KR102035373B1

KR102035373B1 - 아픽사반 액체 제제

Info

Publication number: KR102035373B1
Application number: KR1020157007276A
Authority: KR
Inventors: 쉐리프 이브라힘 파라그 바다위; 수잔 룸
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스퀴브 홀딩스 아일랜드 언리미티드 컴퍼니; 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2012-09-26
Filing date: 2013-09-26
Publication date: 2019-10-22
Also published as: US20160263097A1; SG10201702048VA; CN104736142A; AU2013323435A1; WO2014052678A1; AU2013323435A8; US10016362B2; SG11201501743UA; CN104736142B; MX2015003393A; JP2015531377A; CA2885899A1; EP2900217A1; PH12015500590A1; JP6248112B2; AU2013323435B2; RU2015115127A; MY179191A; BR112015005995A2; PH12015500590B1

Abstract

아픽사반 액체 제제가 제공된다. 또한, 아픽사반 액체 제제를 투여하는 방법이 제공된다.

Description

아픽사반 액체 제제 {APIXABAN LIQUID FORMULATIONS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2012년 9월 26일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/705,943 및 2013년 3월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/773,032를 우선권 주장하며, 이들 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 아픽사반 제약 제제에 관한 것이다. 특히, 이는 아픽사반 액체 제제에 관한 것이다.

아픽사반은 하기 구조를 갖는 공지된 화합물이다.

아픽사반에 대한 화학 명칭은 4,5,6,7-테트라히드로-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드 (CAS 명칭) 또는 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드 (IUPAC 명칭)이다.

아픽사반은 미국 특허 번호 6,967,208에 및 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0087978 및 2013/0045245에 기재되어 있으며, 이들은 모두 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 아픽사반은 인자 Xa 억제제로서 유용성을 가지며, 항혈전제의 사용을 필요로 하는 다양한 적응증에서, 예컨대 선택적 고관절 또는 슬관절 수술 후의 환자 및 심방 세동에서의 졸중 예방에서 경구 투여를 위해 또는 정맥 혈전증의 치료를 위해 개발되고 있다.

액체 제제는 고체 투여 형태를 삼킬 수 없는 소아 집단 및 성인에서의 아픽사반의 투여를 위해 중요하다.

아픽사반 및 비히클을 포함하는 액체 제제가 본원에 개시되어 있다. 이 비히클 중 아픽사반의 용해도는 0.50 mg/mL 이상일 수 있다.

비히클은 물, 및 비-이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제, 친수성 중합체, 에탄올, 다가 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 가용화제를 포함할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 액체 제제는 경구 투여 및/또는 투여 시린지를 사용하는 경비위관 및/또는 위루관을 통한 투여에 적합하다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 혈전색전성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 아픽사반 및 비히클을 포함하는 액체 제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료하는 방법이다.

도 1a 및 1b는 실시예 5에서의 맛 평가 방법을 기재하고 있다.
도 2a 및 2b는 실시예 5에서의 맛 평가 연구의 결과를 보여준다.
도 3은 (A) 아픽사반 정제 및 (B) 본 발명의 한 실시양태의 아픽사반 경구용 액체 제제의 평균 아픽사반 혈장 농도-시간 프로파일 (오차 막대는 +1 표준 편차를 나타냄)이다 (연구 1).
도 4는 (A) 경구 시린지를 통해 구강에 의해 투여된 본 발명의 한 실시양태의 아픽사반 경구용 액체 제제, (B) NGT를 통해 투여된 본 발명의 한 실시양태의 아픽사반 경구용 액체 제제 직후에 NGT를 통해 D5W 60 mL, 및 (C) NGT를 통해 투여된 본 발명의 한 실시양태의 아픽사반 경구용 액체 제제 직후에 NGT를 통해 영아용 조제식 60 mL의 평균 아픽사반 혈장 농도-시간 프로파일이다 (연구 2).
도 5는 (A) 경구로 투여된 본 발명의 한 실시양태의 아픽사반 경구용 액체 제제, (B) 부스트 플러스(Boost Plus) 후 투여된 본 발명의 한 실시양태의 아픽사반 경구용 액체 제제, 및 (C) NGT를 통해 투여된 분쇄 아픽사반 정제의 평균 아픽사반 혈장 농도-시간 프로파일 (오차 막대는 +1 표준 편차를 나타냄)이다 (연구 3).

아픽사반의 낮은 수용해도 (0.04 mg/mL)는 아픽사반의 액체 제제의 개발에 대한 주요 장애물이다. 광범위한 용해도 연구는 저용량 농도를 지원하는 비히클을 확인하기 위해 수행되었다.

경구용 액체 제제 중 아픽사반의 0.4 mg/mL 농도가 허용되는 부피 범위, 예를 들어 0.10 mL 내지 12.5 mL를 갖는 0.04 mg 내지 5.0 mg의 목적하는 투여량 범위를 적절하게 지지하는 것으로 결정되었으며, 이는 표적 환자 집단에서 정확하게 측정되고 편리하게 투여될 수 있다. 광범위한 용해도 연구는 0.4 mg/mL 농도를 지지하는 비히클을 확인하기 위해 수행되었다. 실온 (15-25℃)에서 0.50 mg/mL 이상의 아픽사반의 최소 용해도는 0.4 mg/mL 표적 농도에서 강건한 제제를 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 아픽사반 경구용 액체 제제가 주위 저장에 적합한 것이 바람직하기 때문에, 이 용해도는 제제가 환자에 의한 배송 및 취급 동안 노출될 수 있는 온도 범위 내에서 아픽사반을 용해된 상태로 유지하는 것을 돕는다.

