CN105712978A - 一种富马酸卢帕他定的制备方法 - Google Patents

一种富马酸卢帕他定的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105712978A
CN105712978A CN201610181976.2A CN201610181976A CN105712978A CN 105712978 A CN105712978 A CN 105712978A CN 201610181976 A CN201610181976 A CN 201610181976A CN 105712978 A CN105712978 A CN 105712978A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
formula
described step
reaction
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610181976.2A
Other languages
English (en)
Inventor
汤建拓
徐承智
陈丹龙
张晖
邵婷婷
孙友
虞英民
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HANGZHOU AOYI BAOLING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HANGZHOU AOYI BAOLING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HANGZHOU AOYI BAOLING PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HANGZHOU AOYI BAOLING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201610181976.2A priority Critical patent/CN105712978A/zh
Publication of CN105712978A publication Critical patent/CN105712978A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种式(VII)所示的富马酸卢帕他定的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)以5?甲基烟酸为原料，在甲醇与催化剂的存在下反应得到相应的式(II)化合物；(2)式(II)化合物在还原剂与溶剂的存在下反应得到相应的式(III)化合物；(3)式(III)化合物在溴化剂与溶剂的存在下反应得到相应的式(IV)化合物；(4)式(IV)化合物与地洛他定(V)在缚酸剂与溶剂的作用下进行缩合，得到卢帕他定(VI)；(5)卢帕他定(VI)在富马酸与溶剂的存在下反应得到相应的富马酸卢帕他定(VII)：

