CN110483417A - 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种DACOs类非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明所述的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的结构如式I所示。本发明所述的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物可作为HIV‑1抑制剂并用于制备治疗和/或预防免疫缺陷病毒的药物。

Description

一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合 物及应用
技术领域
本发明涉及化学合成和药物技术领域，具体涉及一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
自1981年发现人体受免疫缺陷病毒(HIV)以来，该病毒在全球传播速度惊人，艾滋病已成为威胁人类健康的重大传染病。迄今为止，艾滋病的治疗在临床医学界始终是一大技术难题。由于艾滋病疫苗研究尚未成功，抗病毒疗法仍为当前抑制艾滋病的关键所在。目前美国批准上市的治疗HIV感染的药物大都是基于病毒本身的蛋白为靶标，包括gp41融合蛋白、逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶抑制剂及针对病毒辅助受体CCR5的拮抗剂。在最近的20年里，基于上述药物的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)广泛应用于HIV感染者，大大降低了AIDS患者的死亡率。然而，艾滋病仍是无法治愈的疾病，存在众多挑战。
非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是HARRT疗法中的重要组分，以其高效低毒、与其它药物具有协同作用、结构类型多样等特点，一直是抗HIV-1药物研发的热点。现已报道的NNRTIs有60多种，二氢烷氧苄基二酮(S-DABOs)是其中具有代表性的一类。本课题在DABOs类NNRTIs的研究中，进一步发现了一系列可在纳摩尔范围抑制HIV病毒复制的S-DACOs类新型NNRTIs，其中优选化合物DB02具有显著抗HIV药效和毒副作用小、联合用药前景好、合成便利等优点，但该化合物由于强疏水性导致生物利用度低，影响了其成药性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了开发更多二氢烷氧苄基二酮类(DABOs)新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，因而提供了一种DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物与应用。本发明的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物可作为HIV-1抑制剂并用于制备治疗和/或预防免疫缺陷病毒(HIV)的药物。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药：
其中：
R1为H、C1-C6的支链或直链烷基、或C3-C6环烷基；
n为0～8之间的任一整数；
R2为H、C1-C12的直链或支链烷基、C3-C6环烷基、-C1-C12的直链或支链烷基-NH2、-C1-C12的直链或支链烷基-OH、NH2C(＝O)-、C1-C12的直链或支链烷氧基、C1-C12的直链或支链烷硫基、C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R2a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R2b取代的C2-C10的杂芳基；其中，R2a和R2b各自独立地选自羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、磺酸基、C1-C6的支链或直链烷基、C1-C6的支链或直链烷氧基、C1-C6的支链或直链烷硫基、C1-C6的支链或直链卤代烷基，当R2a或R2b为多个时，每个R2a或每个R2b相同或不同。
R3为H，或R2与R3以及其连接的结构片段共同构成C2-C6杂环烷基。
本发明中，当R1为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为异丙基、正丙基、乙基或甲基；
当R1为C3-C6环烷基时，所述的C1-C6环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
本发明中，n可为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
本发明中，当R2为C1-C12的支链或直链烷基时，所述的C1-C12的支链或直链烷基优选为C1-C6的支链或直链烷基，进一步优选为C1-C4的支链或直链烷基，更进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
当R2为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R2为-C1-C12的直链或支链烷基-NH2时，所述的C1-C12的直链或支链烷基优选为C1-C6的支链或直链烷基，进一步优选为C1-C4的支链或直链烷基，更进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
当R2为-C1-C12的直链或支链烷基-OH时，所述的C1-C12的直链或支链烷基优选为C1-C6的支链或直链烷基，进一步优选为C1-C4的支链或直链烷基，更进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
当R2为C1-C12的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C12的直链或支链烷氧基优选为C1-C6的支链或直链烷氧基，更优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
当R2为C1-C12的直链或支链烷硫基时，所述的C1-C12的直链或支链烷硫基优选为C1-C6的支链或直链烷硫基，更优选为C1-C3的支链或直链烷硫基，进一步优选为甲硫基、乙硫基、正丙硫基或异丙硫基；
当R2为C6-C20的芳基时，所述的C6-C20的芳基优选为C6-C10的芳基，进一步优选为苯基；
当R2为C2-C10的杂芳基时，所述的C2-C10的杂芳基优选为C2-C8的杂芳基，进一步优选为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶酮基、噁二唑基、吡啶酮基、或三氮唑基；
当R2为被一个或多个R2a取代的C6-C20的芳基时，所述的C6-C20的芳基优选为C6-C10的芳基，进一步优选为苯基；
当R2为被一个或多个R2b取代的C2-C10的杂芳基时，所述的C2-C10的杂芳基优选为C2-C8的杂芳基，进一步优选为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶酮基、噁二唑基、吡啶酮基、或三氮唑基。
本发明中，当R2与R3以及其连接的结构片段共同构成C2-C6杂环烷基时，所述的C2-C6杂环烷基优选为氮杂环己烷基、氮杂环戊烷基或氮杂环丁烷基。
本发明中，当R2a或R2b为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘；
当R2a或R2b为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
当R2a或R2b为C1-C6的支链或直链烷氧基时，所述的C1-C6的支链或直链烷氧基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当R2a或R2b为C1-C6的支链或直链烷硫基时，所述的C1-C6的支链或直链烷硫基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基；
当R2a或R2b为C1-C6的支链或直链卤代烷基时，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C6的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基。
本发明中，当R2为被一个或多个R2b取代的C2-C10的杂芳基时，所述的C2-C10的杂芳基与所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物通式中的其他结构部分的连接位点不需进行特别限定，优选为所述杂芳基上的2-位、3-位或4-位。
在本发明一优选实施方案中，R1为甲基、乙基或异丙基。
在本发明一优选实施方案中，R1为乙基或异丙基。
在本发明一优选实施方案中，n为0、1或2。
在本发明一优选实施方案中，R3为H。
在本发明一优选实施方案中，R2为H、C1-C12的直链或支链烷基、-C1-C12的直链或支链烷基-NH2、NH2C(＝O)-、C1-C12的直链或支链烷氧基、C1-C12的直链或支链烷硫基、C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R2a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R2b取代的C2-C10的杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，R1为乙基或异丙基，n为0、1或2，R3为H，R2为H、C1-C12的直链或支链烷基、-C1-C12的直链或支链烷基-NH2、NH2C(＝O)-、C1-C12的直链或支链烷氧基、C1-C12的直链或支链烷硫基、C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，R1为乙基或异丙基，n为0、1或2，R3为H，R2为H、异丙基、异丁基、仲丁基或甲硫基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物中的结构单元为如下任一结构片段：NH2、
