JP2011032281A - 抗ガン剤及びdna複製阻害剤 - Google Patents
抗ガン剤及びdna複製阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011032281A JP2011032281A JP2010243705A JP2010243705A JP2011032281A JP 2011032281 A JP2011032281 A JP 2011032281A JP 2010243705 A JP2010243705 A JP 2010243705A JP 2010243705 A JP2010243705 A JP 2010243705A JP 2011032281 A JP2011032281 A JP 2011032281A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thio
- compound
- arabinofuranosyl
- mmol
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CN(C=NC(*)=N1)C1=O Chemical compound CN(C=NC(*)=N1)C1=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
【解決手段】A)2,3,5−トリ−O−アリール若しくはアルキル4−キシロースジアリール又はジアルキルジチオアセタールを、脱離基の存在下、4水酸基位で反応させ、対応する1,4−ジチオ−D−アラビノフラノシドを製造し;B)工程A)からの前記アラビノフラノシドを反応させ、酸分解して、対応するO−アセチル−4−チオ−D−アラビノフラノースを形成し;C)工程B)からの前記O−アセチル−4−チオ−アラビノフラノースを、シトシン、5−アザ化合物、6−アザ化合物及びそのブロック誘導体からなる群より選択される化合物と反応させ、対応する4−チオ−α,β−D−アラビノフラノシル化合物を形成し;D)工程C)からの前記アラビノフラノシル化合物を、加水分解で対応するチオ糖誘導体に変換して;そしてE)工程D)のアノマー混合物のα型を分離して、所望の化合物を得る:ことからなるチオアラビノフラノシル化合物の製造方法。
【選択図】なし
Description
使用され、広まっている特定の化合物のひとつに、一般にAra−Cと称される、シトシンアラビノシドがある。
Aは、
Xは、水素、フッ素、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群より選択される:
で表される少なくとも1つの化合物を、抗ガンに効果的な量で抗ガン治療を必要とする哺乳類ホストへ投与することによる哺乳類ホストの治療に関する。
本発明により、上記開示した式1の化合物は、これらの化合物の少なくとも1つと細胞との接触による哺乳類細胞中のDNA複製阻害に使用できることも発見された。
A)2,3,5−トリ−O−ベンジル−L−キシロース−ジベンジルジチオアセタール等の2,3,5−トリ−O−アリール若しくはアルキル4−キシロースジアリール又はジアルキルジチオアセタールを、脱離基の存在下、4水酸基で反応させ、ベンジル2,3,5−トリ−O−ベンジル−1,4−ジチオ−D−アラビノフラノシド等の対応する1,4−ジチオ−D−アラビノフラノシドを製造し;
B)工程A)の生成物を酸分解して、2,3,5−トリ−O−ベンジル−1−O−アセチル−4−チオ−アラビノフラノース等の対応するO−アセチル−4−チオ−アラビノフラノースを形成し;
C)工程Bの生成物を、シトシン、5−若しくは6−アザ化合物、又は、それらの好適なブロック誘導体で反応させ、シトシンの場合は1−(2,3,5−トリ−O−ベンジル−4−チオ−α,β−D−アラビノフラノシルシトシン等の対応する4−チオ−α,β−D−アラビノフラノシル化合物を形成し;
D)工程C)の化合物を、加水分解で1−(4−チオ−α,β−D−アラビノフラノシル)シトシン等の対応するチオ糖誘導体に変換して;
E)工程D)のアノマー混合物のα型を分離して、1−(4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン等の所望の式1の化合物を得る:
ことにより調製することができる。
式1中、各Rは、独立して、H、又は、脂肪族若しくは芳香族アシル基であることが好ましい。
