CN116262734A - 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐。本发明还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病药物中的应用。

Description

新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及氧代吡啶类化合物或其盐、异构体、其制备方法及其药物组合物在制备治疗和预防与FⅪa受体相关的疾病中的用途，尤其在脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病等的治疗和预防中的用途。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deepveinthrombosis，DVT)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗，居各种死亡原因之首，全球每年夺走近1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一。
凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来，有关人类凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高与血栓性疾病发生相关的临床资料，以及动物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓实验研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXI可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。
已报道的FXI抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，BMS与强生联合开发的milvexian已完成临床II期试验，结果显示具有较小的出血风险。BMS的静脉注射小分子FXIa抑制剂BMS-962122的临床I期试验已经完成，已暂停研发。日本小野公司研发的小分子口服FXIa抑制剂ONO-7684进入临床I期研究。单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵、起效慢和可能不易控制等不足，化学小分子具有相对较好的口服生物利用度和更好的患者依从性等优势。因此，研发安全有效、特异性好和活性强的FXIa小分子抑制剂新药可能为弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求。
发明内容
本发明化合物为一种新型的氧代吡啶类化合物，多数实施例化合物在动物体内表现出良好的抗凝血作用和对FⅪa的体外亲和力。
一方面，本发明提供一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure 184872DEST_PATH_IMAGE001
其中，
X选自C或N；
R1选自取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香基、或取代或未取代的杂环烷基；
R2独立地选自NH2、NHR8、OH或OR8；其中，R8选自烷基或环烷基；
R3独立地选自氢或卤素；
R4独立地选自取代或未取代四氮唑、或取代或未取代的三氮唑。
进一步地，上述任意一项化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二噁烷基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的吡唑基、或取代或未取代的二氢噁唑基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR8、OH或OR8；其中，R8选自C1-C6烷基或C3-6环烷基；
或/和R3独立地选自氢、氟、氯或溴；
或/和R4选自取代或未取代四氮唑、或取代或未取代的三氮唑。
进一步地，上述任意一项化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述X选自C；
或/和R1选自苯基、吡啶基、噁二唑基、吡唑基、异噁唑基、甲基噁二唑基、甲基吡唑基、甲基异噁唑基、环丙基噁二唑基、环丙基吡唑基或环丙基异噁唑基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR8、OH或OR8；其中，R8选自甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、叔丁基；
或/和R3选自氢、氟、氯或溴；
或/和R4选自取代或未取代四氮唑、或取代或未取代的三氮唑，所述取代基选自卤素或三氟甲基。
进一步地，上述任意一项化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐中，所述X选自N；
或/和R1选自苯基、吡啶基、噁二唑基、吡唑基、异噁唑基、甲基噁二唑基、甲基吡唑基、甲基异噁唑基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR8、OH或OR8；其中，R8选自甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、叔丁基；
或/和R3独立地选自氢；
或/和R4选自取代或未取代四氮唑、或取代或未取代的三氮唑，所述取代基选自卤素或三氟甲基。
进一步地，上述R1的取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香基、或取代或未取代的杂环烷基中的取代基选自烷基、环烷基、烷氧基或卤素；优选C1-C6烷基、C3-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、氟或氯。
进一步地，上述任意一项化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐包括以下结构：
Figure 695488DEST_PATH_IMAGE002
Figure 475225DEST_PATH_IMAGE003
Figure 870434DEST_PATH_IMAGE004
Figure 684806DEST_PATH_IMAGE005
Figure 976110DEST_PATH_IMAGE006
Figure 243144DEST_PATH_IMAGE007
Figure 442044DEST_PATH_IMAGE008
Figure 110923DEST_PATH_IMAGE009
Figure 104286DEST_PATH_IMAGE010
进一步地，上述任意一项所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的结构中的氢可被一个或多个氘所取代。
另一方面，本发明提供上述任意一项所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
当R2为NH2、NHR8、OR8时，所述方法包括如下步骤：
Figure 858616DEST_PATH_IMAGE011
其中，R1、R3、R4、R8的定义同上述任一项定义；
步骤1：起始原料a发生溴代反应，生成中间体b；
