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈ２）、７．３２　（ｄ。

２、トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０　（ｄ、２．　トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０　（ｄ、２．　トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０８　（ｓ、１．Ｈ−８）；Ｉ３ＣＮＭＲ（Ｍ　ｅ　ｚ　Ｓｏ−ｄ、ｉ、　、３００ＭＨｚ）δ２１．０８，２１　１０　（トルオイルのＣＨ３）、４０．１７　（（、−２’　）、５：２゜６９　（Ｃ−４’　）、５８．５３　（Ｃ−１’　）、６４．９０（Ｃ−５′）、７７．９４　（Ｃ−３１，１１３，４０（Ｃ−５）、１２６．３５，１２６．５１・（トルオイル環炭素）。

１２９．０７，１２９．１９，１２９．２６　（）ルオイル環炭素）、１３５．６６　（Ｃ−８）、１４３．７１，１４３゜７４（トルオイル環炭素）、１５１゜４６　（（、−４）、１５６．０８　（Ｃ−６）、１６０．１２　（Ｃ−２）、１６４．８８．１６５．２４　（）ルオイルのカルボニル炭素）。

実流■旦９−（２−デオキシ−４−チオーβ−Ｄ−リボフラノシル）＝２．６−ジアミツプリン（式ｆｌ）。無水Ｍ　ｅ　ＯＨ（２５ｍＬ）中の９−（２−デオキシ−４ −チオ−３，５−ジー０−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミツプリン（式ヱ）（１２５ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液を、調製直後のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメトキシドナトリウム（２６ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液と室温で撹拌せしめた。ＴＬＣアリコートは１時間にて完全な反応を示した。この溶液をＤＯｗｅ　ｘ　５０Ｗ−Ｘ８（Ｈ”）イオン交換樹脂により中和せしめ、この懸濁物を濾過し、そしてこの樹脂をＭｅＯＨにより洗浄した。この濾液を混合し、そして乾燥する迄エバボレートせしめ、そしてメチルＰ−４ルエートを５０″Ｃ１０，０１トルで除去した。無水ＥｔＯＨからの残渣の結晶化は純粋な９−（２−デオキシ−４−チオーβ−Ｄ−リボフラノシル）＝２．６−ジアミツプリンを提供した。６３ｍｇ（９３％）；ｍｐ　１８６−１８８°Ｃ；ＴＬＣ４：　Ｉ　ＣＨＣｌ：＋　ＭｅＯＨ，Ｒｔ　０．３０　；ＭＳ　ｚ／ｅ　２８３　（Ｍ＋　１）”；ＵＶ　λ、、、ｐＨ１２９２（１０，１０）、ｐＨ７２８０（１０，６１）、ｐＨ１３２８０（１０，４１）；　’ＨＮＭＲ（Ｍｅｚ　ｓｏ　ａ６　、　３００ＭＨｚ　）６２．３０−２．４０　（ｍ、１．Ｈ−２’ ｉ、２．５４−２．６８　（ｍ、１．Ｈ−２’　）、３．３４−３．４０　（ｍ、１．Ｈ−５’　）、３゜５２−３．６０　（ｍ、１．Ｈ−５’　）、３．６８ −３．７４（ｍ、１．Ｈ−４’　）、４．４８　（ｂｒ　ｔ、１．Ｈ−３’）。

５．０２　（ｔ、１．５’−ＯＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．６２　（ｄ。

１．３’　ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．７８　（ｓ、２．ＮＨｚ　）。

６．０２　（ｄｄ、Ｌ　Ｈ−１’、Ｊ＝３．０及び８Ｈｚ）、６゜６８　（ｓ、１．ＮＨｚ）、８．１０　（ｓ、１．Ｈ８）　；Ｉ３ＣＮＭＲ（Ｍｅｚ　ｓｏ　ｄｂ　、３００ＭＨｚ）δ４２．５６（（、−２’　）、５７．１０　（Ｃ−１ ’　）、５９．６５　（Ｃ−４’　）、６３．６７　（Ｃ−５’　）、７４．３８　（（、−３’　）。

１１２．８０　（Ｃ−５）、１３６．６５　（Ｃ−８）、１５１゜１８　（Ｃ− ４）、１５５．９１　（Ｃ−２）、１５９．９１（Ｃ−６）。元素分析（Ｃ１゜Ｈｌ、Ｎ６０２Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

尖施撚ＬユニＵ−デオキシー４−チオ−−Ｄ−リボフラノＺ火りｍ：に二ヱ」工仁二」ニ一旦二二乙旦」臼：ｌ−ｉニオｊニア１−しＺ（式ユ）。

蒸留Ｈｚ　Ｏ（１０ｍＬ）中の９−（２−デオキシ−４−チオーβ−Ｄ−リボフラノシル：ｌ−２，６−ジアミツプリン（式−β−）（３０ｍｇ、　０．　１１ミリモル）の溶液に、３．２Ｍの（ＮＨ４）２ＳＯ４（０，１ｍＬ）中のアデノシンデアミナーゼの懸濁物を加え、そしてこの反応混合物を室温に保持した。１２日口のＴＬＣアリコートが完全な反応を示した。この溶液を乾燥する迄エバボレートせしめ、この残渣をＥｔＯＨから結晶化せしめ、９−（２−デオキシ−４ −チオーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン（２８ｍｇ、９３％）が得られた。ｍｐ　２５７−２６０°Ｃ；ＴＬＣ３：　Ｉ　ＣＨＣｌ：ｌ　、ＭｅＯＨ，Ｒｒ　Ｏ，５５；ＭＳ　ｚ／ｅ　２８４　（Ｍ＋１）”　、ＵＶ　λ＋ｓｍｘ　ｐＨ１２５４（１１，１５）、ｐＨ７２５４（１２，５１）、ｐ）＋１３　２６７　（１１，０９）；　’ＨＮＭＲ（ＭｅｚＳＯ−ｄ、、。

３００ＭＨｚ）６２．３０−２．４０　（ｍ、１．Ｈ−２’　）。

２．５２−２．６２　（ｍ、１．Ｈ−２’　）、３．３０−３゜４０　（ｍ、１．Ｈ−５’　）、３．４６−”３．５８　（ｍ、１゜Ｈ−５’　）、３．６０− ３．６６　（ｍ、１．Ｈ−４’　）、４゜４６　（ｂｒ　ｔ、１．Ｈ−３’　）、５．０４　（ｂｒ　ｔ、、ｌ。

５′−ＯＨ）、５．５０　（ｄ、１．３’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．９４　（ｄｄ、１．Ｈ−１’、Ｊ＝４及び８Ｈｚ）　、６．　５０　（ｓ、２．ＮＨｚ）、８．０８　（ｓ、１．Ｈ８）；”ＣＮＭＲ（Ｍ　ｅｚ　Ｓ　Ｏｄｂ　、３００ＭＨｚ）δ４２．５７　（Ｃ−２’　）、５７．３２　（Ｃ−１， ’　）、５９．６３　（Ｃ−４’）。

６３．５８　（Ｃ−５’　）、７４．３４　（Ｃ−３’　）、１１６゜０９　（Ｃ−５）、１３６．５３　（Ｃ−８）、１５０．６３（Ｃ−４）、１５３．４１　（Ｃ−２）、１５６．５４　（Ｃ−６）。元素分析（Ｃ，、Ｈ，３Ｎ、Ｏ，Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ。

叉施班■ ９−２−デオキシ−４−千オー３５−ジー０−）ルオイルー　−Ｄ−リボフラノシル）−２−フルオロ−６−アミノプリン（成上０　）　、　ＣＨｚ　ＣＮ　（２５ｍＬ）中（７）１−０−７セチルー２−デオキシ−４−チ、ｔ−３．５−ジー０−ｐ−トルオイル−α、β−Ｄ−リボフラノース（式３）（２１４ｍｇ、０．５ミリモル）と２−フルオロアデニン（７６，５ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に、塩化錫（ＩＶ）　（２６０ｍｇ、１゜０ミリモル）を０°Ｃにて加えた。

この混合物を１時間撹拌した後、コノ反応はＴＬＣ（ＣＨＣＢ　ＭｅＯＨ９５：　５）により示される通りほとんど終了していた。この反応混合物を少量（約５ｍＬ）に濃縮し、炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ）及び蒸留水（２ｍＬ）を加えた。二酸化炭素の大量発生が終了したら、この混合物を減圧のもとてエバボレートせしめた。

この残渣をＣＨＣｌ：Ｉ　（２５ｍＬ）に溶がし、そして水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、そして乾燥する迄エバボレートせしめた。この残渣はＴＬＣにおいて１つの主要成分及び１つの微量成分を含んでいた。これをＣＨ，Ｃ１３Ｍ　ｅ　ＯＨ９８：　２により、シリカゲル６０ｇを含むフラッシュカラムに適用せしめ、９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジー０−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−フルオロ−６−アミノプリン（２００ｍｇ、７６％）が得られた。ＴＬＣＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ９５：　５　ＲｔＯ，４５；ＭＳ　ｚ／ｅ　５２２　（Ｍ＋１）”　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、３００ＭＨｚ　）　δ２．　４５　（ｓ、３．　）ルオイルのＣＨ：＋）、２．５２　（ｓ、３．）ルオイルのＣＨ，）。

２．９８−３．０　（ｍ、２．Ｈ−２’　）、４．３４−４．４０　（ｍ、１．Ｈ−４’　）、４．４５−４．５８　（ｍ、２．Ｈ−５’　）、５．８２　（ｂｒ　ｓ、１．Ｈ−３’　）、６．３４（ｄｄ、１．Ｈ−１’、Ｊ＝３及び５Ｈｚ）　、６．　４２　（ｂｒｓ、２．ＮＨＫ　）、７．１６　（ｄ、２．）ルオイルのＨ２Ｓ、３８　（ｓ、１．Ｈ８）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３。

３００ＭＨｚ）δ２１．６６．２１．７０　（トルオイルのＣＨ３）。

４２．２８　（Ｃ−２’　）、５４．３８　（Ｃ−４’　）、６１゜０８　（Ｃ −１’　）、６４．９７　（Ｃ−５’　）、７８．５７（Ｃ３’　）、１１８．３０　（Ｃ５，Ｊｃ−ｓ、ｚイー３．９Ｈｚ）、１２６．０９，１２６，６３，１２９，２３，１２９゜５９．１２９．７６　（）ルオイル環炭素）、１４０．４１（Ｃ−８）、１４４．１３，１４４．４３　（）ルオイル環炭素）、１５１．２　（Ｃ４，Ｊｃ−４，２−Ｆ＝１９．１Ｈｚ＞　、１５７、　０　（Ｃ−６，Ｊｃ−ｂ、ｚ−ｙ＝２０Ｈｚ）　、１５９　（Ｃ−２゜ＪＣ−２＋　ｚ−ｒ＝２１１．３Ｈｚ）、１６５．４６，１６６．１１（トルオイルのカルボニル炭素）。

実１１」１９−２−デオキシ−４−千オーーＤＩボフラノシルー２−フルオロ−６−アミノプリン（成上上）ｏ　９−　（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジー０−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−フルオロ−６−アミノプリン（式１立）（１７５ｍｇ、０．３３ミリモル）と飽和エタノール性ＮＨ３（５０ｍＬ）の混合物をガラスライニングステンレススチール製加圧容器の中に５０°Ｃにて４８時間加熱せしめた。

この反応混合物を乾燥する迄エバボレートせしめてシロップを得、これをシリカゲル肉厚プレート（Ａｎａｌｔ、ｅｃｈＧＦ、１０００μＭ）で、４：ｌのＣＨＣＩ　３　Ｍ　ｅ　ＯＨ中で展開せしめて精製した。この生成物を熱いＥｔＯＨにより溶出させ、そしてエバボレー卜せしめた。この残渣を沸１２ＥｔＯＨから結晶化させ、純粋な９−（２−デオキシ−４−千オーβ〜Ｄ−リボフラノシル） −２−フルオロ−６−アミノプリンが得られた。（７７，５ｍｇ、８１％）；ｍｐ　２４８２５０　”Ｃ；　Ｔ　Ｌ　Ｃ４：　Ｉ　ＣＨＣＩ　３　Ｍ　ｅ　ＯＨ、Ｒ，ｔＯ，４８；ＭＳ　ｚ／ｅ　２８６　（Ｍ＋１）”、ＵＶ　λ１１１１、ｐＨ１２６５（１１，７）、ｐＨ７２６２（１３，５ＬｐＨ１３２６２（１３，５）；　’ＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄｂ　、３００ＭＨｚ　）δ２．４０−２．４８　（ｍ、Ｌ　Ｈ−２’　）、２．５６−２．６８　（ｍ、１．Ｈ−２’　）、３．３８−３．４６　（ｍ、１．Ｈ−５’　）、３．４８−３．５８（ｍ、１．Ｈ−５’　）、３．６２−３．７０　（ｍ、Ｉ、Ｈ−４’　）、４．４２　（ｂｒ　ｔ、Ｉ、Ｈ−３’、Ｊ＝４Ｈ２）。