典型的な脂肪族アシル基は1〜6の炭素原子を含有するものであり、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基が挙げられる。典型的な芳香族アシル基として、芳香族基中7〜10の炭素原子を含有する無置換若しくはアルキル置換芳香族基が挙げられる。置換されている場合、アルキル基は典型的に1〜6の炭素原子を含有する。典型的な芳香族アシル基として、ベンゾイル基及びパラ−トルイル基が挙げられる。
式1中のAは、
Xとして、好適なモノアルキルアミノ基は1〜6の炭素原子を含有し、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、モノ−イソプロピルアミノ基、モノ−n−プロピルアミノ基、モノ−イソブチル−アミノ基、モノ−n−ブチルアミノ基及びモノ−n−ヘキシルアミノ基が挙げられる。
Y及びXとして好適なジアルキルアミノ基は、各アルキル基中に1〜6の炭素原子を含有する。アルキル基は、同一又は異なっていてもよく、直鎖又は分岐鎖であってよい。いくつかの好適な基の例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基及びエチルヘキシルアミノ基が挙げられる。
Xとして好適なハロゲン基には、Cl基、Br基及びF基がある。
Xとして好適なアルキル基は、典型的に1〜6の炭素原子を含有し、直鎖又は分岐鎖であってよい。いくつかの例として、メチル基、エチル基、i−プロピル基、n−プロピル基、i−ブチル基、n−ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が挙げられる。
好適なアルコキシ基は、典型的に1〜6の炭素原子を含有するものであり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基が挙げられる。
好適なアルケニル基は、典型的に2〜6の炭素原子を含有するものであり、エテニル基及びプロペニル基が挙げられる。
好適なハロアルケニル基は、典型的に1〜6の炭素原子を含有するものであり、特に上記したアルケニル基を含有するCl、Br又はF置換アルケニル基が挙げられる。
好適なアルキニル基は、典型的に1〜6の炭素原子を含有するものであり、エチニル基及びプロピニル基が挙げられる。
本発明の製法により用いられる好ましい化合物として、1−(4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンが挙げられる。
本発明は、メラノーマ、前立腺ガン、乳ガン、腎臓ガン、結腸ガン、肺ガン、白血病及びリンパ球ガン等のガンにかかったヒトを含む哺乳類ホストを治療するのに好適である。
上記工程のアノマー混合物のα型を分離して、1−(4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン等の所望の式1の化合物を得る。
医薬組成物は、本発明で使用される化合物を治療すべき哺乳類の大動脈へ運搬する経口、非経口、座薬又はその他の形態でよい。
本発明の化合物は、個々の治療剤又は治療剤の組み合わせのいずれかとして、薬品に関する使用に有効な従来の手段のいずれによっても投与することができる。それらは、単独で投与することができるが、一般に選択した投与経路及び標準的な製薬慣行に基づき選択された薬品基剤と一緒に投与される。
投与される投薬量は、もちろん、その薬剤の薬物動力学特性、及び、その投与形態及び経路等;受容者の年齢、健康状態、体重;症状の性質及び程度;同時に行う治療の種類;治療の頻度;及び所望の効果等、既知の要素に依存して変化する。活性成分の1日の投与量は、体重1キログラム(kg)当たり、約0.001〜1000ミリグラム(mg)、好ましくは0.1〜約30mg/kgである。
投薬形態(投与に好適な組成物)は、典型的にユニット当たり約1mg〜約100mgの活性成分を含有する。その医薬組成物中、活性成分は、通常、組成物全体量に対して約0.5〜95%量存在する。
ゼラチンカプセルは、活性成分、及び、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末基剤を含有する。類似した賦形剤は、圧縮錠剤の作成に使用できる。錠剤及びカプセルは持続性放出物として製造でき、何時間もの間連続して薬物放出することができる。圧縮錠剤は、糖被覆若しくは膜被覆して、何がしかの不快な味を隠し、空気から錠剤を保護するか、又は、胃腸管中で選択的に分解するよう腸溶性被覆することができる。
経口投与のための液体投薬形態は、患者の許容性を増加させるために着色料及び香料を含有してもよい。
好適な医薬基剤は、本分野の標準参照テキストである、Mack Publishing CompanyのRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
カプセル