Description

一种富马酸卢帕他定的制备方法
技术领域
本发明涉及一种富马酸卢帕他定的制备方法。
技术背景
富马酸卢帕他定(Rupatadinefumaratel),化学名为8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶富马酸盐，是西班牙Uriach制药公司研制的，具抗组胺和血小板活化因子(PAF)双重作用的抗过敏药物，适应症为季节性和常年性过敏性鼻炎。富马酸卢帕他定的化学结构式如下：
在《卢帕他定的合成》(辛水波，中国新药杂志，2005年)中公开了一种富马酸卢帕他定的合成路线，具体为：
该方法的缺点在于：用NBS对3,5-二甲基吡啶进行自由基溴代，该反应选择性比较低，在下一步进行缩合时，容易产生多个杂质，分离难度较大，影响产品质量，收率较低，不适于工业化生产。
另在《富马酸卢帕他定的合成》(陈建华，中国医药工业杂志，2007)中也开工了一种富马酸卢帕他定的合成路线，具体为：
该方法的缺点在于：在DCC和HOBT的作用下，使地洛他定与5-甲基烟酸缩合，DCC反应后产生难以除去的DCU，分离难度大。在下一步还原中使用了三氯氧磷，该反应三废较多，对环境污染较大，不适于工业化生产。
另外，SyntheticCommunications,38(1),122-127；2008中也提到一种富马酸卢帕他定的合成方法，具体在于：
该方法的缺点在于：在反应中使用了四氢铝锂，反应温度在-70～-75℃以下，危险性大，且反应条件苛刻，不适于工业化生产。
发明内容
为克服上述技术问题，本发明的目的是提供一种富马酸卢帕他定的制备方法，该制备方法反应选择性好，产品纯度高，收率高，无苛刻条件，精制后即可达到单杂均小于0.1％，更适于工业化大生产。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(VII)所示的富马酸卢帕他定的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)以式(I)所示的5-甲基烟酸为原料，在甲醇与催化剂的存在下反应得到相应的式(II)化合物；
(2)式(II)化合物在还原剂与溶剂的存在下反应得到相应的式(III)化合物；
(3)式(III)化合物在溴化剂与溶剂的存在下反应得到相应的式(IV)化合物；
(4)式(IV)化合物与地洛他定(V)在缚酸剂与溶剂的作用下进行缩合，得到卢帕他定(VI)；
(5)卢帕他定(VI)在富马酸与溶剂的存在下反应得到相应的富马酸卢帕他定(VII)；
进一步，所述的步骤(1)中，所述催化剂选自氯化亚砜、硫酸、对甲苯磺酸中的一种；最优选为氯化亚砜；所述的步骤(2)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种；最优选为硼氢化钠；所述的步骤(3)中，所述溴化剂选自三溴化磷、溴素、溴化氢水溶液中的一种；最优选为溴化氢水溶液；所述的步骤(4)中，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的一种；最优选为三乙胺。
进一步，所述的步骤(2)中，所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种；最优选为甲醇；所述的步骤(3)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯中的一种；最优选为甲苯；所述的步骤(4)中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷中的一种；最优选为二氯甲烷。
进一步，所述的步骤(2)中，式(II)化合物与还原剂的投料摩尔比为1：1.5～4；所述的步骤(3)中，式(III)化合物与溴化剂的投料摩尔比为1：1.2～20；所述的步骤(4)中，地洛他定(V)与式(IV)化合物的投料摩尔比为1：1～1.5；所述的步骤(5)中，式(VI)化合物与富马酸的投料摩尔比为1:1～1.5；反应完全后，反应混合物冷却至室温过滤、干燥、精制得到式(VII)化合物。
进一步，所述的步骤(1)中，反应在0℃～溶剂的回流温度范围内进行，优选反应温度为室温～溶剂的回流温度，最优反应温度是溶剂的回流温度；所述的步骤(2)中，反应温度为室温～溶剂的回流温度范围内进行，优选反应温度是溶剂的回流温度；所述的步骤(3)中，反应在溶剂的回流温度进行；所述的步骤(4)中，反应在0℃～溶剂的回流温度范围内进行，优选反应温度为0℃～室温，最优反应温度是室温；所述的步骤(5)中，反应在室温～溶剂的回流温度范围内进行，最优反应温度是溶剂的回流温度，反应完全后，反应混合物冷却至室温过滤、干燥、精制得到式(VII)化合物。
本发明具有反应选择性好，产品纯度高，收率高，无苛刻条件，精制后即可达到单杂均小于0.1％，更适于工业化大生产等特点。
具体实施方式
下面将通过具体实施例对本发明做进一步的说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
一种式(VII)所示的富马酸卢帕他定的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)以式(I)所示的5-甲基烟酸为原料，在甲醇与催化剂的存在下反应得到相应的式(II)化合物；
(2)式(II)化合物在还原剂与溶剂的存在下反应得到相应的式(III)化合物；
(3)式(III)化合物在溴化剂与溶剂的存在下反应得到相应的式(IV)化合物；
(4)式(IV)化合物与地洛他定(V)在缚酸剂与溶剂的作用下进行缩合，得到卢帕他定(VI)；
(5)卢帕他定(VI)在富马酸与溶剂的存在下反应得到相应的富马酸卢帕他定(VII)；
本发明所述的步骤(1)中，所述催化剂选自氯化亚砜、硫酸、对甲苯磺酸中的一种；最优选为氯化亚砜；所述的步骤(2)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种；最优选为硼氢化钠；所述的步骤(3)中，所述溴化剂选自三溴化磷、溴素、溴化氢水溶液中的一种；最优选为溴化氢水溶液；所述的步骤(4)中，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的一种；最优选为三乙胺。
本发明所述的步骤(2)中，所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种；最优选为甲醇；所述的步骤(3)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯中的一种；最优选为甲苯；所述的步骤(4)中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷中的一种；最优选为二氯甲烷。本发明所述的步骤(2)中，式(II)化合物与还原剂的投料摩尔比为1：1.5～4；所述的步骤(3)中，式(III)化合物与溴化剂的投料摩尔比为1：1.2～20；所述的步骤(4)中，地洛他定(V)与式(IV)化合物的投料摩尔比为1：1～1.5；所述的步骤(5)中，式(VI)化合物与富马酸的投料摩尔比为1:1～1.5；反应完全后，反应混合物冷却至室温过滤、干燥、精制得到式(VII)化合物。
本发明所述的步骤(1)中，反应在0℃～溶剂的回流温度范围内进行，优选反应温度为室温～溶剂的回流温度，最优反应温度是溶剂的回流温度；所述的步骤(2)中，反应温度为室温～溶剂的回流温度范围内进行，优选反应温度是溶剂的回流温度；所述的步骤(3)中，反应在溶剂的回流温度进行；所述的步骤(4)中，反应在0℃～溶剂的回流温度范围内进行，优选反应温度为0℃～室温，最优反应温度是室温；所述的步骤(5)中，反应在室温～溶剂的回流温度范围内进行，最优反应温度是溶剂的回流温度；反应完全后，反应混合物冷却至室温过滤、干燥、精制得到式(VII)化合物。
实施例一：
将5-甲基烟酸20g加入甲醇100mL中，20～30℃下滴加氯化亚砜22mL，滴加完毕后升温回流，搅拌2-3小时，浓缩，加入水50mL，溶解后用氨水调pH至8～9，乙酸乙酯萃取(250mL×2)，合并有机相，饱和食盐水100mL洗，有机层干燥，浓缩得化合物(II)21.1g，收率95.5％；熔点：44～45℃；ESI-MS:m/z151.95([M+H]+)。
实施例二：
将化合物(II)10g加入甲醇100mL中，溶解后加入硼氢化钠8.8g，升温至55℃反应1h，冷却至室温，浓缩，加入水10mL，搅拌30分钟，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×2)两次，合并有机层，饱和氯化钠50mL洗，有机层干燥，浓缩得化合物(III)7.5g。收率92.1％；MS-ESI(m/z)：124(M)+。
实施例三：
将化合物(II)5g加入甲醇25mL中，溶解后加入硼氢化钠2.2g，升温至回流反应1h，冷却至室温，浓缩，加入水5mL，搅拌30分钟，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机层，饱和氯化钠25mL洗，有机层干燥，浓缩得化合物(III)3.5g。收率86.2％。
实施例四：
在带分水器的反应装置中，将化合物(III)10g溶于40％氢溴酸溶液100mL中，加入甲苯50mL，搅拌下升温至回流，反应时分出分水器中的水，直至不再分出水为止，浓缩，加入丙酮50mL搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(IV)18.3g。收率85.1％；熔点：158～159℃。MS-ESI(m/z)：185.95([M-HBr]+)。
实施例五：
在带分水器的反应装置中，将化合物(III)5g溶于40％氢溴酸溶液30mL中，加入甲苯50mL，搅拌下升温至回流，反应时分出分水器中的水，直至不再分出水为止，浓缩，加入丙酮25mL搅拌1小时，过滤，干燥得化合物(IV)7.2g。收率67.1％。
实施例六：
将地洛他定(V)5g溶解于二氯甲烷50mL中，加入三乙胺5.5mL，降温至0～5℃，分批加入化合物(IV)5.3g，控制温度低于10℃，加料完毕后，氮气保护下升至室温，搅拌2～3小时，过滤，滤饼10mL二氯甲烷洗，合并滤液后，饱和磷酸二氢钾溶液洗(30mL×3)，饱和食盐水洗(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得卢帕他定(VI)5.76g，收率69.2％；MS-ESI(m/z)：416(M)+。
实施例七：
将地洛他定(V)10g溶解于二氯甲烷100mL中，加入三乙胺14mL，降温至0～5℃，分批加入化合物(IV)17g，控制温度低于10℃，加料完毕后，氮气保护下升至室温，搅拌2～3小时，过滤，滤饼10mL二氯甲烷洗，合并滤液后，饱和磷酸二氢钾溶液洗(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得卢帕他定(VI)12.94g，收率61.6％。
实施例八：
将卢帕他定(VI)12.6g与乙酸乙酯30mL混合，升温回流溶解。将3.5g富马酸加入50ml甲醇中，回流溶解，将富马酸甲醇溶液加入上述卢帕他定的乙酸乙酯溶液中，会留下搅拌1小时，自然冷却至室温后，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，得白色固体产物，60℃减压干燥4小时，得富马酸卢帕他定(VII)13.2g，收率81.9％；熔点：200～201℃，MS-ESI(m/z)：416(M)+-C4H4O4。

