RU2660358C2 - Жидкие лекарственные композиции апиксабана - Google Patents
Жидкие лекарственные композиции апиксабана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2660358C2 RU2660358C2 RU2015115127A RU2015115127A RU2660358C2 RU 2660358 C2 RU2660358 C2 RU 2660358C2 RU 2015115127 A RU2015115127 A RU 2015115127A RU 2015115127 A RU2015115127 A RU 2015115127A RU 2660358 C2 RU2660358 C2 RU 2660358C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carrier
- weight
- content
- liquid
- apixaban
- Prior art date
Links
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 title claims abstract description 127
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 117
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 107
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 10
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 9
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 8
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 6
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 claims 17
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 31
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 11
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 9
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 229940047623 apixaban 5 mg Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- BSAIUMLZVGUGKX-UHFFFAOYSA-N non-2-enal Chemical compound CCCCCCC=CC=O BSAIUMLZVGUGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 206010037379 Pulmonary embolism and thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000021433 fructose syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 235000019534 high fructose corn syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001779 taste bud Anatomy 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к жидкой лекарственной композиции противотромботического действия, содержащей апиксабан и носитель. В качестве носителя жидкая композиция содержит неионное поверхностно-активное вещество, гидрофильный полимер, многоатомный спирт, полиэтиленгликоль и ионное поверхностно-активное вещество. Жидкая лекарственная композиция характеризуется степенью растворимости апиксабана в носителе по меньшей мере 0.50 мг/мл. Осуществление изобретения позволяет получить жидкую композицию с целевой концентрацией апиксабана в требуемой дозировке и в приемлемых объемах, которые могут быть точно измерены и удобно введены. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 11 пр., 3 ил., 10 табл.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U.S. С. § 119(e) согласно предварительной заявке на патент США, серийный номер 61/705,943, поданной 26 сентября 2012 г, и предварительной заявке на патент США номер 61/773,032, поданной 5 марта 2013 г, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям апиксабана. В частности, оно относится к жидким композициям апиксабана.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Апиксабан представляет собой известное соединение, имеющее структурную Формулу:
Химическое название апиксабана представляет собой 4,5,6,7-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-[4-(2-оксо-1-пиперидинил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-карбоксамид (наименование CAS) или 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-[4-(2-оксо-1-пиперидинил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-карбоксамид (наименование IUPAC).
Апиксабан описан в патенте США №6,967,208 и в опубликованных заявках на патент №2012/0087978 и №2013/0045245, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Апиксабан используется как ингибитор фактора Ха и разработан для перорального ведения при различных медицинских показаниях, которые требуют применения противотромботического средства, такого как у пациентов после наступления перемежающейся хромоты или хирургии коленного сустава, и для предупреждения инсульта при фибрилляции предсердий или для лечения венозного тромбоза.
Жидкая лекарственная форма имеет существенное значение при применении апиксабана в педиатрии и для взрослых, которые не в состоянии проглотить твердую лекарственную форму.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель. Растворимость апиксабана в этом носителе может быть, по меньшей мере, 0.50 мг/мл.
Носитель может содержать воду и, по меньшей мере, два солюбилизатора, выбранных из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного вещества, ионного поверхностно-активного вещества, гидрофильного полимера, этанола, многоатомного спирта, полиэтиленгликоля и углевода.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая лекарственная композиция подходит для перорального введения и/или введения при помощи назогастрального зонда и/или гастрономической трубки с использованием дозировочного шприца.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения тромбоэмболического расстройства, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 представлена зависимость средней концентрации апиксабана в плазме от времени ("усы" показывают +1 стандартное отклонение) (А) для таблетки апиксабана и (В) для пероральной жидкой лекарственной формы апиксабана по варианту осуществления настоящего изобретения (Исследование 1).
На Фиг. 2 представлена зависимость средней концентрации апиксабана в плазме от времени для пероральной жидкой лекарственной формы апиксабана по варианту осуществления настоящего изобретения: в случае введения (А) через рот посредством перорального шприца, (В) посредством NGT (назогастральнго зонда) с немедленным сопровождением 60 мл D5W через NGT и (С) посредством NGT с немедленным сопровождением 60 мл детской молочной смеси через NGT (Исследование 2).