공-용매 및 계면활성제는 아픽사반의 상기 언급된 표적 용해도가 달성될 수 있지 결정하기 위해 가용화제로서 평가되었다. 특히, 제약 제품에서의 사용에 허용되는 가용화제를 평가하였다. 또한, 제제 중의 주어진 가용화제의 농도는 바람직하게는 조절 지침 및 부형제 안전성 문헌에 따른 부형제의 1일 섭취 허용량을 초과하지 않았다.

공-용매 및 계면활성제의 다수의 조합이 평가되었지만, 목적하는 용해도를 제공하지는 않았다. 참조 실시예 1-4는 계면활성제 및 공-용매의 조합과 함께 시험된 몇몇 비히클이며, 이들은 0.50 mg/mL 이상의 비히클 중 아픽사반의 용해도를 생성하지는 않았다. 이들 참조 실시예는 표 3에 요약된다.

특정한 가용화제 및/또는 계면활성제가 0.50 mg/mL 이상의 비히클 중 아픽사반의 용해도를 제공하는 비히클에 대해 바람직하다는 것이 본 발명에 이르러 결정되었다. 이 바람직한 비히클은 물, 및 비-이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제, 친수성 중합체, 에탄올, 다가 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 가용화제를 포함한다. 상기 어구 "2종 이상의 가용화제"는, 예를 들어, 비-이온성 계면활성제 및 친수성 중합체가 존재할 수 있다는 것을 의미하지만, 이는 또한 예를 들어, 2종의 상이한 이온성 계면활성제가 어구 "2종 이상의 가용화제"에 따르는 것임을 의미한다. 따라서, 2종 이상의 비-이온성 계면활성제, 2종 이상의 이온성 계면활성제, 2종 이상의 친수성 중합체, 2종 이상의 다가 알콜, 2종 이상의 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 2종 이상의 탄수화물은 2종 이상의 이러한 가용화제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 비히클은 1종 초과의 유형의 가용화제를 포함한다.

따라서, 액체 제제는 바람직하게는 아픽사반 및 비히클 (이는 물, 및 비-이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제, 친수성 중합체, 에탄올, 다가 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 가용화제를 포함함)을 포함하고, 비히클 중 아픽사반의 용해도는 0.50 mg/mL 이상이다. 보다 바람직하게는, 비히클 중 아픽사반의 용해도는 실온 (15-25℃)에서 0.51 mg/mL 이상; 보다 더 바람직하게는, 0.52 mg/mL 이상; 보다 더 바람직하게는, 0.53 mg/mL 이상; 보다 더 바람직하게는, 0.54 mg/mL 이상; 보다 더 바람직하게는, 0.55 mg/mL 이상; 보다 더 바람직하게는, 0.56 mg/mL 이상; 보다 더 바람직하게는, 0.57 mg/mL 이상; 보다 더 바람직하게는, 0.58 mg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는, 0.59 mg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는, 0.60 mg/mL 이상이다.

비히클 중 아픽사반의 용해도는, 예를 들어 약 0.60 mg/mL 내지 약 0.8 mg/mL, 약 0.60 mg/mL 내지 약 0.75 mg/mL, 또는 약 0.70 mg/mL 내지 약 0.74 mg/mL일 수 있다.

바람직하게는, 액체 제제 중에 존재하는 아픽사반의 90 wt% 이상; 보다 바람직하게는, 91 wt% 이상; 보다 더 바람직하게는, 92% 이상; 보다 더 바람직하게는, 93% 이상; 보다 더 바람직하게는, 94 wt% 이상; 보다 더 바람직하게는, 95 wt% 이상; 보다 더 바람직하게는, 96 wt% 이상; 보다 더 바람직하게는, 97 wt% 이상; 보다 더 바람직하게는, 98 wt% 이상; 보다 더 바람직하게는, 99 wt% 이상; 보다 더 바람직하게는, 99.5 wt% 이상; 보다 더 바람직하게는 100 wt%가 비히클 중에 용해된다.

아픽사반의 용해도는 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 비히클의 여과된 샘플 중 아픽사반의 농도가 평형 농도에 도달하고, 시간에 따른 추가적 변화를 보이지 않을 때까지, 과량의 아픽사반을 비히클과 충분한 시간 동안 혼합함으로써 용해도를 측정할 수 있다. 이러한 평형 농도는 본원에 언급된 바와 같은 비히클 중 아픽사반의 용해도를 나타낸다.

본 발명의 한 실시양태에서, 비히클 중 물 함량은 비히클의 약 20% w/w 내지 약 30% w/w, 보다 바람직하게는, 약 23% w/w 내지 약 27% w/w, 보다 더 바람직하게는, 약 23.5% w/w 내지 약 26% w/w이고; 비히클 중 비-이온성 계면활성제 함량은 비히클의 약 11% w/w 내지 약 14% w/w, 보다 바람직하게는, 11.5% w/w 내지 약 13.5% w/w, 보다 더 바람직하게는, 약 12% w/w 내지 약 13% w/w이고; 비히클 중 이온성 계면활성제 함량은 비히클의 0% w/w 내지 약 1% w/w, 보다 바람직하게는, 약 0.2% w/w 내지 약 0.8% w/w, 보다 더 바람직하게는, 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w이고; 비히클 중 친수성 중합체 함량은 비히클의 약 1% w/w 내지 약 6% w/w, 보다 바람직하게는, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w, 보다 더 바람직하게는, 약 2.2% w/w 내지 약 4.2% w/w이고; 비히클 중 다가 알콜 함량은 비히클의 약 31% w/w 내지 약 37% w/w, 보다 바람직하게는, 약 32% w/w 내지 약 36% w/w, 보다 더 바람직하게는, 약 33% w/w 내지 약 35% w/w이고; 비히클 중 폴리에틸렌 글리콜 함량은 비히클의 약 4% w/w 내지 약 6% w/w, 보다 바람직하게는, 약 4.5% w/w 내지 약 5.5% w/w, 보다 더 바람직하게는, 약 4.8% w/w 내지 약 5.2% w/w이고; 비히클 중 탄수화물 함량은 비히클의 약 18% w/w 내지 약 22% w/w, 보다 바람직하게는, 약 19% w/w 내지 약 21% w/w, 보다 더 바람직하게는, 약 19.8% w/w 내지 약 20.2% w/w이다.

