JP2020502160A - Ｎｒｆ２アクチベーター - Google Patents

Abstract

本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩、前記化合物を含有する医薬組成物およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのその使用に関する。

Description

本発明は、化合物（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩、この化合物を含有する医薬組成物およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのその使用に関する。

ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基底条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合し、Ｃｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、ＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ会合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）が活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化する。また、ＫＥＡＰ上の反応性システインを修飾するとＫＥＡＰ１に立体配座変化が起こり、ＮＲＦ２結合が変化し、ＮＲＦ２の安定性が増す。従って、細胞内のＮＲＦ２レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はＮＲＦ２レベル、従って下流のＮＲＦ２活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。

進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、ＤＪ１などの正のアクチベーターの不適当な不足とＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のアクチベーターの過剰な存在量を伴う、ＮＲＦ２アクチベーター間の平衡の変化の結果であり得る。したがって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびＣＯＰＤ肺の構造的修復、従って疾病進行の緩徐化であろう。したがって、ＮＲＦ２アクチベーターはＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害（ＡＬＩ）(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含む他の呼吸器疾患(respiratory diseases)を処置し得る。

ＮＲＦ２アクチベーターの治療の可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応とみられるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてこの影響はＮＲＦ２アクチベーターの添加によって元に戻る。従って、上記の影響に加え、適切なＮＲＦ２活性の回復は肺感染症を軽減することによってＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。

このことはＮＲＦ２アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、ＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方において、これらの細胞細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。

肺においてＮＲＦ２を標的化する治療の可能性は、ＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示す他のヒト肺および呼吸器疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症（例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性）、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、ＡＬＩ、ＡＲＤＳおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露による続発性の肺疾患の処置を提供する。

ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり、このことはＮＲＦ２アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。

臨床においては、最も重篤なＣＫＤ病期の患者においてＮＲＦ２経路標的薬（バルドキソロンメチル）を用いた第ＩＩＩ相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、他の急性腎障害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。

心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者３０において現在試験下にあり、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう反応性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２の活性化は、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。したがって、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全(heart failure with preserved ejection fraction)、駆出率が低下した心不全(heart failure with reduced ejection fraction)および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。

また、ＮＲＦ２経路を活性化する薬物も、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)および多発性硬化症（ＭＳ）を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のｉｎ ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２ ＫＯマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターであるｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、ＢＨＱの投与後に、ＮＲＦ２野生型マウスでは上昇していたが、ＫＯマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィドラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、米国で再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の処置のために承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。

炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに／または結腸癌のモデルにおいてＮＲＦ２経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび前臨床系の所見は、眼損傷の前臨床モデルにおいて、ＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と低レベルのＮＲＦ２発現および／または機能に関連する増大した酸化ストレスの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態において有用であり得る。

非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２を欠いたＫＯマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸欠乏食のラットにおけるＮＲＦ２アクチベーターであるオルチプラズおよびＮＫ−２５２の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。

また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下を示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２アクチベーターは、放射線の皮膚炎／局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。

また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％で発症し高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。

ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（プロジェリア）は、稀で、不変に致死的な早期老化症である。この疾患は、核構築タンパク質ラミンＡの変異型であるプロジェリンの構成的産生によって生じ、未知の機序によって、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて多様な形態学的、エピジェネティクス的、およびゲノム的損傷、ならびに間葉系幹細胞（ＭＳＣ）の消耗をもたらす。早期老化表現型への重要な寄与因子としてＮＲＦ２が介在する抗酸化応答の抑制を特定する所見がある(Kubben, N. et al., 2016, Cell 165, 1361-1374)。

心腎症候群は、心臓と腎臓の間の複雑な双方向性の相互関係である。ナリンゲニン（ＮＧ）は、様々な生物学的および薬理学的特性を有する天然フラボノイドである。ＮＧは、ＮＲＦ２の発現を高めた。ＮＲＦ２の阻害は、Ａｎｇ ＩＩで処理した心臓線維芽細胞におけるＮＧ誘発性のＧＣＬｃ発現の増強を顕著に抑制した(Liu et al., Journal of Surgical Research, June 15, 2016 (203) 416-423)。

前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを用いた場合に、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。

また、ＮＲＦ２アクチベーターがβ−グロビン遺伝子の点突然変異によって引き起こされ、異常な形状の赤血球の産生をもたらす遺伝性疾患である鎌形赤血球症（ＳＣＤ）に有益であり得ることを示唆するデータもある。鎌形赤血球は溶血しやすく、それにより血漿中に遊離型のヘムを放出して酸化ストレスおよび炎症を引き起こし、その後、多数の臓器に損傷をもたらす(Keleku-Lukwete, N. et al., 2015, PNAS, vol. 112, no. 39, 12169-12174; Belcher, J.D. et al., Antioxidants & Redox Signaling, 2016, DOI: 10.1089/ars.2015.6571; Owusu-Anash, A. et al., Front. Med. 2015, 9(1): 46-56)。

ＮＲＦ２アクチベーターは、２０１５年６月２５日公開のＷＯ２０１５／０９２７１３ならびに２０１６年６月１５日出願の同時係属特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５４４；２０１６年６月１５日出願のＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５４５；２０１６年１２月６日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５７３８７；および２０１５年６月１５日出願のＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８５８０６に開示されている。

特に、本発明の化合物（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸）を５０％含有するβ−立体中心における立体異性体の混合物は、ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８５８０６では、実施例７９（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸）として開示される。（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸であるＳ−β−立体中心異性体は、ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８５８０６では、実施例２５８として開示される。

本発明の化合物はＮＲＦ２濃度を調節するＫＥＡＰ１複合体の阻害剤／拮抗剤であることが理解されるであろう。ＫＥＡＰ１タンパク質の阻害は、ＮＲＦ２の活性化／促進作用をもたらす。今般、本発明の化合物は特にＮＲＦ２を活性化するために有用であることが見出された。

一つの側面において、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

第二の側面において、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはそのメグルミン塩を提供する。

さらなる側面において、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩である化合物を提供する。これは（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸のメグルミン塩であることが理解されるであろう。

別の側面において、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、ＮＲＦ２アクチベーターとしての使用を提供する。本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはそのメグルミン塩の、ＮＲＦ２アクチベーターとして使用を提供することが理解されるであろう。