Claims (5)

1.一种式(VII)所示富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
(1)以式(I)所示的5-甲基烟酸为原料，在甲醇与催化剂的存在下反应得到相应的式(II)化合物；
(2)式(II)化合物在还原剂与溶剂的存在下反应得到相应的式(III)化合物；
(3)式(III)化合物在溴化剂与溶剂的存在下反应得到相应的式(IV)化合物；
(4)式(IV)化合物与地洛他定(V)在缚酸剂与溶剂的作用下进行缩合，得到卢帕他定(VI)；
(5)卢帕他定(VI)在富马酸与溶剂的存在下反应得到相应的富马酸卢帕他定(VII)；
2.如权利要求1所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于：
所述的步骤(1)中，所述催化剂选自氯化亚砜、硫酸、对甲苯磺酸中的一种；
所述的步骤(2)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种；
所述的步骤(3)中，所述溴化剂选自三溴化磷、溴素、溴化氢水溶液中的一种；
所述的步骤(4)中，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的一种。
3.如权利要求1所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于：
所述的步骤(2)中，所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种；
所述的步骤(3)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯中的一种；最优选为甲苯；
所述的步骤(4)中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷中的一种。
4.如权利要求1所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于：
所述的步骤(2)中，式(II)化合物与还原剂的投料摩尔比为1：1.5～4；
所述的步骤(3)中，式(III)化合物与溴化剂的投料摩尔比为1：1.2～20；
所述的步骤(4)中，地洛他定(V)与式(IV)化合物的投料摩尔比为1：1～1.5；
所述的步骤(5)中，式(VI)化合物与富马酸的投料摩尔比为1:1～1.5。
5.如权利要求1所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于：
所述的步骤(1)中，反应在0℃～溶剂的回流温度范围内进行；
所述的步骤(2)中，反应在室温～溶剂的回流温度范围内进行；
所述的步骤(3)中，反应在溶剂的回流温度进行；
所述的步骤(4)中，反应在0℃～溶剂的回流温度范围内进行；
所述的步骤(5)中，反应在室温～溶剂的回流温度范围内进行。
CN201610181976.2A 2016-03-25 2016-03-25 一种富马酸卢帕他定的制备方法 Pending CN105712978A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610181976.2A CN105712978A (zh) 2016-03-25 2016-03-25 一种富马酸卢帕他定的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610181976.2A CN105712978A (zh) 2016-03-25 2016-03-25 一种富马酸卢帕他定的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105712978A true CN105712978A (zh) 2016-06-29