바람직하게는, 비히클은 비-이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제, 친수성 중합체, 에탄올, 다가 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 탄수화물로부터 선택된 2종 이상의 가용화제를 함유한다.

본원에 언급된 바와 같은 비-이온성 계면활성제는, 액체의 표면 장력을 감소시켜 이에 따라 이것이 고체를 발포시키거나 습윤화시키도록 하는 비-이온화가능한 표면-활성 작용제이다. 아픽사반 액체 제제에 사용될 수 있는 비-이온성 계면활성제의 비제한적 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 마크로골 15 히드록시스테아레이트이다. 폴리소르베이트의 비제한적 예는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80이다. 폴록사머의 비제한적 예는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407이다. 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체의 비제한적 예는 폴리옥실 35 피마자 오일 및 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일이다. 폴리옥시글리세리드의 비제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴산/카프르산 글리세리드이다.

본원에 언급된 바와 같은 이온성 계면활성제는, 액체의 표면 장력을 감소시켜 이에 따라 이것이 고체를 발포시키거나 습윤화시키도록 하는 이온화가능한 기(들)를 갖는 표면-활성 작용제이다. 아픽사반 액체 제제에 사용될 수 있는 이온 계면활성제의 비제한적 예는 소듐 라우릴 술페이트 및 도큐세이트 소듐이다.

본원에 언급된 바와 같은 친수성 중합체는 많은 보다 작은 단위의 첨가에 의해 유래되는 고분자량의 화합물이며, 이는 물에 대한 강한 친화도를 갖는다. 아픽사반 액체 제제에 사용될 수 있는 친수성 중합체의 비제한적 예는 포비돈 (예를 들어, 포비돈(Povidone) K25 또는 29/32), 코포비돈, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.

본원에 언급된 바와 같은 다가 알콜은 1개 초과의 히드록실 기를 갖는 화합물이다. 아픽사반 액체 제제에 사용될 수 있는 다가 알콜의 비제한적 예는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 만니톨이다.

본원에 언급된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜은 에틸렌 옥시드 및 물의 반응에 의해 형성된 에틸렌 글리콜의 중합체이다. 아픽사반 액체 제제에 사용될 수 있는 폴리에틸렌 글리콜의 비제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400이다.

본원에 언급된 바와 같은 탄수화물은 폴리히드록시 알데히드 또는 폴리히드록시 케톤인 한 부류의 유기 화합물이다. 아픽사반 액체 제제에 사용될 수 있는 탄수화물의 비제한적 예는 프룩토스, 수크로스 및 락토스이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 액체 제제 중 비히클은 비히클의 0% w/w 내지 약 30% w/w, 보다 바람직하게는, 약 15% w/w 내지 약 25% w/w의 글리세린; 비히클의 0% w/w 내지 약 20% w/w, 보다 바람직하게는, 약 7% w/w 내지 약 20% w/w의 프로필렌 글리콜; 비히클의 0% w/w 내지 약 20% w/w, 보다 바람직하게는, 약 2% w/w 내지 약 7% w/w의 폴리에틸렌 글리콜; 비히클의 0% w/w 내지 약 20% w/w, 보다 바람직하게는, 약 5% w/w 내지 약 18% w/w의 폴리소르베이트; 비히클의 0% w/w 내지 약 7% w/w, 보다 바람직하게는, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w의 포비돈; 비히클의 0% w/w 내지 약 30% w/w, 보다 바람직하게는, 약 15% w/w 내지 약 25% w/w의 소르비톨; 비히클의 0% 내지 약 2%, 보다 바람직하게는, 약 0.25% w/w 내지 약 1% w/w의 소듐 라우릴 술페이트; 비히클의 0% w/w 내지 약 7% w/w, 보다 바람직하게는, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w의 코포비돈; 비히클의 0% w/w 내지 약 7% w/w, 보다 바람직하게는, 약 2% w/w 내지 약 7% w/w의 폴록사머; 비히클의 0% w/w 내지 약 30% w/w, 보다 바람직하게는, 약 15% w/w 내지 약 25% w/w의 프룩토스, 및 비히클의 0% w/w 내지 약 30% w/w, 보다 바람직하게는, 약 15% w/w 내지 약 25% w/w의 수크로스를 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 액체 제제 중 비히클은 비히클의 약 20% w/w의 글리세린; 비히클의 약 14% w/w의 폴리에틸렌 글리콜; 비히클의 약 5% w/w의 폴리에틸렌 글리콜 400; 및 비히클의 약 12.5% w/w의 폴리소르베이트 80을 포함한다.

바람직한 가용화제 및 그의 바람직한 농도 범위는 표 1에 제시한다.