多数のユニットのカプセルを、それぞれ100mg粉末活性成分、150mgラクトース、50mgセルロース及び6mgステアリン酸マグネシウムを、標準2ピース硬ゼラチンカプセルに詰め込み調製した。
軟ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油、オリーブ油等の消化可能な油中に活性成分混合物を調製して、容積移送式ポンプでゼラチンへ注入し、100mu活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成した。カプセルは、洗浄し、乾燥した。
錠剤
多数の錠剤を従来の製法で調製して、投薬ユニットを100mg活性成分、0.2mg膠質二酸化珪素、5mgステアリン酸マグネシウム、275mg微晶質セルロース、11mgデンプン及び98.8mgラクトースとした。好適な被覆をして、嗜好性を増加させ吸収を遅くした。
先の開示は、当業者が請求した発明を実行可能にするのに不可欠だと考えられる情報を全て包含する。なぜなら引用した出願はさらに実用的な情報を与えるので、これらの引用した資料は、全体的に参照することにより本願に包括される。
実施例1
1−(4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシンの調製
2,3,5−トリ−O−ベンジル−L−キシロース−ジベンジルジチオアセタール(4)。X−キシロース(1,25g,167mmol)を、0.5%塩酸のメタノール(675mL)中で、室温で5時間攪拌して、それからAmberlite IRA−400 OH陰イオン交換樹脂で中和した。濾液及び洗浄液を合わせて、吸引乾燥して、粗成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH,92:8)で精製して、26.2gL−キシロフラノシドメチル(2,収率95%)を、α及びβ(1:1)混合物として得られた。MS164(M−),165(M+H)+,133(M−OCH3)+
MS657(M+Li)+;1H NMR(CDCl3)δ7.35−7.29(m,19H,芳香族H=s),7.19−7.13(m,4H,芳香族H=s),7.01−6.96(m,2H,芳香族H=s),4.86(d,1H,PhCHH,J=11.1Hz),4.70(2つが2重に重なる,d=s,PhCHH,PhCHH,J=11.1Hz,J=11.2Hz),4.43(d,1H,PhCHH,11.2Hz),4.40(d,1H,PhCHH,J=11.9Hz),4.36(d,1H,PhCHH,J=11.9Hz),4.07(dd,1H,H−2,J1,2=3.0Hz,J2,3=7.5Hz),3.75−3.67(m,4H,two PhCH2=s),3.68(d,1H,H−1,J1,2=3.0Hz),3.36−3.25(m,2H,H−4,H−5a),3.15−3.12(m,1H,H−5b),2.22(d,1H,4−OH,J=6.2Hz)
TLC(95:5 CHCl3/MEOH)Rβ 0.65;MS z/e536(M+Li)+
1H NMR(CDCl3)δ8.22(d,1H,H−6β,J=7.6);(d,1,H−6α,J5,6=7.5Hz);7.38−7.09(m,30,芳香族H’s);6.65(d,1H,H−1’β,J1’,2’=5.7Hz);6.36(d,1H,H−1’α,J1’,2’=1.2Hz);5.44(d,1,H−5α);5.26(d,1H,H−5β);4.97−4.33(複数が2重に重なる,12,C6H5CH2),4.26(dd,H−2’β,J2’,3’=6.8Hz);4.22(m,1,H−3’α,J3’,4’=1Hz);4.16(dd,1,H−3’β,J3’,4’=6.4Hz);4.13(m,1,H−2’α,J2’,3’=1.7Hz);3.91(m,1,H−4’α);3.78(m,1,H−5’α,);3.73−3.63(m,2,H−5’β);3.55(m,1,H−5’α);3.46(m,1,H−4’β)
MS(z/e568.3(M+Li)+;1H NMR(Me2SO−d6)δ7.77(d,1,H−6,J5.6=7.5Hz);7.42−7.23(m,9,芳香族 H’s);7.17(bs,1.NH);7.05(bs,1.NH);6.91−6.88(m,4,芳香族 H’s);6.36(d,1,H−1’,J1’.2’=4.8Hz);5.65(d,1,H−5);5.76(d,1,2’−OH,J2’,2’−OH=4.6Hz);5.43(d,1,3’−OH,J3’,3’−OH=3.3Hz);3.98−3.91(m,2,H−2’,H−3’);3.75(s,6.OCH3);3.39−3.25(m,B,H−4’,H−5’).
