WO2017151018A1 - Производные бензо[d]изоксазола и их применение - Google Patents

Производные бензо[d]изоксазола и их применение Download PDF

Info

Publication number
WO2017151018A1
WO2017151018A1 PCT/RU2017/050007 RU2017050007W WO2017151018A1 WO 2017151018 A1 WO2017151018 A1 WO 2017151018A1 RU 2017050007 W RU2017050007 W RU 2017050007W WO 2017151018 A1 WO2017151018 A1 WO 2017151018A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
independently selected
thrombosis
benzo
nhc
Prior art date
Application number
PCT/RU2017/050007
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Гермес Григорьевич ЧИЛОВ
Олег Валентинович СТРОГАНОВ
Илья Юрьевич ТИТОВ
Федор Николаевич НОВИКОВ
Виктор Сергеевич СТРОЙЛОВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма"
Publication of WO2017151018A1 publication Critical patent/WO2017151018A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine, and relates to the prevention and treatment of diseases whose etiology or pathogenesis is associated with undesirable thrombosis, in particular thrombosis and thromboembolism, with the help of a new class of chemical compounds that are highly effective in inhibiting therapeutically significant proteases, coagulation factor X1a, as well as increased selectivity and bioavailability.
  • thromboembolic diseases are one of the leading causes of death in developed countries.
  • thrombosis is understood the formation of a thrombus (clot) in the lumen of a blood vessel.
  • a blood clot can form both in the veins and in the arteries; most often, blood clots are localized in the veins, especially in the veins of the lower extremities.
  • Coronary artery thrombosis results in insufficient blood supply to one of the heart segments, which can cause the development of acute myocardial infarction.
  • a blood clot comes off and moves freely along the bloodstream, which can lead to acute blockage of a blood vessel by a thrombus (thromboembolism) with subsequent violation of local blood supply.
  • Thromboembolism of large branches of the pulmonary artery is especially dangerous - a common cause of sudden death. Cerebral vascular blockage is the cause of ischemic strokes. According to statistics from the World Health Organization, 17 million people die every year from diseases of the cardiovascular system.
  • Blood coagulation is a complex biological process of formation of fibrin protein filaments in the blood, forming clots.
  • damage to blood vessels causes the activation of the so-called external coagulation pathway.
  • This pathway is launched using a special protein - a tissue factor that enters the bloodstream during an injury.
  • Tissue factor causes a cascade of enzymatic reactions, starting with the activation of a special enzyme, factor VII, which in turn activates another enzyme, factor X.
  • factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin, which performs the main work of converting free fibrinogen into fibrin.
  • Individual fibrin fibers are crosslinked using factor XI Na, which is activated by thrombin.
  • the anticoagulants currently used in the clinic act on both the contact and tissue coagulation pathways.
  • Traditional direct and indirect anticoagulants (warfarin, heparin, etc.) either disrupt the production of most coagulation factors, or use the extensive coagulation inhibition system existing in the body.
  • New generation anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, etc.) suppress coagulation factors common to the contact and external coagulation pathways - thrombin and factor Xa. Therefore, the antithrombotic efficacy of anticoagulants used in the clinic is associated with an increased risk of bleeding: at the same time, blood coagulation mechanisms are blocked due to structural damage to the vessels (external activation pathway) and spontaneous thrombosis in the vessels.
  • Factor XI deficiency is known to cause hemophilia C, which, in contrast to hemophilia A and B, is characterized by the absence or weak severity of hemorrhage. Clinical studies have shown that patients with factor XI deficiency are less likely to have ischemic strokes (Salomon O. et al. Blood 2008; 1 1 1: 41 13) and the risk of deep vein thrombosis (Salomon O. et al. Thromb Haemost 201 1; 105 : 269).
  • the coagulation factor Xla is an extremely promising target for antithrombotic therapy: its inhibition will suppress thrombosis, absolutely without affecting hemostasis.
  • the present invention is the development and creation of new effective inhibitors of coagulation factor X1a, promising for use in clinical practice.
  • the technical result of the invention is the development and production of new chemical compounds that are highly effective in inhibiting coagulation factor X1a, and are promising for use in the treatment of diseases whose etiology or pathogenesis are associated with undesirable thrombosis, in particular thrombosis, thromboembolism and other diseases accompanied by thrombosis.
  • linker 1_ 1 is independently selected and is —CH 2 -, — ⁇ —, —O—, or —S—;
  • Ri is independently selected and represents hydrogen, halogen, —C ⁇ -alkyl, partially or fully halogenated —Ci-z-alkyl, —CN, —OH, —OCi-3-alkyl, —NH 2 , —NHCi-z-alkyl , -1 ⁇ 1 ( ⁇ 1 - 3- alkyl) ⁇ 1 - 3- alkyl, - ⁇ 1 - 3- alkyl-1 ⁇ 1 ⁇ 2 , - ⁇ 1 - 3- alkyl-1 ⁇ 1 ⁇ 1 - 3- alkyl, -Ci -3 - alkyl-1 ⁇ 1 (C 1 - 3 -alkyl) C 1 - 3 -alkyl or 5-membered heteroaryl ring containing 1-4 N atoms and 0-1 O or S atom; R contains 0-2 substituents of R 4 ;
  • R 2 is independently selected and is halogen, partially or fully halogenated —CH 3 or —OCH 3 ;
  • R 3 is independently selected and is hydrogen or halogen
  • R 4 is independently selected and is halogen or —Ci-z-alkyl
  • cycle A is independently selected and represents a phenyl or 5-6 membered heteroaryl ring containing 1 to 2 N atoms; cycle A contains 0-1 substituent R 5 and 0-2 substituent R 6 ;
  • R 5 is independently selected and represents phenyl, a 5-9 membered heteroaryl containing 1-2 N atoms and 0-1 an S or O atom, a 5-6 membered cycloalkyl or a 5-6 membered heterocycle containing 1 -2 N atoms , 0-1 atom S or O;
  • R 5 contains 0-2 substituents R ' 6 ;
  • R 6 and R ′ 6 are independently selected and are —OH, —Ci-z-alkyl, —C (0) OH, —C (0) NH 2 , —NHC (0) H, —NHC (0) Ci- 3 -anKnn, -Ci- 3 -anKnn-NHC (0) H, -Ci-3-alkyl-NHC (0) Ci- 3 -anKHn, -NHC (0) OH, -Ci- 3 -anKnn-NHC ( 0) OH, -NH 2 , -
  • a separate subclass of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
  • linker 1_1 is independently selected and is —CH 2 -, — ⁇ —, —O— or —S—;
  • Ri is independently selected and represents hydrogen, halogen, partially or fully halogenated —C ⁇ e-alkyl, —CN, —NHCi-z-alkyl or a 5-membered heteroaryl ring containing 1 to 4 N atoms; Ri contains 0-2 substituents of R 4 ;
  • R 2 is independently selected and is halogen or —OCH 3 ;
  • R 3 is independently selected and is hydrogen or halogen
  • R 4 is independently selected and is halogen or —C ⁇ z-alkyl
  • cycle A is independently selected and represents a phenyl or 5-6 membered heteroaryl ring containing 1 to 2 N atoms; cycle A contains 0-1 of R 5 and 0-2 of R 6 ;
  • R 5 is independently selected and represents phenyl, a 5-9 membered heteroaryl containing 1-2 N atoms and 0-1 an S or O atom, a 5-6 membered cycloalkyl or a 5-6 membered heterocycle containing 1 -2 N atoms , 0-1 atom S or O; R 5 contains 0-2 substituents R ' 6 ;
  • R 6 and R ′ 6 are independently selected and are —OH, —Ci-z-alkyl, —C (0) OH, —C (0) NH 2 , —NHC (0) H, —Ci- 3 -anKMn- NHC (0) H, -NHC (0) OH, -Ci- 3 -anKMn-NHC (0) OH, -NH 2 , - NHCi-3-alkyl, -M (C 1 - 3 -alkyl) C 1 - 3- alkyl, -C 1 - 3- alkyl-1CHN 2 , -C 1 - 3 -alkyl-1 ⁇ 1 ⁇ S 1 - 3 -alkyl, -Ci -3 - alkyl-M (C 1-3 -alkyl) C 1 -3- alkyl, -CN or -S (0) 2 NH 2 ; R 6 and R ′ 6 contain 0-1 substituents of R 7 ;
  • Another subclass of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
  • linker 1_1 is independently selected and is —CH 2 -, — ⁇ —, —O— or —S—;
  • R- ⁇ is independently selected and represents hydrogen, halogen, —CF 3 , —NH 2 , —NHCi-3-alkyl or a 5-membered heteroaryl ring containing 4 N atoms;
  • R 2 represents halogen
  • R 3 is independently selected and is hydrogen or halogen
  • cycle A is independently selected and represents a phenyl or 5-membered heteroaryl ring containing 2 N atoms; cycle A contains 0-1 substituent R 5 and 0-2 substituent R 6 .
  • R 5 represents phenyl; R 5 contains 0-1 substituent R ' 6 ;
  • R 6 and R ′ 6 are independently selected and are —OH, —Ci-z-alkyl, —C (0) OH, —C (0) NH 2 , —NHC (0) H, or —NHC (0) OH; R 6 and R ′ 6 contain 0-1 substituent R 7 ;
  • R 7 is —C ⁇ z-alkyl.
  • a separate subclass of compounds of interest includes compounds of formula (I) wherein ring A is phenyl.
  • a particular class of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which R 3 is hydrogen, R 2 is halogen, and Ri is either a 5 membered heteroaryl ring containing 4 N atoms, or Ri is - CF 3 or Ri is —NHCi-z-alkyl.
  • Another class of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which Ri is hydrogen, R 2 and R 3 are halogen.
  • cycle A is phenyl substituted with one R 5 and one R 6 , where R 5 is phenyl or 5-9 membered heteroaryl containing 1 to 2 N atoms, 0 -1 S or O atom, substituted with 0-2 substituents R ' 6 , which are independently selected.
  • Another class of compounds of interest includes compounds of formula (I) wherein ring A is phenyl substituted with one R 5 and one R 6 , where R 5 is a 9 membered heteroaryl containing 1 to 2 N atoms and 1 atom S, substituted with 0-2 substituents R ' 6 , which are selected not stated below:
  • a particular class of compounds of interest includes compounds of formula (I) wherein ring A is substituted with one R 5 group which is substituted with one R 6 selected from —COOH, —C (0) NH 2 , —NHC (0) OH or -Ci- 3 -anKHn-NHC (0) OH, moreover, R ' 6 is substituted with 0-1 substituent R 7 representing -Ci-s-alkyl.
  • the compounds of interest may be selected from the following compounds of general formula (I):
  • the invention also relates to the use of the subject compounds as inhibitors of coagulum ion factor X1a in blood or plasma.
  • the present invention also relates to the use of the subject compounds for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a condition of a mammal characterized by undesirable thrombosis.
  • the invention also relates to a method for treating and / or preventing a condition of a mammal characterized by undesirable thrombosis.
  • Mammalian conditions characterized by unwanted thrombosis are well known, in particular they are thrombophilia, acute coronary syndrome, myocardial infarction, unstable angina pectoris, refractory angina pectoris, transient ischemic attack, thrombosis caused by post-thrombolytic therapy, and coronary artery syndrome stroke, thrombotic stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusion, thrombosis veins, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial thromboembolism, thrombosis, coronary artery thrombosis, cerebral artery, renal thromboembolism, coagulopathy, disseminated intravascular coagulation, thrombotic thrombocytopenic purpura, thromboangiitis obliterans, thrombotic disease associated with geparinoindutsirovannoy thrombocytopenia, thrombus in atrial fibrillation, thrombogenesis with athe
  • Thrombotic complications associated with cardiopulmonary bypass and with prosthetic devices include, in particular, thrombosis resulting from: a) prosthetic heart valves and other implanted devices, b) permanently installed catheters, c) stents, d) cardiopulmonary bypasses, e) hemodialysis, e) other procedures in which blood comes into contact with an artificial surface that promotes thrombosis.
  • the conditions for the treatment and / or prophylaxis of which the compounds of the invention can be used include thrombotic complications, including malignant neoplasms, obstetric pathologies and pregnancy pathologies, severe injuries, medications, sepsis, and systemic syndrome inflammatory reaction.
  • the invention provides pharmaceutical compositions for treating and / or preventing the condition of a mammal characterized by undesirable thrombosis, comprising an effective amount of at least one compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipient may be a carrier, adjuvant and / or solvent.