步骤2：中间体b与化合物c发生缩合反应，生成中间体d；
步骤3：中间体d与化合物e发生取代反应，生成式（I）化合物；
或当R2为OH时，所述方法包括如下步骤：
Figure 189103DEST_PATH_IMAGE012
其中，R1、R3、R4、R8的定义同上述任一项定义；
步骤4：中间体f 在碱性条件下，发生水解反应，生成式（I）化合物。
三方面，本发明海提供上述任意一项所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用。
进一步地，上述与FⅪa受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
进一步地，上述脑血管动脉疾病包括但不限于短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件；上述外周动脉疾病包括但不限于外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和 搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
进一步地，上述缺血性中风包括包括但不限于心源性中风、非心源性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风或未定来源的栓塞性中风。
进一步地，上述心源性中风包括但不限于由于心房颤动引起的中风；上述非心源性中风包括但不限于腔隙性中风。
有益效果：本发明化合物相对现有技术，具有更好FXIa抑制作用和体外人血抗凝作用，大鼠药代动力学显示出较好的药代性质，具有快速消除的特征，避免了因长期作用产生的出血风险，因此安全性更高。
具体实施方式
以下将结合实施例和实验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和实验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
本发明的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本发明公开内容的基础上可以实现的。此外，本发明的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～30℃之间。
实施例1：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲基酯（化合物1）的制备
Figure 712488DEST_PATH_IMAGE013
步骤1：（R） -2-溴-3-苯丙酸
取8.3g（84.69mmol）浓硫酸，加入到50ml水中，冷却至5℃以下，加入14.4g（121.0mmol）溴化钾，5g（31.03mmol）D-苯丙氨酸，滴加用25ml水溶解的3.13g（45.36mmol）亚硝酸钠，控制温度在0~5℃以下，约30分钟加完。加毕，0~5℃搅拌反应过夜。次日，反应液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到7g油状物，无需纯化直接用于下一步。
步骤2：(R)-4-(2-溴-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯的制备
取682mg（2.977mmol）（R）-2-溴-3-苯丙酸，溶于4ml四氢呋喃中，加入300mg（1.985mmol）4-氨基苯甲酸甲酯，冷却至0℃以下，加入695mg（8.331mmol）吡啶，然后滴加用2ml四氢呋喃稀释的2.53g（3.976mmol）1-丙基磷酸酐（50%乙酸乙酯溶液），加毕，0~5℃搅拌10分钟，室温搅拌反应30分钟。反应完成，加入水终止反应，加入EA萃取，有机相依次用5%柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到780mg粗品。向粗品中加入5ml乙酸乙酯室温搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到530mg白色固体，收率73.7%，纯度97.11%。
ESI-MS:m/z=362.0(M+H)+。
步骤3：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲基酯的制备
取250mg（0.674mmol）4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，5ml异丙醇，2ml丙酮混合，加入233mg（2.023mmol）四甲基胍，搅拌5分钟，加入293mg（0.809mmol）（R）-4-(2-溴-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲酯，室温搅拌反应过夜。反应完成，加入饱和氯化铵终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到600mg粗品。过柱子提纯，洗脱剂（乙酸乙酯：石油醚=2:1），收集产物得到290mg白色固体。收率66.0%，纯度为97.90%。
ESI-MS:m/z=652.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.86 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.95 (d,2H), 7.85 – 7.73 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.34 – 7.24 (m, 3H), 7.23 – 7.13 (m,3H), 6.42 (s, 1H), 5.95 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.52 – 3.39 (m, 2H), 3.26 (s,3H)。
实施例2：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸（化合物2）的制备
Figure 142332DEST_PATH_IMAGE014
取290mg（0.383mmol）(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸甲基酯，加入5ml甲醇，加热至60℃，加入溶于2.5ml水的49mg（1.168mmol）氢氧化锂一水合物，60℃搅拌反应1小时。反应完成，加入5%的柠檬酸水溶液终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到250mg粗品。加入5ml乙酸乙酯室温搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到200mg白色固体，收率81.7%，纯度97.92%。
ESI-MS:m/z=638.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.78 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 8.01 – 7.85 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.78 – 7.71 (d, 2H), 7.69 (s, 1H),7.36 – 7.23 (m, 3H), 7.24 – 7.12 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.96 (dd, 1H), 3.54 –3.36 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)。