1H NMR(Me2SO−d6)δ7.94(d,1,H−6,J5.6=7.5Hz);7.12(bs,1,NH);7.04(bs,1,NH);6.33(d,1,H−1’,J1’,2’=4.6Hz);5.70(d,1,H−5);5.61(bd,1,2’−OH,J2’,2’−OH=3.1Hz);5.38(bd,1,3’−OH,J3’,3’−OH=3.5Hz);5.08(bt,1,5’−OH,J5’5’−OH=4.9Hz);4.00−3.93(m,2,H−2’,H−3’);3.78(m,1,H−5’a);3.61(m,1,H−5’b);3.16(m,1,H−4’).
1−(4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)5−フルオロシトシンの調製
1−(2,3,5−トリ−O−ベンジル−4−チオ−α,β−D−アラビノフラノシル)5−フルオロシトシン(7a)。無水アセトニトリル(25mmol)中の1−O−アセチル 2,3,5−トリ−O−ベンジル−4−チオ−D−アラビノフラノース(478mg,1mmol)及びシトシン(129.0mg,1mmol)へ、連続的にヘキサメチルジシラザン(HMDS,162mg,1mmol)及びクロロトリメチルシラン(TMSCl,434mg,4mmol)を添加し、混合液を室温で0.5時間攪拌した。この溶液を−78℃で冷却した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(267mg,1.2mmol)を添加し、得られた溶液を−78℃でさらに2.5時間攪拌し、反応を実質上終えた。混合液を室温に温め、少量(5mL)に濃縮し、塩化メチレン(50mL)で希釈して、水(20mL)、続いて二炭酸ナトリウム、水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥して、吸引乾燥した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(50g,CHCl3/MEOH,98:2で溶出)で精製して、2:1α,β混合物として7(425.2mg,80.0%)が無色シロップTLC(95:5,CHCl3/MEOH Rβ0.65);MS z/e 553(M+Li)−として得られた。
Ototani,H.;Whisler,R.L.,J.Med.Chem. 1974,17,535−537,2,2’−無水−1−β−D−アラビノフラノシルシトシンの4’−チオアナログの調製及び抗腫瘍活性
実施例3
以下のin vitro試験を実施した。
実施例4
以下の生体内試験を実施し、本発明の化合物の効果の例証を行った。
dCyd、T−dCyd、araC及びT−araCのそれぞれのトリフォスフェートへの代謝を例証した図1a及び1bで参照できる。特に、CEM細胞は、2000nM[5−3H]T−dCyd、5nM[5−3H]araC又は25nM[5−3H]T−araCと一緒に、表示した時間インキュベートした。5’−トリフォスフェートのピークにおける放射能は、SAX HPLCを用いて同定した。各化合物について、5’−トリフォスフェートのピークにおける放射能の量は、SAX HPLCカラムから溶出した放射能全量の90%以上であった。
CEM細胞は、様々な濃度の各化合物と一緒にインキュベートして、細胞数における影響をコールターカウンターを用いて同定した。IC50を、コントロールの成長パーセント対薬物濃度のプロットから同定した。存在するデータは、3つの別々の実験から得られた平均と標準分散である。CEM細胞がコントロールの速度で成長する時間である1カ月近く、150nM araCの存在下でCEM細胞をインキュベートして、araC耐性細胞を得た。
CEM細胞(野生株又はaraC耐性細胞)は、100nM[5−3H]dCyd、[5−3H]T−dCyd、[5−3H]araC又は[5−3H]T−araCと一緒に、表示した時間インキュベートした。5’−トリフォスフェートのピークにおける放射能及び酸不溶性部分(DNA)中の放射能の混入を同定した。各化合物について、5’−トリフォスフェートのピークにおける放射能の量は、SAX HPLCカラムから溶出した放射能全量の90%以上であった。
粗細胞抽出液を野生株及びaraC耐性CEM細胞から調製し、dCyd、araC及びT−araCをリン酸化する性能を同定した。括弧内の数は、実施した試験の数である。50mMTris(pH8.0),5mMATP,7.5mMMgCl2,20mMNaF,抽出物、及び1μm[5−3H]dCyd、[5−3H]araC又は[5−3H]T−araCを含有する溶液中で反応を行った。試験開始後、様々な時間で、各反応ボリュームの分画を取って、DE−81フィルター上に置いた。フィルターを1mM蟻酸アンモニウム及びエタノールで洗浄して、各フィルター上の放射能量を同定した。各化合物のリン酸化は、時間に対して線状に増加した。本検定は、HPLCにより検証した。
デオキシシチジンデアミナーゼ活性分をヒト胎盤から精製し、dCyd、T−dCyd、araC及びT−araCのKm及びVmaxを同定した。20mMリン酸カリウム(pH7.4),100mM KCl,さまざまな濃度の放射能標識ヌクレオシド及び酵素を含有する溶液中で反応を行った。反応を酸で停止して、ペーパークロマトグラフィーで生成物から基質を分離して、各反応中の放射能を同定した。速度定数は、1/速度対1/基質濃度の二重逆数直線プロットより同定した。最も良い線は少なくとも5つの基準点からの回帰直線により同定され、Km及びVmaxは、x及びyの2点で切り取って同定した。存在するデータは、異なる3回の実験の平均及び標準分散である。
100nM[5−3H]dCyd、[5−3H]T−dCyd、[5−3H]araC又は[5−3H]T−araCと一緒に1時間CEM細胞をインキュベートした後、細胞を回収して、新鮮な溶媒で洗浄し、放射能標識したヌクレオシドを含有しない新鮮な溶媒で再懸濁した。細胞を新鮮な溶媒で再懸濁した後、サンプルを様々な時間で回収し、5’−トリフォスフェートのピークにおける放射能の量を、SAX HPLCを用いて同定した。存在するデータは、異なる3回の実験の平均及び標準分散である。