  • Another aspect of the invention is a method of inhibiting coagulation of biological samples (in vitro), comprising the step of introducing into the sample at least one compound of formula (I).
  • an aspect of the invention is a method for inhibiting coagulation of factor X1a in blood or plasma, comprising the step of introducing into the sample at least one compound of formula (I).
  • - a molecular weight of less than 1000 g / mol, preferably less than 750 g / mol, and most preferably less than 650 g / mol (not including the mass of any solvating or co-crystallizing substances, as well as counterions in the case of salt); and / or - inhibitory activity against coagulation factor X1a with a value of 1C 50 5 ⁇ M or less (obtained using any scientifically based experiment to determine the inhibition of proteases), preferably with 1C 50 500 nM or lower, and optimally with 1C 50 250 nM or lower; and / or
  • - inhibitory activity with respect to coagulation factor X1a with 1C 50 is at least 100 times less than the corresponding IC 50 values for other proteases (in particular, for other coagulation factors, serine proteases of the complement system and others) of interest; and / or
  • the compounds of this invention in addition to being highly effective in inhibiting coagulation factor Xla, also have enhanced bioavailability and selectivity.
  • the present invention also relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases whose etiology or pathogenesis is associated with undesired thrombosis, in particular thrombosis and thromboembolism, comprising administering (as monotherapy or in combination with one or more agents) a therapeutically effective amount of a compound that is the subject of the invention, in the human or animal body in need of treatment and / or prevention of such diseases.
  • "Administration" of a compound of the present invention to an organism includes the delivery to a recipient of a compound described in the present invention of a prodrug, or other pharmacologically acceptable derivative of such a compound, using any acceptable formulations or routes of administration to the body that are well known in the art.
  • the compound is administered to the patient once or several times a week, for example, daily, every other day, 5 days a week, and the like. Oral administration is of particular interest.
  • the invention also includes the preparation of compounds of general formula (I).
  • the compounds of the present invention can also be used as standards and reagents for characterizing various serine proteases, in particular, but not limited to, Xla coagulation factor, as well as for studying the role of such proteases in biological and pathological phenomena. Definitions (terms)
  • alkyl in this document means both unbranched and branched. In addition, “alkyl” may be either substituted or unsubstituted.
  • alkyl refers to groups typically having one to three carbon atoms.
  • —Ci-z-alkyl means methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl.
  • haloalkyl includes branched and linear saturated hydrocarbon chains in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen.
  • haloalkyl groups include, but are not limited to, the following groups: trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, —C (CF 3 ) 2 CH 3, and the like.
  • cycloalkyl refers to groups having five to six carbon atoms in a monocyclic structure.
  • cycloalkyls include, but are not limited to, the following radicals: cyclopentyl, cyclohexyl, which, as with other aliphatic or heteroaliphatic or heterocyclic substituents, may be substituted.
  • cycloalkyl and “carbocycle” are equivalent.
  • heteroaliphatic as used herein means aliphatic substituents that contain an oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus or silicon atom in place of one or more carbon atoms.
  • Heteroaliphatic substituents can be unbranched, branched or cyclic, and also include acyclic moieties, such as CH 3 OCH 2 CH 2 O-, as well as heterocycles, such as morpholino, pyrrolidinyl, etc.
  • heterocycle means non-aromatic ring systems (saturated or partially unsaturated) having five to six atoms containing N, O or S hetero atoms in this document.
  • heterocyclic rings include, but are not limited to the following: tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, morpholin-2-yl, thiomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, etc.
  • Heterocycles may also be substituted.
  • aryl as used herein means groups containing an aromatic ring having six carbon atoms. An example of aryl ring groups is phenyl.
  • heteroaryl means a stable heterocyclic and polyheterocyclic aromatic moiety having 5-9 atoms in the ring.
  • a heteroaryl group may be substituted or unsubstituted and may consist of one or more rings. Possible substituents include, but are not limited to, any of the previously mentioned substituents.
  • heteroaryl rings are five- and six-membered monocyclic groups such as thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazolyl and the like; as well as polycyclic heterocyclic groups such as benzo [b] thienyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, benzimidazolyl, and the like. (see A.R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry).
  • heteroaryl may be used equivalently with the terms “heteroaryl ring” or “heteroaromatic”.
  • An aryl group or heteroaryl group may contain one or more substituents.
  • a suitable substituent on an unsaturated carbon atom of an aryl or heteroaryl group include, but are not limited to, halogen (F, CI, Br or I), d-3-alkyl, -CN, -OH, -d-3-alkyl, -C ( 0) OH, -C (0) NH 2 , -NHC (0) H, -NHC (0) d_ 3 -anKHn, -C. 3- alkyl-MHC (0) H, -C 1 .
  • a stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection.
  • Preferred compounds of this invention are sufficiently stable and do not decompose at temperatures up to 40 ° C in the absence of chemically active conditions, for at least one week.
  • Certain compounds of this invention may exist in tautomeric forms, and this invention includes all such tautomeric forms of such compounds, unless otherwise indicated. Unless otherwise indicated, the structures depicted herein also include all stereoisomers, i.e., R- and S-isomers for each asymmetric center. In addition, individual stereochemical isomers, as well as enantiomers and diastereomeric mixtures of the present compounds, are also the subject of this invention. Thus, this invention encompasses each diastereomer or enantiomer substantially free of other isomers (> 90%, and preferably> 95% molar purity), as well as a mixture of such isomers.
  • a particular optical isomer can be obtained by resolving the racemic mixture in accordance with a standard procedure, for example, by preparing diastereoisomeric salts by treatment with an optically active acid or base, followed by crystallization of the diastereomer mixture, followed by isolation of the optically active bases from these salts.
  • suitable acids are tartaric, diacetyl tartaric, dibenzoyl tartaric, ditoluolvic and camphorsulfonic acid.
  • Another technique for separating optical isomers is to use a chiral chromatographic column.
  • another separation method involves the synthesis of covalent diastereomeric molecules by reacting the compounds of the invention with optically pure acid in an activated form or optically pure isocyanate.
  • the resulting diastereomers can be separated by conventional methods, for example, chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to obtain an enantiomerically pure compound.
  • optically active compounds of this invention can be prepared using optically active starting materials.
  • Such isomers may be in the form of a free acid, free base, ester or salt.
  • the compounds of the invention may exist in a radioisotope-labeled form, i.e. these compounds may contain one or more atoms, whose atomic mass or mass number differs from the atomic mass or mass number of the most common natural isotopes.
  • the radioisotopes of hydrogen, carbon, phosphorus, chlorine include 3 H, 14 C, 32 P, 35 S, and 36 CI, respectively.
  • Compounds of the present invention that contain such radioisotopes and / or other radioisotopes of other atoms are within the scope of the present invention.
  • Tritium, i.e. 3 N and carbon, i.e. 14 C radioisotopes are particularly preferred due to the ease of preparation and detection.
  • the compounds of the present invention labeled with radioactive isotopes can be prepared using methods well known to those skilled in the art. Labeled compounds can be prepared using the procedures described herein by simply replacing unlabelled reagents with the corresponding labeled reagents.
  • the term "protective group" in this document means a functional group that introduces into the molecule of a chemical compound to ensure chemoselectivity of the necessary chemical reaction. Protective groups play an important role in organic synthesis. Some reagents used in organic synthesis can interact immediately with many functional groups of the transformed molecule. In the event that it is necessary to carry out a reaction with only one type of functional groups, without affecting the others, the latter are modified (“protected”) by means of protective groups.
  • An example of a protecting group is the mpem-butoxycarbonyl group (Boe).
  • patient covers all types of mammals, preferably humans.
  • treatment cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) blocking (stopping) the course of the disease, b) alleviating the severity of the disease, i.e. induction of disease regression.
  • prevention covers the elimination of risk factors, as well as the prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in mammals, preferably humans, aimed at reducing the likelihood of clinical stages of the disease.
  • Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increase in the risk of clinical stages of the disease compared with the general population.
  • Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention.
  • Primary prophylaxis is defined as prophylactic treatment in patients whose clinical stage of the disease has not yet begun. Secondary prophylaxis is the prevention of the repeated onset of the same or similar clinical condition of the disease.
  • risk reduction covers therapy that reduces the incidence of the clinical stage of the disease. Examples of reducing the risk of disease are primary and secondary disease prevention.
  • thrombosis means the formation or presence of a thrombus; intravascular coagulation, which can cause ischemia or heart attack of tissues supplied with the vessel.
  • emblism means the sudden blockage of a blood or lymph vessel by a clot or other foreign particle that has been brought to the site of blockage by blood flow (lymph).
  • thromboembolism means a blockage of a blood vessel by thrombotic material brought from the place of origin to another blood vessel. Under the condition of a mammal characterized by undesirable thrombosis, this document refers to diseases whose etiology or pathogenesis is associated with thrombosis, such as, for example, thrombosis and thromboembolism.
  • the compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. The listed methods are not exhaustive and allow the introduction of reasonable modifications. These reactions should be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general procedures for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the stages or give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples cited in the application materials are not limiting and are provided merely to illustrate the present invention.
  • the dirty product is purified by chromatography using silica gel (60-120 mm) and a gradient of 20-25% ethyl acetate in petroleum ether to give the intermediate T1 -A in the form of an off-white powder. Yield: 30 g, 90%.
  • T1-A intermediate (30 g, 131 mmol) in 1, 4-dioxane (600 ml), potassium acetate (38.57 g, 393 mmol) and bis (pinacolato) dibor (33.26 g, 131 mmol) are added at room temperature.
  • the reaction mixture was degassed for 15 minutes and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (4.6 g, 6.55 mmol) was added at room temperature, after which the mixture was degassed again for 10 minutes.
  • the reaction mixture is heated at 100 ° C for 6 hours.
  • reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated NaCI solution.
  • the organic layer was dried over Na 2 S0 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the dirty product is purified by chromatography using silica gel (60-120 mm) and 30-40% ethyl acetate in petroleum ether.
  • the T1-B intermediate is obtained in the form of an off-white powder. Yield: 33 g, 91%.
  • the organic layer was dried over Na 2 S0 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the product is purified by chromatography using silica gel (230-400 mm) and 50-60% ethyl acetate in petroleum ether.
  • the intermediate T1-C is obtained in the form of a yellow powder. Yield: 12 g, 63%.
  • I-B intermediate mpem-butyl 5-chloro-3'-fluoro-4'-formylbiphenyl-2-ylcarbamate.
  • methanol 300 ml
  • potassium acetate 7.7 g, 78.43 mmol
  • mpem-butyl 2-bromo-4-chlorophenylcarbamate 8 g, 26.14 mmol
  • the reaction mixture was degassed for 10 minutes and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (1.84 g, 2.614 mmol) was added at room temperature, after which the mixture was degassed again for 10 minutes.
  • the reaction mixture was kept at 100 ° C for 16 hours.
  • the mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated NaCI solution.
  • the organic layer was dried over Na 2 S0 4, concentrated under reduced pressure.
  • the dirty product is purified by chromatography using silica gel (230-400 mm) and 10-15% ethyl acetate in petroleum ether.
  • the I-B intermediate is obtained in the form of a white powder. Yield: 5 g, 55%.
  • the dirty product is purified by chromatography using silica gel (230-400 mm) and 8-10% ethyl acetate in petroleum ether.
  • the intermediate And is obtained in the form of a white powder. Yield: 3.6 g, 69%.
  • Example 1 5- (6- (5-chloro-2- (1 H-tetrazol-1-yl) phenyl) benzo [c1] isoxazol-3-ylamino) - 4 '- (methoxycarbonylamino) biphenyl-2-carboxylic acid .
  • the organic layer was dried over Na 2 S0 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the dirty product is purified by chromatography using silica gel (60-120 mm) and 30-40% EJAc in petroleum ether.
  • the T2-B intermediate is obtained in the form of an off-white powder. Yield: 33 g, 91%.
  • intermediate 2-A 0.001 mol is dissolved in 50 ml of a 3M solution of lithium hydroxide in THF and stirred for 2 hours. The solvent is removed, 5 ml of water is added to the residue and acidified to pH ⁇ 4. The precipitate was filtered off, washed, dried and chromatographed. Yield 413.8 mg (71%).
  • Intermediate 13 is prepared analogously to intermediate 12 using intermediate C2 and 2-iodo-1-fluoro-4-chlorobenzene as starting reagents.