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物进一步优选为具有以下任一结构的化合物：
本发明还提供了一种如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在酸性试剂存在的条件下，将中间体6进行Boc脱除反应，即可；
其中，n、R1、R2和R3的定义均同前所述。
本发明中，所述的Boc脱除反应按照本领域此类Boc脱除反应机理进行反应，可采用本领域此类Boc脱除反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的酸性试剂可为本领域此类反应常规所用；本发明优选其选自盐酸、硫酸和醋酸中的一种或多种。
本发明中，所述的酸性试剂的用量可为本领域此类反应常规所用，可过量使用，本发明中不对其用量进行特别限定。
本发明中，所述的Boc脱除反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在10-50℃之间，如室温条件(20-25℃)。
本发明中，所述的Boc脱除反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的Boc脱除反应的反应时间优选为0.5-4h，更优选1-2h。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选包括下述步骤：将所述的中间体6溶解于所述溶剂，加入所述的酸性试剂，室温搅拌反应，即可。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选在所述的Boc脱除反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的Boc脱除反应结束后，在反应液中先加入饱和碳酸钠溶液中和至反应不再剧烈，再用饱和碳酸氢钠中和至无气泡产生，析出沉淀，过滤得目标产物粗品，重结晶即可。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选进一步包括以下步骤：在溶剂中，在弱碱性试剂存在的条件下，将中间体4与中间体5进行烷基化反应，得到中间体6即可；
其中，n、R1、R2和R3的定义均同前所述。
本发明中，所述的烷基化反应按照本领域此类烷基化反应机理进行反应，可采用本领域此类烷基化反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为DMF、吡啶、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选为DMF。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的弱碱性试剂可为本领域此类反应常规所用；本发明优选其选自K2CO3、NaHCO3和Et3N中的一种或多种。
本发明中，所述的碱的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体5与所述的碱的摩尔比为1:1-1:1.5，如1:1.2。
本发明中，所述的中间体5与中间体4的摩尔比可为本领域此类反应常规所用配比，本发明优选其为1:1-1:1.5，如1:1.1～1:1.2。
本发明中，所述的烷基化反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在20-80℃之间，如室温条件(20-25℃)。
本发明中，所述的烷基化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的烷基化反应的反应时间优选为3-24h。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选包括下述步骤：将所述的中间体5溶解于部分所述溶剂，加入所述的弱碱性试剂，搅拌后加入中间体4与部分所述溶剂的溶液，继续搅拌反应，即可。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选在所述的烷基化反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的烷基化结束后，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，产生白色浑浊，用乙酸乙酯萃取，合并合并有机层，减压蒸除溶剂得粗产品即可。
本发明中，所述的中间体5可采用有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备得到，本发明中具体可参考Yan-Ping He,Jin Long,et al.Bioorg.&Med.Chem.2011,21,694～697，其中第695页第三段；以及Zhi-Kun Rao,Jing Long,et al.Monatsh Chem.2008,139,967-974，其具体合成路线如下所示：
其中，R1的定义同前所述。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选进一步包括以下步骤：在溶剂中，在催化剂和缩合剂存在的条件下，将中间体2与中间体3进行缩合反应，得到中间体4即可；
其中，n、R2和R3的定义同前所述。
本发明中，所述的缩合反应按照本领域此类缩合反应机理进行反应，可采用本领域此类缩合反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为二氯甲烷。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的中间体2与中间体3的摩尔比可为本领域此类反应常规所用配比，本发明优选其为1:1-1:3，如1:1.1。
本发明中，所述的催化剂可为本领域此类反应常规所用，本发明优选其为DMAP。
本发明中，所述的催化剂的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体2与所述的催化剂的摩尔比为1:0.01-1:0.2。
本发明中，所述的缩合剂可为本领域此类反应常规所用，本发明优选其为DCC。
本发明中，所述的缩合剂的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体2与所述的缩合剂的摩尔比为1:1-1:1.2。
本发明中，所述的缩合反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在0～60℃之间。
本发明中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的缩合反应的反应时间优选为2-12h。
本发明中，所述的如式I所示的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选包括下述步骤：在所述的中间体2与所述溶剂的混合液中，加入所述缩合剂和催化剂，冰浴条件下搅拌，缓慢加入所述中间体3，加毕室温搅拌进行所述缩合反应，即可。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选在所述的缩合反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的缩合结束后，抽滤，滤液减压浓缩后柱层析纯化即可得所述中间体4。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选进一步包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将中间体1与(Boc)2O进行N-Boc化反应，得到中间体2即可；
其中，n、R2和R3的定义同前所述。
本发明中，所述的N-Boc化反应按照本领域此类N-Boc化反应机理进行反应，可采用本领域此类N-Boc化反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为DMSO、DMF、水、二氧六环和乙腈中的一种或多种；进一步优选为二氧六环与水的混合溶剂(2:1,v/v)。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的碱可为本领域此类反应常规所用的强碱，如氢氧化钠。
本发明中，所述的碱的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体1与所述的碱的摩尔比为1:1-1:2。
本发明中，所述的中间体1与(Boc)2O的摩尔比可为本领域此类反应常规所用配比，本发明优选其为1:2-1:4。
本发明中，所述的N-Boc化反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在10～50℃之间。
本发明中，所述的N-Boc化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的N-Boc化反应的反应时间优选为6-24h，进一步优选为10-12h。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选包括下述步骤：在所述的中间体2与所述溶剂的混合液中，缓慢加入所述的碱，搅拌后加入(Boc)2O，搅拌过夜即可。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选在所述的N-Boc化反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的缩合结束后，蒸除溶剂，用1N的HCl调pH至3左右，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得无色油状液体，加入乙醚:石油醚的混合溶剂(8:1,v/v)，剧烈搅拌得白色固体，抽滤干燥得所述中间体2。