<표 1> 바람직한 가용화제 및 비히클 중 농도 범위 (비히클의 w/w)

이들 가용화제에 대한 보다 바람직한 농도 범위는 표 2에 제시한다.

<표 2> 비히클 중 보다 바람직한 농도 범위 (비히클의 w/w)

본 발명의 한 실시양태에서, 액체 제제는 액체 제제의 약 0.034% w/w의 아픽사반; 액체 제제의 약 20% w/w의 글리세린; 액체 제제의 약 14% w/w의 프로필렌 글리콜; 액체 제제의 약 5% w/w의 폴리에틸렌 글리콜 400; 액체 제제의 약 12.5% w/w의 폴리소르베이트 80; 액체 제제의 약 4% w/w의 포비돈 K25; 액체 제제의 약 0.5% w/w의 소듐 라우릴 술페이트; 및 액체 제제의 약 20% w/w의 프룩토스를 포함한다.

본 발명에 따른 액체 제제는 또한 향미제, 감미제, 보존제, 완충제 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 향미제의 비제한적 예는 오렌지 향미제 (웅게러(Ungerer) #FN924로서 상업적으로 입수가능함), 체리, 딸기, 버블검, 포도 및 과일 펀치 향미제이다. 감미제의 비제한적 예는 수크랄로스, 아스파르탐, 아세술팜 포타슘, 사카린 소듐, 수크로스, 프룩토스 및 고 프룩토스 옥수수 시럽이다. 보존제의 비제한적 예는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 소르브산이다. 완충제의 비제한적 예는 시트레이트 완충제, 아세테이트 완충제 및 포스페이트 완충제이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 액체 제제는 경구 투여에 적합하다. 대안적으로 또는 추가로, 액체 제제는 투여 시린지를 사용하는 경비위관 (NGT) 및/또는 위루관 (G-관)을 통한 투여에 적합하다. 임상 상황에서, 덱스트로스 5% (D5W)는 수액 제한을 갖지 않는 영아에서 NGT를 플러싱하기 위해 사용될 수 있고, 반면 영아용 조제식은 수액 제한을 갖는 영아에서 사용될 수 있다. 고체 투여 형태를 삼킬 수 없는 성인을 위해, 경장 음식이 투여될 수 있다.

바람직하게는, 아픽사반 액체 제제는 엘리퀴스(Eliquis)® (아픽사반) 정제와 유사한 생체이용률 및 약동학적 특성을 제공한다. 예를 들어, 아픽사반 액체 제제는 레이저 광 산란에 의해 측정시 약 89 μm 이하의 D₉₀ (부피의 90%)를 갖는 결정질 아픽사반 입자, 및 미국 특허 출원 공개 번호 2013/0045245 (이는 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 아픽사반 경구용 정제의 각 C_max, AUC_inf 및/또는 AUC_(0-T)의 80% 내지 125%의 C_max, AUC_inf 및/또는 AUC_(0-T)를 갖는다. 이러한 희석제 또는 담체는 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트, 오파드라이 분산액 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 액체 아픽사반 제제는 아픽사반 및 경구 제약상 허용되는 액체 비히클을 포함하며, 여기서 제제는 아픽사반 결정이 실질적으로 없다. 액체 아픽사반 제제에 대한 언급에서 본원에 사용된 바와 같이, "아픽사반 결정이 실질적으로 없는"은 제제 중에 존재하는 아픽사반의 약 10 중량% 미만, 예컨대 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5 중량% 미만, 및 또한 예컨대 0 중량%가 결정질 형태로 존재함을 의미한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 혈전색전성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 바와 같은 아픽사반 및 비히클을 포함하는 액체 제제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 경구로 허용되는 액체 제제 중에 아픽사반을 포함하는 제약 조성물의 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 용량은 30 mL 미만이고 1일 1회 이상 투여되는 것인, 제약 조성물의 투여 방법이다. 예를 들어, 이 용량은 1일 2회 투여될 수 있다.

용량은 약 25 mL 이하, 약 20 mL 이하, 약 15 mL 이하, 약 10 mL 이하, 약 7.5 mL 이하, 약 5 mL 이하, 약 3 mL 이하, 약 2.5 mL 이하, 약 2 mL 이하, 약 1 mL 이하, 또는 약 0.5 mL 이하일 수 있다.

투여된 조성물은 약 0.50 mg 내지 약 5.0 mg의 아픽사반을 포함할 수 있다. 이 조성물은, 예를 들어, 약 0.5 mg의 아픽사반, 약 0.75 mg의 아픽사반, 약 1.00 mg의 아픽사반, 약 1.25 mg의 아픽사반, 약 1.50 mg의 아픽사반, 약 1.75 mg의 아픽사반, 약 2.00 mg의 아픽사반, 약 2.25 mg의 아픽사반, 약 2.50 mg의 아픽사반, 약 2.75 mg의 아픽사반, 약 3.00 mg의 아픽사반, 약 3.25 mg의 아픽사반, 약 3.50 mg의 아픽사반, 약 3.75 mg의 아픽사반, 약 4.00 mg의 아픽사반, 약 4.25 mg의 아픽사반, 약 4.50 mg의 아픽사반, 약 4.75 mg의 아픽사반, 및 약 5.00 mg의 아픽사반, 또는 이들 값 사이에 있는 임의의 양의 아픽사반을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 혈전색전성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 아픽사반 및 비히클을 포함하는 액체 제제이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 혈전색전성 장애의 치료에서 상기 기재된 바와 같은 아픽사반 및 비히클을 포함하는 액체 제제의 용도이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 혈전색전성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 기재된 바와 같은 아픽사반 및 비히클을 포함하는 액체 제제의 용도이다.