На Фиг. 3 представлена зависимость средней концентрации апиксабана в плазме от времени ("усы" показывают +1 стандартное отклонение) для пероральной жидкой лекарственной форме апиксабана согласно варианту осуществления настоящего изобретения в случае введения (A) перорально, (B) после Boost Plus и (C) измельченных таблеток апиксабана, введенных через NGT (Исследование 3).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Низкая растворимость апиксабана (0.04 мг/мл) в воде является главным препятствием для разработки жидкой лекарственной формы апиксабана. Были проведены широкие исследования растворимости, чтобы найти носитель, который обеспечивает низкую концентрацию этого лекарственного средства.
Было установлено, что концентрация 0.4 мг/мл апиксабана в пероральной жидкой лекарственной форме удовлетворительно обеспечивает требуемый диапазон доз от 0.04 мг до 5.0 мг в приемлемом диапазоне объемов, например, между 0.10 мл и 12.5 мл, которые могут быть точно измерены и удобно введены целевым пациентам. Широкие исследования растворимости проводились с целью определения носителя, который обеспечивает концентрацию 0.4 мг/мл. Минимальная растворимость апиксабана, по меньшей мере, 0.50 мг/мл при комнатной температуре (15-25°C) может обеспечить надежную композицию при целевой концентрации 0.4 мг/мл. Поскольку для апиксабана является предпочтительной жидкая лекарственная форма для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением, чтобы подходить для хранения в окружающей среде, то эта растворимость помогает поддерживать апиксабан в растворенном состоянии в диапазоне температур, которым композиция может подвергаться во время транспортировки и общения с пациентами.
Сорастворители и поверхностно-активные вещества оценивали с точки зрения того, как может быть достигнута отмеченная выше целевая растворимость апиксабана. В частности, оценивали солюбилизаторы, приемлемые для использования в фармацевтических продуктах. Кроме того, концентрация конкретного солюбилизатора в композиции, предпочтительно, не превышает допустимого суточного потребления вспомогательного вещества в соответствии с нормативными требованиями и опубликованными данными по безопасности вспомогательных веществ.
Были оценены многие комбинации сорастворителей и поверхностно-активных веществ, которые, однако, не обеспечивали требуемую растворимость. Сравнительные Примеры 1-4 представляют несколько носителей, испытанных с комбинациями поверхностно-активных веществ и сорастворителей, которые не влияли на растворимость апиксабана в носителе, по меньшей мере, на значение 0.50 мг/мл. Эти ссылочные Примеры суммированы в Таблице 3.
В настоящее время установлено, что отдельные солюбилизаторы и/или поверхностно-активные вещества являются предпочтительными для носителя, который обеспечивает растворимость апиксабана в этом носителе, по меньшей мере, 0.50 мг/мл. Этот предпочтительный носитель содержит воду и, по меньшей мере, два солюбилизатора, выбранных из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного вещества, ионного поверхностно-активного вещества, гидрофильного полимера, этанола, многоатомного спирта, полиэтиленгликоля и углевода. Фраза, упомянутая выше, "по меньшей мере, два солюбилизатора" означает, что, например, могут быть неионное поверхностно-активное вещество и гидрофильный полимер, но также означает, что, например, два разных ионных поверхностно-активных вещества сообразуются с фразой "по меньшей мере, два солюбилизатора". Соответственно, по меньшей мере, два неионных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере, два ионных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере, два гидрофильных полимера, по меньшей мере, два многоатомных спирта, по меньшей мере, два полиэтиленгликоля и/или, по меньшей мере, два углевода могут использоваться как, по меньшей мере, два таких солюбилизатора. Предпочтительно, носитель включает более чем один тип солюбилизатора.
В соответствии с этим, жидкая лекарственная композиция, предпочтительно, включает апиксабан и носитель, который включает воду и, по меньшей мере, два солюбилизатора, выбранных из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного вещества, ионного поверхностно-активного вещества, гидрофильного полимера, этанола, многоатомного спирта, полиэтиленгликоля и углевода, и растворимость апиксабана в носителе составляет, по меньшей мере, 0.50 мг/мл. Более предпочтительно, растворимость апиксабана в носителе составляет, по меньшей мере, 0.51 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.52 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.53 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.54 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.55 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.56 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.57 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.58 мг/мл, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.59 мг/мл и даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.60 мг/мл при комнатной температуре (15-25°C).