5nM[5−3H]araC又は200nM[5−3H]T−araCと一緒に1時間CEM細胞をインキュベートした後、細胞を回収し、新鮮な溶媒で洗浄し、放射能標識したヌクレオシドを含有しない新鮮な溶媒で再懸濁した。細胞を新鮮な溶媒で再懸濁した後、サンプルを様々な時間で回収し、5’−トリフォスフェートのピークにおける放射能の量を、SAX HPLCを用いて同定した。
本実験において、放射能標識化合物と一緒に1時間インキュベートした後、0.639pmoles araCTP/106細胞、及び、0.246pmoles T−araCTPが存在した。
CEM細胞中の代謝に関する結果は、以下の表12で示している。特に、CEM細胞は、100nM[5−3H]dCyd、[5−3H]T−dCyd、[5−3H]araC又は[5−3H]T−araCと一緒に表示した時間インキュベートした。各化合物の完全な代謝を同定した:溶媒を、もとの化合物、その脱アミノ型及び水に関し、逆相HPLCを使用して分析した:酸溶解性抽出物を、リン酸化代謝産物に関し、SAX HPLCで分析した;酸−沈降性物質(DNA)中の放射能の取り込みを同定した。全体のもとの放射能は、各分画中で計算された。各化合物について、5’−トリフォスフェートのピークにおける放射能の量は、SAX HPLCカラムから溶出した放射能全量の90%以上であった。
代謝してF−dUMP(チミジル酸シンセターゼの強力な阻害剤)となるF−dUrdの10μM存在下又は無しで、100nM[5−3H]dCyd、[5−3H]T−dCyd、[5−3H]araC又は[5−3H]T−araCと一緒に、CEM細胞を表示した時間インキュベートした。各化合物の完全な代謝を、表12の説明で記載した通りに同定し、各化合物の脱アミノ代謝産物のパーセントを同定した。F−dUrd無しでは、dCydに対する脱アミノ物は、チミジル酸シンセターゼによりF−dUMPの5位で[3H]が脱離した[3H]H2Oである。F−dUrd存在下では、dCyd、T−dCyd及びaraCの脱アミノ物は、それぞれdUrd、T−dUrd又はaraUである。
CEM細胞は、60μM T−dCyd、150nM araC又は750nMT−araCと一緒にインキュベートした。DNA[3H]dThd、RNA([3H]Urd)及びタンパク質([3H]ロイシン)の放射能標識前駆体を、各化合物添加30分後に各処理物へ添加した。放射能標識前駆体の添加1、2、3及び4時間後に、サンプルをとった。RNA、DNA又はタンパク質の放射能の取り込みを記載されたように(Parkerら、Biochem.Pharmacol.55:1673−1681、1998)同定した。各数値は、2つの実験の平均を表す。
Claims (2)
- 白血病及び節性T細胞リンパ腫からなる群より選択されるガンにかかった哺乳類ホストを治療する抗ガン剤であって、
1−(4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン及び1−(4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)5−フルオロシトシンからなる群より選択される少なくとも1つの化合物を、抗ガンに効果的な量で含有する、前記哺乳類ホストを治療する抗ガン剤。 - 1−(4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン及び1−(4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)5−フルオロシトシンからなる群より選択される化合物の少なくとも1つを、効果的な量で含有するDNA複製阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9386998P | 1998-07-23 | 1998-07-23 | |
US60/093,869 | 1998-07-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000560859A Division JP4719356B2 (ja) | 1998-07-23 | 1999-07-23 | 抗ガン剤及びdna複製阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011032281A true JP2011032281A (ja) | 2011-02-17 |
JP5357857B2 JP5357857B2 (ja) | 2013-12-04 |
Family
ID=22241386
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000560859A Expired - Fee Related JP4719356B2 (ja) | 1998-07-23 | 1999-07-23 | 抗ガン剤及びdna複製阻害剤 |
JP2010102499A Pending JP2010202655A (ja) | 1998-07-23 | 2010-04-27 | チオアラビノフラノシル化合物の製造方法 |
JP2010243705A Expired - Lifetime JP5357857B2 (ja) | 1998-07-23 | 2010-10-29 | 抗ガン剤及びdna複製阻害剤 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000560859A Expired - Fee Related JP4719356B2 (ja) | 1998-07-23 | 1999-07-23 | 抗ガン剤及びdna複製阻害剤 |
JP2010102499A Pending JP2010202655A (ja) | 1998-07-23 | 2010-04-27 | チオアラビノフラノシル化合物の製造方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6576621B1 (ja) |
EP (3) | EP1100512B1 (ja) |