  • the TK intermediate is prepared analogously to the T2 intermediate, using acetyl chloride in the first stage instead of methyl chloroformate, and 3-bromophenol instead of 2-bromo-4-hydroxybenzoic acid methyl ester.
  • Intermediate 14 is prepared analogously to intermediate 12 using intermediate C2 and 3-iodo-2-fluoro-1-chlorobenzene as starting reagents.
  • T1-A intermediate (0.01 mol) in 1, 4-dioxane (50 ml), potassium acetate (0.01 mmol) and bis (pinacolato) dibor (0.01 mol) are added at room temperature.
  • the reaction mixture was degassed for 15 minutes and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0.001 mmol) was added at room temperature, after which the mixture was degassed again for 10 minutes.
  • the reaction mixture is heated at 100 ° C for 6 hours.
  • the reaction mixture was concentrated and diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated NaCI solution.
  • the organic layer was dried over Na 2 S0 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the dirty product is purified by chromatography.
  • the T4-B intermediate is obtained in the form of an off-white powder. Yield 2.9 g (95%).
  • the compounds described in this invention can be used for the treatment and / or prevention of diseases whose etiology or pathogenesis is associated with thrombosis, in particular thrombosis and thromboembolism. .
  • the subject of this invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment of a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I).
  • terapéuticaally effective amount means an amount of a compound which, when administered as mono- or combination therapy, causes inhibition of coagulation factor X1a sufficient to prevent and / or treat a condition of a mammal characterized by undesired thrombosis.
  • therapeutically effective amount refers to a combination of amounts of active ingredients, the administration of which leads to a preventive or therapeutic effect in consecutive or simultaneous administration. The exact amount required can vary from subject to subject depending on the type of mammal, age and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
  • the compound or pharmaceutical composition containing the compound may be administered to the patient in any amount and by any route of administration effective for the treatment and / or prevention of thrombosis, thromboembolism or other diseases whose etiology or pathogenesis is associated with unwanted thrombosis.
  • Single doses of the compounds of the invention are preferably formulated in a form convenient for administration to a patient.
  • the expression "single dose” in terms of the present invention means a portion of a compound of the invention suitable for the treatment and / or prophylaxis of a condition characterized by undesirable thrombosis. According to existing practice, the total daily dose of the compounds and compositions described in the present invention is prescribed by the attending physician based on a medical opinion.
  • the specific therapeutically effective dosage level for each patient depends on a number of factors, including the type of disorder, the severity of the disease, the activity of the particular drug used, the characteristics of the pharmaceutical composition, age, body weight, general health, gender and diet of the patient, method and schedule of administration, speed metabolism and / or excretion of the compound, duration of treatment, drugs used in combination or in conjunction with the administration of the compounds of the invention, and other tori are well known in medicine.
  • compositions constituting the essence of the invention can be administered orally, rectally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (using skin patches, powders, ointments or drops), sublingually, buccally, in the form of a spray for mouth or nose, etc.
  • An effective systemic dosage of the compound usually lies in the range from 0.01 to 500 mg of the compound per kg of patient body weight, preferably from 0.1 to 125 mg / kg.
  • the compound is administered to a patient in need of such treatment in a daily dosage of from about 50 to 2000 mg per patient.
  • the introduction can be carried out both once and several times a day, week (or any other time interval), or from time to time.
  • the compound may be administered to the patient once or several times a day on a weekly basis (for example, every Monday) for an indefinite time or for several weeks (for example, 4-10 weeks).
  • the amount of compound that will be effective in treating or preventing a particular disorder or condition depends, in particular, on well-known factors that influence the effective dosage of drugs.
  • in vitro or in vivo measurements can optionally be used to determine the optimal dose range.
  • a rough way to determine the effective dose is to extrapolate the dose-response curves, which will depend on the in vitro test model or animals.
  • the exact dosage level determined by the attending physician depends on well-known factors, including the method of administration of the drug, as well as the age, body weight, gender and general health of the patient; the nature, severity and clinical condition of the disease; use (or non-use) of concomitant therapy.
  • standard blood coagulation tests can be used, including tests of activated partial thromboplastin time, prothrombin time, as well as tests to determine coagulation in space (thrombodynamics).
  • the effective dosage of a compound of this invention may vary depending on the particular compound used, the route of administration of the drug to the body, the conditions and severity of such administration; the state of the disease, as well as a different number of physical factors associated with the patient undergoing treatment. In most cases, a satisfactory result can be achieved by administering to the patient a compound in a daily dosage of from about 0.01 mg / kg to 500 mg / kg, usually between 0.1 and 125 mg / kg.
  • the estimated daily dosage is expected to vary depending on the method of administration to the patient. Thus, the dosage level for parenteral administration often ranges from 10 to 20% of the oral dosage level.
  • a dose of each of the components of the combination therapy is administered during the required treatment period.
  • the compounds that make up the combination therapy can be administered into the patient’s body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components; in addition, the combination compounds may be administered to the patient at different times during the treatment period, or one of them may be administered as a preliminary therapy for the other.
  • the compounds of this invention may exist in free form during processing or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and correspond to a reasonable balance of benefits and risk.
  • Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates and other types of compounds are well known in medicine. A detailed description of the properties of such salts is given by Berge SM, et al., In "Pharmaceutical Salts” J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977), incorporated herein by reference.
  • Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free acid or free base of the compound of the invention with a suitable base or acid, respectively.
  • An example of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts is the amino group formed by inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or the resulting other methods used in this field, for example, using ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, heptofluorosulfonate, glucose gluconate, formate glucose phosphate heptanate, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pepate Ulfat, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate,
  • Typical alkali and alkaline earth metal salts contain sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and others.
  • pharmaceutically acceptable salts may contain, if desired, non-toxic cations of ammonium, quaternary ammonium and amine obtained using counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
  • prodrug form in the context of this invention, means such prodrugs from among the compounds that make up the essence of this invention, which are suitable for use by humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and correspond to a reasonable ratio benefit and risk.
  • prodrugs means compounds that are transformed in vivo to form the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in the blood.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions that contain at least one of the compounds described herein (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, solvents and / or excipients.
  • Song data also may contain one or more additional therapeutic agents.
  • the compound of this invention can be administered to a patient in need of appropriate therapy in combination with one or more other therapeutic regimens, for example, in combination with antiplatelet agents, anti-inflammatory drugs, drugs for the treatment of concomitant diseases (including antitumor drugs), and t .d.
  • one or more antitumor agents may be additional therapeutic agents for co-administration or incorporation into a pharmaceutical composition with the compounds of this invention.
  • compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc.
  • compositions are within the scope of this invention.
  • Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; malt, gelatin; talcum powder; excipients such as: cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • composition of the composition may be other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release fluids, film-forming agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
  • non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • dyes such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • release fluids such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • film-forming agents such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • flavors and fragrances such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • preservatives and antioxidants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • the subject of this invention are also dosage forms - a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular path administration to the body in a therapeutically effective dose.
  • the medicinal compositions of this invention can be administered orally, topically, rectally, intraocularly, pulmonally, for example, as an inhalation spray, or intravascularly, intranasally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intrasternally, and also by infusion, in the recommended dosages.
  • the dosage form of the present invention may contain a compound of the formula described here or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an additional preparation, for example, selected from the following: antiplatelet agent, cardioprotective agent, neuroprotective agent, antitumor drug, antiviral drug, anti-inflammatory drug, antifungal drug and any pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or solvent.
  • pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant means a carrier or adjuvant that can be introduced into the patient’s body together with the compound that is the essence of this invention, and which does not destroy the pharmacological activity of this compound, and is non-toxic when administered in doses sufficient to deliver therapeutic the amount of compound.
  • Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome or microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, and other examples known in the pharmaceutical art.
  • the compounds of this invention can be administered as an individual active pharmaceutical agent, they can also be used in combination with one or more compounds of the invention and / or one or more other agents.
  • the therapeutic agents can be different dosage forms that are administered simultaneously or sequentially at different times, or the therapeutic agents can be combined into a single dosage form.
  • combination therapy in relation to the compounds of this invention in combination with other pharmaceutical agents, means the simultaneous or sequential administration of all agents, which, one way or another, will provide a beneficial effect of the combination of drugs.
  • Co-administration includes, in particular, co-delivery, for example, in one tablet, capsule, injection, or in another form, having a fixed ratio of active substances, as well as simultaneous delivery in several separate dosage forms for each compound, respectively.
  • the introduction of the compounds of this invention can be carried out in combination with additional methods of treatment known to specialists in the field of prevention and / or treatment of thrombosis, thromboembolism and / or diseases that are the cause or result of thrombosis.
  • the cleavage reaction of the chromogenic substrate S-2366 is carried out in buffer D: 50 mm Tris-HCI, pH 8.0; 150 mM NaCl; 0.1 mg / ml BSA.
  • a solution of the enzyme — activated factor X1a — is prepared in buffer D at a concentration of 2x0.2 nM.
  • stock solutions in 10 mM DMSO are prepared, which are diluted 4 times in buffer D, after which 10-fold solutions of the studied compounds are prepared by successive dilutions in a mixture of 25% DMSO: 75% buffer D.
  • the chromogenic substrate S-2366 is dissolved in buffer D to a concentration of 10x0.25 mm.
  • compositions means the active ingredient, the compound according to formula (I)).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается профилактики и/или терапии состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом, в частности, тромбозов, тромбоэмболии и других заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием, с помощью нового класса химических соединений, обладающего повышенной эффективностью в ингибировании терапевтически значимых протеаз, коагуляционного фактора ХIа, а также повышенной селективностью и биодоступностью. Для этого предложены соединения общей формулы (I), в которой R1; R2, R3, L1, цикл А имеют значения, указанные в описании: Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению вышеуказанных соединений для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.

Description

Производные бензо[с1]изоксазола и их применение
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается профилактики и терапии заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности, тромбоза и тромбоэмболии, с помощью нового класса химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании терапевтически значимых протеаз, коагуляционного фактора Х1а, а также повышенной селективностью и биодоступностью.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тромбоэмболические заболевания являются одной из основных причин смерти в развитых странах. Под тромбозом понимают образование тромба (сгустка) в просвете кровеносного сосуда. Тромб может формироваться как в венах, так и в артериях; чаще всего тромбы локализуются в венах, особенно в венах нижних конечностей. Следствием тромбоза коронарных артерий является недостаточность кровоснабжения одного из сегментов сердца, которая может стать причиной развития острого инфаркта миокарда. В части случаев тромб отрывается и свободно перемещается по кровеносному руслу, что может привести к острой закупорке кровеносного сосуда тромбом (тромбоэмболии) с последующим нарушением местного кровоснабжения. Особенно опасна тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии - распространенная причина внезапной смерти. Закупорка сосудов головного мозга является причиной ишемических инсультов. Согласно статистике всемирной организации здравоохранения, ежегодно от заболеваний сердечно- сосудистый системы умирает 17 миллионов человек.
Свертывание крови - сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, образующих сгустки. У здорового человека повреждение кровеносных сосудов вызывает активацию так называемого внешнего пути свертывания. Этот путь запускается с помощью специального белка - тканевого фактора, который попадает в кровь при травме. Тканевый фактор вызывает каскад ферментативных реакций, начинающийся с активации специального фермента - фактора VII, который в свою очередь активирует другой фермент, фактор X. Активная форма фактора X (фактор Ха) катализирует превращение протромбина в тромбин, который выполняет основную работу по превращению свободного фибриногена в фибрин. Отдельные волокна фибрина сшиваются между собой с помощью фактора XI На, который активируется тромбином.
Помимо тканевого пути свёртывания крови существует также контактный путь активации, который, в отличие от внешнего пути, достаточно неспецифичен. Активация контактного пути происходит при контакте плазмы крови практически с любой инородной поверхностью. Контактный каскад запускается коагуляционным фактором XII (фактором Хагемана), который активирует фактор Xla. В свою очередь, активированный фактор Xla вызывает активацию фактора IX, затем фактора X, и дальше свертывание проходит аналогично тканевому пути.
Антикоагулянты, применяющиеся в клинике в настоящее время, действуют как на контактный, так и на тканевый путь свёртывания. Традиционные антикоагулянты прямого и непрямого действия (варфарин, гепарин и т.д.) либо нарушают продукцию большинства коагуляционных факторов, либо используют существующую в организме развернутую систему ингибирования свертывания. Антикоагулянты нового поколения (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др.) подавляют коагуляционные факторы, общие для контактного и внешнего пути свёртывания - тромбин и фактор Ха. Поэтому антитромботическая эффективность применяющихся в клинике антикоагулянтов связана с повышением риска кровотечения: одновременно блокируются механизмы свёртывания крови из-за структурных повреждений сосудов (внешний путь активации) и механизмы спонтанного тромбообразования в сосудах.