상기 언급된 혈전색전성 장애는 미국 특허 번호 6,967,208에 개시된 것들을 포함한다. 혈전색전성 장애의 비제한적 예는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애 및 심방실에서의 혈전색전성 장애이다. 혈전색전성 장애는 또한 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공 판막 또는 다른 임플란트; (b) 유치 카테터; (c) 스텐트; (d) 심폐 우회로; (e) 혈액투석, 또는 (f) 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 다른 절차로부터 유발된 혈전증을 포함할 수 있다.

본 발명의 구체적 실시양태는 이제 하기 실시예를 언급함으로써 입증될 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 방법으로 개시되었으며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아님을 이해해야 한다.

실시예

<표 3> 실시예 1-3 및 참조 실시예 1-4.

실시예 1 및 2는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 소듐 라우릴 술페이트, 물 및 소르비톨을 함유하는 비히클을 제시한다.

실시예 3은 실시예 1 및 2와 유사하나, 소르비톨 대신에 프룩토스를 갖는 조성물을 제시한다. 실시예 3은 용해도에서 심지어 추가적 증진을 제공하였다.

실시예 4는 실시예 3을 기준으로 하는 제제를 제시하고, 또한 향미제, 감미제 및 보존제를 함유하며, 이들은 허용되는 맛을 제공하기 위해 첨가되며 제제의 항미생물 속성을 개선한다. 이 제제 중에 아픽사반을 용해시켰다.

실시예 4

실시예 5: 식미성

식미성은 치료에 대한 환자의 수용 및 처방준수에 직접적으로 영향을 미치기 때문에, 이는 소아용 약물에 있어 중요한 측면이다. 일련의 연구는 아픽사반 액체 제제의 맛 속성을 평가하고 제제 개발을 유도하기 위해 수행하였다.

3가지 맛 평가 연구는 맛좋은 아픽사반 액체 제제의 개발 동안, 및 이어서 저장 후의 식미성을 보장하기 위해 제조 1- 및 2-년 후에 수행하였다. 각 연구에서, 제제를 서술적 감각 분석의 향미 프로파일 방법을 사용하여 4 내지 5명의 전문 감각 패널리스트에 의해 평가하여, 맛 속성 (예컨대 단맛, 방향성 및 신맛)을 확인하고 정량화하였다. 향미 리더쉽 기준은 향미 프로파일을 해석하고 맛 최적화를 유도하기 위해 사용되었다. 대안적 보존제, 감미제 및 향미제 시스템을 최종 제제에 대해 평가하고 조정하였다. 맛 평가 방법은 도 1a 및 1b에 더욱 상세히 기재되어 있다. 안전성 평가는 연구 전체에 걸쳐 수행하였다.

맛 평가 연구의 결과는 도 2a 및 2b에 제시한다. 진폭은 전반적인 식미성의 척도이고, 약물 제품에 대한 표적은 제약 및 소비자 제품의 과거 데이터를 기준으로 하여 1½ (일반적으로 0-3의 스케일 중 1-2)이다. 실시예 4의 아픽사반 오렌지-향미 액체 제제의 임상 시험 배치의 진폭 점수는 제조시에 1-1½이었다. 점수는 제조 1- 및 2-년 후에 1이었으며, 이는 허용되었다.

실시예 6

실시예 4의 0.4 mg/mL 아픽사반 액체 제제의 상대 생체이용률 (Frel)은 일련의 연구를 통해 평가하였다. 아픽사반 액체 제제는 경구로 (PO), 상이한 플러시 매질과 함께 또는 경장식 (부스트 플러스®)과 함께 경비위관 (NGT)을 통해 투여하였다. NGT를 통해 투여된 분쇄 정제 대 경구용 액체 제제의 Frel을 또한 평가하였다. 정제는 89 μm 미만의 D₉₀을 갖는 결정질 아픽사반 입자, 뿐만 아니라 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 오파드라이 분산액을 포함한다. 액체 제제의 생체이용률에 대한, 상이한 플러시 매질 [D5W 및 영아용 조제식 (시밀락(Similac)®)] 및 공동투여된 영양 보충제 (부스트 플러스®)의 영향을 평가하였다.

3가지 개방-표지 무작위 교차 연구를 수행하였다. 개방-표지 무작위 2-원 교차 연구인 제1 연구에서, 14명의 건강한 대상체는 아픽사반 10 mg을 정제 (2x5 mg) 및 경구용 액체 제제 (25 mL x 0.4 mg/mL)로서 투여받았다. 개방-표지 무작위 3-원 교차 연구인 제2 연구에서, 21명의 건강한 대상체는 아픽사반 5 mg을 경구용 액체 제제 (12.5 mL x 0.4 mg/mL)로서, 60 mL D5W에 의해 플러싱되는 NGT를 통해 및 60 mL 영아용 조제식에 의해 플러싱되는 NGT를 통해 투여받았다. 개방-표지 무작위 3-원 교차 연구인 제3 연구에서, 21명의 건강한 대상체는 아픽사반 5 mg을 경구용 액체 제제 (12.5 mL x 0.4 mg/mL)로서, 240 mL 부스트 플러스®와 함께 NGT를 통해 액체 제제 (12.5 mL x 0.4 mg/mL)로서, 및 NGT를 통해 60 mL D5W 중 현탁된 분쇄 정제 (5 mg)로서 투여받았다. 일련의 약동학적 샘플을 수집하였다. 포인트 추정치 및 기하 평균의 비 (GMR)에 대한 90% 신뢰 구간 (CI)은 C_max, AUC_(0-T) 및 AUC_inf에 대해 생성하였다. Frel은 AUC_inf의 비로서 정의하였다.

이들 연구에서, 주요 포함 기준은 (i) 18-45세 연령의, 체질량 지수 18-30 kg/m²인 건강한 대상체 (병력, 신체 검사 심전도 (ECG) 및 임상 실험 결정에서의 정상으로부터 임상적으로 유의한 편차가 없음); 및 (ii) 조사 제품의 시작전 24시간 내에 음성 혈청 임신 검사를 갖는 가임 여성을 포함하였다. 주요 배제 기준은 (i) 비정상적 출혈 또는 응고 장애, 두개내 출혈, 또는 비정상적 출혈의 임의의 병력 또는 증거; (ii) 연구 약물의 흡수시 충돌할 수 있는 임의의 위장 수술; 및 (iii) 현재 또는 최근 (3개월 이내)의 위장 질환, 예컨대 비제한적으로 소화불량, 위장 궤양, 식도 또는 위 정맥류, 또는 치핵을 포함한다.

약동학적 평가를 위해, 투여후 72시간까지 아픽사반 농도의 검정을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. PK 파라미터 (C_max, AUC_inf, AUC_(0-T), T_max 및 T_1/ ₂)는 아픽사반의 혈장 농도-시간 프로파일로부터 유도하였다.

연구된 액체 제제의 영양 함량은 하기 표 4에 제시한다.

<표 4> 연구된 액체 제제의 영양 함량

제1 연구 (연구 1)에서, 아픽사반 평균 C_max 및 AUC는 하기 표에 제시된 바와 같이 2가지 치료, 즉, 경구용 액체 제제 및 정제에 대해 유사하였다. 중앙 T_max는 2가지 치료에 대해 2시간이었다. 아픽사반 평균 T_1/2는 도 3에서 보여지는 바와 같이 2가지 치료에 대해 유사하였다 (12.3 및 13.8시간). 아픽사반 액체 제제 대 정제의 상대 생체이용률은 105%였다.

<표 5> 아픽사반 혈장 약동학적 파라미터

N = 치료 A: C_max 및 T_max에 대해 14

Geo. = 기하

A = 아픽사반 2 x 5 mg 상 3 정제

B = 아픽사반 25 mL x 0.4 mg/mL 액체 제제

<표 6> 아픽사반 혈장 약동학적 파라미터의 통계적 분석

제2 연구 (연구 2)에서, 아픽사반 중앙 T_max는 하기 표에 제시된 바와 같이 3가지 치료, 즉, 경구용 액체 제제, 60 mL D5W에 의해 플러싱되는 NGT를 통한 액체 제제, 및 60 mL 영아용 조제식에 의해 플러싱되는 NGT를 통한 액체 제제에 대해 0.5-1시간이었다. 아픽사반 평균 T_1/ ₂은 도 4에서 보여지는 바와 같이 3가지 치료에 대해 유사하였다 (~10.5시간). NGT를 통한 및 60 mL D5W로 플러싱된 아픽사반 액체 제제의 투여는 하기 표에서 보여지는 바와 같이 액체 제제의 경구 투여에 필적하는 생체이용률을 생성하였다 (Frel은 96.7%였음). 아픽사반 5 mg 액체 제제를 NGT를 통해 투여하고 60 mL 영아용 조제식으로 플러싱하는 경우에, 아픽사반의 C_max, AUC_inf 및 AUC_(0-T)에 대한 기하 평균은 하기 표에 보여지는 바와 같이 아픽사반 5 mg 액체 제제의 경구 투여 후에 관찰되는 것과 비교하여 각각 19%, 8% 및 8% 더 낮았다 (Frel은 92.2%였음).

<표 7> 아픽사반 혈장 약동학적 파라미터

A = 경구 시린지를 통해 구강에 의해 투여된 단일 용량 아픽사반 5 mg (12.5 mL)

B = NGT를 통해 투여된 단일 용량 아픽사반 5 mg (12.5 mL) 직후에 NGT를 통해 D5W 60 mL

C = NGT를 통해 투여된 단일 용량 아픽사반 5 mg (12.5 mL) 직후에 NGT를 통해 영아용 조제식 60 mL

<표 8> 아픽사반 혈장 약동학적 파라미터의 통계적 분석

제3 연구 (연구 3)에서, 아픽사반 평균 C_max 및 AUC는 액체 제제 경구 투여 및 분쇄 정제 사이에서 유사하였지만, 한편 NGT를 통한 부스트 플러스는 하기 표에서 보여지는 바와 같이 32% 및 19% 더 낮은 C_max 및 AUC를 가졌다. 중앙 T_max는 NGT를 통한 경구용 액체 제제 투여 및 분쇄 정제에 대해 1시간이었지만, 한편 T_max는 부스트 플러스의 존재 하에 NGT를 통한 액체 제제에 대해 3시간이었다. 아픽사반 평균 T_1/2은 도 5에서 보여지는 바와 같이 3가지 치료 사이에서 유사하였다 (9.6-11.2시간). 아픽사반 경구용 액체 제제의 5 mg (12.5 mL)을 액상식 챌린지, 부스트 플러스®의 존재 하에 NGT를 통해 투여한 경우에, 아픽사반 C_max, AUC_inf 및 AUC_(0- _T)는 경구 시린지를 통한 아픽사반 경구용 액체 제제의 투여 후에 관찰되는 것에 비해 각각 32%, 19% 및 19% 더 낮았다. 60 mL D5W 중에 현탁된 5 mg 아픽사반 분쇄 정제를 NGT를 통해 투여한 경우에, C_max, AUC_inf 및 AUC_(0-T)에 대한 추정된 기하 평균 비에 대한 90% CI는 전적으로 사전정의된 생물학적 동등성 간격 (0.80-1.25) 내에 속하였다.

<표 9> 아픽사반 약동학적 파라미터의 요약 통계

TRT A = 경구로 투여된 아픽사반 5 mg 경구용 액체 제제 (0.4 mg/mL x 12.5 mL)

TRT B = NGT를 통해 부스트 플러스® 후 아픽사반 5 mg 경구용 액체 제제 (0.4 mg/mL x 12.5 mL)

TRT C = NGT를 통해 아픽사반 5 mg 분쇄 정제

주: 치료 C 하에서 기간 1 내에 중단된 대상체.

a n=20

<표 10> 아픽사반 C_max, AUC₍ _INF ₎ 및 AUC_(0-T)의 통계적 분석

TRT C = NGT를 통해 아픽사반 5 mg 분쇄 정제

주: 치료 C 하에서 기간 1 내에 중단된 대상체.

a n=20

액체 제제 대 정제에 대한 Frel은 105%였다. D5W 플러시, 영아용 조제식 플러시, 부스트 플러스®를 갖는 액체 제제 및 분쇄 정제 대 경구용 액체 제제에 대한 Frel은 각각 97%, 92%, 81% 및 95%였다. GMR 및 90% CI는 부스트 플러스® (0.813 [0.766, 0.863])를 제외한 모든 AUC에 대해 생물학적 동등성 (BE) 기준을 충족시켰다. 각 C_max에 대한 GMR 및 90% CI는 액체 제제 대 정제 (0.977 [0.756, 1.261]); 또는 액체 제제 대 NGT를 통한 영아용 조제식 플러시를 갖는 액체 제제를 위한 경구용 액체 제제 (0.805 [0.749, 0.865]), 및 NGT를 통한 부스트 플러스®를 갖는 액체 제제 (0.682 [0.621, 0.748])를 제외하고는 BE 기준을 충족시켰다. 각 T_max는 부스트 플러스® (T_max = 3시간)를 제외한 모든 치료 (중앙 0.5-2시간)에 대해 필적하였다. 따라서, 필적하는 Frel은 경구용 아픽사반 액체 제제 및 정제 사이에서, 및 경구용 액체 제제 및 D5W 및 영아용 조제식으로 플러싱되는 액체 제제의 NGT 투여 또는 분쇄 정제 사이에서 관찰되었다. 부스트 플러스®와 함께 NGT를 통한 액체 제제의 투여는 공복시의 경구용 아픽사반 액체 제제 투여 후에 수득되는 것보다 19% 더 낮은 노출을 생성하였다.

안전성 평가는 유해 사례 보고, 및 활력 징후 측정, ECG, 신체 검사 및 임상 실험 시험의 결과를 기초로 만들어졌다. 아픽사반은 안전하고 연구에서의 대상체에 의한 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌다.

실시예 7

0.21 mg/m²의 용량의 아픽사반 용액을 구강에 의해 또는 경비위관 (NG) 또는 위루관 (G-관)에 의해 투여 시린지를 사용하여 제1일 아침에 27일령 이하의 신생아에게 투여하였다.

실시예 8

1.08 mg/m²의 용량의 아픽사반 용액을 구강에 의해 또는 경비위관 (NG) 또는 위루관 (G-관)에 의해 투여 시린지를 사용하여 제1일 아침에 ≥ 28일령 내지 <2세 연령 군의 대상체에게 투여하였다.

실시예 9

1.17 mg/m²의 용량의 아픽사반 용액을 구강에 의해 또는 경비위관 (NG) 또는 위루관 (G-관)에 의해 투여 시린지를 사용하여 제1일 아침에 2세 내지 < 6세 연령 군의 대상체에게 투여하였다.

실시예 10

1.80 mg/m²의 용량의 아픽사반 용액을 구강에 의해 또는 경비위관 (NG) 또는 위루관 (G-관)에 의해 투여 시린지를 사용하여 제1일 아침에 6세 내지 <12세 연령 군의 대상체에게 투여하였다.

실시예 11

2.19 mg/m²의 용량의 아픽사반 용액을 구강에 의해 또는 경비위관 (NG) 또는 위루관 (G-관)에 의해 투여 시린지를 사용하여 제1일 아침에 12세 내지 <18세 연령 군의 대상체에게 투여하였다.

본 발명은 그의 특정 실시양태를 참조하여 상기 기재되었으나, 다수의 변화, 변경 및 변형이 본원에 개시되어 있는 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않는 한 이루어질 수 있음이 분명하다. 따라서 첨부된 특허청구범위의 사상 및 넓은 범위 내에 속하는 모든 이러한 변화, 변경 및 변형을 포괄하는 것으로 의도된다.

Claims

아픽사반 및 비히클을 포함하며,
비히클 중 물 함량이 비히클의 20% 내지 30% w/w이고;
비히클 중 비-이온성 계면활성제 함량이 비히클의 11% 내지 14% w/w이고;
비히클 중 친수성 중합체 함량이 비히클의 1% 내지 7% w/w이고;
비히클 중 다가 알콜 함량이 비히클의 31% 내지 54% w/w이고;
비히클 중 폴리에틸렌 글리콜 함량이 비히클의 4% 내지 6% w/w이고;
비히클 중 탄수화물 함량이 비히클의 0% 내지 25% w/w이고,
비히클은 1종 이상의 이온성 계면활성제를, 비히클 중 이온성 계면활성제 함량이 비히클의 0% 초과 내지 2% w/w이도록 포함하고,
여기서 비히클 중 아픽사반의 용해도는 0.50 mg/mL 이상인
액체 제제.
제1항에 있어서, 비히클 중 아픽사반의 용해도가 0.60 mg/mL 이상인 액체 제제.
제1항에 있어서, 비히클 중 아픽사반의 용해도가 0.70 mg/mL 내지 0.74 mg/mL인 액체 제제.
아픽사반 및 비히클을 포함하며,
비히클 중 물 함량이 비히클의 20% 내지 30% w/w이고;
비히클 중 비-이온성 계면활성제 함량이 비히클의 11% 내지 14% w/w이고;
비히클 중 이온성 계면활성제 함량이 비히클의 0% 내지 2% w/w이고;
비히클 중 친수성 중합체 함량이 비히클의 1% 내지 6% w/w이고;
비히클 중 다가 알콜 함량이 비히클의 31% 내지 37% w/w이고;
비히클 중 폴리에틸렌 글리콜 함량이 비히클의 4% 내지 6% w/w이고;
비히클 중 탄수화물 함량이 비히클의 18% 내지 22% w/w이고,
여기서 비히클 중 아픽사반의 용해도는 0.50 mg/mL 이상인
액체 제제.
제2항에 있어서,
비히클 중 물 함량이 비히클의 20% 내지 27% w/w이고;
비히클 중 비-이온성 계면활성제 함량이 비히클의 11.5% 내지 13.5% w/w이고;
비히클 중 이온성 계면활성제 함량이 비히클의 0.2% 내지 0.8% w/w이고;
비히클 중 친수성 중합체 함량이 비히클의 2% 내지 5% w/w이고;
비히클 중 다가 알콜 함량이 비히클의 32% 내지 36% w/w이고;
비히클 중 폴리에틸렌 글리콜 함량이 비히클의 4.5% 내지 5.5% w/w이고;
비히클 중 탄수화물 함량이 비히클의 19% 내지 21% w/w인
액체 제제.
제2항에 있어서,
비히클 중 물 함량이 비히클의 20% 내지 26% w/w이고;
비히클 중 비-이온성 계면활성제 함량이 비히클의 12% 내지 13% w/w이고;
비히클 중 이온성 계면활성제 함량이 0.4% 내지 0.6% w/w이고;
비히클 중 친수성 중합체 함량이 비히클의 2.2% 내지 4.2% w/w이고;
비히클 중 다가 알콜 함량이 비히클의 33% 내지 35% w/w이고;
비히클 중 폴리에틸렌 글리콜 함량이 비히클의 4.8% 내지 5.2% w/w이고;
비히클 중 탄수화물 함량이 19.8% 내지 20.2% w/w인
액체 제제.
제1항에 있어서,
비히클의 0% 내지 30% w/w의 글리세린;
비히클의 0% 내지 20% w/w의 프로필렌 글리콜;
비히클의 4% 내지 6% w/w의 폴리에틸렌 글리콜;
비히클의 0% 내지 14% w/w의 폴리소르베이트;
비히클의 0% 내지 7% w/w의 포비돈;
비히클의 0% 내지 30% w/w의 소르비톨;
비히클의 0% 초과 내지 2% w/w의 소듐 라우릴 술페이트;
비히클의 0% 내지 7% w/w의 코포비돈;
비히클의 0% 내지 7% w/w의 폴록사머;
비히클의 0% 내지 25% w/w의 프룩토스; 및
비히클의 0% 내지 25% w/w의 수크로스
를 포함하는 액체 제제.
아픽사반 및 비히클을 포함하며, 비히클이
비히클의 15% 내지 25% w/w의 글리세린;
비히클의 7% 내지 20% w/w의 프로필렌 글리콜;
비히클의 2% 내지 7% w/w의 폴리에틸렌 글리콜;
비히클의 5% 내지 18% w/w의 폴리소르베이트;
비히클의 2% 내지 5% w/w의 포비돈;
비히클의 15% 내지 25% w/w의 소르비톨;
비히클의 0.25% 내지 1% w/w의 소듐 라우릴 술페이트;
비히클의 2% 내지 5% w/w의 코포비돈;
비히클의 2% 내지 7% w/w의 폴록사머;
비히클의 15% 내지 25% w/w의 프룩토스; 및
비히클의 15% 내지 25% w/w의 수크로스
를 포함하고,
여기서 비히클 중 아픽사반의 용해도는 0.50 mg/mL 이상인
액체 제제.
제1항에 있어서, 비히클이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시글리세리드, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 마크로골 15 히드록시스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 비-이온성 계면활성제를 포함하는 것인 액체 제제.
제1항에 있어서, 1종 이상의 이온성 계면활성제가 소듐 라우릴 술페이트 및 도큐세이트 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 액체 제제.
제1항에 있어서, 비히클이 포비돈 및 코포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 중합체를 포함하는 것인 액체 제제.
제1항에 있어서, 비히클이 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 다가 알콜을 포함하는 것인 액체 제제.
제1항에 있어서, 비히클이 프룩토스 및 수크로스로 이루어진 군으로부터 선택된 탄수화물을 포함하는 것인 액체 제제.
제1항에 있어서, 향미제, 감미제, 보존제, 완충제 또는 그의 임의의 조합을 추가로 포함하는 액체 제제.
제1항에 있어서, 경구 투여에 적합한 액체 제제.
제1항에 있어서, 경비위관을 통한 투여에 적합한 액체 제제.
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