本发明中，所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选采用下述合成路线制备：
其中，n、R1、R2和R3的定义均同前所述，其中各步骤的具体反应条件和参数均同前所述。
根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的通式化合物I中涉及的各具体化合物。
本发明进一步提供了如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药作为非核苷类HIV-1抑制剂应用，所述的非核苷类HIV-1抑制剂优选为非核苷类HIV-1IIIB抑制剂。
本发明进一步提供了如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备抗HIV-1药物中的应用。
本发明进一步提供了如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，和至少一种药用辅料。所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％，所述的质量百分比是指所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药占药物组合物总质量的百分比。所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药与所述的药用辅料的质量分数之和为100％。所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
本发明进一步还提供了一种治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染疾病的方法，所述的方法包括给予需要其的个体治疗有效量的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的表示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120.1985年,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明涉及的化学通式可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，他们的能力不限于任何一种异构或其混合物的形式。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除非另有规定，本发明所用试剂和原料均市售可得。
除非另有规定，本发明的化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一类新型的DACOs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。经试验证明，本发明的DACOs氨基酸酯衍生物可作为HIV-1抑制剂应用，并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。本发明的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物具有显著抗HIV活性，采用molinspiration软件计算结果表明，其药代动力学性质(ADME)优于DB02。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。化合物的结构通过核磁共振(1H NMR或13CNMR)或质谱(MS)来确定，其中NMR测定使用BrukerAV-300型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-D6)或氘代氯仿(CDCl3)，TMS为内标。
制备实施例1：目标化合物I的制备
其中，取代硫脲嘧啶5的制备方法(参考Yan-Ping He,Jin Long,et al.Bioorg.&Med.Chem.2011,21,694～697；Zhi-Kun Rao,Jing Long,et al.Monatsh Chem.2008,139,967-974.)如下所示：
中间体N-叔丁氧羰基氨基酸2的制备
取100mL圆底烧瓶，加入0.025mmol氨基酸1，用50mL水和1,4-二氧六环按2:1的体积比搅拌溶解，缓慢加入0.05mmol NaOH，搅拌0.5h后加入0.05mmol(Boc)2O，常温搅拌过夜。停止反应，蒸除溶剂，用100mL水转移残余物到烧杯，用1N的HCl调pH至3左右，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得一无色油状液体，加入乙醚：石油醚(体积比)＝8:1的混合溶剂，剧烈搅拌得一白色固体，抽滤干燥得各种N-叔丁氧羰基氨基酸2粗品，可不加纯化直接用于下一步反应。
中间体4-(2-溴乙酰基)-N-叔丁氧羰基氨基酸酯4的制备
取100mL圆底烧瓶，加入0.01mmol上述N-叔丁氧羰基氨基酸2，用二氯甲烷溶解后，搅拌下加入缩合剂DCC(0.012mmol)和DMAP(0.002mmol)，冰浴搅拌0.5h，缓慢加入对羟基溴代苯乙酮(0.011mmol)，加毕，常温搅拌，TLC检测反应至原料完全消失。停止反应，抽滤，滤液减压浓缩后柱层析分离得各种4-(2-溴乙酰基)-N-叔丁氧羰基氨基酸酯4纯品。
5-烷基-6-环己甲基-2-硫乙酰基苯基-N-叔丁氧羰基氨基酸酯6的制备
取50mL圆底烧瓶，加入3.62mmol硫尿嘧啶5用5mL DMF使其完全溶解，再加入4.34mmol无水碳酸钾，搅拌0.5h后，缓慢滴加4-(2-溴乙酰基)-N-叔丁氧羰基氨基酸酯4(3.98mmol)的DMF溶液。在适宜温度反应，TLC点板检测至原料点消失，停止反应，将反应液倒入50mL冰水中，剧烈搅拌，产生白色浑浊，用3×50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压蒸除溶剂得到5-烷基-6-环己甲基-2-硫乙酰基苯基-N-叔丁氧羰基氨基酸酯6粗品。
5-烷基-6-环己甲基-2-硫乙酰基苯基氨基酸酯I的制备
取50mL圆底烧瓶，加入1mmol 5-烷基-6-环己甲基-2-硫乙酰基苯基-N-叔丁氧羰基氨基酸酯6，加入5mL乙酸乙酯搅拌直至完全溶解，再通入饱和量的HCl气体，常温搅拌0.5h，TLC点板监测反应，待原料点消失停止反应，在反应液中先加入饱和碳酸钠溶液中和至反应不再剧烈，再用饱和碳酸氢钠中和至无气泡产生，析出沉淀，过滤得目标产物粗品，重结晶后得纯品。
C23H29N3O4S(443.56)
操作如上，得白色粉末固体I-1,产率:56％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.68-0.76(m,2H,Cyclohexyl-H),0.83-0.93(m,6H,3H-Cyclohexyl and CH2CH3 ),1.26-1.30(m,3H,Cyclohexyl-H),1.43-1.46(m,3H,Cyclohexyl-H),2.15-2.17(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.27-2.30(m,2H,CH2 CH3),4.09-4.11(d,2H,J＝6Hz,NH2-CH2 ),4.75(s,2H,S-CH2 ),7.38-7.40(d,2H,J＝6Hz,Ph-H),8.14-8.17(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.83(m,3H,NH2 ,NH)；13CNMR(DMSO,75MHz)δ13.08,17.85,25.52(2C),25.70,32.31(2C),36.38,37.57,39.58,39.86,120.61,121.84(2C),130.17(2C),134.05,153.44,156.94,159.90,163.63,166.08,191.82.
C27H37N3O4S(499.25)
操作如上，得淡黄色粉末I-27,产率:53％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.94-0.95(m,3H,Cyclohexyl-H),0.95-0.96(m,9H,3×CH3 ),1.24-1.34(m,4H,Cyclohexyl-H),1.42-1.45(m,4H,Cyclohexyl-H),1.61-1.65(m,1H,CHMe2),2.11-2.13(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.26-2.29(m,2H,CH2 CH3),4.19-4.21(m,1H,CH-NH2),4.72(s,2H,S-CH2 ),7.41-7.44(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.15-8.18(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.52(brs,H,NH),9.05(s,2H,NH2 )；13C NMR(DMSO,75MHz)δ13.11,17.86,21.92,22.08,23.88,25.52(2C),25.71,32.33(2C),36.27,37.05,37.37,50.71,120.74,121.81(2C),130.13,130.72,134.21,153.39,156.57,160.07,163.31,168.13,191.98.