Таким образом, возникает задача поиска новых эффективных антикоагулянтов, использование которых не сопряжено с высоким риском кровотечений и которые обладают более широким терапевтическим окном по сравнению с существующими препаратами.
Активные исследования детальных механизмов свертывания и тромбоза, вызванные поиском новых стратегий предотвращения тромбоза без увеличения кровотечения, возобновили интерес к контактному пути активации. Известно, что дефицит фактора XI вызывает гемофилию С, которая в отличие от гемофилии А и В характеризуется отсутствием или слабой выраженностью геморрагии. Клинические исследования показали, у пациентов с дефицитом фактора XI реже возникают ишемические инсульты (Salomon О. et al. Blood 2008; 1 1 1 : 41 13) и уменьшается риск тромбоза глубоких вен (Salomon О. et al. Thromb Haemost 201 1 ; 105:269). Повышение уровня фактора XI приводит к противоположному эффекту: существенному увеличению риска тромбоэмболии (Meijers J. С. et al. N Engl J. Med 2000; 342: 696) и инфаркта миокарда (Doggen C.J. et al. Blood 2006; 108: 4045-51 ). Кроме того, роль коагуляционного фактора XI подтверждена многочисленными исследования на животных. В исследовании на бабуинах показан антитромботический эффект антител против фактора Xla, при этом введение антител не увеличивало время кровотечений (Gruber A., Hanson S.R. Blood 2003; 102: 953). В другом исследовании показана эффективность селективного необратимого ингибитора фактора Xla на модели венозного тромбоза крыс и продемонстрировано, что ингибирование фактора Xla не оказывает влияния на продолжительность кровотечения (Schumacher W. A. et al. Eur J Pharmacol 2007; 570: 167).
Таким образом, коагуляционный фактор Xla является крайне перспективной мишенью для антитромботической терапии: его ингибирование будет подавлять тромбоз, абсолютно не влияя на гемостаз. РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых эффективных ингибиторов коагуляционного фактора Х1а, перспективных для применения в клинической практике.
Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании коагуляционного фактора Х1а, и перспективных для применения в терапии заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности, тромбозов, тромбоэмболии и других заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием.
Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединений об ей формулы (I)
Формула (I),
Figure imgf000005_0001
а также их таутомеров, стереоизомеров или энантиомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, где
линкер 1_1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -ΝΗ-, -О- или -S-;
R-i выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -С^-алкил, частично или полностью галогенированный -Ci-з-алкил, -CN, -ОН, -OCi-3-алкил, -NH2, - NHCi-з-алкил, -1\1(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-1\1Н2, -С1-3-алкил-1\1НС1-3-алкил, -Ci-3- алкил-1\1(С1-3-алкил)С1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1 -4 атома N и 0-1 атом О или S; R содержит 0-2 заместителя R4;
R2 выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированный -СН3 или -ОСН3;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;
R4 выбирается независимо и представляет собой галоген или -Ci-з-алкил;
цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1 -2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R5 и 0- 2 заместителя R6;
R5 выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 -2 атома N, 0-1 атом S или О; R5 содержит 0-2 заместителя R'6; R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -Ci-з-алкил, -С(0)ОН, -C(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)Ci-3-anKnn, -Ci-3-anKnn-NHC(0)H, -Ci-3-алкил- NHC(0)Ci-3-anKHn, -NHC(0)OH, -Ci-3-anKnn-NHC(0)OH, -NH2, -NHCi-3-алкил, -N(d-3- алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-1ЧН2, -С1-3-алкил-1\1НС1-3-алкил, -С1-з-алкил-1\1(С1-з-алкил)С1-з- алкил, -CN, галоген, -S(0)2NH2, 5-6-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1 -4 атома N, 0-1 атом S или О, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 -4 атома N, 0-1 атом S или О; R6 и R'6 содержат 0-2 заместителя R7;
R7 выбирается независимо и представляет собой =0, -Ci-э-алкил, -NH2, -NHC1-3- алкил, -1\1(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-1\1Н2, -С1-3-алкил-1\1НС1-3-алкил, -Ci-3-anKnn-N(Ci- 3-алкил)С1_3-алкил, -ОН, -OCi-э-алкил, -Ci-з-алкил-ОН, -С1-3-алкил-0-С1-3-алкил или галоген.
Предпочтительные варианты воплощения изобретения
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:
линкер 1_1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -ΝΗ-, -О- или -S-;
R-i выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, частично или полностью галогенированный -С^э-алкил, -CN, -NHCi-з-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1 -4 атома N; R-i содержит 0-2 заместителя R4;
R2 выбирается независимо и представляет собой галоген или -ОСН3;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;
R4 выбирается независимо и представляет собой галоген или -С^з-алкил;
цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1 -2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместителя R5 и 0- 2 заместителя R6;
R5 выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 -2 атома N, 0-1 атом S или О; R5 содержит 0-2 заместителя R'6;
R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -Ci-з-алкил, -С(0)ОН, - C(0)NH2, -NHC(0)H, -Ci-3-anKMn-NHC(0)H, -NHC(0)OH, -Ci-3-anKMn-NHC(0)OH, -NH2, - NHCi-3-алкил, -М(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-1ЧН2, -С1-3-алкил-1\1НС1-3-алкил, -Ci-3- алкил-М(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -CN или -S(0)2NH2; R6 и R'6 содержат 0-1 заместителя R7;
R7 выбирается независимо и представляет собой =0 или С1-3-алкил; Другой подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:
линкер 1_1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -ΝΗ-, -О- или -S-; R-ι выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -CF3, -NH2, - NHCi-з-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N;
R2 представляет собой галоген;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;
цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R5 и 0-2 заместителя R6.
R5 представляет собой фенил; R5 содержит 0-1 заместитель R'6;
R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -Ci-з-алкил, -С(0)ОН, -C(0)NH2, -NHC(0)H или -NHC(0)OH; R6 и R'6 содержат 0-1 заместитель R7;
R7 представляет собой -С^з-алкил.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил.
Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5 и одним заместителем R6.
Дополнительный интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5, и одним заместителем R6, где R6 представляет собой -С(0)ОН. Иллюстративными примерами этого класса
Figure imgf000007_0001
Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле (I), в которых R3 представляет собой водород, R2 представляет собой галоген, а R-i представляет собой либо 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N, либо R-i представляет собой -CF3, либо R-i представляет собой -NHCi-з-алкил. Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения по формуле (I), в которых R-i представляет собой водород, R2 и R3 представляют собой галоген. Отдельный интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5 и одним заместителем R6, где R5 представляет собой фенил или 5-9-членный гетероарил, содержащий 1 -2 атома N, 0-1 атом S или О, замещенные 0-2 заместителями R'6, которые выбирается независимо.
Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5 и одним заместителем R6, где R5 представляет собой фенил, замещенный 0-2 заместителями R'6, которые выбираются независимо. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:
Figure imgf000008_0001
Другой класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А представляет собой фенил, замещенный одним заместителем R5 и одним заместителем R6, где R5 представляет собой 9-членный гетероарил, содержащий 1 -2 атома N и 1 атом S, замещенный 0-2 заместителями R'6, которые выбираются незав авлены ниже:
Figure imgf000008_0002
Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых цикл А замещен одной группой R5, которая замещена одной группой R'6, выбранной из -СООН, -C(0)NH2, -NHC(0)OH или -Ci-3-anKHn-NHC(0)OH, причем R'6 замещена 0-1 заместителем R7, представляющим собой -Ci-з-алкил. Илл ы ниже:
Figure imgf000009_0001
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляющие интерес, могут быть выбраны из следующих соединений общей формулы (I):
Figure imgf000009_0002
5-(6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[а!]изоксазол-3-иламино)-4'- (метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;
Figure imgf000009_0003
5-(6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[а!]изоксазол-3-илокси)-4'- (метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;
Figure imgf000009_0004
4-(6-(5-хлоро-2- ианофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-2-(2-метилбензо[с1]тиазол-5- ил)бе
Figure imgf000010_0001
этил 2-(2-карбамоил-5-(6-(5-хлоро-2-(этиламино)фенил)бензо[с1]изоксазол-3- иламино)фенил)тиазол-5-карбоксилат;
Figure imgf000010_0002
4-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-2-морфолинобензойная кислота;
Figure imgf000010_0003
3',5'-дихлоро-5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)бифенил-2 карбоновая кислота;
Figure imgf000011_0001
5'-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-2,-(1 Н-тетразол-1 - ил)бифенил-4-сульфонамид;
Figure imgf000011_0002
5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-4,-(1 Н-имидазол-1 - ил)бифенил-2-карбоновая кислота;
Figure imgf000011_0003
5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-4,-(2-оксопиперидин-1 - ил)бифенил-2-карбоновая кислота;
Figure imgf000011_0004
5-(6-(5-xлopo-2-(τpиφτopмeτил)φeнил)бeнзo[d]изoκcaзoл-3-илτиo)-4,- (метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;
Figure imgf000012_0001
5-((6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[а!]изоксазол-3-ил)метил)-4'- метоксибифенил-2-карбоновая кислота.
Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, в качестве ингибиторов коагуля ионного фактора Х1а в крови или плазме.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.
Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.
Состояния млекопитающего, характеризующиеся нежелательным тромбозом, являются хорошо известными, в частности они представляют собой тромбофилию, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефрактерную стенокардию, транзиторную ишемическую атаку, тромбозы, вызванные посттромболитической терапией или коронарной ангиопластикой, острый ишемический цереброваскулярный синдром, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящие ишемические приступы, периферическую артериальную окклюзию, тромбоз вен, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную тромбоэмболию, тромбоз коронарных артерий, тромбоз церебральных артерий, почечную тромбоэмболию, коагулопатию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, облитерирующий тромбангиит, тромбозные заболевания, связанные с гепариноиндуцированной тромбоцитопенией, тромбообразование при мерцательной аритмии, тромбообразование при атеросклерозе, тромбические осложнения, связанные с искусственным кровообращением, тромбические осложнения, связанные с протезными устройствами.
К тромбическим осложнениям, связанным с искусственным кровообращением и с протезными устройствами относятся, в частности, тромбоз, возникший вследствие: а) протезов сердечных клапанов и других имплантированных устройств, б) постоянно установленных катетеров, в) стентов, г) аппаратов искусственного кровообращения, д) гемодиализа, е) других процедур, при которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, способствующей тромбообразованию.
Помимо этого, к состояниям, для лечения и/или профилактики которых могут применяться соединения, являющиеся предметом изобретения, относятся тромботические осложнения, в том числе, при злокачественных новообразованиях, акушерских патологиях и патологии беременности, тяжелых травмах, приеме лекарственных препаратов, сепсисе, синдроме системной воспалительной реакции.
Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом, содержащая эффективное количество, как минимум, одного соединения, являющегося предметом настоящего изобретения и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частности, вспомогательное вещество может представлять собой носитель, адъювант и/или растворитель.
Еще одним аспектом изобретения является способ ингибирования коагуляции биологических образцов (in vitro), включающий стадию введения в образец по меньшей мере, одного соединения формулы (I). В частности, аспектом изобретения является способ ингибирования коагуляции фактора Х1а в крови или плазме, включающий стадию введения в образец, по меньшей мере, одного соединения формулы (I).
Соединения настоящего изобретения, представляющие особый интерес, обладают одной или несколькими из следующих характеристик:
- молекулярная масса менее 1000 г/моль, предпочтительно менее 750 г/моль, и наиболее предпочтительно менее 650 г/моль (не включая массу каких-либо сольватирующих или совместно кристаллизующихся веществ, а также противоионов в случае соли); и/или - ингибиторная активность по отношению к коагуляционному фактору Х1а со значением 1С50 5 мкМ или менее (полученного с помощью любого научно обоснованного эксперимента по определению ингибирования протеаз), предпочтительно с 1С50 500 нМ или ниже, и оптимально с 1С50 250 нМ или ниже; и/или
- ингибиторная активность по отношению к коагуляционному фактору Х1а с 1С50 как минимум в 100 раз меньшим, чем соответствующие значения IC50 для других протеаз (в частности, для других коагуляционных факторов, сериновых протеаз системы комплемента и других) представляющих интерес; и/или
- способны обеспечить увеличение времени свёртывания крови в релевантном эксперименте более чем на 20% по сравнению с контролем при воздействии соединения в концентрации 1 мкМ.
Соединения, являющиеся предметом данного изобретения, помимо высокой эффективности в ингибировании коагуляционного фактора Xla, обладают также повышенной биодоступностью и селективностью.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием, в частности, тромбоза и тромбоэмболии, включающему введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими агентами) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в лечении и/или профилактике таких заболеваний. «Введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства, или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, хорошо известные специалистам. Обычно соединение вводится в организм пациента один или несколько раз в неделю, например, ежедневно, через день, 5 дней в неделю и т.п. Пероральное введение представляет особый интерес.
Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I).
Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве стандартов и реагентов для характеристики различных сериновых протеаз, в особенности, но не ограничиваясь, коагуляционным фактором Xla, также как и для изучения роли таких протеаз в биологических и патологических явлениях. Определения (термины)
Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, на что может указывать использование косого штриха для определения, что два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными (например, R, R' и т.п.).
Термин «алкил» в настоящем документе означает как неразветвленные, так и разветвленные. Кроме того, «алкил» может быть как замещенным, так и незамещенным.
Термин «алкил» в настоящем документе относится к группам, обычно имеющим от одного до трех атомов углерода. Например, термин -Ci-з-алкил означает метил, этил, изопропил, н-пропил.
Термин «частично или полностью галогенированный алкил» включает разветвленные и линейные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, -C(CF3)2CH3 и т.п.
Термин «циклоалкил» в настоящем документе относится к группам, имеющим от пяти до шести атомов углерода в моноциклической структуре. В качестве иллюстрации, циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующими радикалами: циклопентил, циклогексил, которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными. Термины «циклоалкил» и «карбоцикл» являются эквивалентными.
Термин «гетероалифатический» в настоящем документе означает алифатические заместители, которые содержат атом кислорода, серы, азота, фосфора или кремния на месте одного или нескольких атомов углерода. Гетероалифатические заместители могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими, а также включать ациклические фрагменты, такие как СН3ОСН2СН2О-, также как и гетероциклы, такие как морфолино, пирролидинил и т.д.
Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает в настоящем документе неароматические циклические системы (насыщенные или частично ненасыщенные), имеющие от пяти до шести атомов, содержащие гетероатомы N, О или S. Примеры гетероциклических колец, включают, но не ограничиваются, следующие: тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, морфолин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1 -ил, пиперазин-2-ил и т.д. Гетероциклы также могут быть замещенными. Термин «арил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий шесть атомов углерода. Примером арильных циклических групп является фенил.
Термин «гетероарил», «гетероарилычый цикл» как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-9 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной и может состоять из одного или несколько колец. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пяти- и шестичленные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразолил и т.п.; а также полициклические гетероциклические группы, такие как бензо[Ь]тиенил, изобензофуранил, изоиндолил, бензимидазолил, и т.п. (см. A.R Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарилычый цикл» или «гетероароматический».
Арильная группа или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкилов или гетероаралкокси фрагментов и т.п.) могут содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящего заместителя на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают, но не ограничиваются, галоген (F, CI, Вг или I), d-з-алкил, -CN, -ОН, -d-з-алкил, -С(0)ОН, -C(0)NH2, -NHC(0)H, - NHC(0)d_3-anKHn, -С .3-алкил-МНС(0)Н, -С1.3-алкил-МНС(0)С1.3-алкил, -NHC(0)OH, - МНС(0)ОС1.3-алкил, -d.3-anKnn-NHC(0)OH, -NH2, -NHd-э-алкил, -М(С1.3-алкил)С1.3-алкил, -
Figure imgf000016_0001
-С1-3-алкил-1ЧНС1-3-алкил, -С1-3-алкил-1Ч(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -S(0)2NH2, необязательно замещенные 1-2 заместителями R.
Заместители R выбираются независимо и включают, но не ограничиваются, водород, =0, -Ci-э-алкил, -NH2, -NHCi-э-алкил,
Figure imgf000016_0002
-С1-3-алкил-1ЧН2, - С1-3-алкил-1ЧНС1-3-алкил, -С1-3-алкил-1Ч(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -ОН, -OCi-э-алкил, -Ci-3- алкил-ОН, -Ст-э-алкил-О-Ст-э-алкил или галоген.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40° С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.
Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное. Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), так же как и смесь таких изомеров.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.
Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают 3Н, 14С, 32Р, 35S, и 36CI, соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. 3Н и углеродные, т.е. 14С радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.
Соединения настоящего изобретения, меченые радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанных здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами. Термин «защитная группа» в настоящем документе означает функциональную группу, вводящую в молекулу химического соединения для обеспечения хемоселективности протекания необходимой химической реакции. Защитные группы играют важную роль в органическом синтезе. Некоторые используемые в органическом синтезе реагенты могут взаимодействовать сразу со многими функциональными группами преобразуемой молекулы. В том случае, если необходимо провести реакцию только с одним типом функциональных групп, не задевая остальные, последние модифицируют («защищают») при помощи защитных групп. Примером защитной группы может быть mpem-бутоксикарбонильная группа (Вое).
Термин «пациент» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.
Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых ещё не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.
Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.
Термин «тромбоз» означает формирование или наличие тромба; внутрисосудистое свертывание, которое может вызвать ишемию или инфаркт тканей, снабжаемых сосудом.
Термин «эмболия» означает внезапное блокирование кровеносного или лимфатического сосуда сгустком или другой инородной частицей, которая была принесена к месту блокировки кровотоком (лимфой). Термин «тромбоэмболия» означает закупорку кровеносного сосуда тромботическим материалом, принесенным из места происхождения в другой кровеносный сосуд. Под состоянием млекопитающего, характеризующимся нежелательным тромбозом, в данном документе подразумеваются заболевания, этиология или патогенез которых связаны с тромбобразованием, такие как, например, тромбоз и тромбоэмболия.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Осуществление изобретения
Обзор методов получения соединений изобретения
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Промежуточные продукты для получения некоторых соединений изобретения (соединения Т1 и И) могут быть получены по нижеописанным методикам.
Интермедиат Т1 : метил 5-амино-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2- карбоксилат:
Figure imgf000019_0001
1 ) Интермедиат Т1 -А: метил 4-бромфенилкарбамат.
К раствору 4-бромоанилина (25 г, 172 ммоль) в DCM (дихлорметан) (1 л) при 0°С добавляется NaHC03 (13.4 г, 159 ммоль), затем - метилхлорформат (20.6 г, 217.5 ммоль), реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционная смесь гасится ледяной водой, экстрагируется DCM, промывается водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивается над Na2S04 и концентрируется при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и градиента 20-25% этилацетата в петролейном эфире с получением интермедиата Т1 -А в виде грязно-белого порошка. Выход: 30 г, 90%.
2) Интермедиат Т1 -В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1 ,3,2-диоксаборолан-2- ил)фенилкарбамат.
К раствору интермедиата Т1 -А (30 г, 131 ммоль) в 1 ,4-диоксане (600 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (38.57 г, 393 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (33.26 г, 131 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (4.6 г, 6.55 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и 30-40% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат Т1 -В в виде грязно-белого порошка. Выход: 33 г, 91 %.
3) Интермедиат Т1 -С: метил 4'-(метоксикарбониламино)-5-нитробифенил-2- карбоксилат.
К раствору интермедиата Т1 -В (17.6 г, 63.4 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляют ацетат калия (16.96 г, 172.8 ммоль), метил-2-бромо-4-нитробензойную кислоту (15 г, 57.6 ммоль) при комнатной температуре и дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (2 г, 2.88 ммоль) при комнатной температуре и повторно дегазируют в течение 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 50-60% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат Т1 -С в виде желтого порошка. Выход: 12 г, 63%.
4) Интермедиат Т1 : метил 5-амино-4'-(метоксикарбниламино)бифенил-2- карбоксилат.
К раствору интермедиата Т1 -С (12 г, 36.36 ммоль) в метаноле (240 мл) при перемешивании добавляют Pd/C (10%) (2.4 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (давление 1 атм) в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют через целит, промывают смесью метанола и DCM и концентрируют с получением продукта Т1 в виде белого порошка. Выход: 10 г, 92%. Интермедиат И : mpem-бутил 5-хлоро-3'-фторо-4'-((гидроксиимино)метил)бифенил- 2-илкарбамат.
Figure imgf000021_0001
1 ) Интермедиат И -А: 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1 ,3,2-диоксаборолан-2- ил)бензальдегид.
К раствору 4-бромо-2-фторобензальдегида (8 г, 39.4 ммоль) в 1 ,4-диоксане (160 мл) добавляют ацетат калия (1 1.6 г, 1 18.22 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (10 г, 39.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазируют в течение 30 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1.4 г, 1.97 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при 100°С. По завершении реакции смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивается над Na2S04, концентрируется при пониженном давлении с получением интермедиата И -А в виде грязно-белого порошка. Выход: 8 г, 81 %.
2) Интермедиат И -В: mpem-бутил 5-хлоро-3'-фторо-4'-формилбифенил-2- илкарбамат. К раствору интермедиата И -А (6.53 г, 26.14 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляют ацетат калия (7.7 г, 78.43 ммоль) и mpem-бутил 2-бромо-4- хлорофенилкарбамат (8 г, 26.14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазируют в течение 10 минут и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1.84 г, 2.614 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при 100°С в течение 16 часов. По завершении реакции смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивается над Na2S04, концентрируется при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 10-15% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат И -В в виде белого порошка. Выход: 5 г, 55%.
3) Интермедиат И : mpem-бутил 5-хлоро-3'-фторо-4'- ((гидроксиимино)метил)бифенил-2-илкарбамат. К раствору интермедиата И -В (5 г, 14.32 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (4 мл, 28.64 ммоль), затем - гидрохлорид гидроксиламина (1.99 г, 28.64 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют, концентрированную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищается хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 8-10% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат И в виде белого порошка. Выход: 3.6 г, 69%.
Пример 1 : 5-(6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)- 4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота.
Figure imgf000022_0001
1) Интермедиат 1-А: метил 5-(2'-(трет-бутоксикарбониламино)-5'-хлоро-3-фторо-М'- гидроксибифенил-4-илкарбоксимидамидо)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2- карбоксилат.
К раствору интермедиата И (2 г, 5.48 ммоль) в DMF (Ν,Ν-диметилформамид) (24 мл) добавляют Ν-хлорсукцинимид (0.95 г, 7.12 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. К полученному хлорсодержащему интермедиату добавляют интермедиат Т1 и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором NaCI. Органический слой отделяют и концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Продукт очищают хроматографически с использованием 0.5-1 % метанола в DCM. Получают интермедиат 1 - А в виде белого порошка. Выход: 1.4 г, 39%.
2) Интермедиат 1 -В: метил 5-(6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-5- хлорофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-4,-(метоксикарбониламино)бифенил-2- карбоксилат.
К суспензии NaH (0.1 г, 2.74 ммоль) в DMF (14 мл) при 0°С добавляют интермедиат
1 -А (1 .4 г, 2.1 1 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят льдом и добавляют этилацетат. Органический слой промывают насыщенным раствором NaCI и концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 25-30% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат 1 -В в виде белого порошка. Выход: 0.6 г, 45%.
3) Интермедиат 1-С: метиловый эфир 5-(6-(2-амино-5-хлорфенил)бензо[о!]изоксазол- 3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.
К раствору интермедиата 1 В (0.6 г) в DCM (4.8 мл) при 0°С добавляют TFA (1.2 мл).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь полностью концентрируют, разбавляют этилацетатом, промывают водой, 10% NaHC03, насыщенным раствором NaCI. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и полностью концентрируют. Получают интермедиат 1 -С в виде белого порошка. Выход: 0.45 г, 90%.
4) Интермедиат 1-D: метиловый эфир 5-(6-(5-хлор-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо [с1]изоксазол-3-иламино)-4'-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.
К раствору интермедиата 1 С (0.45 г, 0.82 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (9 мл) прибавляют триэтилортоформат (1.37мл, 8.28 ммоль), затем триметилсилилазид (0.28 г, 2.48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором NaCI. Органический слой отделяют и полностью концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 40-50% этилацетата в петролейном эфире. Получают интермедиат 1 D в виде белого порошка. Выход: 0.35 г, 71 %.
5) Интермедиат 1-Е: метиловый эфир 5'-(6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 - ил)фенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-2,-(гидроксиметил)бифенил-4-илкарбоновой кислоты.
К раствору интермедиата 1 D (0.35 г, 0.58 ммоль) в THF (тетрагидрофуран) (14 мл) при -78°С добавляют DIBAL-H (гидрид диизобутилалюминия) (5.8 мл, 5.8 ммоль) и перемешивают 2 часа. Реакционную смесь гасят тартратом калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтруют через целитовую подложку и промывают этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором NaCI и полностью концентрируют после высушивания над сульфатом натрия. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 2% МеОН в DCM. Получают интермедиат 1 -Е в виде белого порошка. Выход: 0.2 г, 61 %.
6) Интермедиат 1-F: метиловый эфир 5'- (6- (5-хлор-2- (1 Н-тетразол-1 -ил)фенил) бензо [d] изоксазол-3-иламино) -2'-формил бифенил-4-ил карбоновой кислоты.
К раствору интермедиата 1 -Е (0.2 г, 0.35 ммоль) в DCM (8 мл), DMSO (диметилсульфоксид) (1 мл) добавляют периодат Десс-Мартина (0.19 г, 0.45 ммоль) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят тиосульфатом натрия, растворенным в растворе NaHC03 и экстрагируют DCM. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NaCI, высушивают над сульфатом натрия и полностью концентрируют с получением интермедиата 1 -F в виде белого порошка. Выход: 0.16 г, 80%.
7) Получение конечного продукта.
К раствору интермедиата 1 -F (0.16 г, 0.28 ммоль) в ацетоне (6.4 мл) и воде (1.6 мл) добавляют сульфаминовую кислоту (0.06 г, 0.62 ммоль) и охлаждают до 0°С. Затем к смеси порционно добавляют хлорит натрия (0.03 г, 0.33 ммоль) и перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, полученный твердый порошок отфильтровывают и высушивают. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием 5% МеОН в DCM. Получают конечный продукт в виде грязно-белого порошка. Выход: 0.12 г, 73%.
1 Н-ЯМР (400 MHz, D6-DMSO): 3.53 (с, ЗН, СООМе), 7.01 (д, 1 Н, J=7.1 Гц, Н(Аг)), 7.27 (д, 1 Н, J=7.0 Гц, Н(Аг)), 7.46-7.53 (м, 4Н, Н(Аг)), 7.54 (с, 1 Н, Н(Аг)), 7.62-7.83 (м, 5Н, Н(Аг)), 7.85 (д, 1 Н, J=7.3 Гц, Н(Аг)), 9.57 (с, 1 Н, Н(Аг)), 9.75 (с, 1 Н, NH), 9.96 (уш.с, 1 Н, NH), 12.38 (уш.с, 1 Н, СООН).
Промежуточные продукты для получения некоторых соединений изобретения (соединения С2, 12, Н2, 13,ТЗ, 14 и Т4) могут быть получены по нижеописанным методикам.
Интермедиат С2: метиловый эфир 2-фторо-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1 ,3,2]- диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.
Figure imgf000024_0001
1 ) Интермедиат С2-А: метиловый эфир 4-бромо-2-фторбензойной кислоты.
21 ,9 г (0, 1 моль) 2-фтор-4-бромбензойной кислоты растворяют в 200 мл метанола, аккуратно, по каплям при интенсивном перемешивании прибавляют 10 мл хлористого тионила и оставляют реакционную смесь на 2 дня при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 300 мл дихлорметана и промывают полученный раствор водой (2x100 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем еще раз водой до нейтральной реакции. Раствор сушат над сульфатом натрия, после чего удаляют растворитель в вакууме. Получают: 22,8 г (97%) интермедиата С2-А.
2) Интермедиат С2: метиловый эфир 2-фторо-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1 ,3,2]- диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты. К раствору 2,30 г (0,01 моль) метил 2-фтор-4-бромбензоата (интермедиата С2-А) в 1 ,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляют 0,02 моль ацетата калия и 0,015 моль бис(пинаколато)диборана. Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин и добавляют 0,0015 моль дихлоридбис(трифенилфосфин)палладия (II) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют, греют до 100°С и выдерживают при этой температуре и энергичном перемешивании в течение 6 часов. Растворитель удаляют в вакууме и разбавляют этилацетатом, прибавляют 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют хроматографически используя смеси петролейный эфир:этилацетат нарастающей полярности. Получают 2, 13 г (76%) интермедиата С2.
Интермедиат Н2: 1 -(4-хлоро-2-иодофенил)-1 Н-тетразол.
Figure imgf000025_0001
1) Интермедиат Н2-А: 2-йод-4-хлороанилин.
К тонкоизмельченной суспензии 4-хлоранилина 12,7 г (0, 1 моль) в 300 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия прибавляют небольшими порциями 25,4 г (0, 1 моль) тонкоизмельченного йода. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре и прибавляют 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 300 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяют, промывают 5% раствором тиосульфата натрия (2x200 мл), водой (4x300 мл), а затем сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Остаток разделяют хроматографически используя систему дихлорметан:пропанол нарастающей полярности. Получают: 17,0 г (69%) продукта.
2) Интермедиат Н2: 1 -(4-хлоро-2-иодофенил)-1 Н-тетразол.
2,53 г (0,01 моль) 2-йод-4-хлоранилина Н2-А растворяют в 100 мл триметилортоформиата, прибавляют 3,25 г (0,05 моль) азида натрия и 5 мл ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят в течение 8 часов, охлаждают, прибавляют 10 мл воды, растворители удаляют в вакууме, остаток растирают с 20 мл изопропанола, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают: 1 ,16 г (38%) интермедиата Н2. Интермедиат T2: метиловый эфир 5-гидрокси-4'-(метоксикарбониламино)бифенил- 2-карбоновой кислоты.
Figure imgf000026_0001
1) Интермедиат Т2-А: метил 4-бромофенилкарбамат.
К раствору 4-броманилина (25 г, 172 ммоль) в DCM (1 л) при 0°С добавляют NaHC03 (13.4 г, 159 ммоль), затем метилхлорформиат (20.6 г, 217.5 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасят ледяной водой, экстрагируют DCM, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и градиента 20-25% ЕЮАс в петролейном эфире с получением интермедиата Т2-А в виде грязно-белого порошка (выход: 30 г, 90%).
2) Интермедиат Т2-В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1 ,3,2]-диоксаборолан-2- ил)фенилкарбамат.
К раствору интермедиата Т2-А (30 г, 131 ммоль) в 1 ,4-диоксане (600 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (38.57 г, 393 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (33.26 г, 131 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин и добавляют дихлоридбис(трифенилфосфин)палладия (II) (4.6 г, 6.55 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (60-120 мм) и 30-40% ЕЮАс в петролейном эфире. Получают интермедиат Т2-В в виде грязно-белого порошка. Выход: 33 г, 91 %.
3) Интермедиат Т2: метиловый эфир 5-гидрокси-4'- (метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.
К раствору 13,8 г (0,05 моль) пинаколового эфира в 100 мл метанола добавляют 0, 12 моль ацетата калия, 0.05 моль метил-2-бромо-4-гидроксибензоата при комнатной температуре, и дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 0,0015 моль дихлоридабис(трифенилфосфин)палладия (II) при комнатной температуре и повторно дегазируют в течение 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 50-60% ЕЮАс в петролейном эфире. Получают интермедиат Т2 в виде желтого порошка. Выход: 12 г, 63%.
Интермедиат 12: 6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[с1]изоксазол-3-ил триф
Figure imgf000027_0001
1 ) Интермедиат I2-A: метил 5'-хлоро-3-фторо-2'-(1 Н-тетразол-1 -ил)бифенил-4- карбоксилат.
К раствору 2,80 (0,01 моль) интермедиата С2 добавляют 0,02 моль ацетата калия и 3,06 г (0,01 моль) интермедиата Н2, дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 0,001 моль дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) повторно дегазируют в течение 10 минут, после чего нагревают и выдерживают при температуре 50°С в течение 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют хроматографически используя смеси петролейный эфир:этилацетат нарастающей полярности. Выход 2.96 г (89%) интермедиата I2-A.
2) Интермедиат I2-B: 6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[с1]изоксазол- 3(2Н)-он.
К раствору 3,32 г (0,01 моль) интермедиата I2-A в 30 мл теплого этанола прибавляют 5 мл 50% водного раствора гидроксиламина и перемешивают реакционную смесь при 45°С в течение 6 часов до исчезновения исходного соединения (ВЭЖХ контроль). Растворители удаляют в вакууме, остаток сушат до постоянной массы, растворяют в 20 мл безводного ДМАА (диметилацетамид) и прибавляют 0,02 моль гидрида натрия в виде 60% суспензии в минеральном масле. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона и 100°С в течение 4 часов, охлаждают, прибавляют 2 мл 2М соляной кислоты, растворитель удаляют, остаток разделяют хроматографически используя смеси петролеиныи эфир:этила етат нарастающей полярности. Выход 2,29 г (73%) интермедиата 12-В.
3) Интермедиат 12: 6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[с1]изоксазол-3-ил трифторметансульфонат.
К раствору 3,13 г (0,01 моль) интермедиата I2-B в 100 мл безводного дихлорметана прибавляют 2 мл триэтиламина и 4,00 г (0,012 моль) Ν-фенил- бис(трифторметансульфонимид), реакционную смесь кипятят 6 часов, охлаждают, прибавляют 200 мл дихлорметана и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x50 мл), а затем насыщенным раствором NaCI. Раствор сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют, остаток используют в дальнейших превращениях без дополнительной очистки. Выход 4.36 г (98%) интермедиата 12.
Пример 2. 5-(6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[о!]изоксазол-3-илокси)-4'- (метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота.
Figure imgf000028_0001
1) Интермедиат 2-А: метиловый эфир 5-(6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 - ил)фенил)бензо[с1]изоксазол-3-илокси)-4,-(метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.
К раствору 445 мг (0,001 моль) интермедиата 12 в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 0.0001 моль BINAP, 0,0001 моль трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,001 моль интермедиата Т2. Реакционную смесь перемешивают при 80°С 12 часов, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют хроматографически используя систему гексан: этил ацетат нарастающей полярности. Выход 167 мг (28%) интермедиата 2-А.
2) . Получение конечного продукта.
0.001 моль интермедиата 2-А растворяют в 50 мл 0,ЗМ раствора гидроксида лития в ТГФ и перемешивают 2 часа. Растворитель удаляют, к остатку прибавляют 5 мл воды и подкисляют до рН~4. Осадок отфильтровывают, промывают, сушат и делят хроматографически. Выход продукта 413,8 мг (71 %). 1 Н-ЯМР (400 MHz, D6-DMSO): 3.32 (с, ЗН, СООМе), 7.04 (д, 1 Н, J=7.0 Гц, Н(Аг)), 7.37 (д, 1 Н, J=7.0 Гц, Н(Аг)), 7.41 (д, 2Н, J=7.2 Гц, Н(Аг)), 7.43-7.62 (м, 4Н, Н(Аг)), 7.66-7.97 (м, ЗН, Н(Аг)), 8.02 (с, 1 Н, Н(Аг)), 8.32 (д, 1 Н, J=6.9 Гц, Н(Аг)), 9.62 (с, 1 Н, Н(Аг)), 9.92 (уш.с, 1 Н, NH), 12.36 (уш.с, 1 Н, СООН).
Интермедиат 13: 6-(5-хлоро-2-фторфенил)бензо[с1]изоксазол-3-ил
триф
Figure imgf000029_0001
Интермедиат 13 получают аналогично интермедиату 12, используя в качестве исходных реагентов интермедиат С2 и 2-йодо-1 -фторо-4-хлоробензол.
Интермедиат ТЗ: 1Ч-(3'-гидроксибифенил-4-ил)ацетамид.
Figure imgf000029_0002
Интермедиат ТЗ получают аналогично интермедиату Т2, используя на первой стадии вместо метилхлорформиата ацетилхлорид, а на последней стадии вместо метилового эфира 2-бромо-4-гидроксибензойной кислоты 3-бромофенол.
Пример 3: М-(3'-(6-(2-фторо-5-хлорофенил)бензо[с1]изоксазол-3-илокси)бифенил-4- ил)ац
Figure imgf000029_0003
К раствору 0,001 моль интермедиата 13 в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 0.0001 моль BINAP, 0,0001 моль трис(димензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,001 моль интермедиата ТЗ. Реакционную смесь перемешивают при 80°С 12 часов, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют хроматографически используя систему гексан:этилацетат нарастающей полярности. Выход продукта 98 мг (20%).