さらに別の側面では、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節される疾患または障害（本明細書に開示される呼吸器および非呼吸器障害を含む）の処置のための医薬組成物を対象とし、前記組成物は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなることに向けられる。本発明の医薬組成物は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸またはそのメグルミン塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなることが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露による続発性の肺疾患(lung disease secondary to environmental exposures)、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症 アテローム性動脈硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響(dermatitis/topical effects of radiation)、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、高所病、鎌形赤血球症（ＳＣＤ）、プロジェリアならびに心腎症候群（ＣＲＳ）を含む呼吸器および非呼吸器障害を処置する方法であって、それを必要とする患者、特に、ヒトに治療上有効な量の、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は、本明細書に開示される呼吸器および非呼吸器障害を処置する方法であって、それを必要とする患者、特に、ヒトに治療上有効な量の、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはそのメグルミン塩を投与することを含んでなる方法を提供することが理解されるであろう。

なおさらに別の側面において、本発明は、本明細書に開示される呼吸器および非呼吸器障害の処置のための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明は、本明細書に開示される呼吸器および非呼吸器障害の処置のための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはそのメグルミン塩の使用を提供することが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、本明細書に開示される呼吸器および非呼吸器障害の処置のための薬剤の製造における、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明は、本明細書に開示される呼吸器および非呼吸器障害の処置のための薬剤の製造における、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはそのメグルミン塩の使用を提供することが理解されるであろう。

別の側面において、本発明は、本明細書に開示される呼吸器および非呼吸器障害の処置において使用するための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、本明細書に開示される呼吸器および非呼吸器障害の処置において使用するための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはそのメグルミン塩を提供することが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、ＳＣＤ、プロジェリアおよびＣＲＳを処置する方法であって、それを必要とする患者、特に、ヒトに治療上有効な量の、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は、本明細書に記載の疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者、特に、ヒトに治療上有効な量の、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはそのメグルミン塩を投与することを含んでなる方法を提供することが理解されるであろう。

さらに別の側面では、本発明は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、ＳＣＤ、プロジェリアおよびＣＲＳの処置のための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明は、本明細書に記載の疾患の処置のための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはそのメグルミン塩の使用を提供することが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症、ＳＣＤ、プロジェリアおよびＣＲＳの処置のための薬剤の製造における、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明は、本明細書に記載の疾患の処置のための薬剤の製造における、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはそのメグルミン塩の使用を提供することが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、医学的療法において使用するための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、医学的療法において使用するための、化合物（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、またはそのメグルミン塩を提供することが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症の処置において使用するための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、本明細書に記載の疾患の処置において使用するための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはそのメグルミン塩に関することが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、心不全を処置する方法であって、それを必要とする患者、特に、ヒトに治療上有効な量の、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。本発明は、心不全を処置する方法であって、それを必要とする患者、特に、ヒトに治療上有効な量の、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはそのメグルミン塩を投与することを含んでなる方法に関することが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、心不全の処置のための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明は、心不全の処置のための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはそのメグルミン塩に使用に関することが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはそのメグルミン塩に関することが理解されるであろう。

さらなる側面において、本発明は、心不全の処置において使用するための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、心不全の処置において使用するための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはそのメグルミン塩に関することが理解されるであろう。

一つの実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩の、有効治療物質としての使用を対象とする。より具体的には、本発明は、呼吸器および非呼吸器障害、具体的には、本明細書に列挙された疾患または障害の処置のための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩の使用を提供する。したがって、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩の、処置を必要とする、呼吸器および非呼吸器障害、具体的には、本明細書に列挙された疾患または障害を有するヒトの処置における有効治療物質としての使用を提供する。具体的には、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩の、心不全の処置における有効治療物質としての使用を提供する。

加えて、本発明は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症の処置のための、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩の使用を提供する。したがって、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩の、処置を必要とする、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症を有する患者、特に、ヒトの処置における有効治療物質としての使用を提供する。具体的には、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩の、心不全の処置における有効治療物質としての使用を提供する。

一つの側面において、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。

本発明の他の側面および利点を以下のその実施態様の詳細な説明でさらに記載する。

図１は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩である実施例２の化合物の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

発明の具体的説明

一つの実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物（「本発明の化合物」）、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩に関する。

（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（ＩＵＰＡＣ命名法規則を用いて命名）である本発明の化合物は、以下の化学式によって表される。

上記に示される（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物はＲ−β立体中心を有することが当業者には認識されるであろう。

本明細書において化合物（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸またはその塩という場合には、遊離型、またはその塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての化合物を含むものと理解されるべきである。したがって、一つの実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物の塩を対象とする。さらなる実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物の薬学的に許容可能な塩を対象とする。別の実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはその塩を対象とする。さらなる実施態様では、本発明は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象とする。（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物の特に好ましい塩は、そのメグルミン塩である。さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、図１のＸＰＲＤパターンを特徴とする、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩（本発明の化合物のメグルミン塩）の結晶形である。さらに別の実施態様では、本発明の特定の化合物は、表２の回折データを特徴とする結晶形（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩である。

（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩は、ＮＲＦ２経路を調節し、それにより応答を誘導する(illicit)その能力に基づく潜在的に有益な効果を有する。ゆえに、この化合物は、本明細書に記載の疾患および障害の処置に潜在的に有用である。特に、化合物（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩は、イヌで高い経口バイオアベイラビリティを有し（Ｓ−β−立体中心異性体と比べた場合）、それによりそれをヒトを含む哺乳動物において、特に経口投与経路に関して、心不全ならびに本明細書に開示されるその他の疾患および障害の処置に潜在的に好結果が得られる薬物とするという証拠がある。

（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物の個々の立体異性体は１以上の不斉中心を含み、当業者に既知の方法によって分割(resolved)することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体またはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬を用いた選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体での、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス液体または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者は、所望の立体異性体が上記の分割手順の一つによって別の化学実体へ変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成により、またはある鏡像異性体を他のものに不斉変換によって変換することにより合成することもできる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織と接触させる上で使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合った化合物（塩を含む）、材料、組成物、および投与形を指す。

当業者は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物の薬学的に許容可能な塩が好ましい場合があることを認識するであろう。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸で個別に処理することによって作製することができる。

本発明の化合物は酸性官能基を含み、従って、好適な塩基で処理することによって薬学的に許容可能な塩基付加塩を形成し得る。代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。

本発明の化合物はまた塩基性官能基を含み、従って、好適な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成し得る。代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリシクレート(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。

薬学的に許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に挙げられているものが含まれる。

（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形もしくは非結晶形で、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学的に許容可能な溶媒和物は結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、結晶格子中に組み込まされる溶媒として、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは水を含んでもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。

当業者はさらに、本発明の化合物が結晶形で存在し、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることを認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、それらは同定に使用することができる。当業者は、例えば、その化合物の製造に使用される反応条件もしくは試薬、またはその化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって、異なる多形体が製造できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。