C27H37N3O4S(499.25)
操作如上，得淡白色固体粉末I-3,产率:43.27％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.66-0.74(m,2H,Cyclohexyl-H),0.87-0.89(m,6H,2CH3 ),1.05-1.11(m,8H,CHCH2 CH3,NH2CHCH3 and 3H-Cyclohexyl),1.24-1.32(m,3H,Cyclohexy-H),1.41-1.44(m,3H,Cyclohexyl-H),2.11-2.13(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.24-2.28(m,2H,CH2 CH3),2.36-2.38(m,1H,CHCH3),4.11(s,1H,NH2-CH),4.73(s,2H,S-CH2 ),7.40-7.43(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.15-8.17(d,2H,J＝6Hz,Ph-H),9.05(s,3H,NH2 andNH)；13CNMR(DMSO,75MHz)δ13.06,17.60,17.86,18.62,25.13,25.53(2C),25.69,29.43,32.30(2C),36.33,37.45,39.84,57.41,120.64,121.84(2C),130.17(2C),134.20,153.27,156.84,159.93,163.50,167.03,191.90.
C26H33N3O4S(483.22)
操作如上，得淡黄色粉末I-4,产率:61％。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.72-0.79(m,2H,Cyclohexyl-H),0.89-0.93(m,6H,CH2CH3 ,3H-Cyclohexyl),1.31-1.35(m,3H,Cyclohexyl-H),1.45-1.48(d,3H,Cyclohexyl-H),1.85-1.98(m,2H,Pyrrolidinyl-H),2.17-2.19(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.24-2.30(m,4H,CH2 CH3 and 2H-Pyrrolidinyl),3.15-3.21(m,2H,Pyrrolidinyl-H),4.19-4.26(m,1H,Pyrrolidinyl-H),4.65(s,2H,CH2 -S),6.89-6.92(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),7.24(brs,HCl),7.89-7.92(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.80(s,1H,NH),10.28(brs,1H,NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ13.04,17.85,23.05,25.49(2C),25.72,27.89,32.33(2C),36.34,37.19,39.86,45.06,58.52,115.20(2C),120.58,127.24130.74(2C),157.32,159.72,162.53,163.70,170.21,190.85.
C32H36N4O4S(572.25)
操作如上，得淡黄色粉末I-5,产率:55.54％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.78-0.82(m,2H,Cyclohexyl-H),0.91(m,5H,CH2CH3 and2H-Cyclohexyl),1.26-1.33(m,3H,Cyclohexyl-H),1.43-1.45(m,4H,Cyclohexyl-H),2.16-2.18(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.28(s,2H,CH2 CH3),3.57-3.60(d,2H,J＝9.9Hz,CH 2-indole),4.45(m,1H,CH-NH2),4.73(s,2H,S-CH2 ),7.04-7.07(m,4H,Ar-H),7.38-7.39(d,2H,J＝3Hz,Ar-H),7.62-7.65(d,1H,J＝9Hz,Ar-H),8.04-8.07(d,2H,J＝9Hz,Ar-H),9.16(s,2H,NH2 ),11.27(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ13.04，17.87,25.55(2C),25.71,26.23,32.32(2C),36.45,37.60,39.61,53.10,106.42,111.61,118.16,118.59,120.52,121.13,121.70(2C),124.97,129.93(2C),106.42,121.84(2C),130.17(2C),126.85,133.96,136.20,153.28,157.16,159.84,163.80,167.70,191.74.
C24H31N3O4S(457.20).
操作如上，得淡黄色粉末I-6,产率:47.28％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.78-0.92(m,10H,CH2CH3 ,NH2CHCH3 and 4H-Cyclohexyl),1.37-1.46(m,7H,Cyclohexyl-H),2.25(m,4H,CH2 CH3 and CH2 -Cyclohexyl),3.95-4.00(m,1H,NH2-CH),4.70(s,2H,S-CH2 ),6.89(d,2H,Ph-H),7.88(d,2H,Ph-H),9.99(s,3H,NH andNH2 )；13C NMR(DMSO,75MHz)δ12.98,15.78,17.86,25.51(2C),25.71,32.29(2C),36.49,37.40,39.28,53.07,115.21(2C),120.39,127.13,130.76(2C),157.93,159.45,162.58,164.09,170.21,190.68.
C30H35N3O4S(533.23)
操作如上，得淡黄色粉末I-7,产率:42％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.77-0.82(m,2H,Cyclohexyl-H),0.90(m,6H,3H-Cyclohexyl and CH2CH3 ),1.26-1.32(m,3H,Cyclohexyl-H),1.42-1.45(m,3H,Cyclohexyl-H),2.15-2.17(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.27-2.29(m,2H,CH2 CH3),3.18-3.25(m,2H,CH2 -Ph)3.94-4.01(m,1H,NH2-CH),4.73(s,2H,S-CH2 ),7.13-7.16(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),7.27-7.35(m,5H,Ph-H),8.09-8.12(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),9.07(s,2H,NH2 ),10.27(s,H,NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ13.01,17.85,25.54(2C),25.69,32.30(2C),35.98,36.42,37.58,38.68,53.59,120.52,121.61(2C),127.30(2C),128.56(2C),129.49(2C),130.06,134.06,134.61,153.13,159.82,162.28,163.79,167.31,191.73.
C26H35N3O4S2(517.21)
操作如上，得淡黄色粉末I-8,产率:43％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.76-0.84(m,2H,Cyclohexyl-H),0.91-1.02(m,6H,CH2CH3 and 3H-Cyclohexyl),1.24-1.32(m,3H,Cyclohexyl-H),1.47-1.54(m,3H,Cyclohexyl-H),2.01(s,3H,SCH 3),2.11-2.13(d,2H,J＝6Hz,CH 2-Cyclohexyl),2.15-2.17(m,2H,CH2 CHNH2),2.25-2.29(m,2H,CH2 CH3),2.66-2.70(t,2H,J＝7.1Hz,CH2 -SCH3),3.86(s,1H,NH2-CH),4.84(s,2H,S-CH2 ),7.41-7.44(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.05-8.10(d,2H,J＝7Hz,Ph-H),9.08(s,3H,NH2 and NH)；13CNMR(DMSO,75MHz)δ13.26,14.6,17.87,25.49(2C),25.69(2C),29.73,33.31(2C),33.71,36.13,36.65,40.16,52.13,119.51,121.54(2C),129.17(2C),133.20,155.75,157.18,160.73,163.40,168.31,191.26.
