JP6245527B2

JP6245527B2 - チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法

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Publication number: JP6245527B2
Application number: JP2014239385A
Authority: JP
Inventors: 渡辺　徹; 徹渡辺; 伊藤　孝之; 孝之伊藤; 玲武田
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Filing date: 2014-11-26
Publication date: 2017-12-13
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Description

本発明は、チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法に関する。

５員環のチオラン環、６員環のチアン環骨格を有する化合物には、生理活性を示すものが存在することから、盛んに研究が行われている。糖部分がチオラン環であるチオ糖のチオヌクレオシドは、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性を示すことが知られている。例えば、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンは、優れた抗腫瘍活性を有し、腫瘍治療剤として有用であることが報告されている（特許文献１参照）。また、チアン環の５−チオ−β−グルコピラノシド化合物は糖尿病治療薬の有効成分として期待され、開発が進められている（特許文献２参照）。
チオラン環を形成する反応や、チアン環のチオピラノース化合物の合成方法も多く検討され、提案されている（例えば、特許文献３〜７）。
一方、チオラン環にベンゼン環が縮環したベンゾテトラヒドロチオフェン環の合成（特許文献８参照）も知られている。

国際公開第１９９７／０３８００１号パンフレット国際公開第２００４／０１４９３１号パンフレット米国特許第３，２４３，４２５号明細書特許第４７１９３５６号公報米国特許第７，１４８，２２３号明細書特表２００７−５１４６４３号公報国際公開第２０１４／０２７６５８号パンフレット特開２００６−３３５７３７号公報

チオ糖のようなチオラン環やチアン環を形成する従来の方法は、工程数が多く、煩雑であり、取り扱い、環境面、反応収率などの点で大量製造するのに適していない。
例えば、チオ糖を合成する従来の方法は、主にジチオケタール法やプメラー法である。ジチオケタール法では、ジベンジルメルカプタンのような比較的低級のメルカプタンを使用することから、これらは悪臭が強く、環境上も健康上も好ましくない。一方、プメラー法はプメラー転位工程で、必然的に立体異性体が生成するため、糖などのように一方の立体異性体のみを選択的に合成できない。
従って、本発明は、穏和な条件で、簡便、かつ高収率で、チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物が合成できる製造方法を提供することを課題とする。
さらには、糖などのように立体異性体を保持しなければならない場合であっても適用でき、環境負荷が少なく、大量製造が可能なチオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、チオラン環やチアン環を形成する反応を種々検討した結果、脱離基を有するアルデヒドと硫黄化合物とを反応させると、置換−環化反応により１工程で硫黄飽和複素環化合物が合成できることを見出した。さらなる高収率化を達成するため、副生成物の構造解析から、この副生生物の生成を抑える方法を検討した結果、反応をプロトン酸または金属塩の存在下で行うと、反応が著しく加速され、しかも副生成物の生成が低く抑えられることがわかり、本発明に至った。

上記の課題は以下の手段により達成された。
＜１＞下記一般式（Ｉ）で表される化合物を、ランタノイド、マグネシウム、スカンジウム、ハフニウム、鉄、銅、アルミニウム、インジウムまたはスズの金属塩存在下、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ _２Ｓで表される硫黄化合物と反応させる一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。

一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｘは脱離基を表す。Ｑ^１およびＱ^３は各々独立にメチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。Ｑ^２は単結合、メチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。
ここで、アルキル基、アリール基およびメチレン基は置換基を有してもよい。
＜２＞下記一般式（Ｉ）で表される化合物を、プロトン酸存在下、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ _２Ｓで表される硫黄化合物と反応させる一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、
プロトン酸が、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して０．１〜０．５当量である製造方法。

一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｘは脱離基を表す。Ｑ^１およびＱ^３は各々独立にメチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。Ｑ^２は単結合、メチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。
ここで、アルキル基、アリール基およびメチレン基は置換基を有してもよい。
＜３＞ランタノイド、マグネシウム、スカンジウム、ハフニウム、鉄、銅、アルミニウム、インジウムまたはスズの金属塩が、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して０．０１〜１．０当量である＜１＞に記載の製造方法。
＜４＞ランタノイドの金属塩が、セリウム、イッテルビウムまたはランタンの金属塩である＜１＞または＜３＞に記載の製造方法。
＜５＞プロトン酸が塩酸である＜２＞に記載の製造方法。
＜６＞一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＡ）で表される化合物であり、一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＩＡ）で表される化合物である＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の製造方法。