使用する装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、および粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを得る上で関与するその他のパラメーターが回折パターンにおける線の出現、強度、および位置にいくらかの変動を生じ得ることも当業者には周知であり、また、理解される。本明細書に示される図の粉末Ｘ線回折パターンに「実質的に従う」粉末Ｘ線回折パターンは、図のＸＲＰＤパターンを示した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者により見なされるＸＲＰＤパターンである。例えば、ＸＲＰＤパターンは図１のＸＲＰＤパターンと同一である場合もあるし、またはより可能性が高いが、いくらか異なる場合がある。このようなＸＲＰＤパターンは、本明細書に示される回折パターンの線のそれぞれを必ずしも示さなくてもよく、かつ／またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる前記線の出現、強度の若干の変化、または位置の移動を示し得る。当業者は、ＸＲＰＤパターンの比較によって結晶性化合物のサンプルが本明細書に開示される形態と同じ形態を有するか異なる形態を有するかを決定することができる。例えば、当業者は、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩の結晶形のサンプルのＸＲＰＤパターンを図１のＸＲＰＤパターンと重ね、当技術分野における専門技術と知識を用いて、そのサンプルのＸＲＰＤパターンが図１のＸＲＰＤパターンに実質的に従う化合物どうかを容易に決定することができる。ＸＲＰＤパターンが図１に実質的に従えば、そのサンプル形態は、本明細書に記載の（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸、（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩の結晶形と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。同様に、当業者は、ＸＲＰＤパターンから得られる所与の回折角（°２θで表される）が列挙される値とほぼ同じ位置であるかどうかを決定することができる。

本発明はまた、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられる。

上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は本発明の範囲内にある。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ同位体および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それゆえ、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。

化合物の製造
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法と適合しなければ、その置換基はそれらの反応条件に安定である好適な保護基で保護し得ることを認識するであろう。この保護基は、反応手順の好適な時点で除去して所望の中間体または標的化合物を得ることができる。このような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための好適な保護基および方法は当業者に周知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によって、置換基は、使用する反応条件下で反応性があるように特に選択することができる。これらの状況下、それらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または標的化合物における所望の置換基である別の置換基に変換する。

本発明の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩の合成は、下記のスキーム１〜４に概略を示すように達成することができる。省略形は実験の節に定義される通りである。出発材料は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に既知の方法を用いて製造される。

条件：ａ）ＮａＮ_３；ｂ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ；ｃ）ＭｇＳＯ_４、ＮａＢＨ_４；ｄ）ＫＯｔＢｕ、Ｂｏｃ_２Ｏ；ｅ）ＨＣｌ

条件：ａ）ＢＨ_３−ＤＭＳ；ｂ）ＮａＨ、ＰＭＢ−Ｃｌ

条件：ａ）ＭｅＮＨ_２、ＥｔＯＨ；ｂ）ＮＢＳ；ｃ）Ｆｅ、ＨＣｌ；ｄ）ｔ−ＢｕＯＮＯ、ＨＦ−ＢＦ_３；ｅ）ｔ−Ｂｕ−アクリラート、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐ（Ｏ−ｔｏｌ）_３；ｆ）ＴＦＡ；ｇ）ＰｉｖＣｌ、ＬｉＣｌ；ｈ）Ｍｇ、ＣｕＢｒ−ＤＭＳ；ｉ）ＭｇＢｒ、ＥｔＯＨ；ｊ）ＤＤＱ；ｋ）ＳＯＣｌ_２；ｌ）ＬｉＯＨ

生物活性
上述のように、本発明の化合物はＮＲＦ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露による続発性の肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、ＡＫＩ、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症 アテローム性動脈硬化症、ＰＤ、ＡＤ、ＦＡ、ＡＬＳ、ＭＳ、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、ＦＥＣＤ、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、ＮＡＳＨ、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、高所病、ＳＣＤ、プロジェリアならびにＣＲＳを含む、呼吸器および非呼吸器障害などの酸化ストレス成分を示すヒト疾患の処置において有用である。

加えて、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈の処置において有用である。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩の生物活性は、ＮＲＦ２アクチベーターとしての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。

本発明のものである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、そのメグルミン塩の生物活性は、以下の試験によって実証される。

ＢＥＡＳ−２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの強制的ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２によって微調節され、従って、ＮＱＯ１活性は、ＮＲＦ２の活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴中で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートする。４日目に、プレートから培地を吸引し、粗細胞溶解液は、１０ｍＬの溶解バッファー当たり１３ｕＬの１×Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）を加えることにより作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートする。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で使用するために２マイクロリットルの溶解液を取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを調製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍ標識を用いて３０分間分析する。生成物の形成を動力学的に測定し、ＮＱＯ１比活性誘導のＥＣ_５０を、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化（ΔＯＤ／分）をプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによって計算する。

ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＦＰアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１相互作用の一つのモデルは、ＮＲＦ２上のＮｅｈ２ドメイン内の２つの結合部位によるものである。これらの２つの部位は、ＤＬＧ結合モチーフ（ラッチドメイン、ｕＭ親和性）およびＥＴＧＥ結合モチーフ（ヒンジドメイン、ｎＭ親和性）と呼ばれる。Ｋｅａｐ１タンパク質は、Ｎ末端領域（ＮＴＲ）、broad complex, tramtrack, and brick a’ brac domain（ＢＴＢ）、介在領域（ＩＶＲ）、ダブルグリシンリピートドメイン（ＤＧＲまたはＫｅｌｃｈ）、およびＣ末端領域からなる。ＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＤＬＧおよびＥＴＧＥモチーフは、異なる親和性でＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインと結合する。Ｋｅａｐ１ Ｋｅｌｃｈ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでは、ＮＲＦ２のＥＴＧＥモチーフとＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメイン（３２１−６０９）を含む、ＴＡＭＲＡ標識１６マーペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ）が使用される。このアッセイでは、化合物がＫｅａｐ１（３６１−６０９）とＴＡＭＲＡ標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを決定する。ＴＡＭＲＡ標識ＮＲＦ２ペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）の結合は、高いＦＰシグナルを生じる。化合物がこのペプチドとこのタンパク質の間の結合に干渉すれば、アッセイシグナルを低下させる。したがって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。