C27H38N4O4S(514.26)
操作如上，得淡黄色粉末I-9,产率:40.48％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.76-0.81(m,2H,Cyclohexyl-H),0.91-0.94(m,3H,Cyclohexy-H),1.22-1.25(m,2H,CH2),1.34-1.48(m,6H,Cyclohexy-H),1.56-1.64(m,4H，2CH2),1.85-1.87(m,2H，CH2),2.08-2.10(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.22-2.24(m,2H,CH2 CH3),2.78-2.84(m,2H,NH2-CH2 ),4.26(m,1H,NH2-CH),4.72(s,2H,S-CH2 ),7.43-7.45(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.12-8.14(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.25(m,4H,2×NH2),9.04(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ13.07,17.86,25.52(2C),25.68,26.16,29.16,32.31(2C),36.31,37.50,38.14(2C),39.28,51.88,120.67,121.96(2C),130.07(2C),134.13,153.37,156.65,159.95,163.46,167.71,191.90.
C27H33N5O4S(523.23)
操作如上，得淡黄色粉末I-10,产率:52％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.78-0.82(m,2H,Cyclohexyl-H),0.91-1.02(m,6H,CH2CH3 and 3H-Cyclohexyl),1.24-1.30(m,3H,Cyclohexyl-H),1.42(m,3H,Cyclohexyl-H),2.18-2.26(m,2H,CH2 -Cyclohexyl),2.98-3.13(m,2H,CH2 -imidazol),4.86(s,2H,CH2 -S),6.48-7.51(d,3H,J＝9Hz,Ph-H),7.58(s,1H,imidazol-H),8.02-8.04(d,2H,J＝6Hz,Ph-H),8.47-8.49(d,1H,J＝6Hz,imidazol-H),9.81(s,1H,NH),10.68(brs,1H,CONH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ13.02,17.85,25.23(2C),26.08,29.35,33.17(2C),36.07,37.72,38.96,118.60,120.48,122.03(2C),130.02(2C),134.04,135.91,154.75,158.18,160.78,163.15,167.34,191.91.
C26H34N4O5S(514.22)
操作如上，得白色固体I-11,产率:41％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.77-0.81(m,2H,Cyclohexyl-H),0.94-0.97(m,6H,CH2CH3 and 3H-Cyclohexyl),1.26-1.36(m,3H,Cyclohexyl-H),1.48-1.51(m,3H,Cyclohexyl-H),1.96-2.01(m,2H,CH2 CONH2),2.09-2.11(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.12-2.16(m,2H,CH2 CHNH2),2.28-2.30(m,2H,CH2 CH3),3.66-3.88(m,1H,NH2-CH),4.68(s,2H,S-CH2 ),6.89-7.01(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),7.92-7.95(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),10.60(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ13.18,17.76,25.28(2C),25.67,32.26(2C),33.22,36.02,37.15,40.68,52.21,116.12(2C),119.98,127.68,130.45(2C),155.09,159.63,161.08,162.14,166.07,173.62,192.08.
C25H32N4O5S(500.21)
操作如上，得淡黄色粉末I-12,产率:56.5％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.78-0.83(m,2H,Cyclohexyl-H),0.94-0.96(m,6H,CH2CH3 and 3H-Cyclohexyl),1.27-1.33(m,3H,Cyclohexyl-H),1.46-1.50(m,3H,Cyclohexyl-H),2.09-2.11(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.17-2.20(m,2H,CH2 CH3),2.67-2.92(m,2H,CH2 CONH2),3.86-4.01(m,1H,NH2-CH),4.60(s,2H,S-CH2 ),6.85-6.88(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),7.91-7.94(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),10.60(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ13.16,17.86,25.49(2C),25.97,32.24(2C),36.02,36.87,37.15,40.68,50.01,115.12(2C),120.98,127.59,130.77(2C),156.09,160.63,161.28,162.67,166.07,172.32,191.11.
操作如上，得淡黄色粉末I-13,产率:58％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.89(s,6H,CH(CH3)2 ),1.05-1.11(m,8H,CH2CH3 and 5H-Cyclohexyl),1.25-1.28(d,3H,J＝9Hz,3H-Cyclohexyl),1.42-1.44(d,3H,J＝6Hz,Cyclohexyl-H),2.12(s,2H,CH2 -Cyclohexyl),2.26-2.36(m,2H,CH2 CH3),2.37(m,1H,CHMe2),4.11(m,1H,NH2-CH),4.73(s,2H,S-CH2 ),7.41-7.43(d,2H,J＝6Hz,Ph-H),8.15-8.17(d,2H,J＝6Hz,Ph-H),9.03(s,3H,NHandNH2 )；13C NMR(DMSO,75MHz)δ13.07,17.60,17.86,18.62,25.53(2C),25.69,29.44,32.31(2C),36.32,37.41,39.86,57.41,120.67,121.85(2C),130.17(2C),134.22,153.27,156.77,159.97,163.46,167.04,191.93.
C28H39N3O4S(513.27).
操作如上，得淡黄色粉末I-14,固体,产率:47％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.76-0.79(m,2H,Cyclohexyl-H),0.87-0.89(m,3H,CH3 ),1.05-1.11(m,6H,CH3,and 3H-Cyclohexyl),1.14-1.21(d,6H,CH(CH3)2 ),1.24-1.32(m,3H,Cyclohexyl-H),1.41-1.44(m,3H,Cyclohexyl-H),2.11-2.13(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.24-2.28(m,2H,CH2 CH3),2.36-2.38(m,1H,CHCH3),2.89-3.29(m,1H,CH(CH3)2),4.11(s,1H,NH2-CH),4.76(s,2H,S-CH2 ),7.14-7.23(d,2H,Ph-H),8.12-8.19(d,2H,Ph-H),9.08(s,3H,NH2 and NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ12.16,15.60,20.8(2C),24.4,25.3,25.53(2C),25.69,29.45,32.32(2C),36.36,37.45,39.86,57.42,120.66,121.83(2C),130.18(2C),134.20,153.25,156.78,159.23,163.52,167.03,191.92.