５．０６　（ｔ、ｉ、５’　−ＯＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．　５２　（ｄ。

１．３’　−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．０８　（ｄｄ、１．Ｈ−１’、Ｊ＝４及び８Ｈｚ）、７．７０　（ｂｒ　ｓ、２．ＮＨｚ）。

８、　４６　（ｓ、１．Ｈ８）；”ＣＮＭＲ（Ｍｅ２５ｏ−ｄ６．　３００ＭＩ（ｚ）δ４２．　３５　（Ｃ−２’　）、５８．　２３（Ｃ−２’　）、５９．　８２　（Ｃ−４’　）、６３．　５４　（Ｃ−５’　）、７４．３７　（Ｃ− ３’　）、１１６．９　（Ｃ−５゜Ｊｃ−ｓ、２−Ｆ＝４．　２Ｈｚ）　、１４０．　６　（Ｃ８，Ｊｃ−ｓ、２−Ｆ＝２．０Ｈｚ）、１５０．　３　（Ｃ−４，ＪＣ−１ｚ−ｒ＝２０．　３Ｈ２）、１５７．３６　（Ｃ６，Ｊｃ−ｂ、ｚ− ｙ＝２１．２Ｈｚ）。

１５８、　３３　（Ｃ２，ＪＣ−２，２−Ｆ＝２０３．　５Ｈｚ）、元素分析（Ｃ，、Ｈ，□ＦＮ５０２Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ。

実ｌＬｕ９−２−デオキシ−４−千オー３５−ジー〇−トルオオキシー４−チオ−３，５ −ジー０−ｐ−）ルオイルーα。

β−Ｄ−リボフラノース（式３）（４２８ｍｇ、１．０ミリモル）と６−クロロプリン（１５４，５ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に、塩化錫（ＩＶ）　（０，５２１ｍｇ、２ミリモル）を０°Ｃにて加えた。この混合物を２時間撹拌した後、この反応はＴＬＣ（ＣＨＣ１３ＭｅＯＨ９８：　２）により示される通り実質的に終了していた。この反応混合物を少量（約５ｍＬ）に濃縮せしめ、炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ）及び蒸留水（２ｍＬ）を加えた。二酸化炭素の大量発生が終了したら、この混合物を減圧のもとてエバポレートせしめた。この残渣をＣＨＣＩ：＋　（３０ＩＬ）に溶かし、水で洗浄しく２Ｘ２０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、そして乾燥する迄エバポレートせしめた。この残渣はＴＬＣにおいて１つの主要成分及び１つの微量成分を含んでいた。これを９９：１のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨにより、７５ｇのシリカゲルを含むフラッシュカラムに適用せしめ、純粋な９−（２−デオキシ−４−チオ−３゜５−ジー０−トルオイル−β −Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロプリン（３６５，５ｍｇ、７０％）が得られた。ＴＬＣ９７：３　ＣＨＣｌ：ｌ　ＭｅＯＨ，Ｒｅ　０．６０；ＭＳｚ／ｅ　５２３　（Ｍ＋１）”　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ　。

３００ＭＨｚ）６２．９２−３．０２　（ｍ、１．Ｈ−２’　）。

３．０４−３．１２　（ｍ、１．Ｈ−２’　）、４．３６−４゜５４　（ｍ、１．Ｈ−４’　）、４．５０−４．５８　（ｍ、２゜Ｈ−５’　）、５．　８５　（ｂｒ　ｔ、１．　Ｈ−３’　、Ｊ＝３゜０）１ｚ）、６．４８　（ｄｄ、Ｌ　Ｈ−１’　、Ｊ＝２及び５．　０Ｈｚ）、７．２０　（ｄ、２．　トルオイルのＨ，、Ｊ＝８Ｈｚ）、７゜２６　（ｄ、２．　トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６　（ｄ。

２、トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９８　（ｄ、２．）ルオイルのＨ，Ｊ　＝８ｔｌｚ）　、８．　７６　（ｓ、Ｌ　Ｈ−２８−８）、８．　７８　（ｓ、１．　Ｈ−２ｏｒ　Ｈ−８）　；Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　、　３００ＭＨｚ　）δ２１．６８，２１．７１　（トルオイルのＣＨ，）、４２．０４　（（、−２’　）、５４゜５８　（（、−４’　）、６１．７１　（（、−１’　）、６４．８７（（、−３’　）、７８．４３　（Ｃ−５’　）、１２５．７６゜１２６、　５４．　１２９．　２５．　１２９．　３４．　１２９．　７６゜１２９．４４　（１−ルオイル環炭素）、１３２．４３　（Ｃ−５）。

１４６．２０，１４４．６６　（１−ルオイル環炭素）、１４４゜８３　（Ｃ８，’Ｊｃ−ａ、Ｈ−ｓ＝２１５Ｈ２，”Ｊｃ−ｓ、Ｈ−＋、−３、　６Ｈｚ）、１５１．　０４　（Ｃ６，”ＪＣＨ−１３，７Ｈｚ）。

１５１．３６　（Ｃ４，３Ｊｃ−ａ、Ｉ（１１＝１２．１Ｈｚ。

３Ｊｃ、、ｙ−□−４，５Ｈｚ）、１５１．　８４（Ｃ２，’Ｊｃ−ｚ、ｏ−ｚ＝２０９．６Ｈｚ）、１６５．４３，１６６．０９　（トルオイルのカルボニル炭素）。

実１１０」− 一千オー３’、５’　−ジー０−）ルオイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６− クロロプリン（成上又）（３４０ｍｇ、０゜６５ミリモル）と飽和エタノール性ＮＨ：Ｉ　（５０ＩＬ）をガラスライニングステンレススチール製加圧容器中で５０°Ｃにて３日間加熱せしめた。この反応混合物を乾燥する迄エバポレートせしめてシロップを得、これを三層のシリカゲル肉厚プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、ＣＦ、１０００μＭ）上で、４：１のＣＨＣ１：＋　Ｍ　ｅ　ＯＨ中において展開せしめて精製した。

この生成物を熱いＥｔＯＨにより溶出せしめ、そしてエバポレートせしめた。この残渣を沸騰ＥｔＯＨから結晶化せしめて純粋な９−（２−デオキシ−４−チオーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６−アミノプリン（１４８ｍｇ、８５％）が得られた。ｍｐ　２１８−２２０”Ｃ；ＴＬＣ４：Ｉ　ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，Ｒ，０，３０；ＭＳ　ｚ／ｅ　２６８　（Ｍ＋１）’、ＵＶ　λ、、、、、　ｐＨ１２６０（１４，７）、ｐＨ７２６１（１５，２）、ｐＨ１３２６１（１５，３）；　’ＨＮＭＲＣＭｅｚ　Ｓｏ　ｄ６　、　３００ＭＨｚ　）　６２．　４０− ２゜５２　（ｍ、１．Ｈ−２’　）、２．　６０−２．　７０　（ｍ、１゜Ｈ− ２’　）、３．　３６−３．　４４　（ｍ、１．Ｈ−５’　）、３゜５０−３．　５８　（ｍ、１．Ｈ−５’　）、３．　６４−３．　７０（ｍ、１．Ｈ−４’ 　）、４．　３８−４．　４６　（ｍ、１．Ｈ−３’　）、５．　０６　（ｔ、１．　５’　−ＯＨ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。