ＦＰアッセイ：
ＤＭＳＯ中１００ｎｌの１００×化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、エコーリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプ(stamped)し、第６列と第１８列にはＤＭＳＯをスタンプする。最高濃度の化合物は第１列と第１３に配置する。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）を１×アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、および０．００５％ＢＳＡ）で４０ｎＭ（２×）に希釈し、５ｕｌを第１８列を除く化合物プレートの総てのウェルに、メタルチップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて加える。第１８列には５ｕｌのアッセイバッファーのみを入れる。直ちに、５ｕＬの１６ｎＭ（２×）のＴａｍｒａ標識ペプチド（ＡＦＦＡＱＬＱＬＤＥＥＴＧＥＦＬ、２１^ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をプレートの総てのウェルに加える。これらのプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｔａｍｒａプローブ用に設計された励起（５３０／２５ｎｍ）および発光（５８０／１０ｎｍ）フィルターを備えたＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取る。Ａｎａｌｙｓｔには５６１ｎｍダイクロイックミラーも使用する。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）およびＴａｍｒａ標識ペプチドのアッセイ終濃度はそれぞれ２０ｎＭおよび８ｎＭである。ｍＰとして表される蛍光測定値をデータ変換に使用する。化合物活性は、アッセイにおいて対照（対照１はＴａｍｒａペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）を一緒に含有し（０％応答）、対照２はＴａｍｒａペプチド単独を含有する（１００％応答））に対して正規化された阻害パーセントに基づいて計算する。データ解析は、ソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ ＸＥ（サリー、英国）を用いて行う。阻害率％値は下式により計算する。
１００−（１００^＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２）））
ｐＩＣ_５０の計算では、Ａｂａｓｅ ＸＥは４パラメーター式を用いる。

ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイでは、全長ＮＲＦ２タンパク質および全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１は二量体として存在する）を使用する。このアッセイでは、ＦｌａｇＨｉｓタグを有するＫｅａｐ１の結合をビオチン化されたＡｖｉタグを有するＮＲＦ２タンパク質で置換する化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２は、ストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の成分）と結合し、Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓは、抗Ｆｌａｇ ＡＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（これもまた検出混合物の成分）により認識される。これら２つのタンパク質の間で結合が生じれば、６１５ｎｍのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍのＡＰＣ（アクセプター）へエネルギー移動が見られる。潜在的Ｋｅａｐ１阻害剤は、Ｋｅａｐ１のＮＲＦ２への結合に干渉することによってＴＲ−ＦＲＥＴシグナルに低下を生じる。

ＤＭＳＯ中１００ナノリットルの１００×化合物用量応答曲線（３倍希釈系）を、エコーリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列と第１８列にはＤＭＳＯをスタンプする。最高濃度の化合物は第１列と第１３に配置する。試薬は総てアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、および２ｍＭ ＣＨＡＰＳ）に希釈する。アッセイ当日にＢＳＡ、ＤＴＴ、およびＣＨＡＰＳをアッセイバッファーに加える。メタルチップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用い、第１８列のウェルを除く化合物プレートの総てのウェルに、５ｕｌの２５ｎＭ Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓタンパク質を加える。第１８列のウェルには代わりに５ｕｌのアッセイバッファーを入れる。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートの蓋をして３７℃で２．２５時間インキュベートする。次に、インキュベーターからプレートを取り出し、１５分間室温まで冷ます。その後、５マイクロリットルの５０ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質をプレートの総てのウェルに加え、プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させた後、４℃で１．２５時間インキュベートする。次に、プレートを１５分間室温に温めた後、１０ｕｌの検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋ Ｗ１０２４および５ｕｇ／ｍｌのＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰＣ抗体結合マウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ ＩｇＧ；両方ともＣｏｌｕｍｂｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手）を総てのウェルに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて３２０ｎｍの励起フィルターおよび６１５ｎｍと６６５ｎｍの発光フィルターを用いて読み取る。化合物応答（％阻害率）および効力（ｐＩＣ５０）を２種類の発光の比率（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）に基づいて計算した後、変換データをアッセイにおける対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下の１％ＤＭＳＯおよび対照２＝タンパク質の不在下の１％ＤＭＳＯ）に対して正規化する。データ解析は、ソフトウエアパッケージＡｂａｃｅ ＸＥ（サリー、英国）を用いて行う。阻害率％値は、下式により（変換）データ比から計算する。
１００−（１００^＊（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））
ｐＩＣ５０の計算では、Ａｂａｓｅ ＸＥは４パラメーター式を用いる。

イヌＰＫ試験
試験は総て、ＧＳＫ所内動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)による審査の後にＧＳＫの実験動物の管理、福祉および処置に関する方針(Policy on the Care, Welfare and Treatment of Laboratory Animals)に従って行った。身体検査および総血球数を含む試験前健康診断を試験に使用する前の動物に行った。試験当日にサンプル採取のために脳静脈または伏在静脈にカテーテルを一時的に留置した。投与前に動物を一晩絶食させ、血液サンプルを採取して４時間後に食物を与えた。非クロスオーバー計画を用いて静脈内溶液および経口用液の薬物動態試験を行い、投与経路につき２頭、合計４頭の雄のビーグル犬を使用した。

静脈内投与用の用量を、２０％カビトロン（商標）および５％ＤＭＳＯ中５種類までの試験化合物のカセットとして調製した。静脈内投与処方物は投与前に０．２２ミクロンのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィルターで濾過した。経口溶液用の用量は、６％カビトロン（商標）および５％ＤＭＳＯ中５種類までの化合物のカセットとして調製し、投与前に０．２２ミクロンのＶＷＲ ＰＴＦＥフィルターで濾過した。

各動物に６０分の静脈内注入または強制経口投与として１ｍｇ／ｋｇ／化合物（４ｍＬ／ｋｇ投与容量）の名義的用量を投与した。血液サンプル（各およそ０．２５ｍＬ）を脳静脈または伏在静脈から採取した。静脈内投与を受けた動物からの血液サンプルは、投与前と１５、３０、４５、６０分（注入の終了前）、静脈内注入の開始後６２、６５、７５、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、６００、および１４４０分の対象時点で採取した。経口投与を受けた動物では、血液サンプルを、投与前と強制経口投与後５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、６００、および１４４０分の対象時点で採取した。血液から遠心分離によって血漿を単離し、３０μＬアリコートを非ヘパリン処理管に移し、固体二酸化炭素上で急速冷凍し、液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により試験化合物濃度を分析するまでおよそ−８０℃で保存した。

薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．１．０によるノンコンパートメント法を用いて計算した。各動物につき総てのパラメーターを実際の血液採取時間および実際の用量を用いて計算した。推定曲線下面積（ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}）は、終末消失勾配の直線部分であると視覚的に評価される少なくとも３つの対数変換濃度の非重み付き線形回帰分析を用いて決定した。経口溶液のバイオアベイラビリティは、２頭の静脈内投与動物から得られた平均静脈内用量とＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}値を用いて非クロスオーバー様式で計算した。