JP (3) | JP4719356B2 (ja) |
AT (1) | ATE531376T1 (ja) |
AU (1) | AU747012B2 (ja) |
CA (1) | CA2338415C (ja) |
ES (3) | ES2376862T3 (ja) |
NZ (1) | NZ509405A (ja) |
WO (1) | WO2000004866A2 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2376862T3 (es) * | 1998-07-23 | 2012-03-20 | Southern Research Institute | Utilización de compuestos de tioarabinofuranosilo |
JP3677510B2 (ja) * | 2002-08-22 | 2005-08-03 | 株式会社ジェネティックラボ | 4’−チオヌクレオチド |
US7524831B2 (en) * | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
CA2679391C (en) * | 2007-03-23 | 2015-02-03 | Southern Research Institute | Method for treating and preventing arthritis |
AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
WO2009158412A2 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Sustained delivery of exenatide and other polypeptides |
US20110218170A1 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-08 | Southern Research Institute | Use of 2'-deoxy-4'-thiocytidine and its analogues as dna hypomethylating anticancer agents |
TWI637963B (zh) | 2012-03-28 | 2018-10-11 | 富士軟片股份有限公司 | 1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽 |
JP6351107B2 (ja) * | 2014-02-18 | 2018-07-04 | 富士フイルム株式会社 | チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物 |
JP6175553B2 (ja) | 2014-02-18 | 2017-08-09 | 富士フイルム株式会社 | チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物 |
JP6245527B2 (ja) * | 2014-03-24 | 2017-12-13 | 富士フイルム株式会社 | チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法 |
TWI678373B (zh) | 2014-10-31 | 2019-12-01 | 日商富士軟片股份有限公司 | 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物 |
WO2016189055A1 (en) * | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of cancer |
WO2017091836A1 (en) * | 2015-11-25 | 2017-06-01 | University Of South Carolina | Enhancement of cytarabine activity by inhibiting cdk8/19 |
MX2019002430A (es) | 2016-08-31 | 2019-07-04 | Fujifilm Corp | Agente antitumoral, mejorador del efecto antitumoral, y kit antitumoral. |
CA3089728C (en) | 2018-01-29 | 2023-01-10 | Fujifilm Corporation | Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer |
WO2019204637A1 (en) * | 2018-04-19 | 2019-10-24 | Southern Research Institute | 4'-thio-nucleotide and -nucleoside prodrugs for the treatment of cancer |
US20220241310A1 (en) * | 2019-06-05 | 2022-08-04 | Southern Research Institute | Thiarabine- and thiarabine prodrug-based treatments |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04505929A (ja) * | 1989-12-08 | 1992-10-15 | シティ・オブ・ホープ | ヒトの抗癌剤の耐性の回避 |
JPH05500666A (ja) * | 1989-09-15 | 1993-02-12 | サザン リサーチ インスティテュート | 抗ウィルス剤及び抗癌剤としての2′―デオキシ―4′―チオリボヌクレオシド |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE74701B1 (en) * | 1989-10-04 | 1997-07-30 | Univ Birmingham | Further antiviral pyrimidine nucleosides |