一般式（ＩＡ）および（ＩＩＡ）において、Ｒ^１およびＸは、一般式（Ｉ）におけるＲ^１およびＸと同義である。Ｒ^２〜Ｒ^５は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を表す。Ｒ^２とＲ^３、または、Ｒ^４とＲ^５が互いに共同して、＝Ｏ、または＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）で表されるメチリデン基を形成してもよい。ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。また、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基およびアリールオキシ基は置換基を有してもよい。
＜７＞一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＢ）で表される化合物であり、一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＩＢ）で表される化合物である＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の製造方法。

一般式（ＩＢ）および（ＩＩＢ）において、Ｒ^１およびＸは、一般式（Ｉ）におけるＲ^１およびＸと同義である。Ｒ^２〜Ｒ^７は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を表す。Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^４とＲ^５、または、Ｒ^６とＲ^７が互いに共同して、＝Ｏ、または＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）で表されるメチリデン基を形成してもよい。ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。また、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基およびアリールオキシ基は置換基を有してもよい。

本明細書において、各置換基は、特段の断りがない限り、さらに置換基で置換されていてもよい。また、複数の同じ符号の基が存在する場合、これらの複数の基は、特段の断りがない限り、互いに同一であっても異なっていても構わないことを意味する。

本発明により、穏和な条件で、簡便、かつ高収率で、チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物が合成できる製造方法が提供できる。
しかも、プメラー転位のように、糖などのように立体異性体を保持しなければならない場合であっても適用でき、環境負荷が少なく、大量製造が可能なチオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法を提供することを課題とする。

実施例２で行った反応を液体クロマトグラフィーで反応追跡したプロット図である。

＜＜チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法＞＞
本発明のチオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属以外の金属塩またはプロトン酸存在下、硫黄化合物と反応させる。

一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｘは脱離基を表す。Ｑ^１およびＱ^３は各々独立にメチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子または置換基を表す。Ｑ^２は単結合、メチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子または置換基を表す。
ここで、アルキル基、アリール基およびメチレン基は置換基を有してもよい。

上記反応は、硫黄化合物を、本発明で好ましいＭＳＨとした場合、以下のように進行すると想定される。ここで、Ｍはアルカリ金属を表す。

一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において、Ｒ^１、Ｑ^１〜Ｑ^３、Ｘは一般式（Ｉ）、（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｑ^１〜Ｑ^３、Ｘと同義であり、好ましい範囲も同じである。
Ｍはアルカリ金属を表す。

上記反応スキームで示すように、最初に、硫黄化合物（上記ではＭＳＨ）がアルデヒドのカルボニル基と反応して、反応中間体の上記一般式（ＩＩＩ）で表される反応中間体となり、ＳＨが、脱離基Ｘが置換した炭素原子を求核攻撃して、Ｘが脱離し、この結果、環化して一般式（ＩＩ）で表される化合物が合成される。

ここで、下記の反応では、副生成物が下記の収率で副生することから、これらを構造解析した結果、副生成物αと多量体であることがわかった。

これらの副生成物は、下記のスキームで生じたものと推定している。すなわち、副生成物αは、アルデヒド化合物のα位の炭素原子アニオンが分子内のγ位の炭素原子を攻撃して、ＣＨ_３ＳＯ_３アニオンが脱離することで生じる。一方、多量体は、分子間でアルデヒド基のカルボニルの炭素原子を攻撃する工程を含んだ反応により生じているものと考えられる。

本発明では、これらの副生成物の生成を金属塩またはプロトン酸で抑制し、反応速度を高め、高収率を達成したものである。

以下に、本発明の製造方法を詳細に説明する。

＜チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物＞
本発明の製造方法で合成するチオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物である。

一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。Ｑ^１およびＱ^３は各々独立にメチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子または置換基を表す。Ｑ^２は単結合、メチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子または置換基を表す。
ここで、アルキル基、アリール基およびメチレン基は置換基を有してもよい。