行った上記のアッセイの結果を下表１にまとめる。

齧歯類と非齧歯類の２種における経口バイオアベイラビリティの実証（＞３０％）は、それがヒトにおける経口バイオアベイラビリティの信頼を与えるので、化合物の選択に使用される重要な判定基準である。バイオアベイラビリティは一般に、３０％未満と３０％超の２つのバケットに分類される。＜３０％のバイオアベイラビリティは、薬剤としての実行可能性を評価する上で有意なリスク、すなわち、ヒトにおいてバイオアベイラビリティがないと思われるシグナル伝達を表す。

当業者は、経口バイオアベイラビリティが＞１００％という値が「現実」ではなく、アッセイの変動を表すことを理解するであろう。したがって、表１のいくつかの値が１００％を超えて報告されたという事実は、そのアッセイの測定誤差および動物ごとの固有のＰＫ変動を表す。従って、ラットバイオアベイラビリティにおける約２倍の差異はそのアッセイの誤差内にあると見なされ、区別不能であることが理解されるであろう。しかしながら、イヌ経口バイオアベイラビリティにおける約５倍の差異（本発明の化合物はイヌにおいて５２％の経口バイオアベイラビリティを示したが、Ｓ異性体は１１％を示した）は、特に、構造の類似性および同等のラットバイオアベイラビリティを考えれば、明確かつ予期されない差異の結果である。

使用方法
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、メグルミン塩は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露による続発性の肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、ＡＫＩ、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症 アテローム性動脈硬化症、ＰＤ、ＡＤ、ＦＡ、ＡＬＳ、ＭＳ、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、ＦＥＣＤ、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、ＮＡＳＨ、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、高所病、ＳＣＤ、プロジェリアならびにＣＲＳを含む呼吸器および非呼吸器障害の処置において有用である。前記障害はそれを必要とする患者、特に、ヒトに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、メグルミン塩を投与することによって処置される。したがって、別の側面において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。

一つの実施態様では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、メグルミン塩は、ＣＯＰＤ、喘息（慢性喘息および急性喘息を含む）を含む呼吸器障害の処置において有用である。

一つの実施態様では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、メグルミン塩は、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症の処置において有用である。

本発明の処置方法は、治療上有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、特に、メグルミン塩を、それを必要とする患者、特に、ヒトに投与することを含んでなる。治療上「有効な量」は、そのような処置を必要とする患者に投与した場合に、本明細書に定義されているように処置を果たすのに十分な化合物の量を意味するものとする。したがって、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とする患者、例えば、ヒトに投与した場合に、ＮＲＦ２活性によって媒介される病態が軽減、緩和または予防されるようにＮＲＦ２を調節および／または活性化するのに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物の効力（ｐＩＣ_５０）、有効性（ＥＣ_５０）、および生体半減期、病態およびその重症度、処置を必要とする患者の属性（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定可能である。同様に、化合物の処置の期間および投与の時間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、処置を必要とする哺乳動物の属性（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬物動態特性）、疾患または障害およびその重症度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、やはり当業者によって決定可能である。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を処置するのに十分であるが重大な副作用を避けるのに十分低い（妥当な利益／リスク比の）化合物の量を意味する「安全かつ有効な量」で投与される。化合物の安全かつ有効な量は、選択された特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）；選択された投与経路；処置される病態；処置される病態の重症度；処置される患者の年齢、大きさ、体重、および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって決定可能であることが理解されるであろう。

本明細書で使用する場合、病態に関して「処置する」とは：（１）病態、もしくは病態の生物学的徴候の１以上の寛解または予防、（２）（ａ）病態に繋がる、もしくは病態の原因となる生物学的カスケードの１以上の部分への、または（ｂ）病態の生物学的徴候の１以上への干渉、（３）病態に関連する症状もしくは影響の１以上の軽減、または（４）病態、もしくは病態の生物学的徴候の１以上の進行の遅延を意味する。

したがって、本発明の処置方法は、本明細書に開示される疾患または病態のいずれかを予防することを含むことが理解されるであろう。

当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に引き下げるため、またはそのような病態もしくはその生物学的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を指すと理解される。

本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を指す。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与を含む。非経口投与は、腸内、経皮的な、または吸入による以外の投与経路を指し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介するものであれまたは鼻道を介するものであれ、患者の肺への投与を指す。局所的投与には、皮膚への適用ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は、１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与可能である。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期など、その化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の薬物動態特性によって異なり、当業者ならば決定することできる。加えて、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する、そのような投与計画で投与される期間を含む好適な投与計画は、当業者の知識および専門技術の範囲内で、処置される病態、処置される病態の重症度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なる。このような当業者は、投与計画への個々の患者の応答が示されれば、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に好適な投与計画が調整を必要とする場合があることをさらに理解するであろう。

典型的な一日用量は、選択された特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１日１人当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１日１人当たり１〜１００ｍｇである。ＩＶ用量は、０．１〜０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入一日用量は１０ｕｇ〜１０ｍｇ／日、好ましくは１０ｕｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０ｕｕｇ〜５００ｕｇ／日の範囲である。

加えて、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、プロドラッグとして投与してよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にｉｎ ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下のうちの１以上を行うことが可能となる：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の作用発現の改変；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の作用期間の改変；（Ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の溶解度の改変；および（ｅ）化合物で直面する副作用またはその他の欠点の克服。プロドラッグの作製に用いられる典型的な機能的誘導体としては、ｉｎ ｖｉｖｏにて化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾が挙げられる。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の作製を含むそのような修飾は当業者に周知である。

組成物
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、必ずしも必要ではないが通常、患者への投与前に医薬組成物へと処方される。したがって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、続いて、粉末またはシロップなどとともに患者に与えることができるバルク形態で調製および包装されてよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位投与形で調製および包装されてよく、ここで、各物理的に別個の単位は安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有する。単位投与形として調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。

本発明の医薬組成物は一般に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のみを含有する。加えて、本発明の医薬組成物は場合により、１以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでなり得る。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形態または稠度の付与に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した場合に、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるよう、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、当然のことながら、各賦形剤は、それを薬学的に許容可能なものとするに十分に高い純度でなければならない。

本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形で処方される。例えば、投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。

好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択された特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択してもよい。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の作製を容易とするそれらの能力のために選択されてよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の作製を容易とするそれらの能力のために選択されてよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者への投与後にある器官もしくは身体部分から別の器官もしくは身体部分への本発明の化合物の運搬または輸送を容易とするそれらの能力のために選択されてよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるそれらの能力のために選択されてよい。