５、　６４　（ｄ、１．３’　−ＯＨ，Ｊ−４，Ｈｚ）、６．　２０　（ｄｄ、１．Ｈ−１’、Ｊ＝４及び７．　５Ｈｚ）　、７．　２６　（Ｓ。

２、ＮＨ，）、８．　１５　（ｓ、１．Ｈ−２）、８．５０　（ｓ。

１、Ｈ−８）；Ｉ３ＣＮＭＲ（Ｍｅｚ　５ｏ−ｄ６．　３００門Ｈｚ）δ４２．４２　（Ｃ−２’　）、５８．　０３　（Ｃ−１’　）、５９゜８５　（（、− ４’　）、６３．　６０　（Ｃ−５’　）、７４．　４７（（、−３’　）、１１８．　５９　（Ｃ−５）、１４０．　２０　（Ｃ−８）、１４８．　９６　（Ｃ−４）、１５２．　１４　（Ｃ−２）。

１５５．７８　（Ｃ−６）。元素分析ＣＣ，，Ｈ，、Ｎ５０ＺＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ。

ス淘超１９−　（２−デオキシ−４−ニチｊ二二り二」−リボフラノシル）−二１，６− シヒドロー６−オキソγ１，１７　（成上土）。蒸留Ｈｚ　Ｏ（１０ＩＬ）中の９−（２−デオキシ−４−千オーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６−アミノプリン（弐１３）（５０＋ｗｇ、０．１８ミリモル）の溶液に、３．２Ｍの（ＮＨ，）２３○４（０，２ＩＬ）中のアデノシンデアミナーゼの懸濁物を加え、そしてこの反応混合物を室温で保持した。１８時間でのＴＬＣアリコートが完全な反応を示した。この溶液を乾燥する迄エバポレートせしめた。この残渣を熱いＥｔＯＨから結晶化せしめ、９−（２’−デオキシ−４′−チオーβ−Ｄ−リボフラノシル）−１，６−ジヒドロ−６−オキツプリン（４０ｍｇ、８０％）が得られた。

ｍｐ　１９８−２００″Ｃ；ＴＬＣ３：　Ｉ　ＣＨＣＩ：ｌ　ＭｅＯＨ，Ｒｒ　０．５０　；ＭＳｚ／ｅ　２６９　（Ｍ＋１）”　；ＵＶ　λｒｍａｘ　ｐＨ１２５１（１１，７６）、ｐＨ７２５１（１２，４５）、ｐＨ１３２５５（１３，６８）；　’ＨＮＭＲ（ＭｅｚＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）６２．４１〜２．５０　（ｍ、１．Ｈ−２’　）、２゜６０−２．７０　（ｍ、１．Ｈ−２’　）、３．４６−３．４４（ｍ、１．Ｈ−５’　）、３．４８−３．５８　（ｍ、１．Ｈ −５’　）、３．６４−３．７２　（ｍ、］、、Ｈ−４’　）、４．４４　（ｄｄ、ｌ、Ｈ−３’、Ｊ＝２及び７Ｈｚ）　、６．　１８　（ｄｄ、１．Ｈ−１’ 、Ｊ＝３及び８Ｈｚ）、８．　０６　（ｓ、１゜Ｈ−８）、８．６６　（ｓ、１．Ｈ−２）；”ＣＮＭＲ（Ｍｅｚｓ〇−ｄ６　、　３００ＭＨｚ）δ４２．５３　（Ｃ−２’　）、５８．４４　（Ｃ−１’　、Ｊｃ、Ｈ＝１．６０．５９Ｈｚ）、５９．８７　（Ｃ４，Ｊｃ、ｏ−１６１，２６Ｈｚ）、６３．４２　（Ｃ− ５）、７４．４０　（（、−３’）、１２３．７８　（Ｃ−５）。

１３９、　５８　（Ｃ８，ＪｃＩｌ、　、ｌ１＝２１５．　３Ｈｚ、ＪｃＩｌ、　Ｈｌ・＝４．７）１ｚ）、１４５．６８　（Ｃ２，Ｊｃ、ｎ　＝２０５．５Ｈｚ）、１６７．８１　（Ｃ−６）、１５６．５０　（Ｃ−４）。

ス１■（Ｌｌ ■−２−デオキシ−４−チオ−３５−ジー０−トルオイル−〇−リボフラノシル）ウラシル（式ユ」Ｄ６無水１゜２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の１−〇− アセチルー２−デオキシー４−チオ−３，５−ジー０−ｐ−トルオイル−α。

β−Ｄ−リボフラノース（式３）（４２８ｍｇ、ｉ、ｏミリモル）とウラシル（２，４−ジオキソピリミジン）（１１２゜１ｍｇ、１．０ミリモル）の懸濁物に、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、１６１．５ｍｇ、１．０ミリモル）とトリメチルクｏｏシラン（ＴＭＳＣＩ、１０８．６ｍｇ、１．０ミリモル）を順次加え、そしてこの混合物を室温で撹拌せしめた。

０．５時間後、得られる溶液を一７８°Ｃに冷却し、そしてこれにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２６６，７ｍｇ、１．２ミリモル）を加え、同一の温度にて更に１時間撹拌せしめ、この時間経過した後、この反応は実質的に終了していた。この反応混合物を室温に温め、そして少量（５ｍＬ）に濃縮せしめ、塩化メチレンにより希釈せしめ（約５０１１ＩＬ）、次いで水（１５ｍＬ）、その後飽和炭酸水素ナトリウムそして最後に水で洗浄せしめた。この有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥させ、そして乾燥する迄エバボレートせしめた。