1 Н-ЯМР (400MHz, D6-DMSO): 2.02 (с, ЗН, СН3СО), 7.01 -7.07 (м, ЗН, Н(Аг)), 7.12 (с, 1 Н, Н(Аг)), 7.28-7.34 (м, 2Н, Н(Аг)), 7.48-7.51 (м, 1 Н, Н(Аг)), 7.61 -7.74 (м, 5Н, Н(Аг)), 7.82 (д, 2Н, J=7.4 Гц, Н(Аг)), 9.83 (уш.с, 1 Н, NH).
Интермедиат 6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с!]изоксазол-3-ил триф
Figure imgf000030_0001
Интермедиат 14 получают аналогично интермедиату 12, используя в качестве исходных реагентов интермедиат С2 и 3-йодо-2-фторо-1 -хлоробензол. 5-амино-4'-(2-оксопиперидин-1 -ил)бифенил-2-карбоксилат.
Figure imgf000030_0002
1 ) Интермедиат Т4-А: 1 -(4-бромофенил)пиперидин-2-он.
К раствору 0,01 моль 1 -бромо-4-йодобензола в 50 мл толуола добавляют 0,01 моль пиперидин-2-она, 0,015 моль К3Р04 и 0,001 моль Cul. Смесь трижды дегазируют при комнатной температуре, затем добавляют Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,001 моль) и нагревают до кипения. Через 48 часов осадок отфильтровывают и смесь промывают 200 мл толуола. Органический слой промывают раствором тиосульфита натрия, затем насыщенным раствором NaCI, высушивают над Na2S04. Растворитель удаляют в вакууме, остаток кристаллизуют из AcOEt, интермедиат Т4-А выделяют в виде порошка белого цвета. Выход 1.7 г (67%).
2) Интермедиат Т4-В: метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1 ,3,2]-диоксаборан-2- ил)фенилкарбамат.
К раствору интермедиата Т1 -А (0,01 моль) в 1 ,4-диоксане (50 мл) при комнатной температуре добавляют ацетат калия (0,01 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (0,01 моль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин и добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,001 ммоль) при комнатной температуре, после чего смесь повторно дегазируют 10 минут. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 6 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Грязный продукт очищают хроматографически. Получают интермедиат Т4-В в виде грязно-белого порошка. Выход 2.9 г (95%).
3) Интермедиат Т4: метил 5-амино-4'-(2-оксопиперидин-1 -ил)бифенил-2- карбоксилат.
К раствору 0,05 моль интермедиата Т4-В в 100 мл метанола добавляют 0, 12 моль ацетата калия, 0,05 моль метил-2-бромо-4-гидроксибензоата при комнатной температуре, и дегазируют при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь добавляют 0,0015 моль дихлоридабис(трифенилфосфин)палладия (II) при комнатной температуре и повторно дегазируют в течение 10 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 100°С в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором NaCI. Органический слой высушивают над Na2S04 и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографически с использованием силикагеля (230-400 мм) и 50-60% ЕЮАс в петролейном эфире. Выход 1 1.5 г (71 %) интермедиата Т4.
Figure imgf000031_0001
1) Интермедиат 4-А: метиловый эфир -(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол- 3-иламино)-4'-(2-оксопиперидин-1 -ил)бифенил-2-карбоновой кислоты.
К раствору 0,001 моль интермедиата 14 в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 0.0001 моль BINAP, 0,0001 моль трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) и 0,001 моль интермедиата Т4. Реакционную смесь перемешивают при 80°С 12 часов, охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, остаток разделяют хроматографически используя систему гексан: этил ацетат нарастающей полярности. Выход 176 мг (31%) интермедиата 4-А.
2) Получение конечного продукта.
0.001 моль интермедиата 4-А растворяют в 50 мл 0,ЗМ раствора гидроксида лития в ТГФ и перемешивают 2 часа. Растворитель удаляют, к остатку прибавляют 5 мл воды и подкисляют до рН~4. Осадок отфильтровывают, промывают, сушат и делят хроматографически. Выход 528 мг (95%).
1 Н-ЯМР (400 MHz, D6-DMSO): 1 .78-1 .94 (м, 4Н), 2.40 (т, 2Н, J=12.6 Гц, (СН2СО)), 4,06 (т, 2Н, J=12.8 Гц, NCH2)), 7.06 (д, 1 Н, J=7.3 Гц, Н(Аг)), 7.25 (т, 1 Н, J=7.1 Гц, Н(Аг)), 7.41 - 7.53 (м, 5Н, Н(Аг)), 7.59 -7.70 (м, 4Н, Н(Аг)), 7.84 (д, 1 Н, J=7.4 Гц, Н(Аг)), 8.22 (д, 1 Н, J=7.4 Гц, Н(Аг)), 8.91 (уш.с, 1 Н, NH), 12.21 (уш.с, 1 Н, СООН).
Применение химических соединений изобретения
Применение соединений по медицинским показаниям
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения и/или профилактики заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с тромбообразованием, в частности, тромбоза и тромбоэмболии. .
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).
Термин «терапевтически эффективное количество» подразумевает такое количество соединения, которое при введении в качестве моно- или комбинированной терапии вызывает ингибирование коагуляционного фактора Х1а, достаточное для предотвращения и/или лечения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом. При применении соединений по изобретению в комбинированной терапии термин «терапевтически эффективное количество» относится к комбинации количеств активных ингредиентов, прием которых ведет к превентивному или терапевтическому эффекту при последовательном или одновременном приеме. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида млекопитающего, возраста и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения и/или профилактики тромбоза, тромбоэмболии или других заболеваний, этиология или патогенез которых связаны с нежелательным тромбообразованием.
Разовые дозы соединений изобретения предпочтительно формулируются в виде, удобном для введения в организм пациента. Выражение «разовая доза» в терминах настоящего изобретения означает порцию соединения изобретения, подходящую для лечения и/или профилактики состояния, характеризующегося нежелательным тромбозом. Согласно существующей практике, совокупная дневная доза соединений и композиций, описанных в настоящем изобретении, назначается лечащим врачом с опорой на медицинское заключение. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозировки для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая тип расстройства, тяжесть заболевания, активность конкретного используемого препарата, особенности фармацевтической композиции, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, способ и график введения, скорость метаболизма и/или выведения соединения, продолжительность лечения, лекарственные препараты, используемые в комбинации или совместно с введением соединения по изобретению, и другие факторы, хорошо известные в медицине.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонально, местно (с помощью кожных пластырей, порошков, мазей или капель), сублингвально, буккально, в виде спрея для рта или носа и т.п.
Эффективная системная дозировка соединения, вводимая разово или в виде нескольких отдельных доз, как правило, лежит в диапазоне от 0.01 до 500 мг соединения на кг массы тела пациента, предпочтительно от 0.1 до 125 мг/кг. Обычно соединение вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в дневной дозировке ориентировочно от 50 до 2000 мг на пациента. Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Например, соединение может быть введено в организм пациента один или несколько раз в день на недельной основе (например, каждый понедельник) в течение неопределенного времени или в течение нескольких недель (например, 4-10 недель).
Количество соединения, которое будет эффективным в лечении или профилактике конкретного расстройства или состояния, зависит, в частности, от хорошо известных факторов, влияющих на эффективную дозировку препаратов. Кроме того, опционально могут применяться измерения in vitro или in vivo для определения оптимального дозового диапазона. Грубым путем определения эффективной дозы может стать экстраполяция кривых доза - отклик, которые будут зависеть от модели тестирования in vitro или на животных. Точный уровень дозировки, определяемый лечащим врачом, зависит от хорошо известных факторов, включающих способ введения препарата, а также возраста, массы тела, пола и общего состояния здоровья пациента; характера, тяжести и клинического состояния заболевания; использования (или неиспользования) сопутствующей терапии. Для определения уровня дозы могут быть использованы стандартные тесты свёртываемости крови, в том числе тесты активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени, а также тесты определения свёртывания в пространстве (тромбодинамика).
При приеме внутрь для лечения или подавления конкретного состояния заболевания или расстройства, эффективная дозировка соединения данного изобретения может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, пути введения препарата в организм, условий и тяжести такого введения; состояния болезни, а также различного числа физических факторов, связанных с пациентом, проходящем лечение. В большинстве случаев удовлетворительный результат может быть достигнуть при введении пациенту соединения в дневной дозировке от около 0.01 мг/кг до 500 мг/кг, обычно между 0.1 и 125 мг/кг. Предполагаемая дневная дозировка, как ожидается, может изменяться в зависимости от способа введения в организм пациента. Так, уровень дозировки при парентеральном введении часто составляет от 10 до 20 % уровня пероральной дозировки.
В том случае, когда соединение данного изобретения используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов; кроме того, соединения комбинации могут быть введены в организм пациента в разное время в течение периода лечения, или одно из них может быть введено в качестве предварительной терапии для другого.
Фармацевтически приемлемые производные соединений
Соединения данного изобретения могут существовать в свободной форме в процессе обработки или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Подробное описание свойств таких солей дано Berge S.M., et al., в "Pharmaceutical Salts" J. Pharmaceutical Science, 66: 1 -19 (1977), приведенном здесь в качестве ссылки. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси- этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Термин «фармацевтически приемлемая пролекарственная форма», в контексте данного изобретения, означает такие пролекарства из числа соединений, составляющих суть данного изобретения, которые пригодны для использования человеком и животными без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Термин «пролекарства» означает соединения, которые трансформируются in vivo с образованием исходного соединения указанной выше формулы, например, при гидролизе в крови.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, растворителей и/или наполнителей. Данные композиции также могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов. С другой стороны, соединение данного изобретения может быть введено пациенту, нуждающемуся в соответствующей терапии, в комбинации с одним или более других терапевтических режимов, например в сочетании с антиагрегантами, противовоспалительными препаратами, препаратами для лечения сопутствующих заболеваний (в том числе противоопухолевыми препаратами) и т.д. К примеру, дополнительными терапевтическими агентами для совместного введения или включения в фармацевтическую композицию с соединениями данного изобретения могут быть один или несколько противоопухолевых агентов.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Remington's pharmaceutical sciences (15th edition, E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) раскрывает различные носители, использованные при разработке фармацевтических композиций и известные методы их приготовления. За исключением таких случаев, когда среда обычных носителей несовместима с соединением изобретения, например, при появлении любых нежелательных биологических эффектов и иных нежелательных взаимодействий с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, использование таких композиций находится в рамках данного изобретения. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; солодом, желатином; тальком; эксципиентами, такими как: какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Лекарственные формы
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе. Лекарственные композиции данного изобретения могут быть введены в организм орально, местно, ректально, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, интраперитонально, подкожно, внутримышечно, интрастернально, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственная форма данного изобретения может содержать соединение описанной здесь формулы или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительный препарат, например, выбранный из числа следующих: антиагрегант, кардиопротектор, нейропротектор, противоопухолевый препарат, противовирусный препарат, противовоспалительный препарат, противогрибковый препарата и любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Термин «фармацевтически допустимый носитель или адъювант» означает носитель или адъювант, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и который не разрушает фармакологической активности этого соединения, и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом или микрокапсуляционные методы, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике.
Применение соединений в комбинированной терапии
Несмотря на то, что соединения данного изобретения могут вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, их также можно использовать в сочетании с одним или несколькими соединениями изобретения, и/или одним или несколькими другими агентами. При совместном приеме внутрь терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.
Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединений данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами, означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который, так или иначе, обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, также как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно. Таким образом, введение соединений данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и/или лечения тромбозов, тромбоэмболии и/или заболеваний, являющихся причиной или следствием тромбообразования.
Характеристика биологической активности соединений
Ингибирование коагуляционного фактора Х1а
Для соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, была изучена способность ингибировать коагуляционный фактор Х1а, представляющий интерес для терапии и/или профилактики состояний, характеризующихся нежелательным тромбозом.
Активность и ингибирование фактора Х1а определялось в соответствии с известными протоколами.
Реакцию расщепления хромогенного субстрата S-2366 проводят в буфере D: 50 мМ Tris-HCI, рН 8.0; 150 мМ NaCI; 0.1 мг/мл BSA. Раствор фермента - активированного фактора Х1а - готовят в буфере D в концентрации 2x0.2 нМ. Для исследуемых соединений готовятся стоковые растворы в DMSO концентрации 10 мМ, которые разводятся в буфере D в 4 раза, после чего последовательными разведениями в смеси 25% DMSO:75% буфер D готовят 10-кратные растворы исследуемых соединений. Хромогенный субстрат S-2366 растворяют в буфере D до концентрации 10x0.25 мМ.