好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：静菌剤、溶質、噴射剤、増粘剤、希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を果たす場合があり、処方物中に存在する賦形剤の量、および処方物中に存在するその他の成分に応じて別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。

当業者は、本発明で使用するために適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択することを可能とする当技術分野の知識および技能を持っている。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のうちのいくつかがRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

一つの側面において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなってよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなってよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなってよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

別の側面において、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む患者への非経口投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、およびその処方物を意図されるレシピエントの血液と等張とする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含有し得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。処方物は単位用量容器または多用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を添加するだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒、および錠剤から調製され得る。

別の側面において、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入されてよい。

吸入による肺への送達のためのドライパウダー組成物は一般に、微粉末としての本発明の化合物を微粉末としての１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に好適な薬学的に許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖類、二糖類、および多糖類が含まれる。

本発明において使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば、ラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施態様において、各カプセル剤、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従う用量の組成物を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される総ての装置を含め、組成物の単位用量送達または多用量送達に意図されるものを含み得る。一例として、多用量送達の場合、処方物は前計量（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（商標）、英国特許第２２４２１３４号、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号参照、もしくはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、英国特許第２１７８９６５号、同第２１２９６９１号および同第２１６９２６５号、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）、または使用時計量が可能である（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、欧州特許第６９７１５号、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例はＲｏｔａｈａｌｅｒ（英国特許第２０６４３３６号）である。一つの実施態様では、Ｄｉｓｋｕｓ（商標）吸入装置は、その長さに沿って間隔をおいて配置された複数の凹部を有するベースシートと、それに対して、各容器が中に所望により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに化合物を含有する吸入可能な処方物を含む複数の容器を画定するように剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。剥離可能なシールは工作シールであり、一つの実施態様では、工作シールは、気密シールである。好ましくは、このストリップは、ロール状に巻かれるのに十分柔軟である。リッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いに封止されない先端部を有し、それらの先端部の少なくとも１つは巻き取り部材に接着されて構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間の工作シールは、それらの全幅に及ぶ。リッドシートは好ましくは、ベースシートの最初の末端から長手方向にベースシートから剥離し得る。

ドライパウダー組成物はまた、組成物の２つの異なる成分の個別収容を可能とする吸入装置で提供してもよい。したがって、例えば、これらの成分は同時に投与されるが、例えば、個別に、例えば国際公開第０３／０６１７４３ Ａ１号、同第２００７／０１２８７１ Ａ１号および／または同第２００７／０６８８９６号に記載されるような別個の医薬組成物として保存される。一つの実施態様では、成分の個別収容を可能とする吸入装置は、２本の剥離可能なブリスターストリップを有する吸入装置であり、各ストリップは、長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器に前計量用量を含有する。前記デバイスは、装置が作動される度に、各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップの新たに露出した各用量が、装置のマウスピースと連絡するマニホールドと隣接するような位置にブリスターを置く内部インデックス機構を有する。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は、同時に、その関連するポケットからマニホールド中へ吸い出され、マニホールドを介して患者の気道へ飛沫同伴する。異なる成分の個別収容を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。さらに、吸入装置の様々な構造が、同時送達の他、装置からの医薬組成物の逐次または個別送達を提供する。

エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は当業者に公知である。

エアロゾルは、一般に多用量吸入器とともに使用される、処方物の物理的安定性を改善するため、バルブ性能を改善するため、溶解度を改善するため、または味を改善するための、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤などの薬学的に許容可能な付加的賦形剤を含有してよい。

本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に送達することもできる。噴霧化に使用される溶媒または懸濁化剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物などの任意の薬学的に許容可能な液体であり得る。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩などの両有機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは有機塩、例えば、カリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩または有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などがこの目的で使用可能である。

他の薬学的に許容可能な賦形剤も懸濁液または溶液に添加可能である。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩などの錯化剤；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独でまたは一緒に使用することができる。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩などの保存剤も添加可能である。界面活性剤は、特に懸濁液の物理的安定性を改善するために添加可能である。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療において有用であり得る１以上の他の薬剤；例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエン調節剤（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗剤（例えば、β−２インテグリン拮抗剤）、アデノシンＡ２ａ作動剤、メディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗剤、ＤＰ２拮抗剤、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗剤、β−２作動剤）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体調節剤、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗剤、その他のサイトカイン／ケモカイン作動剤または拮抗剤、ＴＬＲ作動剤および類似の薬剤）と併用可能であり得る。

この化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助する薬剤とも併用可能である。

この化合物はまた、糖尿病の薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。

この化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。

本発明の一つの実施態様は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の治療成分は、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特徴、例えば溶解度を最適化するために、塩の形態で、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物として使用され得ることが当業者には明らかであろう。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用され得ることも明らかであろう。

前記に言及した組合せは、好都合には、医薬処方物の形態で使用するために提供されてよく、したがって、上記に定義した組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様を表す。本明細書で使用する場合、「担体」または「薬物担体」は、薬物投与の選択性、有効性、および／または安全性の改善を果たす薬物送達の過程で使用される任意の基剤である。薬物担体は主として、体循環への薬物の放出を制御するために使用される。

このような組合せの個々の化合物は、個別のまたは合わせた医薬処方物として逐次にまたは同時に投与することができる。一つの実施態様では、個々の化合物は、合わせた医薬処方物として同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。

したがって、本発明は、さらなる側面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。

以下、本発明を下記の実施例を参照することによって説明するが、これらの実施例は単に例示であって、本発明の範囲の限定と解釈されるべきでない。温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て、利用可能な最高純度であり、反応は総て、必要であれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ_２）雰囲気中、無水条件下で行う。

ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーはいずれもシリカゲル２３０−４００、１００−２００および６０−１２０で行った。本出願において精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）システムは、Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）精製は、充填済みシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍによる検出器、および様々な溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。