Растворимость апиксабана в носителе может составлять, например, от около 0.60 мг/мл до около 0.8 мг/мл, от около 0.60 мг/мл до около 0.75 мг/мл или от около 0.70 мг/мл до около 0.74 мг/мл.
Предпочтительно, по меньшей мере, 90% масс.; более предпочтительно, по меньшей мере, 91% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 92% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 93% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 94% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 95% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 96% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 97% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 98% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 99% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 99.5% масс.; и даже более предпочтительно, 100% масс. апиксабана, присутствующего в жидкой лекарственной композиции, растворено в носителе.
Растворимость апиксабана может быть измерена с помощью известных методов. Например, растворимость может быть измерена путем перемешивания избытка апиксабана с носителем в течение достаточного времени до тех пор, пока концентрация апиксабана в отфильтрованной пробе носителя не достигнет равновесной концентрации и не покажет дальнейшего изменения с течением времени. Такая равновесная концентрация представляет собой растворимость апиксабана в носителе, как об этом говорится в данном документе.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, содержание воды в носителе составляет от около 20% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, от около 23% масс. до около 27% масс., даже более предпочтительно, от около 23.5% масс. до около 26% масс. от массы носителя; содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от около 11% масс. до около 14% масс., более предпочтительно, от около 11.5% масс. до около 13.5% масс., даже более предпочтительно, от около 12% масс. до около 13% масс. от массы носителя; содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 0% масс. до около 1% масс., более предпочтительно, от около 0.2% масс. до около 0.8% масс., даже более предпочтительно, от около 0.4% масс. до около 0.6% масс. от массы носителя; содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от около 1% масс. до около 6% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 5% масс., даже более предпочтительно, от около 2.2% масс. до около 4.2% масс. от массы носителя; содержание многоатомного спирта в носителе составляет от около 31% масс. до около 37% масс., более предпочтительно, от около 32% масс. до около 36% масс., даже более предпочтительно, от около 33% масс. до около 35% масс. от массы носителя; содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от около 4% масс. до около 6% масс., более предпочтительно, от около 4.5% масс. до около 5.5% масс., даже более предпочтительно, от около 4.8% масс. до около 5.2% масс. от массы носителя; и содержание углевода в носителе составляет от около 18% масс. до около 22% масс., более предпочтительно, от около 19% масс. до около 21% масс., даже более предпочтительно, от около 19.8% масс. до около 20.2% масс. от массы носителя.
Предпочтительно, носитель содержит два или более солюбилизаторов, выбранных из следующих: неионное поверхностно-активное вещество, ионное поверхностно-активное вещество, гидрофильный полимер, этанол, многоатомный спирт, полиэтиленгликоль и углевод.
Неионное поверхностно-активное вещество, как изложено в настоящем документе, представляет собой неионизируемое поверхностно-активное вещество, которое уменьшает поверхностное натяжение жидкости и таким образом позволяет ей покрывать пленкой или смачивать твердое вещество. Неограничивающие примеры неионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы для получения жидкой лекарственной композиции апиксабана, включают сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (полисорбаты), полоксамеры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиглицериды, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат и макрогол 15 гидроксистеарат.
Неограничивающие примеры полисорбатов представляют собой полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80. Неограничивающие примеры полоксамеров представляют собой полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 и полоксамер 407. Неограничивающие примеры производных полиоксиэтиленового касторового масла представляют собой касторовое масло полиоксил 35 и гидрогенизированное касторовое масло полиоксил 40. Неограничивающие примеры полиоксиглицеридов представляют собой полиэтиленгликоль-8 каприловые/каприновые триглицриды.
Ионное поверхностно-активное вещество, как изложено в настоящем документе, представляет собой поверхностно-активное вещество с ионизируемой группой (группами), которая уменьшает поверхностное натяжение жидкости и таким образом позволяет ей покрывать пленкой или смачивать твердое вещество. Неограничивающие примеры ионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы для получения жидкой лекарственной композиции апиксабана, включают лаурилсульфат натрия и докузат натрия.