Family

ID=56159254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610181976.2A Pending CN105712978A (zh) 2016-03-25 2016-03-25 一种富马酸卢帕他定的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105712978A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108003139A (zh) * 2018-01-03 2018-05-08 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 一种富马酸卢帕他定化合物晶体及片剂
CN110713481A (zh) * 2019-11-29 2020-01-21 杭州澳医保灵药业有限公司 卢帕他定的制备方法
CN113200910A (zh) * 2021-05-19 2021-08-03 北京嘉林药业股份有限公司 一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液的制备方法
CN113264872A (zh) * 2021-05-19 2021-08-17 北京嘉林药业股份有限公司 一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-羟甲基吡啶的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIANYU GUO, ET AL.: "Efficient synthesis of 3-(bromomethyl)-5-methylpyridine hydrobromide", 《HETEROCYCL. COMMUN.》 *
RAJENDRA AGARWAL, ET AL.: "Expedient Synthesis of Rupatadine", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 *
李六林等: "富马酸卢帕他定的合成", 《中国现代应用药学》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108003139A (zh) * 2018-01-03 2018-05-08 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 一种富马酸卢帕他定化合物晶体及片剂
CN110713481A (zh) * 2019-11-29 2020-01-21 杭州澳医保灵药业有限公司 卢帕他定的制备方法
CN113200910A (zh) * 2021-05-19 2021-08-03 北京嘉林药业股份有限公司 一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基烟酸甲酯的甲醇溶液的制备方法
CN113264872A (zh) * 2021-05-19 2021-08-17 北京嘉林药业股份有限公司 一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-羟甲基吡啶的制备方法
CN113264872B (zh) * 2021-05-19 2023-09-08 北京嘉林药业股份有限公司 一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-羟甲基吡啶的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105712978A (zh) 一种富马酸卢帕他定的制备方法
EP2998299B1 (en) Preparation method of azoxystrobin
CN110156811B (zh) 一种季戊四醇双环硫酸酯的合成制备方法
CN101747273B (zh) 布南色林中间体的制备方法
EP3004047B1 (en) Compounds of '3-(5-substituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof
CN108794351B (zh) 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法
CN107337676A (zh) 一种托法替布起始原料的制备方法
CN101863880A (zh) 一种盐酸法舒地尔化合物及其新方法
CN104177331B (zh) 比拉斯汀的制备方法
CN103965125A (zh) 一种3,3’-二硝基-5,5’-联-1,2,4-三唑的合成方法
CN107235891B (zh) 一种4-溴咔唑的制备方法
CN104311485B (zh) 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法
CN108164514B (zh) 一种氟环唑的制备方法
CN103665084A (zh) 一种制备醋酸阿比特龙的方法
CN104592122A (zh) 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备方法
CN104230743B (zh) 一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法
CN115819408A (zh) 一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法
CN103739541B (zh) 5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮的制备方法
CN105646532B (zh) 一种2‑叔丁氧羰基‑10‑羰基‑8‑氧代‑2,11‑二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法
CN103992261A (zh) 2-溴咔唑工业化制备工艺
CN102190569B (zh) 一种普拉格雷中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法
CN111518032A (zh) 一种Gboxin的制备方法
CN105330525A (zh) 7-羟基-1-茚酮的制备方法
CN105541710B (zh) 一种孟鲁司特的合成方法
CN103570606A (zh) 制备咔唑以及乙烯基咔唑的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160629