实施例3：(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-苯基丙酰胺基)吡啶甲酸甲基酯（化合物3）的制备
Figure 383958DEST_PATH_IMAGE015
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯，即可制得标题化合物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-苯基丙酰胺基)吡啶甲酸甲基酯，纯度98.15%。
ESI-MS:m/z=653.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.02 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.68 (d,1H), 8.22(dd,1H),7.98(d,1H),7.73 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.36 – 7.26 (m, 3H),7.21– 7.12 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.98 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 – 3.44(m, 2H), 3.24 (s, 3H)。
实施例4：(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-苯基丙酰胺基)吡啶甲酸（化合物4）的制备
Figure 127923DEST_PATH_IMAGE016
取200mg（0.306mmol）(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-苯基丙酰胺基)吡啶甲酸甲基酯，加入2mlN,N-二甲基乙酰胺溶解，加入2ml甲醇，冷却至0℃，加入溶于2ml水的39mg（0.929mmol）氢氧化锂一水合物，0-5℃搅拌反应1小时。反应完成，加入5%的柠檬酸水溶液终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到200mg粗品。加入2ml乙酸乙酯和2ml甲醇室温搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到100mg白色固体，收率51.3%，纯度97.25%。
ESI-MS:m/z=639.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:13.00 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 8.97 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.68 (s, 1H),7.36 – 7.12 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 5.98 (dd, 1H), 3.59 – 3.43 (m, 2H), 3.25(s, 3H)。
实施例5：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺基)苯甲酸甲基酯（化合物5）的制备
Figure 771394DEST_PATH_IMAGE017
制备方法同实施例1的制备方法，将D-苯丙氨酸替换成D-3-(4-吡啶基)-丙氨酸，即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺基)苯甲酸甲基酯，纯度98.26%。
ESI-MS:m/z=653.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.88 (s, 1H), 9.11 (s, 1H),8.71 (d, 2H),7.95 (d, 2H), 7.85 – 7.73 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.34 – 7.24 (m, 3H), 6.42(s, 1H), 5.95 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.52 – 3.39 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)。
实施例6：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺基)苯甲酸（化合物6）的制备
Figure 106560DEST_PATH_IMAGE018
取200mg（0.306mmol）(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺)苯甲酸甲基酯，加入2ml N,N-二甲基乙酰胺溶解，加入2ml甲醇，冷却至0℃，加入溶于2ml水的39mg（0.929mmol）氢氧化锂一水合物，0-5℃搅拌反应1小时。反应完成，加入水终止反应，用5%的柠檬酸水溶液，调节pH至6~7，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到200mg粗品。加入2ml乙酸乙酯和2ml甲醇室温搅拌2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到115mg白色固体，收率58.8%，纯度96.39%。
ESI-MS:m/z=639.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.88 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.22 (s,1H), 8.55 (d, 2H), 7.91(d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.41 – 7.33 (m,3H), 7.22 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.99 (dd, 1H), 3.58 – 3.40 (m, 2H), 3.28 (s,3H)。
实施例7：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺基)-2-氟苯甲酸甲基酯（化合物7）的制备
Figure 835482DEST_PATH_IMAGE019
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的D-苯丙氨酸替换成（R） -2-氨基-3-（5-甲基异恶唑-3-基）丙酸，即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺基)-2-氟苯甲酸甲基酯，纯度98.85%。