固形物を得るため、この残渣をＣＨＣｌ　３Ｍ　ｅ　ＯＨ９８：　２による５０ｇのシリカゲルによって精製し、これをＥｔＯＨ−ジオキサンから結晶化させ、純粋な１−（２−デオキシ−４〜チオ−３，５−ジー０−トルオイル−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（１９２ｍｇ、４０％）が得られた。ｍｐ　１１８−１２０°Ｃ；　Ｔ　Ｌ　Ｃ９８：　２　ＣＨＣ１：ｌ　Ｍ　ｅ　ＯＨ；　ＲｔＯ，３５；ＭＳ　ｚ／ｅ　４８１　（Ｍ＋１）”　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、３００ＭＨｚ　）　δ２．４０　（ｓ、６．　）ルオイルのＣＨ３）、２，５４　２．６０　（ｍ、１．Ｈ２’　）。

２．８６−２，９６　（ｍ、１．Ｈ−２’　）、４．２０−４゜２６　（ｍ、ｌ、Ｈ−４’　）、４．３６−４．５２　（ｍ、２゜Ｈ−５’　）、５．６８−５．７２　（ｍ、２．Ｈ−３’　、Ｈ−５）、６．４４　（ｂｒ　ｄ、１．Ｈ−６，Ｊ＝６Ｈｚ）、７゜２６　（ｄ、２．）ルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０　（ｄ。

２、トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９６　（ｄ、２．　トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈ２）、８．１４　（ｄ、２．）ルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、９．４８　（ｓ、１．Ｈ−３）；１３ＣＮＭＲＣＭｅｚ　５ｏ−ｄｂ　、３００ＭＨｚ）６４２．１４８　（Ｃ−２’　）、５６．４６　（Ｃ−４’　）、６３．５５　（Ｃ−１’　）。

６４．９６　（Ｃ−５’　）、７８．２１　（Ｃ−３’　）、１０１゜９４　（Ｃ−５）、１２６．０３，１２６．５５，１２９，２３．１２９．２７，１２９．７８３，１２９．６３　（）ルオイル環炭素）、１４１．７４　（Ｃ−６）、１４４．１４，１４４．７３　（）ルオイル環炭素）、１５０．７１　（Ｃ−２）。

１６３．０５　（Ｃ−４）、１６５．３６，１６６．０７　（）ルオイルのカルボニル炭素）。

実施炎土土１−２−デオキシ−４−千オーＤ−リボフーノシル　ウラシル（式１６）、無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジー０−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（式１５）（１７５ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液を、ＭｅＯＨ（７，５ｍＬ）中のメトキシドナトリウム（３９ｍｇ、０．７２ミリモル）の調製直後の溶液と室温で撹拌せしめた。２．５時間でのＴＬＣアリコートが完全な反応を示した。この溶液をＤｏｗｅｘ　５０Ｗ −Ｘ８　（Ｈ”　）イオン交換樹脂により中和せしめ、この懸濁物を濾過し、そしてこの樹脂をＭｅＯＨにより洗浄した。この濾液を混合し、そして乾燥する迄エバボレートし、そしてメチルｐ−）ルエートを５０°Ｃ１０，０１）ルにて除去した。無水ＥｔＯＨからのこの残渣の結晶化は、純粋な１−（２−デオキシ− ４−チオーＤ−リボフラノシル）ウラシル（７５ｍｇ。

８５％）を提供せしめた。ｍｐ　１９０−１９２°Ｃ，ＴＬＣ９：　Ｉ　ＣＨＣｌａ−ＭｅＯＨ，Ｒｔ　０，３０　；ＭＳｚ／ｅ　２４５　（Ｍ＋１）”、ＵＶ　Ａ、、Ｘ　ｐＨ１２６６（９，２４）、ｐＨ７２６６（９，５２）、ｐＨ１３２６５（８，７２）；　’ＨＮＭＲ（Ｍｅｚ　Ｓｏ　ｄ６，３００ＭＨｚ）δ２．Ｏ−２，２８（ｍ、Ｌ　Ｈ−２’　）、２．４４−２゜５４　（ｍ、１．Ｈ− ２’　）、３．３０−３．３８　（ｍ、１゜Ｈ−５’　）、３．４０−３．４８　（ｍ、１．Ｈ−５’　）、３゜５０−３．５８　（ｍ、Ｌ　Ｈ−４’　）、４．３２　（ｂｒ　ｄｄ、１．Ｈ−３’、Ｊ＝２及びｉｚ）、５．６６　（ｄ、１゜Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈ２）、６．１４　（ｄｄ、１．Ｈ−１’、Ｊ＝３及び７．　５Ｈ２）　、８．　２６　（ｄ、１．　Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ）　；”ＣＮＭＲ（Ｍｅｚ　Ｓｏ　ｄ６．　３００ＭＨｚ）６４２．１６（Ｃ−２）、６０．０１　（Ｃ−４’　）、６０．９５　（Ｃ−１’　）、６３．５７　（Ｃ−５’　）、７４．１４　（Ｃ−３’　）。

１０１、　１６　（Ｃ−５，ＪＣ，Ｈ＝１７５．２４Ｈｚ）、１４２゜９２　（Ｃ−６，Ｊｃ、Ｈ＝１８１．８８Ｈｚ）、１５０．６９（Ｃ−２）、１６２．９７　（Ｃ−４）。元素分析（Ｃ９ＨＩ２Ｎ、Ｏ□　Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ。

ス［２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の、１−０−アセチル−２−デオキシ−４− チオ−３，５−ジー０−ｐ−）ルオイルーα、β−Ｄ−リボフラノース（成立）（４２８ｍｇ、１．０ミリモル）及びチミン（５−メチル−２，４−ジオキソピリミジン）（１２６ｍｇ、１．０ミリモル）の懸濁物に、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、１６１．５ｍｇ、１．０ミリモル）とトリメチルクｏｏシラン（ＴＭＳＣｌ、１０８．６ｍｇ、１゜０ミリモル）を順次加え、そして０．５時間この混合物を室温で撹拌せしめた。得られる溶液を一７８°Ｃに冷却し、そしてこれにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２６６，７ｍｇ、１．２ミリモル）を加え、そして同し温度で更に１．５時間撹拌せしめ、この時間の経過した後にこの反応は実質的に終了していた。この反応混合物を室温迄温め、少量（５ｍＬ）に濃縮せしめ、塩化メチレン（約５０ｍＬ）で希釈せしめ、次いで水（１５ｍＬ）、その後飽和炭酸水素ナトリウム、そして最後に水で洗浄した。この有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、そして乾燥する迄エバボレートせしめた。固形物を得るため、この残渣をＣＨＣＩ：Ｉ　ＭｅＯＨ９９：　１を用い５０ｇのシリカゲルによって精製し、これをＥｔＯＨ−ＣＨＣＩｆｆから結晶化せしめて純粋な１−（２−デオキシ−４−千オー３．５−ジーｏ−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（１７３ｍｇ、３５％）を得た。ｍｐ　１７８−１８２°Ｃ；ＴＬＣ９８：　２　ＣＨＣ］、３　ＭｅＯＨ。