При проведении эксперимента в лунки планшета добавляют по 60 мкл буфера D, по
100 мкл 2х раствора фермента, затем 20 мкл 10-кратного раствора исследуемого соединения. После этого содержимое лунок тщательно перемешивают пипетированием до растворения DMSO в буфере. Планшет инкубируют 5 минут при 37°С, и в лунки при перемешивании добавляют 20 мкл раствора субстрата. Сразу после добавления субстрата планшет помещают в ридер для измерения поглощения на длине волны 405 нм и 37°С в течение 15-45 минут.
По кривым зависимости поглощения от времени определяют начальную скорость реакции расщепления субстрата, строят зависимость начальной скорости от концентрации исследуемых соединений, и определяют концентрацию соединения, вызывающую 50% уменьшение начальной скорости по сравнению с контрольными значениями в отсутствие ингибитора (IC50).
Ниже приведены примеры соединений, ингибирующие коагуляционный фактор Xla со значением IC50 менее 10 мкМ:
Figure imgf000039_0001

Figure imgf000040_0001

Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Примеры фармацевтических композиций
Вещества, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для профилактики и/или лечения болезней человека, например, в виде следующих составов (под «веществом» понимается активный ингредиент, соединение по формуле (I)). Таблетка 1 мг/таблетка
Вещество 100
Коллоидный диоксид кремния 0,2
Стеарат магния 5
Микрокристаллическая целлюлоза 275
Крахмал 1 1
Лактоза 98,8
Капсула м г/капсул а
Вещество 100
Лактоза 150
Целлюлоза 50
Стеарат магния 6
Раствор для введения %
Вещество 1 ,5
Пропиленгликоль 9,5
Вода 89 Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Claims

Формула изобретения Соединение ормулы (I)
Формула (I)
Figure imgf000043_0001
или его таутомер, стереоизомер или энантиомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:
линкер 1_1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -ΝΗ-, -О- или -S-;
R-i выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -С1-3- алкил, частично или полностью галогенированный -Ci-з-алкил, -CN, -ОН, -O-Ci-з-алкил, - NH2, -NHCi-з-алкил, -1\1Н(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-1ЧН2, -С1-3-алкил-1\1Н-С1-3-алкил, - С1-3-алкил-1Ч(С1-3-алкил)С1-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1 -4 атома N и 0-1 атом О или S; группа R-i содержит 0-2 заместителя R4;
R2 выбирается независимо и представляет собой галоген, частично или полностью галогенированный -СН3 или -ОСН3;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;
R4 выбирается независимо и представляет собой галоген или Ci-э-алкил;
цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1 -2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместителя R5 и 0- 2 заместителя R6;
R5 выбирается независимо и представляет собой фенил; 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S или О, 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 -2 атома N, 0-1 атом S или О; R5 содержит 0-2 заместителя R'6;
R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С^-алкил, -С(0)ОН, - C(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)Ci-3-anKHn, -Ci-3-anKnn-NHC(0)H, -Ci-3-anKnn-NHC(0)Ci-3- алкил, -NHC(0)OH, -Ci-3-anKnn-NHC(0)OH, -NH2, -NHCi-э-алкил, -М(С1-3-алкил)С1-3-алкил, - Ст-э-алкил-МНг, -Ст-з-алкил-МНС^з-алкил, -С1.з-алкил-М(С1.3-алкил)С1.3-алкил, -CN, галоген, -S(0)2NH2, 5-6-членный насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, содержащий 1 -4 атома N, 0-1 атом S или О; R6 и R'6 содержат 0-2 заместителя R7; R7 выбирается независимо и представляет собой =0, -Ci-з-алкил, -NH2, -NHC1-3- алкил, -М(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -С1-3-алкил-1ЧН2, -С1-3-алкил-1\1НС1-3-алкил, -Ci-3-anKnn-N(Ci- 3-алкил)С1_3-алкил, -ОН, -OCi-э-алкил, -Ci-з-алкил-ОН, -С1-3-алкил-0-С1-3-алкил или галоген. Соединение по п.1 , в котором:
линкер 1_1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -ΝΗ-, -О- или -S-;
Ri выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, частично или полностью галогенированный -С^-алкил, -CN, -NHCi-3-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 1 -4 атома N; R-i содержит 0-2 заместителя R4;
R2 выбирается независимо и представляет собой галоген или -ОСН3;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;
R4 выбирается независимо и представляет собой галоген или -С^-алкил;
цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1 -2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R5 и 0- 2 заместителя R6;
R5 выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-9-членный гетероарил, содержащий 1 -2 атома N и 0-1 атом S или О; 5-6 членный циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 -2 атома N, 0-1 атом S или О; R5 содержит 0-2 заместителя R'6;
R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -С^-алкил, -С(0)ОН, - C(0)NH2, -NHC(0)H, -d_3-anKHn-NHC(0)H, -NHC(0)OH, -Ci-3-anKMn-NHC(0)OH, -NH2, - NHCi-э-алкил, -М(С1.3-алкил)С1.3-алкил, -С1.3-алкил-1\1Н2, -С^з-алкил-МНС^з-алкил, -C1 -3- алкил-М(С1-3-алкил)С1-3-алкил, -CN или -S(0)2NH2; R6 и R'6 содержат 0-1 заместитель R7;
R7 выбирается независимо и представляет собой =0, -Ci-з-алкил.
Соединение по п.1 , в котором:
линкер 1_1 выбирается независимо и представляет собой -СН2-, -ΝΗ-, -О- или -S-;
Ri выбирается независимо и представляет собой водород, галоген, -CF3; -NH2, NHCi-з-алкил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 4 атома N;
R2 представляет собой галоген;
R3 выбирается независимо и представляет собой водород или галоген;
цикл А выбирается независимо и представляет собой фенил или 5-членный гетероарильный цикл, содержащий 2 атома N; цикл А содержит 0-1 заместитель R5 и 0-2 заместителя R6.
R5 представляет собой фенил; R5 содержит 0-1 заместитель R'6;
R6 и R'6 выбираются независимо и представляют собой -ОН, -Ci-з-алкил, -С(0)ОН, - C(0)NH2, -NHC(0)H, -NHC(0)OH; R6 и R'6 содержат 0-1 заместитель R7;
R7 представляет собой -Ci-з-алкил.
4. Соединение по п. 1 , выбранное из группы:
5-(6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[а!]изоксазол-3-иламино)-4'- (метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;
5-(6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[а!]изоксазол-3-илокси)-4'- (метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;
4-(6-(5-хлоро-2-цианофенил)бензо[а!]изоксазол-3-иламино)-2-(2- метилбензо[с1]тиазол-5-ил)бензойная кислота;
этил 2-(2-карбамоил-5-(6-(5-хлоро-2-(этиламино)фенил)бензо[о!]изоксазол-3- иламино)фенил)тиазол-5-карбоксилат;
4- (6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-2-морфолинобензойная кислота;
3',5'-дихлоро-5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)бифенил-2- карбоновая кислота;
5'-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-2,-(1 Н-тетразол-1 - ил)бифенил-4-сульфонамид;
5- (6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-4,-(1 Н-имидазол-1 - ил)бифенил-2-карбоновая кислота
5-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[с1]изоксазол-3-иламино)-4,-(2-оксопиперидин-1 - ил)бифенил-2-карбоновая кислота;
5-(6-(5-χπορο-2-(τρΗφτορΜβτΗπ)φβΗΗπ)6βΗ3θ[α!]Η3θκο33θπ-3-ΗΠΤΗθ)-4'- (метоксикарбониламино)бифенил-2-карбоновая кислота;
2-(3-амино-1 Н-индазол-6-ил)-4-(6-(3-хлоро-2-фторофенил)бензо[а!]изоксазол-3- иламино)бензойная кислота;
5-((6-(5-хлоро-2-(1 Н-тетразол-1 -ил)фенил)бензо[а!]изоксазол-3-ил)метил)-4'- метоксибифенил-2-карбоновая кислота.
5. Применение соединения по любому из пп. 1 -4 в качестве ингибиторов коагуляционного фактора Xla в крови или плазме.
6. Применение соединения по любому из пп. 1 -4 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом.
7. Применение по п. 6, в котором состояние млекопитающего, характеризующееся нежелательным тромбозом, представляет собой тромбофилию, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, рефрактерную стенокардию, транзиторную ишемическую атаку, тромбозы, вызванные посттромболитической терапией или коронарной ангиопластикой, острый ишемический цереброваскулярный синдром, эмболический инсульт, тромботический инсульт, преходящие ишемические приступы, периферическую артериальную окклюзию, тромбоз вен, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную тромбоэмболию, тромбоз коронарных артерий, тромбоз церебральных артерий, почечную тромбоэмболию, коагулопатию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитопенический акроангиотромбоз, облитерирующий тромбангиит, тромбозные заболевания, связанные с гепариноиндуцированной тромбоцитопенией, тромбообразование при мерцательной аритмии, тромбообразование при атеросклерозе, тромбические осложнения, связанные с искусственным кровообращением, тромбические осложнения, связанные с протезными устройствами.
Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения состояния млекопитающего, характеризующегося нежелательным тромбозом, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1 -4 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Фармацевтическая композиция по п.8, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, адъювант и/или растворитель.
PCT/RU2017/050007 2016-02-29 2017-02-27 Производные бензо[d]изоксазола и их применение WO2017151018A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016107192A RU2638155C1 (ru) 2016-02-29 2016-02-29 Производные бензо[d]изоксазола и их применение
RU2016107192 2016-02-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017151018A1 true WO2017151018A1 (ru) 2017-09-08

Family

ID=59744231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/050007 WO2017151018A1 (ru) 2016-02-29 2017-02-27 Производные бензо[d]изоксазола и их применение

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2638155C1 (ru)
WO (1) WO2017151018A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022057849A1 (zh) 2020-09-17 2022-03-24 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪类衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102035373B1 (ko) * 2012-09-26 2019-10-22 브리스톨-마이어스 스퀴브 홀딩스 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 아픽사반 액체 제제

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2119920C1 (ru) * 1991-03-28 1998-10-10 Эйсай Ко., Лтд. Гетероцикло-циклические производные аминов или их фармацевтически приемлемые соли, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования холинэстеразы, способ получения соединений
WO2005023759A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2119920C1 (ru) * 1991-03-28 1998-10-10 Эйсай Ко., Лтд. Гетероцикло-циклические производные аминов или их фармацевтически приемлемые соли, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования холинэстеразы, способ получения соединений
WO2005023759A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HONG C.SHEN ET AL.: "A strategy of employing aminoheterocycles as amide mimics to identify novel, potent and bioavailable soluble epoxide hydrolase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 19, 2009, pages 5716 - 5721, XP026624072 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022057849A1 (zh) 2020-09-17 2022-03-24 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪类衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
RU2638155C1 (ru) 2017-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102662215B1 (ko) 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
CA2859604C (en) Compounds
EP2729150B1 (en) Factor ixa inhibitors
AU2019264253B2 (en) Factor XIIa inhibitors
CA2985542A1 (en) Triazole agonists of the apj receptor
WO2019101086A1 (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
AU2015220873A1 (en) 2-amino-3, 5, 5-trifluoro-3, 4, 5, 6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors for treatment of Alzheimer's disease
JP2011526294A (ja) ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としての二置換フェニル化合物
JP7450024B2 (ja) ＦＸＩａ阻害剤及びその調製方法と医薬用途
TW200922583A (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
CN114437062B (zh) 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
WO2024131841A1 (zh) 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
TW201406736A (zh) 新穎的醯胺衍生物或其鹽
JP2010527986A (ja) スピロ環状キナゾリン誘導体およびｐｄｅ７阻害剤としてのその使用
CN106795152A (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN116262734A (zh) 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途
RU2638155C1 (ru) Производные бензо[d]изоксазола и их применение
CN116874469B (zh) 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途
JP2023545784A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての小分子化合物及びその用途
KR20230008742A (ko) (9r,135s)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1h,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02·6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 결정질 형태
CN116262740A (zh) 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途
KR20240004634A (ko) 삼환식 유비퀴틴 특이적 프로테아제 1 억제제 및 이의 용도
CA3178647A1 (en) Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same
CA3179612A1 (en) Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17760384

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17760384

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1