Ｒ^１におけるアルキル基の炭素数は、１〜２０が好ましく、１〜１６がより好ましく、１〜１２がさらに好ましく、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−デシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシルが挙げられる。

アルキル基は、置換基を有していてもよく、このような置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基（アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロ環アミノ基を含む）、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルボンアミド基、カルバモイル基、スルホンアミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホ基、アジド基などが挙げられる。

これらの基はさらに置換基で置換されていてもよく、このような置換基は、上記の置換基が挙げられる。
例えば、アルキル基に、アリール基が置換した、アラルキルオキシ基、アシル基が置換したアシルオキシアルキル基が挙げられる。

上記の各基の炭素数は、２０以下が好ましく、１６以下がより好ましく、１２以下がさらに好ましい。

Ｒ^１におけるアルキル基は、置換基を有してもよいメチルが好ましく、メチル、ヒドロキシメチル、アリールオキシメチル基、アシルオキシメチル基が好ましい。

Ｒ^１におけるアリール基の炭素数は、６〜２０が好ましく、６〜１６がより好ましく、６〜１２がさらに好ましく、例えば、フェニル、ナフチルが挙げられる。
アリール基は置換基を有してもよく、このような置換基としては、Ｒ^１のアルキル基が有してもよい置換基が挙げられる。

Ｒ^１は、水素原子、置換基を有してもよいメチル基、置換基を有してもよいアリール基が好ましくメチル、置換を有してもよいメチル基、置換基を有してもよいアリールがより好ましく、メチル、ヒドロキシメチル、アリールオキシメチル基、アシルオキシメチル基、置換基を有してもよいアリール基がさらに好ましく、アリールオキシメチル基が特に好ましい。

Ｑ^１〜Ｑ^３における置換基を有してもよいメチレン基の置換基としては、Ｒ^１のアルキル基が有してもよい置換基が挙げられる。このような置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、アシル基、アラルキルオキシ基が挙げられ、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、アシル基、アラルキルオキシ基が好ましい。

Ｑ^１〜Ｑ^３におけるメチレン基は、置換基を有してもよく、このような置換基としては、Ｒ^１のアルキル基が有してもよい置換基が挙げられ、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基およびアリールオキシ基が好ましい。
Ｑ^１〜Ｑ^３における−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−中のＲ^Ａ１およびＲ^Ａ２の置換基は、Ｒ^１のアルキル基が有してもよい置換基が挙げられ、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基が好ましい。
Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は、水素原子、アルキル基およびアリール基から選択される基が好ましい。
このため、本発明では、Ｒ ^Ａ１およびＲ ^Ａ２は、水素原子、アルキル基またはアリール基である。

Ｑ^１およびＱ^３は、メチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−が好ましく、メチレン基がより好ましい。
Ｑ^２は、単結合、メチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−が好ましい。

一般式（ＩＩ）において、Ｑ^２が単結合の場合、５員環のチオラン環となり、Ｑ^２が置換基を有してもよいメチレン基の場合、６員環のチアン環となる。

一般式（ＩＩ）で表される化合物は、下記一般式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）のいずれかで表される化合物が好ましい。

一般式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）において、Ｒ^１は一般式（ＩＩ）におけるＲ^１と同義である。Ｒ^２〜Ｒ^７は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を表す。Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^４とＲ^５、または、Ｒ^６とＲ^７が互いに共同して、＝Ｏ、または＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）で表されるメチリデン基を形成してもよい。ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に、水素原子または置換基を表す。また、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基およびアリールオキシ基は置換基を有してもよい。

Ｒ^２〜Ｒ^７におけるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。

Ｒ^２〜Ｒ^７におけるアミノ基は、アルキルアミノ基、アリールアミノ基を含み、炭素数０〜２０が好ましく、１〜２０がより好ましく、１〜１６がさらに好ましく、１〜１２が特に好ましく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、２−エチルヘキシルアミノ、デシルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ジフェニルアミノが挙げられる。

Ｒ^２〜Ｒ^７におけるアシルオキシ基は、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロ環カルボニルオキシ基が挙げられる。

アルキルカルボニルオキシ基の炭素数は、１〜２０が好ましく、２〜１６がより好ましく、２〜１２がさらに好ましく、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、２−エチルヘキシルカルボニルオキシ、ラウロイルオキシ、ステアロイルオキシが挙げられる。

アルケニルカルボニルオキシ基の炭素数は、３〜２０が好ましく、３〜１６がより好ましく、３〜１２がさらに好ましく、例えば、アクリロイルオキシ、メタクリロイルオキシ、オレイルオキシが挙げられる。

シクロアルキルカルボニルオキシ基の炭素数は、４〜２０が好ましく、６〜２０がより好ましく、６〜１６がさらに好ましく、６〜１２が特に好ましい。シクロアルキルカルボニルオキシ基のシクロアルキル基は３〜６員環が好ましく、３、５または６員環がより好ましく、５または６員環がさらに好ましい。
シクロアルキルカルボニルオキシ基は、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシが挙げられる。
アリールカルボニルオキシ基の炭素数は７から２０が好ましく、７〜１６がより好ましく、７〜１２がさらに好ましく、例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシが挙げられる。

ヘテロ環カルボニルオキシ基の炭素数は１〜２０が好ましく、２〜１６がより好ましく、３〜１２がさらに好ましい。
ヘテロ環カルボニルオキシ基におけるヘテロ環は、ヘテロ環を構成するヘテロ原子が、酸素原子、硫黄原子、窒素原子が好ましく、環は５または６員環が好ましく、ベンゼン環やヘテロ環が縮環していてもよい。ヘテロ環としては、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピロリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環が挙げられ、これらのベンゼン縮合環がさらに挙げられる。

Ｒ^２〜Ｒ^７におけるアシルオキシ基は、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基が好ましい。

Ｒ^２〜Ｒ^７におけるアルコキシ基の炭素数は１〜２０が好ましく、１〜１６がより好ましく、１〜１２がさらに好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｎヘキシルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、２−エチルヘキシル、ドデシルオキシ、ヘキサデシルオキシが挙げられる。

Ｒ^２〜Ｒ^７におけるアリールオキシ基の炭素数は６〜２０が好ましく、６〜１６がより好ましく、６〜１２がさらに好ましく、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシが挙げられる。

Ｒ^２〜Ｒ^７は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アシルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基が好ましい。

アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基およびアリールオキシ基は置換基を有してもよく、このような置換基としては、Ｒ^１のアルキル基が置換してもよい置換基が挙げられる。

Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^４とＲ^５、または、Ｒ^６とＲ^７が互いに共同して、＝Ｏ、または＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）で表されるメチリデン基を形成してもよい。ここで、＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）で表されるメチリデン基は、一般式（ＩＩ）における＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）と同義であり、好ましい範囲も同じである。

Ｒ^１〜Ｒ^７が互いに結合して形成する環は、５または６員環が好ましく、このような環はシクロペンタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素環、ベンゼン環のような芳香環、エチレンジオキシもしくはメチレンジオキシで形成されるようなヘテロ環であっても構わない。

一般式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）で表される化合物のうち、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物が好ましい。

以下に、一般式（ＩＩ）で表される化合物の具体例を、参考例を含めて示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。

本発明では、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を原料にして合成する。

＜一般式（Ｉ）で表される化合物＞

一般式（Ｉ）において、Ｒ^１およびＱ^１〜Ｑ^３は一般式（ＩＩ）におけるＲ^１およびＱ^１〜Ｑ^３と同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｘは脱離基を表す。

Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基が好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
アルキルスルホニルオキシ基における炭素数は１〜１０が好ましく、１〜６がより好ましく、１〜３がさらに好ましく、１が特に好ましい。
アルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｔ−ブチルスルホニルオキシ、オクチルスルホニルオキシ、ドデシルスルホニルオキシが挙げられる。
アリールスルホニルオキシ基における炭素数は、６〜１６が好ましく、６〜１２がより好ましく、６〜１０がさらに好ましい。
アリールスルホニルオキシ基としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ、２,４,５−トリクロロベンゼンスルホニルオキシが挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）のいずれかで表される化合物が好ましい。

一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）において、Ｒ^１およびＸは、一般式（Ｉ）におけるＸと同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｒ^２〜Ｒ^７は、一般式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）におけるＲ^２〜Ｒ^７と同義であり、好ましい範囲も同じである。

一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）のいずれかで表される化合物のうち、一般式（ＩＡ）で表される化合物が好ましい。

以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を、参考例を含めて示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、国際公開第２０１４／０２７６５８号パンフレットに記載の方法もしくはこれに準じた方法で合成することができる。

＜硫黄化合物＞
一般式（Ｉ）で表される化合物と反応させる硫黄化合物としては、硫化水素またはその塩が挙げられる。
硫化水素の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。
硫黄化合物としては、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ_２Ｓが好ましい。
このため、本発明では、硫黄化合物として、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ _２Ｓを使用する。
硫黄化合物は、例えば、硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化水素カリウム、硫化カリウム、硫化水素カルシウム、硫化カルシウムおよび硫化マグネシウムなどが挙げられ、硫化水素ナトリウムが好ましい。
硫黄化合物は、水和物でもよく、水溶液に溶解させて使用することもできる。

硫黄化合物の使用量は、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、０．２〜１０倍モル好ましく、０．５〜２．０倍モルがより好ましく、０．７〜１．５倍モルがさらに好ましい。

＜添加剤＞
本発明では、アルカリ金属およびアルカリ土類金属以外の金属塩またはプロトン酸の存在下で反応を行う。このような金属塩やプロトン酸を使用することで、先に説明した副生成物の生成が抑制でき、反応速度も高まり、一般式（ＩＩ）で表される化合物の収率が向上する。
詳細なメカニズムは明らかでないが、上記金属塩やプロトン酸により、アルデヒドのエノール化やアルデヒドのα位の炭素原子のアニオンの生成が抑制されることが原因であると思われる。
例えば、下記のチオラン環を形成する反応で示すと、以下の通りである。

金属塩としては、ランタノイドの金属塩、周期律表の第２〜１４属の金属塩が挙げられ、このなかでもランタノイドの金属塩、周期律表の第２〜４、８、１１、１３、１４属の金属塩が好ましく、ランタノイドの金属塩がより好ましく、セリウム、イッテルビウム、ランタン、マグネシウム、スカンジウム、ハフニウム、鉄、銅、アルミニウム、インジウム、スズの塩がさらに好ましく、セリウム、ランタンの塩が特に好ましく、セリウム（ＩＩＩ）、ランタン（ＩＩＩ）のハロゲン化物（塩化物、臭化物など）やスルホネート（トリフルオロスルホネートなど）が、なかでも好ましく、三塩化セリウム（ＣｅＣｌ_３）、三塩化ランタンの塩化リチウム混合物（ＬａＣｌ_３・２ＬｉＣｌ）が最も好ましい。
このため、本発明で使用する金属塩は、ランタノイド、マグネシウム、スカンジウム、ハフニウム、鉄、銅、アルミニウム、インジウムまたはスズの金属塩である。

プロトン酸は、プロトンを有し、かつこのプロトンを放出もしくは解離できる酸であり、ルイス酸のようなプロトンを有さないものとは異なる。プロトン酸は、無機もしくは有機のプロトン酸のいずれでも構わない。
無機のプロトン酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸が挙げられ、有機のプロトン酸としては、脂肪族、芳香族のプロトン酸のいずれでもよく、例えば、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸が挙げられる。
これらのプロトン酸のうち、塩酸、硫酸、酢酸が好ましく、塩酸がより好ましい。

金属塩またはプロトン酸は、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、０．０１〜１．０当量が好ましく、０．０１〜０．９当量がより好ましく、０．０５〜０．８当量がさらに好ましく、０．１〜０．５当量が特に好ましい。
ただし、本発明では、プロトン酸は、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、０．１〜０．５当量である。

＜反応溶媒＞
一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程の反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されるものではない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、尿素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、部分構造にアミド部分またはスルホニル基を有する溶媒、すなわち、アミド類、環状アミド類、尿素類、環状尿素類、スルホキシド類である。
具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドが挙げられる。

溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ／ｗ）であればよく、１〜１５倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。

反応温度は、−２０〜１００℃好ましく、−１０〜８０℃がより好ましく、−５〜６０℃がさらに好ましい。
反応時間は、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜６時間がさらに好ましい。

＜＜一般式（ＩＩ）で表される化合物の用途＞＞
一般式（ＩＩ）で表される化合物は、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性を示すチオヌクレオシド〔例えば、チオ抗腫瘍剤として有用な１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンや１−（４-チオ-β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンの周辺化合物〕、糖尿病治療薬の有効成分として期待される〔５−チオ−β−グルコピラノシド化合物やその周辺化合物〕の製造などに有用な化合物である。

以下に実施例に基づき、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明がこれによって限定して解釈されるものではない。

特に断りのない限り、以下の測定機器を使用して測定した。

（使用測定機器）
カラムクロマトグラフィー
測定機器：山善株式会社製の分取クロマト装置Ｗ-Ｐｒｅｐ２ＸＹ
クロマト担体：シリカゲル

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
測定機器：Ｂｒｕｋｅｒ社のＡＶＡＮＣＥ３００
全δ値をｐｐｍで示した。

実施例１
〔金属塩として、三塩化セリウム（ＣｅＣｌ_３）を使用した反応〕

反応１（三塩化セリウム１当量）

（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イルメタンスルホナート〔以後、化合物（ＩＡ−１）と称す〕０．５７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液に三塩化セリウム７水和物０．７５ｇを加え、０〜１０℃で１５％硫化水素ナトリウム水溶液１．５ｍＬを添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（５Ｒ）−５−｛（ベンジルオキシ）メチル｝チオラン−２−オール〔以後、化合物（ＩＩＡ−１）と称す〕０．３５ｇ（収率７８．３％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
７．３９−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．５５−５．５０（０．４８Ｈ，ｍ），５．４９−５．４５（０．５２Ｈ，ｍ），４．５９（１．０４Ｈ，ｓ），４．５６（０．４８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．５０（０．４８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８５−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．３１（１Ｈ，ｍ），２．３１−１．８６（５Ｈ，ｍ）

反応２（三塩化セリウムなし）

（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イルメタンスルホナート（ＩＡ−１）０．７０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４ｍＬ溶液に、０〜１０℃で１５％硫化水素ナトリウム水溶液１．８ｍＬを添加し、室温（２５℃）で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（５Ｒ）−５−｛（ベンジルオキシ）メチル｝チオラン−２−オール（ＩＩＡ−１）０．３１ｇ（収率５６．５％）を得た。また、この反応において副生成物として２−｛（ベンジルオキシ）メチル｝シクロプロパン−１−カルボアルデヒド〔以後、副生成物（ＩＩＡ−１α）と称す〕０．０７ｇ（生成率１５．１％）および多量体０．０８ｇが得られた。

２−｛（ベンジルオキシ）メチル｝シクロプロパン−１−カルボアルデヒド〔副生成物（ＩＩＡ−１α）〕
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：
９．４７（０．６０Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．１１（０．４０Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３９−７．２７（５Ｈ，ｍ），４．５２（０．８０Ｈ，ｓ），４．４９（０．６０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４５（０．６０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）
，３．８２（０．６０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．５Ｈｚ），３．５３−３．３８（１．４０Ｈ，ｍ），２．１０−１．９９（０．６０Ｈ，ｍ），１．９２−１．７７（１．４０Ｈ，ｍ），１．３８−１．２０（１．６０Ｈ，ｍ），１．１３−１．０４（０．４０Ｈ，ｍ）

反応２〜１４
反応１と同様にして、出発原料、硫化水素ナトリウム（ＮａＳＨ）と三塩化セリウム（ＣｅＣｌ_３）の量を下記表１に示すように変更した以外は、反応１と同様にして反応した。

得られた結果をまとめて下記表１に示す。
ここで、ＮａＳＨ、ＣｅＣｌ_３の当量数は、出発原料に対する当量数である。
なお、Ｔｏｌはｐ−メチルベンゾイル基、Ｂｎはベンジル基、Ｍｓはメチルスルホニル基、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基、Ｂｚはベンゾイル基、ｐ−ＰｈＢｚはｐ−フェニルベンゾイル基を表す。

表中r.t.は室温を意味する。

表１から明らかなように、特定の金属塩の存在下で反応を行うことにより、高収率で目的の生成物を得ることができる。
金属塩による作用は、例えば、反応１、３、５、７、９、１３のような５員環のチオラン環形成だけでなく、反応１１のような、６員環のチアン環を形成する反応に対しても効果がある。

実施例２
〔ＣｅＣｌ_３の使用量と反応追跡〕
上記化合物（ＩＡ―１）に対して、硫化水素ナトリウム（ＮａＳＨ）を２当量使用し、三塩化セリウム（ＣｅＣｌ_３）の量を、０当量（無し）、０．１当量、０．２当量、０．５当量、１．０当量と変化させ、液体クロマトグラフィーで反応追跡した。

液体クロマトグラフィーの機種、測定条件は、以下の通り。
（ＨＰＬＣ分析）
測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社ＬＣ−１０ＡＴｖｐまたはＬＣ−１０ＡＳ
カラム：ＴＯＳＯＨ社ＴＳＫｇｅｌＯＤＳ−１００Ｚ
カラム径と長さ：５μｍ，４．６×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：０．１％酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン／水
Ｂ液：０．１％酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン／アセトニトリル
混合比：Ａ液／Ｂ液＝５５／４５で２４分間流し続けた。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ

なお、反応溶媒に、内部標準としてハイドロキノンジエチルエーテルを加え、これを基準に各化合物の量を定量した。

ジメチルホルムアミドに出発原料の化合物（ＩＡ−１）を０．２ｍｏｌ／Ｌ加え、１５％硫化水素ナトリウム水溶液を使用し、２当量のＮａＳＨを使用し、金属塩のＣｅＣｌ_３量を下記表２に示す量で使用し、室温で反応を行った。

得られた結果を、下記表２に示す。

反応２１〜２５の結果をプロットした図を、図１に示した。
ここで、◆は原料の化合物（ＩＡ―１）、■は目的物の化合物（ＩＩＡ―１）、▲はシクロプロピルアルデヒド体の副生成（ＩＩＡ−１α）をそれぞれプロットしたものである。

上記表２および添付の図１から明らかなように、金属塩を使用しない場合（反応２１）、シクロプロピルアルデヒド体の副生成物（ＩＩＡ−１）が反応の極めて初期段階（５分以内）に生成し、目的とする化合物（ＩＩＡ―１）の合成収率を低下させていることがわかる。
また、副生成物（ＩＩＡ−１）の生成は、金属塩の添加量が、０．１当量で、おさえられていることがわかる。
しかも、目的物の化合物（ＩＩＡ―１）の生成は、金属塩が少ないほど速いことがわかる。

実施例３
〔添加剤の種類〕
ジメチルホルムアミドに化合物（ＩＡ−１）を０．２ｍｏｌ／Ｌ溶解させ、１５％硫化水素ナトリウム水溶液でＮａＳＨを１．５当量使用して、下記表３に示す添加剤０．２当量の存在下、室温で反応した。
１時間反応後に、実施例２と同様に、液体クロマトグラフィーで、目的物の化合物（ＩＩＡ−１）および副生成物（ＩＩＡ−１α）を定量し、それぞれの反応収率を算出し、添加剤の効果を評価した。
添加剤による効果は、以下の評価基準で評価した。

添加剤による反応に対する評価基準
Ａ：目的物の収率が８０％以上で副生成物の生成が認められない
Ｂ：目的物の収率が７０％以上で副生成物の生成率が１０％未満
Ｃ：副生成物の生成率が１０％以上

得られた結果を、下記表３に示す。
なお、表３では、目的物の化合物（ＩＩＡ−１）の収率を、単に、目的物（％）、副生成物（ＩＩＡ−１α）の生成率を、副生成物（％）として記載した。
ここで、対アニオンのＯＴｆは、ＯＳＯ_２ＣＦ_３である。

表３から明らかなように、実施例１、２で使用したランタノイドの金属塩の三塩化セリウム以外にも、イッテリウム（Ｙｂ）金属塩でも、セリウム金属塩と同様に、副生成物の生成を抑制し、目的の化合物（ＩＩＡ−１）を高収率で得ることができる。
しかも、このような副生成物の生成を抑制し、反応速度を高める効果は、ランタノイドだけでなく、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属以外に、周期律表の第２〜１４族の金属塩および塩酸でも認められた。

実施例４
〔金属塩として、三塩化ランタンの塩化リチウム（ＬａＣｌ_３・２ＬｉＣｌ）を使用した反応〕
ジメチルホルムアミドに（３Ｓ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−ブロモペンタナール〔以後、化合物（ＩＡ−２）と称す〕を０．１ｍｏｌ／Ｌ溶解させ、１５％硫化水素ナトリウム水溶液でＮａＳＨを１．５当量使用して、下記表４に示す添加剤の存在下、０℃で反応した。
６時間反応後に、反応混合物の^１Ｈ−ＮＭＲ強度比から（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）チオラン−２−オール〔以後、化合物（ＩＩＡ−２）と称す〕の反応率を算出した。得られた結果を表４に示す。

表４から明らかなように、化合物（ＩＡ−２）を用いた結果でも、ランタノイドの金属塩ＬａＣｌ_３・２ＬｉＣｌ、プロトン酸のＨＣｌでも目的の化合物（ＩＩＡ−２）を好収率で得ることができる。また、ランタノイドの金属塩は０．２から０．４当量へと添加量を増やしても反応率が低下しないことがわかる。

上記実施例１〜４から、本発明の一般式（Ｉ）で表されるチオラン環、チアン環骨格を高収率で合成することが可能となり、チオヌクレオシドの合成中間体や５−チオ−β−グルコピラノシド化合物などの生理活性を示す化合物を、穏和な条件で、かつ高収率に製造できる。

Claims

下記一般式（Ｉ）で表される化合物を、ランタノイド、マグネシウム、スカンジウム、ハフニウム、鉄、銅、アルミニウム、インジウムまたはスズの金属塩存在下、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ _２Ｓで表される硫黄化合物と反応させる一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。

一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｘは脱離基を表す。Ｑ^１およびＱ^３は各々独立にメチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。Ｑ^２は単結合、メチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。
ここで、アルキル基、アリール基およびメチレン基は置換基を有してもよい。
下記一般式（Ｉ）で表される化合物を、プロトン酸存在下、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ _２Ｓで表される硫黄化合物と反応させる一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、
前記プロトン酸が、前記一般式（Ｉ）で表される化合物に対して０．１〜０．５当量である製造方法。

一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ^１は水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、Ｘは脱離基を表す。Ｑ^１およびＱ^３は各々独立にメチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。Ｑ^２は単結合、メチレン基、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ〔＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）〕−を表し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。
ここで、アルキル基、アリール基およびメチレン基は置換基を有してもよい。
前記ランタノイド、マグネシウム、スカンジウム、ハフニウム、鉄、銅、アルミニウム、インジウムまたはスズの金属塩が、前記一般式（Ｉ）で表される化合物に対して０．０１〜１．０当量である請求項１に記載の製造方法。
前記ランタノイドの金属塩が、セリウム、イッテルビウムまたはランタンの金属塩である請求項１または３に記載の製造方法。
前記プロトン酸が、塩酸である請求項２に記載の製造方法。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＡ）で表される化合物であり、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＩＡ）で表される化合物である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。

一般式（ＩＡ）および（ＩＩＡ）において、Ｒ^１およびＸは、前記一般式（Ｉ）におけるＲ^１およびＸと同義である。Ｒ^２〜Ｒ^５は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を表す。Ｒ^２とＲ^３、または、Ｒ^４とＲ^５が互いに共同して、＝Ｏ、または＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）で表されるメチリデン基を形成してもよい。ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。また、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基およびアリールオキシ基は置換基を有してもよい。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＢ）で表される化合物であり、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＩＢ）で表される化合物である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。

一般式（ＩＢ）および（ＩＩＢ）において、Ｒ^１およびＸは、前記一般式（Ｉ）におけるＲ^１およびＸと同義である。Ｒ^２〜Ｒ^７は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基またはアリールオキシ基を表す。Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^４とＲ^５、または、Ｒ^６とＲ^７が互いに共同して、＝Ｏ、または＝Ｃ（Ｒ^Ａ１）（Ｒ^Ａ２）で表されるメチリデン基を形成してもよい。ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２は各々独立に、水素原子、アルキル基またはアリール基を表す。また、アミノ基、アシルオキシ基、アルコキシ基およびアリールオキシ基は置換基を有してもよい。