C27H35N3O4S(497.23)
操作如上，得淡黄色粉末I-15,产率:44％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.68-0.75(m,2H,Cyclohexyl-H),0.93-0.98(m,3H,Cyclohexyl-H),1.12-1.18(d,6H,CH(CH3)2 ),1.26-1.30(m,3H,Cyclohexyl-H),1.42(m,3H,Cyclohexyl-H),1.98(m,3H,Pyrrolidinyl-H),2.17-2.25(m,7H,CH2 -Cyclohexyl,CH2 CH3and 3H-Pyrrolidinyl),2.89-3.23(m,1H,CH(CH3)2),4.68(m,1H,Pyrrolidinyl-H),4.76(s,2H,CH2 -S),6.46-7.49(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.12-8.14(d,2H,J＝6Hz,Ph-H),9.81(s,1H,NH),10.68(s,1H,NH)；13CNMR(DMSO,75MHz)δ19.8(2C),23.06,24.4,25.53(2C),25.68,27.45,32.28(2C),36.47,37.70,39.80,45.26,58.47,120.48,122.03(2C),129.28(2C),134.04,153.54,157.23,159.78,163.86,166.84,191.82.
C33H38N4O4S(586.26)
操作如上，得淡黄色粉末I-16,产率:52％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.78-0.82(m,2H,Cyclohexyl-H),0.91(m,3H,Cyclohexyl-H),1.22-1.28(d,6H,CH(CH3)2 ),1.31-1.36(m,2H,Cyclohexyl-H),1.43-1.46(m,4H,Cyclohexyl-H),2.26-2.28(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.97-3.01(m,1H,CH(CH3)2),3.57-3.60(d,2H,J＝9.9Hz,CH2 -indole),4.34-4.57(m,1H,CH-NH2),4.73(s,2H,S-CH2 ),7.06-7.07(m,4H,ArH),7.38-7.39(d,2H,J＝3Hz,ArH),7.62-7.65(d,1H,J＝9Hz,ArH),8.04-8.07(d,2H,J＝9Hz,ArH),9.16(s,2H,NH2 ),11.27(s,1H,NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ19.24(2C),24.45,25.55(2C),25.71,27.83,32.32(2C),36.45,37.58,39.62,53.10,106.42,111.61,118.16,118.59,120.52,121.13,121.70(2C),124.97,129.93(2C),106.42,121.84(2C),130.17(2C),126.85,133.96,136.20,153.28,157.16,159.84,163.80,167.70，191.74.
C24H31N3O4S(457.20)
操作如上，得淡黄色粉末I-17,产率:43％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.69-0.72(m,2H,Cyclohexyl-H),0.91(m,3H,Cyclohexyl-H),1.20-1.26(d,6H,CH(CH3)2 ),1.31-1.33(m,3H,Cyclohexyl-H),1.45-1.48(m,3H,Cyclohexyl-H),2.09-2.11(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.90-3.13(m,1H,CH(CH3)2),3.71(s,2H,NH2-CH2 ),4.58(s,2H,S-CH2 ),6.85-6.88(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),7.91-7.94(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.84(m,3H,NH2 and NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ19.24(2C),24.45,25.49(2C),25.79,32.44(2C),36.00,37.63,40.59,44.27,115.12(2C),120.98,127.59,130.77(2C),156.09,160.63,162.28,162.67,166.07,191.11.
C28H39N3O4S(513.27)
操作如上，得淡黄色粉末I-18,产率:48％
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.71-0.78(m,7H,Cyclohexyl-H),0.94-0.98(m,12H,4×CH3 ),1.32-1.46(m,4H,Cyclohexyl-H),1.60-1.65(m,1H，CH(CH3)2),1.86-1.90(m,2H,CH2 CH(CH3)2),2.09-2.12(d,2H,CH2 -Cyclohexyl),2.90-3.13(m,1H,CH(CH3)2),3.96-4.02(m,1H,CH-NH2),4.55(s,2H,S-CH2 ),6.87-6.90(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),7.88-7.91(d,2H,J＝9Hz,Ph-H)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ19.04(2C),23.45,21.91，22.00，25.53(2C),25.84,32.52(2C),36.16,36.57,40.51,52.63,115.26(2C),120.56,127.12,130.75(2C),156.92,160.32,162.97,164.12,168.14,191.12.
C27H37N3O4S(499.25)
操作如上，得淡黄色粉末I-19,产率:47％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.66-0.69(m,6H,2×CH3 ),1.05-1.09(m,6H,2×CH3 ),1.11-1.28(m,8H,Cyclohexyl-H),1.42-1.44(d,3H,J＝6Hz,Cyclohexyl-H),2.12(s,2H,CH2 -Cyclohexyl),2.26(m,1H,CHMe2),2.28(m,1H,CHMe2),4.11(m,1H,CH-NH2),4.73(s,2H,S-CH2 ),7.40-7.42(d,2H,J＝6Hz,Ph-H),8.13-8.16(d,2H,J＝6Hz,Ph-H),9.08(s,3H,NHand NH2 )；13C NMR(DMSO,75MHz)δ19.04(2C),17.60,17.86,24.44,25.56(2C),25.70,30.43,32.31(2C),36.32,37.51,39.66,57.48,121.56,121.65(2C),130.29(2),134.12,153.16,156.78,160.02,163.50,167.03,191.91.
C27H37N3O4S2(531.22)
操作如上，得淡黄色粉末I-20,产率:48％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.68-0.73(m,5H,Cyclohexyl-H),0.91-1.02(m,6H,2×CH3 ),1.21-1.29(m,3H,Cyclohexyl-H),1.41-1.47(m,3H,Cyclohexyl-H),2.07(s,3H,SCH3 ),2.12-2.14(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.14-2.18(m,2H,CH2 CHNH2),2.64-2.68(t,2H,J＝7.1Hz,CH2 -SCH3),3.89(s,1H,NH2-CH),4.82(s,2H,S-CH2 ),7.42-7.44(d,2H,J＝7.5Hz,Ph-H),7.96-7.98(d,2H,J＝7Hz,Ph-H),9.07(s,3H,NH2 and NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ14.97(SCH3),19.89(2C),24.42,25.90(2C),25.89(2C),29.73,32.31(2)C,33.69,36.13,36.54,40.17,52.12,119.52,121.52(2C),129.17(2C),133.20,155.75,157.20,160.72,163.44,168.32,191.14.