JPH0925289A (ja) | 1995-07-14 | 1997-01-28 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 4’−チオアラビノピリミジンヌクレオシドの製造方法 |
JPH09249690A (ja) | 1995-07-14 | 1997-09-22 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 4’−チオアラビノプリンヌクレオシド |
JP2943690B2 (ja) | 1996-04-17 | 1999-08-30 | 日本電気株式会社 | セル衝突検出装置 |
CA2288640A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic nucleic acids: synthesis, selection and use |
US6548657B1 (en) * | 1997-06-09 | 2003-04-15 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method for screening nucleic acid catalysts |
WO1999043690A1 (fr) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Rational Drug Design Laboratories | Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant |
ES2376862T3 (es) * | 1998-07-23 | 2012-03-20 | Southern Research Institute | Utilización de compuestos de tioarabinofuranosilo |
-
1999
- 1999-07-23 ES ES99935854T patent/ES2376862T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 CA CA002338415A patent/CA2338415C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 WO PCT/US1999/016630 patent/WO2000004866A2/en active IP Right Grant
- 1999-07-23 ES ES10170453.4T patent/ES2438144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 EP EP99935854A patent/EP1100512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 ES ES10179999T patent/ES2402799T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 AT AT99935854T patent/ATE531376T1/de active
- 1999-07-23 JP JP2000560859A patent/JP4719356B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-23 NZ NZ509405A patent/NZ509405A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 EP EP10179999A patent/EP2332551B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-23 AU AU51239/99A patent/AU747012B2/en not_active Expired
- 1999-07-23 EP EP10170453.4A patent/EP2335706B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-28 US US09/493,247 patent/US6576621B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-07 US US10/407,135 patent/US6870052B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-13 US US10/938,542 patent/US7138385B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-24 US US11/509,030 patent/US7691820B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-23 US US12/710,537 patent/US8178510B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-27 JP JP2010102499A patent/JP2010202655A/ja active Pending
- 2010-10-29 JP JP2010243705A patent/JP5357857B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05500666A (ja) * | 1989-09-15 | 1993-02-12 | サザン リサーチ インスティテュート | 抗ウィルス剤及び抗癌剤としての2′―デオキシ―4′―チオリボヌクレオシド |