分析的ＨＰＬＣは、ＡｇｉｌｅｎｔシステムもしくはＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣを２９９６ ＰＤＡ検出器とともに、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳもしくはＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２９０をＰＤＡとともに用いて行うか、またはＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、代わりにＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８カラムにて、０．１％ギ酸改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ_３ＣＮおよび水勾配とともに逆相クロマトグラフィーを用いて行い、塩基性条件は、塩基性改質剤、通常は、アンモニア溶液でｐＨを１０に調整した水中５ｍＭ重炭酸アンモニウムまたは１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。この化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣシステムをＵＶ２１４ｎｍ波長検出および０．０２％ＴＦＡで酸性化したＨ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮ勾配溶出（１．９分で４〜９５％）とともに使用するＬＣＭＳによって分析した。逆相カラムは、５０℃での２．１×２０ｍｍ Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８（１．９ｕ粒子）であった。シングル四重極ＭＳ検出器は、陽イオンで作動させるＳｃｉｅｘ １５０ＥＸまたはＷａｔｅｒｓ ＺＱのいずれかであった。あるいは、ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極、Ｗａｔｅｒｓ ３１００シングル四重極、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ ＳＱＤまたはＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０シングル四重極ＬＣ−ＭＳ装置のいずれかを用いて測定した。この化合物は、０．０２％または０．１％ＴＦＡなどの低パーセンテージの酸性改質剤を含むＣＨ_３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、Ｌｕｎａ Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８および／またはＺｏｒｂａｘ Ｃ１８を使用して分析される。

分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出とともに使用して行った。様々なキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＩＧ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、Ｃ２、ＡＳ、ＯＪ、ＣＣＬ４を精製において使用した。これらの化合物を、超臨界流体ＣＯ_２ならびにＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、およびこれらの溶媒の組合せなどの補助溶媒を化合物の選択性に基づいて種々の比率で用いて溶出させる。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ_４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。

セライト（商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）は、官能基化シリカゲルベースの吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｃｏｒｐ．，スウェーデンの登録商標である。

核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００もしくはＢｒｕｃｋｅｒ ＤＰＸ４００分光計またはＶａｒｉａｎ ＭＲ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＨＣｌ_３−ｄはジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ_６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ_２Ｃｌ_２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ百万分率（δ）で報告され、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ_３中ＣＨＣｌ_３）中の残存プロトンシグナルに対して較正される。ＮＭＲデータの省略形は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝見かけの、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されるＮＭＲ結合定数を示す。

マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器にて、一般に高い吸光度設定を用いて行った。

ポリマーベースの官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムは、化合物の後処理の一部として使用することができる。「アミン」カラムまたはカートリッジは、酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するために使用される。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ_２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃから入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジが含まれる。

実施例１：（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
１（ａ）：（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール

還流冷却器を備えた丸底フラスコに、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（２６．０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２８．１ｇ、４３３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム （２３．１５ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、次いで、エタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残った水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール（１９．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を得た。¹H NMR (CHCl₃-d) δ: 3.64-3.76 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 0.90-1.06 (m, 3H)

１（ｂ）：（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール

エタノール（２５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール（１９．８０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を水素雰囲気下に７２時間置いた。さらなる１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を２４および４８時間時点で加えた。この反応混合物をセライトで濾過した後、減圧下で蒸発させ、淡黄色油状物（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。¹H NMR (CHCl₃-d) δ: 3.43 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (br. s., 3H), 2.52 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 3H)。

１（ｃ）：（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール

メタノール（１５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（３．７０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロピコリンアルデヒド（４．６７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸マグネシウム（４．５０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。この濾液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４１３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残った水相を酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％／３：１酢酸エチル：エタノール／ヘキサン）により精製し、黄色油状物（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（５．３ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を得た¹H NMR (CHCl₃-d) δ: 8.36-8.45 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 3H)。LC-MS: m/z 199.2 (M+H)⁺

１（ｄ）：２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル

ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（５．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却して深紅の溶液を得た。Ｂｏｃ無水物（６．０９ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（４×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、橙色の油状物２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.17 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.49-4.76 (m, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.47-3.74 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.36 (br. s., 4H), 1.25 (s, 5H), 0.96-1.07 (m, 3H)。LC-MS: m/z 279.2 (M+H)⁺。

１（ｅ）：（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩

室温で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（３×）と共沸させ、クリーム色の固体（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（３．５５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 9.95-10.36 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.05 (m, 3H)。LC-MS: m/z 179.2 (M+H)⁺

１（ｆ）：（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール

テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（１００ｇ、４６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。ＴＨＦ中２Ｎボラン−硫化メチル錯体（３０２ｍＬ、６０５ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して９０分かけて滴下した。この反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（２００ｍｌ）で急冷し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をジエチルエーテル（１Ｌ）と１Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）とで分液した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、軟らかい黄色固体（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（９７ｇ、４８２ｍｍｏｌ、収率１０４％）を得た。¹H NMR (CHCl₃-d) δ: 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (br. s., 1H)。LC-MS: m/z 183.0 (M-OH)⁺

１（ｇ）：４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン

テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中、鉱油中６０％水素化ナトリウム（２４．８３ｇ、６２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（９６ｇ、４７７ｍｍｏｌ）の溶液を９０分かけて滴下した後、１５分間撹拌した。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（７１．５ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。得られたものを室温に温め、２４時間撹拌した。３時間後、この反応混合物にＤＭＦ（２００ｍｌ）を加えた。２４時間後、ピペラジン（８．２３ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、水（２００ｍｌ）で急冷した後、ジエチルエーテル（１．５Ｌ）および水（１Ｌ）で希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×５００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色の油状物４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１４５ｇ、４５１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 4.48 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS: m/z＝319.0 (M+H)⁺

１（ｈ）：Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン

１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（５０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５０ｍＬ）および水中４０％メタンアミン（９８ｍＬ、１１２８ｍｍｏｌ）に溶かした。この反応混合物を８時間加熱還流した後、再び室温に冷却した。この反応混合物を濾過し、橙色の固体Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（４７．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H)。LC-MS: m/z 167.2 (M+H)⁺

１（ｉ）：４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン

Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（４７．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶かした。この混合物を５℃に冷却した。１５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かしたＮ−ブロモスクシンイミド（５１．３ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して滴下し、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、濾過し、橙色の固体４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（７３．５ｇ、３００ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 245.0 (M+H)⁺

１（ｊ）：４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン

０℃で、酢酸（５００ｍＬ）およびエタノール（５００ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（７８．４ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（８９ｇ、１６００ｍｍｏｌ）、次いで２Ｎ ＨＣｌ（３２０ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮して大部分のエタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（８００ｍｌ）および水（８００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機抽出液を水（５００ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、赤色油状物４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（６７ｇ、３１１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.48-4.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS: m/z＝215.2 (M+H)⁺