Гидрофильный полимер, как изложено в настоящем документе, представляет собой соединение с высокой молекулярной массой, полученной путем добавления многих более мелких единиц, которое имеет сильное сродство к воде. Неограничивающие примеры гидрофильных полимеров, которые могут быть использованы при получении жидкой лекарственной композиции апиксабана, представляют собой повидон (например, повидон К25 или 29/32), коповидон, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.
Многоатомный спирт, как изложено в настоящем документе, представляет собой соединение с более чем одной гидроксильной группой. Неограничивающие примеры многоатомных спиртов, которые могут быть использованы в жидкой лекарственной композиции апиксабана, представляют собой глицерин, пропиленгликоль, сорбитол и маннитол.
Полиэтиленгликоль, как изложено в настоящем документе, представляет собой полимер этиленгликоля, образованный в результате реакции этиленоксида и воды. Неограничивающие примеры полиэтиленгликолей, которые могут быть использованы в жидкой лекарственной композиции апиксабана, представляют собой полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400.
Углевод, как изложено в настоящем документе, относится к классу органических соединений, которые представляют собой полигидроксиальдегиды или полигидроксикетоны. Неограничивающие примеры углеводов, которые могут быть использованы в жидкой лекарственной композиции апиксабана, представляют собой фруктозу, сахарозу и лактозу.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения носитель жидкой лекарственной композиции содержит: глицерин от 0% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, от около 15% масс. до около 25% масс. от массы носителя; пропиленгликоль от 0% масс. до около 20% масс., более предпочтительно, от около 7% масс. до около 20% масс. от массы носителя; полиэтиленгликоль от 0% масс. до около 20% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 7% масс. от массы носителя; полисорбат от 0% масс. до около 20% масс., более предпочтительно, от около 5% масс. до около 18% масс. от массы носителя; повидон от 0% масс. до около 7% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 5% масс. от массы носителя; сорбитол от 0% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, от около 15% масс. до около 25% масс. от массы носителя; лаурилсульфат натрия от 0% до около 2%, более предпочтительно, от около 0.25% масс. до около 1% масс. от массы носителя; коповидон от 0% масс. до около 7% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 5% масс. от массы носителя; полоксамер от 0% масс. до около 7% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 7% масс. от массы носителя; фруктозу от 0% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, около 15% масс. до около 25% масс. от массы носителя, и сахарозу от 0% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, от около 15% масс. до около 25% масс. от массы носителя.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения носитель жидкой лекарственной композиции содержит: глицерин около 20% масс. от массы носителя; пропиленгликоль около 14% масс. от массы носителя, полиэтиленгликоль 400 около 5% масс. от массы носителя; и полисорбат 80 около 12.5% масс. от массы носителя.
Предпочтительные солюбилизаторы и пределы их предпочтительных концентраций показаны в Таблице 1.
Более предпочтительные пределы концентраций этих солюбилизаторов показаны в Таблице 2.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая лекарственная композиция содержит: апиксабан, около 0.034% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; глицерин, около 20% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; пропиленгликоль, около 14% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; полиэтиленгликоль 400, около 5% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; полисорбат 80, около 12.5% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; повидон К25, около 4% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; лаурилсульфат натрия, около 0.5% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; и фруктозу, около 20% % масс. от массы жидкой лекарственной композиции.
Жидкая лекарственная композиция по настоящему изобретению может также включать ароматизатор, подсластитель, консервант, буфер или любые их комбинации. Неограничивающие примеры ароматизирующих добавок представляют собой вещества, придающие аромат апельсина (коммерчески доступный как Ungerer #FN924), вишни, клубники, жевательной резинки, винограда и фруктового пунша. Неограничивающие примеры подсластителей представляют собой сукралозу, аспартам, ацесульфам калия, сахарин натрия, сахарозу, фруктозу и кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы. Неограничивающие примеры консервантов представляют собой метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту. Неограничивающие примеры буферов представляют собой цитратный буфер, ацетатный буфер и фосфатный буфер.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая лекарственная композиция подходит для перорального введения. В качестве альтернативы или в дополнение, жидкая лекарственная форма подходит для введения через назогастральный зонд (NGT) и/или через гастрономическую трубку (G-трубку) с использованием дозировочного шприца. В клинических ситуациях может быть использована декстроза 5% (D5W) для введения через NGT у младенцев, которые не имеют ограничения приема жидкости, в то время как для младенцев, которые имеют ограничение приема жидкости, могут быть использованы детские смеси. Для взрослых, которые не могут проглотить твердую лекарственную форму, может быть использовано энтеральное введение.