ESI-MS:m/z=675.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.81 (s, 1H),9.18 (s, 1H), 7.78 (d, 2H),7.69 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 – 7.25 (m, 2H), 6.42 (s, 1H),6.10 (s, 1H),5.88 (dd, 1H),4.12 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.21-2.98 (m, 2H),2.43 (s, 3H)。
实施例8：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺基)-2-氟苯甲酸（化合物8）的制备
Figure 914296DEST_PATH_IMAGE020
制备方法同实施例2的制备方法，由(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺基)-2-氟苯甲酸甲基酯为原料，即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丙酰胺基)-2-氟苯甲酸，纯度98.76%。
ESI-MS:m/z=661.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.88 (s, 1H),9.19 (s, 1H), 7.88 (d, 2H),7.71 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.39 – 7.28 (m, 2H), 6.45 (s, 1H),6.12 (s, 1H),5.91 (dd, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
实施例9：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺基)苯甲酸甲基酯（化合物9）的制备
Figure 5749DEST_PATH_IMAGE021
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的D-苯丙氨酸替换成（R） -2-氨基-3-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）丙酸，即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺基)苯甲酸甲基酯，纯度98.90%。
ESI-MS:m/z=656.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.12 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.98 (d,2H), 7.96 (d, 1H),7.87 – 7.75 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.46 (s,1H), 6.22 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66 – 3.42 (m,2H), 3.28 (s, 3H)。
实施例10：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺基)苯甲酸（化合物10）的制备
Figure 777396DEST_PATH_IMAGE022
制备方法同实施例2的制备方法，由(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺基)苯甲酸甲基酯为原料，即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺基)苯甲酸，纯度99.10%。
ESI-MS:m/z=642.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.66 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 7.98 (d, 2H), 7.96 (d, 1H),7.85 – 7.71 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (d,1H), 6.46 (s, 1H),6.24 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H),4.31 (s, 3H),3.64 – 3.39 (m,2H), 3.28 (s, 3H)。
实施例11：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸（化合物11）的制备
Figure 728035DEST_PATH_IMAGE023
制备方法同实施例1及实施例2的制备方法，将4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（1H-四唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酸，纯度98.28%。
ESI-MS:m/z=571.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.70 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.56 (s,1H), 8.00 – 7.84 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.75 – 7.69 (d, 2H), 7.65 (s, 1H),7.33 – 7.20 (m, 3H), 7.14 – 7.00 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.51 –3.45 (m, 2H), 3.29 (s, 3H)。
实施例12：(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺基)吡啶甲酸（化合物12）的制备
Figure 610540DEST_PATH_IMAGE024
制备方法同实施例1及实施例6的制备方法，将4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换成4-（5-氯-2-（1H-四唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯即可制得标题化合物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰氨基)吡啶甲酸，纯度97.75%。
ESI-MS:m/z=573.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:12.88 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.19 (s,1H), 8.91 (d, 1H), 8.67 (d, 2H),8.26 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (d, 2H),7.65 (s, 1H), 7.39 – 7.22 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.91 (dd, 1H), 3.60 – 3.46(m, 2H), 3.28 (s, 3H)。
实施例13：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺)苯甲酰胺（化合物13）的制备
Figure 431865DEST_PATH_IMAGE025
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成对氨基苯甲酰胺即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)苯甲酰胺，纯度98.61%。
ESI-MS:m/z=637.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d,2H), 7.68 – 7.55 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.20 –7.08 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.88 (dd, 1H), 3.49 – 3.34 (m, 2H),3.25（s,3H）。
实施例14：(S) -4-(2-(4-(5-氯 -2-(4-(三氟甲基) -1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基) -5-甲氧基 -2-氧代吡啶 -1(2H)-基) -3-苯基丙酰胺基) -2-氟苯甲酰胺（化合物14）的制备
Figure 374414DEST_PATH_IMAGE026
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成4-氨基2-氟苯胺即可制得标题化合物(S) -4-(2-(4-(5-氯 -2-(4-(三氟甲基) -1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基) -5-甲氧基 -2-氧代吡啶 -1(2H)-基) -3-苯基丙酰胺基) -2-氟苯甲酰胺，纯度98.81%。
ESI-MS:m/z=655.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.88 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.80 (d,2H), 7.74 – 7.61 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.23 –7.10 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.91 (dd, 1H), 3.52 – 3.36 (m, 2H),3.26(s,3H)。
实施例15：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酸（化合物15）的制备
Figure 812348DEST_PATH_IMAGE027
制备方法同实施例1及实施例2的制备方法，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成4-氨基2-氟苯甲酸甲酯即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酸，纯度97.60%。
ESI-MS:m/z=656.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.81 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.80 (d,2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 – 7.12 (m, 7H), 6.41 (s,1H), 5.94 (dd, 1H), 3.48-3.39 (m, 3H), 3.26 (s, 3H)。
实施例16：(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)吡啶酰胺（化合物16）的制备
Figure 232965DEST_PATH_IMAGE028
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成5-氨基-2-吡啶甲酰胺即可制得标题化合物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)吡啶酰胺，纯度98.14%。
ESI-MS:m/z=638.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.99 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.87（d,1H）8.63（dd,1H）, 8.51（d,1H）,7.92 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.33 (m,3H), 7.26 – 7.13 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.97 (dd, 1H), 3.57 – 3.46 (m, 2H),3.28(s,3H)。
实施例17：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺（化合物17）的制备
Figure 705535DEST_PATH_IMAGE029
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，纯度98.19%。
ESI-MS:m/z=669.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.33 (m,1H), 7.66 – 7.52 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.20 –7.05 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.85 (dd, 1H), 3.54 – 3.39 (m, 2H),3.22(s,3H),2.76(d,3H)。
实施例18：(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-N-丙基吡啶酰胺（化合物18）的制备
Figure 412460DEST_PATH_IMAGE030
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成5-氨基-N-丙基吡啶酰胺即可制得标题化合物(S)-5-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-N-丙基吡啶酰胺，纯度98.10%。
ESI-MS:m/z=680.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.13 (m,1H),8.71（d,1H）8.53（dd,1H）, 8.32（d,1H）, 7.55 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (m,3H), 7.22 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.52 – 3.40 (m, 2H),3.28(s,3H),3.22(m,2H),1.68(m,2H),0.99(m,3H)。
实施例19：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酸叔丁酯（化合物19）的制备
Figure 337690DEST_PATH_IMAGE031
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成4-氨基2-氟苯甲酸叔丁酯即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酸叔丁酯，纯度97.15%。
ESI-MS:m/z=712.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.81 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.80 (d,2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 – 7.12 (m, 7H), 6.41 (s,1H), 5.94 (dd, 1H), 3.48-3.39 (m, 3H), 3.26 (s, 3H)。
实施例20：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酸甲酯（化合物20）的制备
Figure 561998DEST_PATH_IMAGE032
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤2的4-氨基苯甲酸甲酯替换成4-氨基2-氟苯甲酸甲酯即可制得标题化合物(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺基)-2-氟苯甲酸甲酯，纯度96.70%。
ESI-MS:m/z=670.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.81 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.80 (d,2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 – 7.12 (m, 7H), 6.41 (s,1H), 5.94 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 3H), 3.26 (s, 3H)。
对比例1：(S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺的制备
Figure 623495DEST_PATH_IMAGE033
根据专利CN108026072B中描述方法合成，纯度：98.5%。
ESI-MS: m/z =593.0(M+H) +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 – 7.77(m, 3H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18 – 2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
试验例1：凝血因子FXIa抑制剂活性测定（50nM对凝血因子FXIa的抑制率）
1.试验样品
实施例化合物1至20及对比例1。
⒉试验步骤
1） 配制实验缓冲液(50mM H1) 配制实验缓冲液(50mM HEPES，5mM KCl，145mMNaCl，1mg/ml PEG8000， pH7.4)，平衡至室温。
2）制备10X化合物工作液。
3）配制0.8nM Human FXIa工作液(2X)，混匀待用。
4）加入20μL步骤3)中的FXIa工作液至384孔板(Coring，3702)所有实验孔中，200g， RT， 离心10s。
5）加入4μL步骤2)中的化合物工作液至384孔板中相应实验孔中，200g， RT， 离心10s，然后将工作板置于25℃孵育20min。
6）配制750μM S-2366工作液(2.5X) ，混匀待用。
7）加入16μL步骤6)中的S-2366 工作液至384孔板中所有实验孔中，200g， RT， 离心10s，然后将工作板置于37℃孵育45min。
8）孵育完成后，利用EnVision读取OD405nm 的吸收值，并收集数据。
⒊数据分析
1) Z’ factor = 1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin )；
2) CVMax = (SDMax/MeanMax)*100%；
3) CVMin = (SDMin/MeanMin)*100%；
4) S/B = Singal/Background；
5) 空白对照：0.1% DMSO ; 阳性对照 : 对比例1；
6)IC50的计算公式: Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
X: 化合物浓度log值； Y : Inhibition%。
⒋试验结果
如下表所示：在50nM时，本发明化合物大部分对FXIa的抑制作用均强于对比例1。
Figure 907846DEST_PATH_IMAGE034
试验例2：凝血因子FXIa抑制剂活性测定（IC50）
利用体外酶学试验测定化合物2、4、6、8、11、14、15、16及对比例1化合物对人凝血因子FXIa的抑制作用，设置5个浓度，即为：200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM，检测IC50值。
试验试剂及操作方法如试验例1中描述。
试验结果如下表所示：本发明的化合物2、4、6、8、11、14、15、16对FXIa的抑制作用强于对比例1化合物。
Figure 789214DEST_PATH_IMAGE035
试验例3：人血浆体外抗凝血作用的测定
1. 试验样品
实施例化合物2、4、14及对比例1。
⒉试验方法
使用枸橼酸钠（1：9）抗凝管，采集健康人血液后，立即将其与抗凝剂充分混匀，并以4000r/min常温离心15分钟，离心结束后用移液器吸取血浆样本，冷冻（-80℃）备用。
称取适量化合物，用100%DMSO配制成10-100mM母液（具体母液浓度根据化合物性质决定）；再配制成以健康人血浆为溶液的不同浓度的工作液（具体分别为：0、0.3、1、3、10、30、60、100、300μM），充分混匀；37℃，孵育3min后上机（型号是CS-2000I）进行APTT的测定。
⒊数据处理
用GraphPad Prism 软件进行曲线拟合，计算EC150值，即相对空白对照组，APTT延长50%所对应化合物的有效浓度。
⒋试验结果
结果如下表所示，所测试化合物2、4、14的APTTEC150均优于对比例1化合物。
Figure 817213DEST_PATH_IMAGE036
试验例4：大鼠药代动力学研究
1. 试验样品
实施例化合物2、化合物14及对比例1。
⒉受试物配制方法及环境要求
受试物的配制均在配制室的常规工作台进行。
建方法的储备液配制：根据配药规程配制，采用甲醇为溶剂分别配置1 mg/mL的实施例化合物2、化合物14及对比例1储备液。