１（ｋ）：５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１．５ｍＬ、４６７ｍｍｏｌ、９０％テクニカルグレード）およびテトラフルオロホウ酸（９７ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ、４８％水溶液）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶かし、０℃に冷却した。次に、アセトニトリル（２００ｍｌ）およびテトラフルオロホウ酸（９７ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ、４８％水溶液）の溶液に溶かした４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（６７ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が５℃を超えないようにゆっくり滴下した。この反応混合物を５℃で２時間、次いで室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（４Ｌ）中、水酸化ナトリウム（１００ｇ、２５００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注いだ。この溶液が飽和に達するまで塩化ナトリウムを加えた。生じた固体を濾取し、水（２×３Ｌ）で洗浄し、風乾し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色固体５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６１ｇ、２６７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.66 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。LC-MS: m/z＝226 (M+H)⁺

１（ｌ）：（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル

５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１００ｇ、４４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）の溶液を３０分間窒素でパージした。トリ−ｏ−トリルホスフィン（２７．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９．９５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８４ｇ、１３３０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍＬ、８８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出液を水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗暗色固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、淡褐色固体（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９．３ｇ、収率８９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.89-8.00 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 6.54 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: m/z 274.2 [M+H]⁺

１（ｍ）：（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸

ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｇ、３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、冷トリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、クロロホルムと共沸させた。生じた固体をジエチルエーテル中で摩砕し、ベージュ色の固体（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（８０ｇ、３６８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.90-8.02 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.55 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) LC-MS: m/z 218.2 [M+H]⁺

１（ｎ）：（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン

テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中、（Ｅ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（８２ｇ、３７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１３１ｍＬ、９３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−２５℃に冷却し、塩化ピバロイル（４６ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間−２５℃で撹拌した。塩化リチウム（１７．５２ｇ、４１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５８．８ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。この混合物を−２５℃に冷却し、塩化ピバロイル（１２ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１時間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、次いで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１８ｍｌ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、５％ＮａＨＳＯ_３（１Ｌ）で洗浄した。生じた固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡黄色固体（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０４．３９ｇ、２８８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.05 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.71-7.88 (m, 3H), 7.30-7.45 (m, 5H), 5.61 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 2.78 (s, 3H)。LC-MS: m/z 363.2 [M+H]⁺

１（ｏ）：（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン

マグネシウム（４．８７ｇ、２００ｍｍｏｌ）とヨウ素（０．１４１ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の混合物を５分間７５℃に加熱した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（５０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて少量ずつ加え、この混合物を還流下で１時間撹拌した後、室温に冷却して溶液Ａを得た。別に、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（１６．００ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物を−４０℃に冷却し、硫化ジメチル（４１．１ｍＬ、５５６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−４０℃で２５分間撹拌した。冷却した溶液Ａを、温度を−３５〜−４５℃の間に維持しながら１時間かけて滴下した。この反応混合物を−２０℃に温めた後、（Ｓ，Ｅ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２０．１５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌した後、−１０℃に温め、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を酢酸エチル（１．５Ｌ）に加え、層を分離した。有機抽出液を水（４×５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色泡沫（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２４．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.56 (m, 1H), 7.41 (d, m 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.82-6.89 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 605.2 [M+H]⁺

１（ｐ）：（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル

エタノール（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２．１４０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化マグネシウム（１．６２９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４時間撹拌した。さらなる臭化マグネシウム（０．８１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生じた白色沈澱を回収し、エタノールで洗浄し、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．４６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.56-7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.39 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.01 (m, 3H)。LC-MS: m/z＝488.2 [M+H]⁺

１（ｑ）：（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル

ジクロロメタン（７００ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（５３．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３５ｍＬ）を加え、この反応混合物を０℃に冷却した。ＤＤＱ（３７．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）およびジクロロメタン（７５０ｍｌ）で希釈した後に濾過した。濾液を分離し、水層をジクロロメタン（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、橙色の油状物（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパノエート（３８．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.55-7.63 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.07-3.21 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.03 (m, 3H)。LC-MS: m/z＝368.2 [M+H]⁺

１（ｒ）：（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノエート

クロロホルム（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１０．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４．０１ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、共沸させた（３×クロロホルム）。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（７．６７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．３６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間６０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色泡沫（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパノエート（１３．７６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.17 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.77-3.97 (m, 5H), 3.52 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.43-1.57 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.01 (m, 3H), 0.91 (m, 3H)。LC-MS: m/z＝528.4 [M+H]⁺

１（ｓ）：（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸

メタノール（３５０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（２３．００ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０．４４ｇ、４３６ｍｍｏｌ）、次いで水（３５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を７５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶かし、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌ、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調整した。生じた沈澱を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて灰白色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ ３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製して白色固体を得、これを真空下で乾燥させ、クリーム色の固体（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（１６．２９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.14 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.77-3.98 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.93-3.11 (m, 2H), 2.69-2.92 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 500.3 [M+H]⁺

実施例２：（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩

メチルイソブチルケトン（１０４ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸（１０．３７ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０．４ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール（４．０５ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール（１５０ｍＬ）から結晶化させ、白色固体（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩（１０．９６ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。LC-MS: m/z 500.3 [M+H]⁺。¹H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.89 (m, 3H)。値はＤＭＳＯ中でのＣＡＳＳ ＮＭＲレポートから使用。ＯＨ／ＮＨが視認されることが理解されるであろう。

結晶化：
Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折装置にて、Ｎｉフィルターを通したＣｕ Ｋａ（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射線とステップサイズ０．０２°２θおよびＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ ＴＭ ＲＴＭＳ（Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔｒｉｐ）検出器を用いて取得した。入射ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５°）、０．０４ラッドソーラースリット、散乱防止スリット（０．２５°）、および１０ｍｍビームマスク。回折ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５°）および０．０４ラッドソーラースリット。サンプルをゼロバックグラウンドＳｉウエハー上に平坦に載せた。実施例２の化合物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、表２に見られる以下の代表的なピークを有する。

Claims (10)

1. （Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
2. （Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸，（−）−１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール塩である化合物。
3. 請求項１または２の化合物と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
4. ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露による続発性の肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、ＡＫＩ、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、糖尿病性心筋症 アテローム性動脈硬化症、ＰＤ、ＡＤ、ＦＡ、ＡＬＳ、ＭＳ、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、ＦＥＣＤ、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、ＮＡＳＨ、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線暴露による免疫抑制、子癇前症、高所病、ＳＣＤ、プロジェリアおよびＣＲＳを含む呼吸器および非呼吸器障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
5. 前記化合物が経口投与される、請求項４に記載の方法。
6. 前記化合物が静脈内に投与される、請求項４に記載の方法。
7. 前記化合物が吸入により投与される、請求項４に記載の方法。
8. 前記疾患が高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全または糖尿病性心筋症である、請求項４に記載の方法。
9. 前記疾患が心不全である、請求項８に記載の方法。
10. 療法において使用するための請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。