Ｒｆ　０．５５；ＭＳ　ｚ／ｅ　４９５　（Ｍ＋１）”　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、３００Ｍ）Ｉｚ　）６１．７８　（ｓ、３．Ｃ５、ＣＨ３）、２．４２　（Ｓ、３．　トルオイルのＣＨ３）。

２．４３　（ｓ、３．　トルオイルのＣＨ３）、２．３６　２゜４４　（ｍ、、１．Ｈ−２’　）、３．９８−４．０４　（ｍ、１゜Ｈ−４’　）、４．１２　（ｄ、２．Ｈ−５’　、Ｊ＝６Ｈ２）、５゜７６　（ｂｒ　ｔ、１．Ｈ−３’　）、６．６６　（ｄｄ、１．Ｈ−１’、Ｊ＝６及び９Ｈｚ）、７．２６　（ｄ、４．　トルオイルのＨ，Ｊ−８Ｈｚ）、　７．５６　（ｓ、１．　Ｈ−６）、　７．９４（ｄ、２．ｌ−ルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９６　（ｄ、２゜トルオイルのＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５８　（ｓ、１．Ｈ−３）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３００Ｍｔ（ｚ）６１２．４１　（Ｃ−５、ＣＨｚ）、２１．６９，２１．７２（トルオイル（７）ＣＨ：＋）。

３９．９８　（Ｃ−２’　）、５３．１３　（Ｃ−４’、Ｊ、、、＝１４８、１Ｈｚ）、　６１．２７　（（、−１’、　ＪＣ，Ｈ−１６３゜３Ｈｚ）、６５．１４　（Ｃ−５’　）、７７．１３　（Ｃ−３’　）。

１１２．２８　（（，５）、１２６．４１，１２６．５８　（トルオイル環炭素）、１２９．２５，１２９．３５，１２９゜７６．１２９．８７　（トルオイル環炭素）、１３５．４６（Ｃ６，Ｊｃ、ｏ＝１７６、　４６Ｈｚ）、１４４．　３８．　１４４．４７（１−ルオイル環炭素）、１５０．４５　（Ｃ−２）。

１６２．９０　（Ｃ−４）、１６５．６１，１６６．１．７　（トルオイルのカルボニル炭素）。

実施開上旦１−（２’−デオキシ−４′−チオ−β−ローリボフラノシル）チミン（式ユ」Ｄ０無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジー０−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（成上工）（１５０ｍｇ、０゜３０ミリモル）の溶液を、ＭｅＯＨ（７，５ｎ＋Ｌ）中のメトキシドナトリウム（３２，５ｍｇ、０．６０ミリモル）の調製直後の溶液と室温で撹拌せしめた。３時間でのＴＬＣアリコートが完全な反応を示した。この溶液をＤｏｗｅｘ　５０Ｗ−Ｘ８　（Ｈ”　）イオン交換樹脂により中和せしめ、この懸濁物を濾過し、そしてこの樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を混合し、そして乾燥する迄エバポレートせしめ、そしてメチルｐ−トルエートを５０″ｃ１０．０１トルで除去せしめた。

無水ＥｔＯＨからのこの残渣の結晶化は純粋な１−（２’−デオキシ−４′−チオ−β−ローリボフラノシル）チミン（６１ｍｇ、７８％）を提供した。ｍｐ　２１３　２１５°Ｃ；ＴＬＣ９：　Ｉ　ＣＨＣ１：＋　ＭｅＯＨ，Ｒｒ　０．４０　；ＭＳ　ｚ／ｅ　２５８　（Ｍ＋１）”　；ＵＶ　λ、ｓａｘ　ｐ）！１２７２　（１０，３）、ｐｔ（７２７２（１０゜２）、ｐＨ１３２７１（１０，３）；　’ＨＮＭＲ（Ｍｅｚ　５ｏ−δ６，３００ＭＨｚ）６１．８０　（Ｃ−５，ＣＨ３）、２．１０〜２、　２４　（ｍ、２．Ｈ−２’　）、３．　２４−３．　３２　（ｍ。

１、Ｈ−４’　）、３．　５０−３．　６６　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）。

４、　３８　（ｂｒ　ｓ、１．Ｈ−３’　）、５．　１６　（ｂｒ　ｔ。

１、　５’−０Ｈ）、５．　２４　（ｄ、１．３’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．３０　（ｄｄ、１．Ｈ−１’　、Ｊ＝６．５及び３　Ｈｚ）　。

７、　３２　（ｓ、１．Ｈ−６）、１１．　３２　（ｂｒ　ｓ、］、。

Ｈ−３）；”ＣＮＭＲ（Ｍｅ２５ｏ−ｄｓ　、３００Ｍ）Ｉｚ　）δ１２．　１６　（Ｃ−５，ＣＨ３）、４０．　９７　（Ｃ−２’。

Ｊｃ、＋＝１３２．　３３Ｈｚ）、５９．　０１　（Ｃ４’　、Ｊｃ、１ｌ＝１４３．　４Ｈｚ）、５９．　９３　（Ｃ−１’　、Ｊ、、、−１６７゜７４）、６３．　５１　（（、−５’）、７３．　４０　（Ｃ−３’　）。

１０９．８２　（Ｃ−５）、１３６．　７０　（Ｃ−６，Ｊｃ、Ｈ−１７９Ｈｚ）、１５０．５９　（Ｃ−４）、１６３．３７　（Ｃ−２）。元素分析（Ｃ＋。

Ｈ，３Ｎ２０６Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｓ。

実ｆｆ１７細胞培養において増殖している哺乳類細胞において複製するウィルスに対する抗ウィルス活性に関して、２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドを試験した。単純ヘルペスウィルス、１型及び２型に対するこれらの試験結果を表１に要約する。ウィルス評点（ＶＲ）はウィルス誘発細胞変性効果（ＣＰ　Ｅ）の阻害の程度及び該試験化合物により生ずる細胞障害の程度に関する抗ウィルス活性の標準重み付き測定（ｓｔａｎｄａｒｄ　ｗｅｉｑｈｔｅｄ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）であり、Ｅｈｒｌｉｃｈら、Ａｎｎ、、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、１３０．５−１６　（１９６５）の方法の改良によって測定した。

このＣＰＥ−阻害アッセイは、９６穴Ｍｉ織培養プレート中の三重測定２４時間ＶｅｒＯ細胞単層において、Ｈ３Ｖに対する３　２０　ｕ　ｇ／ｍＬから始まる７種の０　、　５　ｌｏｇ、。濃度の各化合物を試験するためにデザインされている。複製細胞培養物それぞれに、０．１ｍ１．の試験化合物溶液（又は懸濁物）及び０．ＩｍＬのＨ３Ｖ懸濁物（０，ＩｍＬ当り３２　ＣＣＩＤ５゜ユニットを得るように培地に希釈）を分配せしめた。細胞コントロール、未処理ウィルス感染化コントロール及び薬剤細胞障害性コントロールを各アッセイに含ませた。

このプレートを２％のＣＯ２を含む多湿雰囲気下において３７°Ｃにて、１００％のＣＰＥが未処理ウィルスコントロール培養物において観察される迄インキュベートせしめた。薬剤細胞障害性及びＣＰＥに関するこの細胞単層を顕微鏡により調べ、これをＯ−４のスケール（０−１００％のＣＰＥ）に基づく等級に分けた。

ＶＲは、記録した各試験ウェルのＣＰＥ等級と培養プレートにおける関連するウィルスコントロールとの数値の差の和に０．１倍して計算した。部分的細胞障害性である薬剤濃度を含む試験ウェルの点とそれに関連するウィルスコントロールとの数値の差を２で割った。

この方法により行った試験において、ＶＲの大きな値は大いなる抗ウィルス活性を示唆する。１．０のＶＲ又はそれより高いＶＲを有す化合物は、生体外試験における確実的な高い度合いの再現性を有す、有効な抗ウィルス活性を有すものと考えられる。０．５〜０．９のＶＲを有す化合物は可能な又は最低限の活性を有すものと考えられる。０．５未満のＶＲを有す化合物は不活性であると考えられる。ＭＩＣ５゜（最小阻害濃度、５０％）は、ウィルス誘発細胞変性効果の５０％阻害のために必要な試験化合物の濃度であり、これは片対数曲線フィッティングに関する回帰分析プログラムを用いることにより計算される。ＭＴＣ（最小毒性濃度）はあらゆる細胞障害を引き起こす最小の薬剤濃度（μｇ／ｍＬ）である。

ＴＩは治療インデックスであり、この最小細胞障害薬剤濃度（ＭＴＣ）を最小阻害濃度、５０％（ＭＩＣ３゜）で割ることにより計算される。この結果を２つの市販抗ウィルス剤、アシロヴイル（ａｃｙｌｏｖｉｒ）及び９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（Ａｒａ−Ａ）と比較した。表１に要約する試験は、単純ヘルペス１型に対する決定的な抗ウィルス活性が本発明の２種類の化合物、１− （２−デオキシ−４−チオーβ−Ｄ−リボフラノシル）チミン及び１−（２−デオキシ−４−チオーα−Ｄ−リボフラノシル）チミンにより示されることを示している。

表−」− 化　合　物　り」」ｋ入　ユ　肚らＬ　」江以−ユＬ１−（２−デオキシ−４− 千オーａ　ＨＳＶ−１１，４１１０，１＞２５７．２　２．３−Ｄ−’にｆｆ７う／シル）　−ｆｆ７　ＨＳＶ−２０，３−＞２５７．３　−１−（２−チオ＊ ’、ｔ−４−チオ−ｆｌ　ＨＳＶ−１１，３０，８２，６３，２−Ｄ−ＩＪｆ７ −ｙ／シル）　−チミ７　ＨＳＶ−２０，１−２，６−７’／’）Ｔ：Ｉつｙ　 −ＨＳＶ−１６，７０，５＞２２５．２　＞４４１ＨＳＶ−２４，８３，６＞２２５．２　６３．２Ａｒａ−Ａ　ＨＳＶ−１１，８１５，２８４，８５，６＋ｌ５Ｖ−２１，１３９，３８４，８２，２２′−デオキシ−４′−チオリポヌクレオシドを、白血球Ｌ１２１０（ｒＬ、□１゜」）細胞及びヒト内皮腫瘍Ｎｏ、２（ｒＨ，Ｅｐ、−２Ｊ　）細胞に対する抗腫瘍活性について試験した。

表２は細胞障害試験の結果を載せた。Ｌ１２１０細胞に関してのＩＣ３゜は、未処理コントロールと比較して５０％の細胞増殖の減少のために必要な濃度である。この細胞を懸濁培養において増殖せしめ、そして存在する細胞の数を２４及び４８時間にて測定した。表２において示す値は４８時間の値である。

ＨｌＥｐ、−２細胞に関するＩＣ３゜は、コントロールと比べてコロニー形成を５０％引き下げるのに必要な濃度である。

１０ｍＬの培地中の１００個の細胞を薬用ボトルに移し、そして１０日間のインキュベーシヨンの後、この培地をデカントし、そしてこのコロニーを染色して数えた。

細胞障害試験において、ＩＣ３゜値が低いほど抗腫瘍活性は高い。４０μｇ／ｍＬ以下のＩＣｓ。値は対象の化合物を示唆し、そして１以下のＩＣ９゜値は非常に有効である化合物を示唆する。下記の表２に示す通り、試験した全ての化合物はＨ，ＥＰ、−２もしくはＬ１２１０細胞のいづれか、又はその両者に関して４０μｇ／ｍＬ以下のＩＣ３゜値を示した。１つの化合物、１−（２−デオキシ− ４−チオーβ−Ｄ−リボフラノシル）チミンは１μｇ／ｍＬよりずっと低いＩＣ６゜を示した。

、表−」− 一定の好都合な態様を特定しなか本発明を詳細してきたが、本発明の範囲に逸脱することない改良及び変更を行なうことができるであろう。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年３月１６日

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中；〜ＢはＢがアルファー又はベーターのいづれかでありうることを示し、Ｂはピリミジン、５−アザピリミジン、６−アザピリミジン、３−デアザピリミジン、プリン、３−デアザプリン、７−デアザプリン、８−アザプリン及び２− アザプリン塩基より成る群から選ばれ、そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なることができ、そして水素又はアシル保護基でありうる）。
２．次式で表わせる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中；〜ＢはＢがアルファー又はベーターのいづれかでありうることを示し、そしてＢは以下の窒素含有複素環式塩基より成る群から選ばれ； ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，〔ここでＸ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５，Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８はＨ，ＮＨ２又はハロゲンである〕 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼〔ここで、Ｘ９，Ｘ１０，Ｘ１１，Ｘ１２，Ｘ１３，Ｘ１４はＨ，ＣＨ３又はハロゲンである〕そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なることができ、そして水素又はアシル保護基でありうる）。
３．次式で表わせる２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中；〜ＢはＢがアルファー又はベーターのいづれかでありうることを示し、Ｂはピリミジン及びプリン塩基より成る群から選ばれ、そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なるものであることができ、そして水素又はアシル保護基でありうる）。
４．次式により表わされる２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中；〜ＢはＢがアルファー又はベーターのいづれかでありうることを示し、そしてＢは以下のプリン及びピリミジン塩基より成る群から選ばれ； ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼，〔ここでＸ１５，Ｘ１６はＨ，ＮＨ２又はハロゲンである〕並びに ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼〔ここでＸ１７，Ｘ１０はＨ，ＣＨ３又はハロゲンである〕そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なるものであることができ、そして水素又はアシル保護基でありうる）。
５．請求項１に記載の化合物であって、前記のＲ１及びＲ２のそれぞれが水素である化合物。
６．請求項２に記載の化合物であって、前記のＲ１及びＲ２のそれぞれが水素である化合物。
７．前記のＲ１及びＲ２が水素である、請求項３に記載の２′−デオキシ−４′ −チオリボヌクレオシド。
８．前記のＲ１及びＲ２が水素である、請求項４に記載の２′−デオキシ−４′ −チオリボヌクレオシド。
９．９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ− ６−アミノプリンである、請求項８に記載の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド。
１０．９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンである、請求項８に記載の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド。
１１．９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ −１，６−ジヒドロ−６−オキソプリンである、請求項８に記載の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド。
１２．９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−フルオロ−６−アミノプリンである、請求項８に記載の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド。
１３．９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−アミノプリンである、請求項８に記載の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド。
１４．９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリンである、請求項８に記載の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド。
１５．１−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシルである、請求項８に記載の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド。
１６．１−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミンである、請求項８に記載の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド。
１７．１−（２−デオキシ−４−チオ−α−Ｄ−リボフラノシル）チミンである、請求項３に記載の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド。
１８．９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ− リボフラノシル）−２，６−ジクロロプリンである、請求項９に記載の９−（２ −デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−アミノプリンの製造のために有用なる中間体。
１９．９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ− リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンである、請求項１０に記載の９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンの製造のために有用なる中間体。
２０．９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ− リボフラノシル）−２−フルオロ−６−アミノプリンである、請求項１２に記載の９−（２′−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−フルオロ −６−アミノプリンの製造のために有用なる中間体。
２１．９−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ− リボフラノシル）−６−クロロプリンである、請求項１３に記載の９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−アミノプリンの製造のために有用なる中間体。
２２．１−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ− リボフラノシル）ウラシルである、請求項１５に記載の１−（２−デオキシ−４ −チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシルの製造のために有用なる中間体。
２３．１−（２−デオキシ−４−チオ−３，５−ジ−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ− リボフラノシル）チミンである、請求項１６に記載の１−（２−デオキシ−４− チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミンの製造のために有用なる中間体。
２４．ウィルス感染症を有する宿主動物の治療のための方法であって、該宿主動物に治療的に有効な量の次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中；〜ＢはＢがアルファー又はベーターのいづれかでありうることを示し、Ｂはピリミジン、５−アザピリミジン、６−アザピリミジン、３−デアザピリミジン、プリン、３−デアザプリン、７−デアザプリン、８−アザプリン及び２− アザプリン塩基より成る群から選ばれ、そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なることができ、そして水素又はアシル保護基でありうる）を投与せしめることを含んで成る方法。
２５．ウィルス感染症を有す宿主動物の治療のための方法であって、該宿主動物に治療的に有効な量の次式で表わされる２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド▲数式、化学式、表等があります▼ （式中；〜ＢはＢがアルファー又はベーターのいづれかでありうることを示し、Ｂはピリミジン及びプリン塩基より成る群から選ばれ、そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なるものであることができ、そして水素又はアシル保護基でありうる）を投与せしめることを含んで成る方法。
２６．前記のＲ１及びＲ２が水素である、請求項２４に記載の方法。
２７．前記のＲ１及びＲ２が水素である、請求項２５に記載の方法。
２８．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミンである請求項２７に記載の方法。
２９．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−α−Ｄ−リボフラノシル）チミンである請求項２７に記載の方法。
３０．前記のウィルス感染症が単純ヘルペスウィルス感染症である、請求項２７に記載の方法。
３１．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミンである、請求項３０に記載の方法。
３２．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−α−Ｄ−リボフラノシル）チミンである、請求項３０に記載の方法。
３３．癌に苦しむ動物の治療のための方法であって、該動物に抗腫瘍的に有効な量の次式で表わされる化合物▲数式、化学式、表等があります▼ （式中；〜ＢはＢがアルファー又はベーターのいづれかでありうることを示し、Ｂはピリミジン、５−アザピリミジン、６−アザピリミジン、３−デアザピリミジン、プリン、３−デアザプリン、７−デアザプリン、８−アザプリン及び２− アザプリン塩基より成る群から選ばれ、そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なることができ、そして水素又はアシル保護基でありうる）を投与せしめることを含んで成る方法。
３４．癌に苦しむ動物の治療のための方法であって、該動物に抗腫瘍的に有効な量の次式で表わされる２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシド ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中；〜ＢはＢがアルファー又はベーターのいづれかでありうることを示し、Ｂはピリミジン及びプリン塩基より成る群から選ばれ、そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なるものであることができ、そして水素又はアシル保護基でありうる）を投与せしめることを含んで成る方法。
３５．前記のＲ１及びＲ２が水素である、請求項３３に記載の方法。
３６．前記のＲ１及びＲ２が水素である、請求項３４に記載の方法。
３７．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミンである、請求項３６に記載の方法。
３８．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−α−Ｄ−リボフラノシル）チミンである、請求項３６に記載の方法。
３９．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−アミノプリンである、請求項３６に記載の方法。
４０．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−アミノプリンである、請求項３６に記載の方法。
４１．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−フルオロ−６−アミノプリンである、請求項３６に記載の方法。
４２．前記の癌がＬ１２１０白血病である、請求項３６に記載の方法。
４３．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミンである請求項４２に記載の方法。
４４．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−α−Ｄ−リボフラノシル）チミンである請求項４２に記載の方法。
４５．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−フルオロ−６−アミノプリンである、請求項４２に記載の方法。
４６．前記の癌がヒト内皮腫瘍Ｎｏ．２である、請求項３６に記載の方法。
４７．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミンである、請求項４６に記載の方法。
４８．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが１−（２−デオキシ−４−チオ−α−Ｄ−リボフラノシル）チミンである、請求項４６に記載の方法。
４９．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボヌクレオシド）−６−アミノプリンである、請求項４６に記載の方法。
５０．前記の２′−デオキシ−４′−チオリボヌクレオシドが９−（２−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−６−アミノプリンである、請求項４６に記載の方法。