大鼠给药溶液配制：使用0.5%CMC-Na为溶媒配制。注射给药浓度为3 mg/mL。
⒊试验操作
（1）给药方案
实验使用SD大鼠18只，雌雄各半，分为6组，每组3只。每组给药剂量为3 mg/kg。
（2）给药与样品采集
大鼠给药前禁食12 h，饮水自由。实验使用18只SD大鼠，雌雄各半，分为6组，每组3只。1组为对比例1 -♀组，给药剂量3 mg/kg；2组为对比例1-♂组，给药剂量为3 mg/kg；3组为化合物2-♀组，给药剂量3mg/kg；4组为化合物2-♂组，给药剂量3mg/kg ；5组为化合物14-♀组，给药剂量3mg/kg；6组为化合物14-♂组，给药剂量3mg/kg；
给药前采集空白血，给药后按预定时间点采血：2min、5min、10min、15min、30min、 45min、1h、2h、3h、5h、7h、24h，采血约0.5mL，置EDTA-K2管中，离心分离血浆，并置于-80℃保存。
（3）动物处置
实验结束后，按照机构SOP对所有动物实施安乐死。
（4）仪器
液相-质谱联用分析系统（LC-MS/MS），包括岛津公司LC-20AD系列二元泵和SIL-20AC自动进样器以及AB公司API-4000 Q-Trap质谱检测器（含ESI离子源），色谱柱：ODS-C18(4.6×50 mm, 3 µm)。
（5）样品处理
标准曲线样品处理：制备一系列含不同浓度对比例1和化合物2、化合物14的工作液。取20 μL的工作液，加入100 μL空白血浆样品，涡旋混合，再加入300 μL含40 ng/mL 普萘洛尔内标的乙腈溶液，涡旋混合，于4℃、14000g离心半小时，取上清液进行LC-MS/MS检测。
大鼠血浆样品处理：取20 μL乙腈，加入100 μL血浆样品，涡旋混合，再加入300 μL含40 ng/mL 普萘洛尔内标的乙腈溶液，涡旋混合，于4℃、14000g离心半小时，取上清液进行检测。
（6）药物代谢动力学分析
根据药物的血浆浓度数据，采用DAS 2.0软件进行计算药物代谢动力学参数。
⒋结果
大鼠注射给药的药代动力学研究的实验结果如下表所示，实施例化合物2、化合物14的AUC远高于对比例1，且半衰期更短，说明化实施例化合物2、化合物14相对对比例1具有起效更快、药效更强且快速消除的特征，降低了药物在使用过程中长时间不消除引起的出血风险，用药过程更可控。
Figure 998796DEST_PATH_IMAGE037
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种如式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure 859749DEST_PATH_IMAGE001
其中，
X选自C或N；
R1选自取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香基、或取代或未取代的杂环烷基；
R2独立地选自NH2、NHR8、OH或OR8；其中，R8选自烷基或环烷基；
R3独立地选自氢或卤素；
R4独立地选自取代或未取代四氮唑、或取代或未取代的三氮唑。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1,4-二噁烷基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的吡唑基、或取代或未取代的二氢噁唑基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR8、OH或OR8；其中，R8选自C1-C6烷基或C3-6环烷基；
或/和R3独立地选自氢、氟、氯或溴；
或/和R4选自取代或未取代四氮唑、或取代或未取代的三氮唑。
3.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自C；
或/和R1选自苯基、吡啶基、噁二唑基、吡唑基、异噁唑基、甲基噁二唑基、甲基吡唑基、甲基异噁唑基、环丙基噁二唑基、环丙基吡唑基或环丙基异噁唑基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR8、OH或OR8；其中，R8选自甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、叔丁基；
或/和R3选自氢、氟、氯或溴；
或/和R4选自取代或未取代四氮唑、或取代或未取代的三氮唑，所述取代基选自卤素或三氟甲基。
4.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，
X选自N；
或/和R1选自苯基、吡啶基、噁二唑基、吡唑基、异噁唑基、甲基噁二唑基、甲基吡唑基、甲基异噁唑基；
或/和R2独立地选自NH2、NHR8、OH或OR8；其中，R8选自甲基、乙基、环丙基、环丙甲基、叔丁基；
或/和R3独立地选自氢；
或/和R4选自取代或未取代四氮唑、或取代或未取代的三氮唑，所述取代基选自卤素或三氟甲基。
5.如权利要求1~4任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自以下结构：
Figure 271138DEST_PATH_IMAGE002
Figure 709073DEST_PATH_IMAGE003
Figure 395269DEST_PATH_IMAGE004
Figure 602260DEST_PATH_IMAGE005
Figure 309184DEST_PATH_IMAGE006
Figure 234415DEST_PATH_IMAGE007
Figure 458723DEST_PATH_IMAGE008
Figure 785799DEST_PATH_IMAGE009
Figure 804571DEST_PATH_IMAGE010
。
6.如权利要求1~5任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的结构中的氢可被一个或多个氘所取代。
7.权利要求1~6任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
当R2为NH2、NHR8、OR8时，所述方法包括如下步骤：
Figure 685939DEST_PATH_IMAGE011
其中，R1、R3、R4、R8的定义同权利要求1；
步骤1：起始原料a发生溴代反应，生成中间体b；
步骤2：中间体b与化合物c发生缩合反应，生成中间体d；
步骤3：中间体d与化合物e发生取代反应，生成式（I）化合物；
或当R2为OH时，所述方法包括如下步骤：
Figure 713938DEST_PATH_IMAGE012
其中，R1、R3、R4、R8的定义同权利要求1；
步骤4：中间体f在碱性条件下，发生水解反应，生成式（I）化合物。
8.权利要求1~6中任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述与FⅪa受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述与FⅪa受体相关的疾病选自短暂性缺血发作(TIA)、缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或TIA的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。
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