C31H37N3O4S(547.25)
操作如上，得淡黄色粉末I-21,产率:56％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.87-0.89(m,2H,Cyclohexyl-H),0.90-1.02(m,9H,3H-Cyclohexyl and 2×CH3 ),1.29-1.42(m,6H,Cyclohexyl-H),2.16-2.19(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.78-3.12(m,1H,CH(CH3)2),3.19-3.29(m,2H,CH2 -Ph)3.92-4.00(m,1H,NH2-CH),4.63(s,2H,S-CH2 ),7.13-7.16(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),7.27-7.35(m,5H,Ph-H),7.92-7.93(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),9.08(s,2H,NH2 ),10.23(s,H,NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ20.8(2C),23.5,25.64(2C),26.09,32.31(2C),36.99,36.42,37.56,38.63,53.56,120.47,121.58(2C),127.31(2C),128.48(2C),129.51(2C),130.11,134.07,134.63,153.71,159.72,162.21,163.43,167.46,191.73.
C29H33N3O4S(519.22)
操作如上，得淡黄色粉末I-22,产率:42％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.77-0.82(m,2H,Cyclohexyl-H),0.96-1.23(m,6H,Cyclohexyl-H),1.52-1.58(m,3H,Cyclohexyl-H),2.12-2.15(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.42(s,3H,CH3),3.23-3.29(m,2H,CH2 -Ph)3.92-3.98(m,1H,CH-NH2),4.64(s,2H,S-CH2 ),7.13-7.16(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),7.27-7.35(m,5H,Ph-H),8.09-8.12(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),9.07(s,2H,NH2 ),10.27(s,H,NH)；13CNMR(DMSO,75MHz)δ9.55,25.69(2C),26.00,32.70(2C),35.88,36.32,37.48,38.66,53.57,120.39,121.61(2C),127.30(2C),128.56(2C),129.49(2C),130.06,134.06,134.58,153.12,159.76,162.28,163.76,167.30,191.71.
C22H27N3O4S(429.1722)
操作如上，得淡黄色粉末I-23,产率:58.67％.
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.75-0.82(m,2H,Cyclohexyl-H),0.95(s,3H,Me),1.33-1.37(m,3H,Cyclohexyl-H),1.46-1.48(m,3H,Cyclohexyl-H),1.82-2.00(m,3H,Cyclohexyl-H),2.23-2.24(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),3.15-3.19(t,2H,J＝6Hz,NH2-CH2 ),4.68(s,2H,S-CH2 ),6.88-6.91(d,2H,J＝6Hz,Ph-H),7.87-7.90(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.80-8.81(ds,2H,NH2 ),10.24-10.25(ds,1H,NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ10.29,23.04,25.72,27.89,32.25,36.5437.29,39.88,45.07,114.61,115.20(2C),127.17,130.75(2C),157.57,160.00,162.55,164.52,170.20,190.83.
C25H33N3O4S2(503.19)
操作如上，得淡黄色粉末I-24,产率:51％
1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.76-0.84(m,2H,Cyclohexyl-H),0.91-1.02(m,3H,Cyclohexyl-H),1.26-1.33(m,3H,Cyclohexyl-H),1.46-1.52(m,3H,Cyclohexyl-H),2.02(s,1H,SCH3 ),2.11-2.13(d,2H,J＝6Hz,CH2 -Cyclohexyl),2.15-2.17(m,2H,CH2 CHNH2),2.43(s,1H,CH3),2.66-2.70(t,2H,J＝7.1Hz,CH2 -SCH3),3.86(s,1H,CH-NH2),4.84(s,2H,S-CH2 ),7.41-7.44(d,2H,J＝9Hz,Ph-H),8.05-8.10(d,2H,J＝7Hz,Ph-H),9.08(s,3H,NH2 and NH)；13C NMR(DMSO,75MHz)δ9.43,14.6,25.49(2C),25.69(2C),29.73,33.31(2C),33.71,36.13,36.65,40.16,52.13,119.51,121.54(2C),129.17(2C),133.20,155.75,157.18,160.73,163.40,168.31,191.26.
效果实施例1：抗HIV-1活性测试
采用HIV-1感染的C8166细胞进行细胞水平抗HIV生物活性测试，具体方法描述如下。
细胞毒性实验：化合物对C8166细胞的毒性采用MTT法测定。在96孔细胞培养板中，将化合物进行五倍倍比稀释，每孔加入100μL 4×105/mLC8166细胞悬液。每个浓度设置3个复孔。同时设置不含药物的细胞对照及药物Zidovudine(AZT)和Nevirapine(NVP)对照。37℃，5％CO2培养箱中培养三天，每孔加MTT溶液37℃孵育4小时。每孔再加入15％SDS-50％DMF，37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。混匀后用BIO-TEK ELx800ELISA仪测定OD值(测定波长：570nm；参考波长：630nm)，根据实验结果绘制计量反应曲线，计算CC50(50％细胞产生毒性时的化合物浓度)。
合胞体抑制实验：将4×105/mL C8166细胞悬液100μL每孔接种到含化合物五倍倍比稀释的96孔细胞培养板中，加入HIV-1IIIB稀释上清(MOI＝0.04)，每个浓度梯度设3个复孔。同时设置不含化合物的HIV-1IIIB感染的阴性对照孔和含药物Zidovudine(AZT)和Nevirapine(NVP)的阳性对照孔。37℃，5％CO2培养箱中培养三天，倒置显微镜下(100×)，选取5个不重叠的视野，计数合胞体数目。根据实验结果绘制计量反应曲线，按Reed&Muench法计算出化合物抑制病毒的50％有效浓度(EC50，50％有效浓度)。计算公式：致细胞病变抑制率(％)＝(1-实验孔合胞体数/对照孔合胞体数)×100％
本发明用AZT及NVP作对照品，部分目标化合物对HIV-1IIIB的抑制活性结果见表1：
表1目标化合物对HIV-1IIIB的抑制活性数据
由表1可以看出，本发明的DACOs类氨基酸酯衍生物是一系列结构新颖的非核苷类HIV-1抑制剂，对HIV-1病毒株表现出了很高的抑制活性。表1所示24个优选物抑制HIV-1病毒株的EC50值均达到纳摩尔级别，且细胞毒性均较低(CC50在85-199μM范围)，除化合物I-4、I-15和I-22外，其余化合物选择性指数SI均大于10000与AZT相当，化合物I-2、I-13、I-14、I-17、I-18、I-20的选择性指数高于AZT和NVP，可作为抗HIV药物候选物加以开发利用。

Claims (10)

1.一种如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药：
其中：
R1为H、C1-C6的支链或直链烷基、或C3-C6环烷基；
n为0～8之间的任一整数；
R2为H、C1-C12的直链或支链烷基、C3-C6环烷基、-C1-C12的直链或支链烷基-NH2、-C1-C12的直链或支链烷基-OH、NH2C(＝O)-、C1-C12的直链或支链烷氧基、C1-C12的直链或支链烷硫基、C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个R2a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个R2b取代的C2-C10的杂芳基；其中，R2a和R2b各自独立地选自羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、磺酸基、C1-C6的支链或直链烷基、C1-C6的支链或直链烷氧基、C1-C6的支链或直链烷硫基、C1-C6的支链或直链卤代烷基，当R2a或R2b为多个时，每个R2a或每个R2b相同或不同；
R3为H，或R2与R3以及其连接的结构片段共同构成C2-C6杂环烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物，其特征在于，其中，
当R1为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为异丙基、正丙基、乙基或甲基；
当R1为C3-C6环烷基时，所述的C1-C6环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R2为C1-C12的支链或直链烷基时，所述的C1-C12的支链或直链烷基优选为C1-C6的支链或直链烷基，进一步优选为C1-C4的支链或直链烷基，更进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
当R2为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R2为-C1-C12的直链或支链烷基-NH2时，所述的C1-C12的直链或支链烷基优选为C1-C6的支链或直链烷基，进一步优选为C1-C4的支链或直链烷基，更进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
当R2为-C1-C12的直链或支链烷基-OH时，所述的C1-C12的直链或支链烷基优选为C1-C6的支链或直链烷基，进一步优选为C1-C4的支链或直链烷基，更进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
当R2为C1-C12的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C12的直链或支链烷氧基优选为C1-C6的支链或直链烷氧基，更优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
当R2为C1-C12的直链或支链烷硫基时，所述的C1-C12的直链或支链烷硫基优选为C1-C6的支链或直链烷硫基，更优选为C1-C3的支链或直链烷硫基，进一步优选为甲硫基、乙硫基、正丙硫基或异丙硫基；
当R2为C6-C20的芳基时，所述的C6-C20的芳基优选为C6-C10的芳基，进一步优选为苯基；
当R2为C2-C10的杂芳基时，所述的C2-C10的杂芳基优选为C2-C8的杂芳基，进一步优选为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶酮基、噁二唑基、吡啶酮基、或三氮唑基；
当R2为被一个或多个R2a取代的C6-C20的芳基时，所述的C6-C20的芳基优选为C6-C10的芳基，进一步优选为苯基；
当R2为被一个或多个R2b取代的C2-C10的杂芳基时，所述的C2-C10的杂芳基优选为C2-C8的杂芳基，进一步优选为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶酮基、噁二唑基、吡啶酮基、或三氮唑基；
当R2与R3以及其连接的结构片段共同构成C2-C6杂环烷基时，所述的C2-C6杂环烷基优选为氮杂环己烷基、氮杂环戊烷基或氮杂环丁烷基；
当R2a或R2b为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘；
当R2a或R2b为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
当R2a或R2b为C1-C6的支链或直链烷氧基时，所述的C1-C6的支链或直链烷氧基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当R2a或R2b为C1-C6的支链或直链烷硫基时，所述的C1-C6的支链或直链烷硫基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基；
当R2a或R2b为C1-C6的支链或直链卤代烷基时，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基；
当R2为被一个或多个R2b取代的C2-C10的杂芳基时，所述的C2-C10的杂芳基与所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物通式中的其他结构部分的连接位点优选为所述杂芳基上的2-位、3-位或4-位；
和/或，n为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
3.如权利要求1所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物，其特征在于，其中，
R1为甲基、乙基或异丙基；
和/或，n为0、1或2；
和/或，R3为H；
和/或，R2为H、C1-C12的直链或支链烷基、-C1-C12的直链或支链烷基-NH2、NH2C(＝O)-、C1-C12的直链或支链烷氧基、C1-C12的直链或支链烷硫基、C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个R2a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个R2b取代的C2-C10的杂芳基；所述的一个或多个优选为1-6个，进一步优选1-3个或1-2个。
4.如权利要求1所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物，其特征在于，其中，
R1为乙基或异丙基，n为0、1或2，R3为H，R2为H、C1-C12的直链或支链烷基、-C1-C12的直链或支链烷基-NH2、NH2C(＝O)-、C1-C12的直链或支链烷氧基、C1-C12的直链或支链烷硫基、C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基；
或，R1为乙基或异丙基，n为0、1或2，R3为H，R2为H、异丙基、异丁基、仲丁基或甲硫基。
5.如权利要求1所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物，其特征在于，其中，
所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的结构单元为如下任一结构片段：NH2、
6.如权利要求1所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物，其特征在于，其为如下任一化合物：
7.一种如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在酸性试剂存在的条件下，将中间体6进行Boc脱除反应，即可；
其中，n、R1、R2和R3的定义均同权利要求1～6任一项所述；
所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物的制备方法优选采用下述合成路线制备：
8.一种如权利要求1～6任一项所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药作为非核苷类HIV-1抑制剂应用，所述的非核苷类HIV-1抑制剂优选为非核苷类HIV-1IIIB抑制剂。
9.一种如权利要求1～6任一项所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒感染药物中的应用。
10.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1～6任一项所述的如式I所示的DACOs类NNRTIs的氨基酸酯衍生物、其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，和至少一种药用辅料。
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