JPH04505929A (ja) * | 1989-12-08 | 1992-10-15 | シティ・オブ・ホープ | ヒトの抗癌剤の耐性の回避 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1100512A4 (en) | 2001-10-10 |
JP5357857B2 (ja) | 2013-12-04 |
JP2002521318A (ja) | 2002-07-16 |
US8178510B2 (en) | 2012-05-15 |
CA2338415C (en) | 2006-10-10 |
ATE531376T1 (de) | 2011-11-15 |
US20030203872A1 (en) | 2003-10-30 |
NZ509405A (en) | 2004-10-29 |
JP4719356B2 (ja) | 2011-07-06 |
CA2338415A1 (en) | 2000-02-03 |
WO2000004866A9 (en) | 2000-08-10 |
ES2376862T3 (es) | 2012-03-20 |
EP2332551B1 (en) | 2013-01-09 |
US20100216797A1 (en) | 2010-08-26 |
EP2335706A1 (en) | 2011-06-22 |
EP1100512A2 (en) | 2001-05-23 |
AU5123999A (en) | 2000-02-14 |
AU747012B2 (en) | 2002-05-09 |
US20060287320A1 (en) | 2006-12-21 |
US6576621B1 (en) | 2003-06-10 |
JP2010202655A (ja) | 2010-09-16 |
US7691820B2 (en) | 2010-04-06 |
WO2000004866A3 (en) | 2000-04-20 |
US20050038025A1 (en) | 2005-02-17 |
US6870052B2 (en) | 2005-03-22 |
EP2335706B1 (en) | 2013-10-23 |
EP1100512B1 (en) | 2011-11-02 |
ES2402799T3 (es) | 2013-05-09 |
ES2438144T3 (es) | 2014-01-16 |
WO2000004866A2 (en) | 2000-02-03 |
US7138385B2 (en) | 2006-11-21 |
EP2332551A1 (en) | 2011-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5357857B2 (ja) | 抗ガン剤及びdna複製阻害剤 | |
BG60679B1 (bg) | Аналози на 1,3-оксатиоланнуклеозида | |
MX2007007228A (es) | Profarmaco de amida de gemcitabina, composiciones y uso del mismo. | |
JP2022508786A (ja) | 環状ジヌクレオチド化合物及びその使用 | |
RU2194511C2 (ru) | Применение 5-этинилурацила в качестве инактиватора урацилредуктазы, фармацевтическая композиция, способ ее получения, фармацевтическая композиция для усиления действия или снижения токсичности 5-фторурацила | |
JPH09504541A (ja) | 5‐フルオロウラシル誘導体 | |
WO1996013498A2 (en) | L-erythrosyl nucleosides | |
EP1673353A1 (en) | Transition state structure and inhibitors of thymidine phosphorylases | |
GB1570555A (en) | Anti-cancer composition | |
EP0788507A1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
AU2002300586B2 (en) | A method for treating solid tumors | |
JPS6223723B2 (ja) | ||
JP2784941B2 (ja) | 2’‐メチリデンピリミジンヌクレオシド化合物およびその医薬用途 | |
JPH0413328B2 (ja) | ||
EP1395267A2 (en) | Therapeutic compositions for modulating the immune response in a mammal and use thereof | |
JPS61254526A (ja) | 経口投与用抗腫瘍剤 | |
CA2203675A1 (en) | L-erythrosyl nucleosides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130226 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130524 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130529 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130820 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130830 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5357857 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |