CN110713481B - 卢帕他定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种卢帕他定的制备方法。该制备方法包括：以化合物A与化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，其中，化合物A具有如下结构式：
化合物B具有如下结构式：
采用化合物A和化合物B为底物，使二者在硫酰氟的作用下发生反应形成卢帕他定，只需一步反应即可得到目标产物，简化反应步骤，不使用和产生带有基因毒性的中间体(卤代烷、磺酸酯)，使得目标产物收率较高。产物分离也较为容易，因此上述制备方法的实现成本较低，三废排放较少，易于产业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及卢帕他定合成领域，具体而言，涉及一种卢帕他定的制备方法。
背景技术
卢帕他定作为一种组胺和血小板凝聚双重拮抗剂，主要应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热,具有广阔的市场前景。目前，卢帕他定的合成路线有多种，基本上主要分为以下几类，一类是以地洛他定为起始原料，主要合成路线如下：
路线1：
路线2
上述两种路线中，路线1相较于路线2的线路短，且省去合成酰胺及酰胺的还原步骤，但是路线1的收率低，反应选择性不强，易产生双溴化反应，难以得到较纯的产品。路线2的关键步骤为合成酰胺及酰胺的还原步骤。合成酰胺的方法主要是在DCC\HOBT\DMF条件下进行酸铵缩合，所需脱水剂DCC和外消旋抑制剂HOBT较为昂贵，成本较高且收率也较低。同时生产的副产物N,N-二环己基脲在大多数有机溶剂中溶解度小较难去除。现有技术中存在多种酰胺还原的方法，凡是都存在各种各样的问题，导致难以规模化使用。
近些年，也开发出了以下的合成路线：
一是以5-甲基吡啶-3-羟基甲基为原料。路线如下：
另一种是以5-甲基吡啶-3-羧酸为原料。路线如下：
由于上述各合成路线较长、副反应较多，因此导致卢帕他定收率较低。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种卢帕他定的制备方法，以解决现有技术中的方法合成卢帕他定的收率较低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种卢帕他定的制备方法，制备方法包括：以化合物A与化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，其中，
化合物A具有如下结构式：
化合物B具有如下结构式：
进一步地，上述化合物A与化合物B的摩尔比为0.5～1.0:1.0～2.0。
进一步地，上述化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：1.0～1.0：25。
进一步地，上述化合物A与化合物B在非质子性溶剂中进行反应。
进一步地，上述非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和乙腈中的任意一种或多种。
进一步地，上述化合物A与化合物B在缚酸剂存在的条件下进行反应。
进一步地，上述缚酸剂为有机弱碱或无机弱碱。
进一步地，上述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾和碳酸钠中的任意一种或多种。
进一步地，上述化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5。
进一步地，上述化合物A与化合物B在-60～30℃下反应。
应用本发明的技术方案，采用化合物A和化合物B为底物，使二者在硫酰氟的作用下发生反应形成卢帕他定，只需一步反应即可得到目标产物，简化反应步骤，不使用和产生带有基因毒性的中间体(卤代烷、磺酸酯)，使得目标产物收率较高。产物分离也较为容易，因此上述制备方法的实现成本较低，三废排放较少，易于产业化推广。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1得到的产物卢帕他定的HPLC图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术虽然存在多种卢帕他定的合成路线，但是由于合成路线较长，副反应较多导致最终卢帕他定的收率较低，为了解决该问题，本申请提供了一种新的卢帕他定的制备方法。
在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种卢帕他定的制备方法，该制备方法包括：以化合物A与化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，其中，
化合物A具有如下结构式：
化合物B具有如下结构式：
本申请采用化合物A和化合物B为底物，使二者在硫酰氟的作用下发生反应形成卢帕他定，只需一步反应即可得到目标产物，简化反应步骤，不使用和产生带有基因毒性的中间体(卤代烷、磺酸酯)，使得目标产物收率较高。产物分离也较为容易比如采用常用的过滤、洗涤干燥即可实现产物分离，因此上述制备方法的实现成本较低，三废排放较少，易于产业化推广。
为了提高原料利用率，优选上述化合物A与化合物B的摩尔比为0.5～1.0：1.0～2.0。优选化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：1.0～1.0：25。
为了提高反应效率，优选上述化合物A与化合物B在非质子性溶剂中进行反应。
用于本申请的非质子性溶剂可以有多种，为了降低试剂成本并且便于产物提纯，优选上述非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃和乙腈中的任意一种或多种。
另外，为了进一步加快反应，提高原料的转化率，优选上述化合物A与化合物B在缚酸剂存在的条件下进行反应。
由于本申请的反应进行较为温和，因此优选上述缚酸剂为有机弱碱或无机弱碱。进一步地，为了避免缚酸剂的添加对提纯的影响，优选上述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾和碳酸钠组成的组中任意一种或多种。化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0～1.0:3.0，优选为1.0:1.0～1.0:1.5，更优选上述化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0:1.1～1.0:1.3。
本申请上述化合物A和化合物B可以在温和的条件下进行反应，优选上述化合物A与化合物B在-60～30℃下反应。另外，为了便于操作，优选上述化合物A与化合物B在0～30℃下反应。
以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为0.5：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：1.0，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.2，反应温度20℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率55％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试HPLC谱图结果见图1(检测波长为220nm)。
实施例2
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：20，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.5，反应温度30℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率90％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例3
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.5，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：10，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.0，反应温度-60℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率65％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例4
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：2.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：25，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.1，反应温度-40℃，反应10h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率78％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例5
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：15，采用的缚酸剂为碳酸钾，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.3，反应温度20℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率72％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例6
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：10，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为三氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.2，反应温度20℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率75％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例7
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：25，采用的缚酸剂为吡啶，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.2，反应温度20℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率87％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例8
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.2，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：25，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.2，反应温度20℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率88％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例9
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：20，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.5，反应温度30℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率83％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例10
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：20，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为二甲基亚砜，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.5，反应温度30℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率85％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例11
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：20，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为四氢呋喃，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.5，反应温度30℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率82％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例12
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：20，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为乙腈，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.5，反应温度30℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率83％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例13
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：20，采用的缚酸剂为DBU，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.5，反应温度30℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率84％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例14
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：20，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为二氯甲烷，反应温度-10℃，反应10h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，所得产物收率67％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例15
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：2.5，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：20，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.5，反应温度30℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率81％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
实施例16
使化合物A和化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，化合物A和化合物B的摩尔比为1.0：1.0，化合物A与硫酰氟的摩尔比为1.0：30，采用的缚酸剂为三乙胺，非质子性溶剂为二氯甲烷，化合物A与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.5，反应温度30℃，反应4h后过滤，滤液用饱和磷酸二氢钾溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥，浓缩干后即得卢帕他定，经计算所得产物收率83％。对合成过程中获得的卢帕他定产物进行测试，测试结果同图1。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请采用化合物A和化合物B为底物，使二者在硫酰氟的作用下发生反应形成卢帕他定，只需一步反应即可得到目标产物，简化反应步骤，不使用和产生带有基因毒性的中间体(卤代烷、磺酸酯)，使得目标产物收率较高。产物分离也较为容易，因此上述制备方法的实现成本较低，三废排放较少，易于产业化推广。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
以化合物A与化合物B在硫酰氟作用下反应生成卢帕他定，其中，
所述化合物A具有如下结构式：
所述化合物B具有如下结构式：
所述化合物A与所述化合物B在非质子性溶剂中进行所述反应，所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和乙腈中的任意一种或多种，所述化合物A与所述化合物B在缚酸剂存在的条件下进行所述反应，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾和碳酸钠中的任意一种或多种，
所述化合物A与所述化合物B在-60～30℃下反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为0.5～1.0:1.0～2.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A与所述硫酰氟的摩尔比为1.0：1.0～1.0：25。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A与所述缚酸剂的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5。
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