Предпочтительно, жидкая лекарственная композиция апиксабана обеспечивает биодоступность и фармакокинетические свойства аналогичные Eliquis® (апиксабан) таблеткам. Например, жидкая лекарственная композиция апиксабана имеет Cmax, AUinf, и/или AUC(0-T) от 80% до 125% от Cmax, AUCinf и/или AUC(0-T), соответственно, для таблеток апиксабана для перорального введения, содержащих частицы кристаллического апиксабана, имеющие D90 (90% от объема), как измерено с помощью рассеяния лазерного излучения, равный или меньше чем около 89 мкм, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, как описано в опубликованной заявке на патент США №2013/0045245, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Такой разбавитель или носитель может включать безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, опадрай (гидроксипропилметилцеллюлоза) дисперсию или любую их комбинацию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая композиция апиксабана содержит апиксабан и пероральный фармацевтически приемлемый жидкий носитель, где композиция по существу свободна от кристаллов апиксабана. Используемое здесь выражение для жидкой композиции апиксабана "по существу свободная от кристаллов апиксабана" означает, что менее чем около 10 массовых %, включая менее чем 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5 массовых %, и также включая 0 массовых % апиксабана, присутствующего в композиции, находится в кристаллической форме.
Еще другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения тромбоэмболического расстройства, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель, как описано выше.
Еще другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции, где способ включает введение дозы фармацевтической композиции, содержащей апиксабан, в перорально приемлемой жидкой лекарственной форме, где эта доза составляет менее чем 30 мл и вводится, по меньшей мере, один раз в сутки. Например, эта доза также может быть введена два раза в сутки. Доза может быть меньше или равной до около 25 мл, меньше или равной до около 20 мл, меньше или равной до около 15 мл, меньше или равной до около 10 мл, меньше или равной до около 7,5 мл, меньше или равной до около 5 мл, меньше или равной до около 3 мл, меньше или равной до около 2,5 мл, меньше или равной до около 2 мл, меньше или равной до около 1 мл или меньше или равной до около 0,5 мл.
Введенная композиция может содержать от около 0.50 мг до около 5.0 мг апиксабана. Эта композиции может включать, например, около 0.5 мг апиксабана, около 0.75 мг апиксабана, около 1.00 мг апиксабана, около 1.25 мг апиксабана, около 1.50 мг апиксабана, около 1.75 мг апиксабана, около 2.00 мг апиксабана, около 2.25 мг апиксабана, около 2.50 мг апиксабана, около 2.75 мг апиксабана, около 3.00 мг апиксабана, около 3.25 мг апиксабана, около 3.50 мг апиксабана, около 3.75 мг апиксабана, около 4.00 мг апиксабана, около 4.25 мг апиксабана, около 4.50 мг апиксабана, около 4.75 мг апиксабана и около 5.00 мг апиксабана, или любое количество апиксабана между этими значениями.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель, как описано выше, для использования в лечении тромбоэмболического расстройства.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель, как описано выше, для лечения тромбоэмболического расстройства.
Еще другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель, как описано выше, для изготовления лекарственного средства для использования в лечении тромбоэмболического расстройства.
Тромбоэмболические расстройства, упомянутые выше, включают расстройства, описанные в патенте США No. 6,967,208. Неограничивающие примеры тромбоэмболических расстройств представляют собой артериальные кардиоваскулярные тромбоэмболические расстройства, венозные кардиоваскулярные тромбоэмболические расстройства и тромбоэмболические расстройства в камерах сердца. Тромбоэмболические расстройства также могут включать нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, первый инфаркт миокарда, рецидивирующий инфаркт миокарда, ишемическую внезапную смерть, транзиторную ишемическую атаку, инсульт, атеросклероз, окклюзионную болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный артериальный тромбоз, церебральный артериальный тромбоз, церебральную эмболию, эмболию почки, легочную эмболию и тромбоз в результате (а) искусственных клапанов или других имплантатов, (b) постоянных катетеров, (с) стентов, (d) сердечно-легочного шунтирования, (е) гемодиализа или (f) других процедур, при которых кровь подвергается контакту с искусственной поверхностью, что провоцирует тромбоз.
Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения теперь будут продемонстрированы посредством ссылок на следующие примеры. Следует понимать; что эти примеры описаны в качестве иллюстрации изобретения и, в любом случае, не должны приниматься так, чтобы ограничивать объем настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
В Примерах 1 и 2 показан носитель, который содержит глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80, повидон, лаурилсульфат натрия, воду и сорбитол.
В Примере 3 показана композиция, подобная Примерам 1 и 2, но содержащая фруктозу вместо сорбитола. Пример 3 обеспечивал даже дополнительное улучшение растворимости.
В Примере 4 показана композиция на основе Примера 3, которая содержит также ароматизатор, подсластитель и консерванты, которые добавлены для обеспечения приемлемого вкуса и улучшения противомикробных свойств композиции. В этой композиции апиксабан растворяется.
Пример 5: Вкусовая привлекательность
Вкусовая привлекательность является важным свойством лекарственных препаратов для детей, поскольку она непосредственно влияет на принятие пациентом препарата и на соблюдение предписанного режима лечения. Был проведен ряд исследований, чтобы оценить вкусовые показатели жидкой лекарственной композиции апиксабана и обеспечить разработку приемлемой композиции.
Проводили три исследования по оценке вкуса во время разработки приемлемой жидкой композиции апиксабана и затем в течение 1 и 2 лет, после ее изготовления, чтобы обеспечить вкусовые качества после хранения. В каждом исследовании композиции оценивали от четырех до пяти профессиональных специалистов сенсорного анализа, используя методику Flavor Profile описательного органолептического анализа, чтобы идентифицировать и количественно оценить показатели вкуса (такие как сладкий, ароматный, кислый).
Для интерпретации вкусовых профилей и оптимизации показателей вкуса использовали Критерии вкусового лидерства (Flavor Leadership Criteria). Оценивали альтернативные системы консерванта, подсластителя и ароматизатора и корректировали для конечной композиции. Методика оценки вкуса более подробно представлена ниже. В ходе исследований выполняли оценки безопасности.
Методика оценки вкуса
Открытые исследования, в которых участвовали 4-5 обученных профессиональных взрослых специалистов по сенсорному анализу качества пищевых продуктов. Участники давали письменное сознательное согласие, были в целом здоровы и не имели никаких противопоказаний к тестированию апиксабана.
Все участники пробовали на вкус один и тот же образец для лечения одновременно. Каждый образец удерживали во рту в течение примерно 10 секунд, чтобы обеспечить время для оценки, а затем образец выплевывали.
Первоначальные характерные особенности вкуса и ощущения во рту и особенности послевкусия записывали. Между испытаниями образцов участники очищали свои вкусовые рецепторы, используя воду и несоленые крекеры. Между испытаниями образцов предоставлялся минимальный 10-минутный период промывания.
Протоколы данного исследования утверждались соответствующим Независимым наблюдательным советом.
Физическая оценка (история болезни, физическое обследование, тест на беременность у женщин) проводилась посредством скрининга.
Всех участников проверяли на предмет неблагоприятных событий.
Разнообразные консерванты, подсластители и ароматизаторы оценивались в показателях вкуса.
Методика определения вкусового профиля
Исследуемые образцы оценивали, используя Методику 3 вкусового профиля описательного сенсорного анализа. Вкусовой профиль использовали, чтобы идентифицировать, охарактеризовать и количественно оценить сенсорные показатели продуктов, например, базовые вкусы, аромат, текстуру и ощущение во рту.
Для установления шкалы интенсивности и поддержки определений, данных специалистами, использовали химические эталонные образцы.
Определения вкусового профиля
Амплитуда: Начальное общее восприятие баланса и полноты. Измеряется в виде описания вкуса.
Масштаб амплитуды:
0 = нет
1 = низкий
2 = средний
3 = сильный
Характеризующие определения: ароматические ощущения, базовые вкусы и факторы ощущения (перечисленные в порядке появления наряду с измерением интенсивности).
Масштаб интенсивности:
0 = нет
1 = незначительная
2 = умеренная
3 = сильная
Послевкусие: измерение всех ощущений, остающихся через 1, 3, 5 и 10 минут. - 22-2
Интерпретация вкусового профиля
Для того чтобы интерпретировать сенсорные результаты и направлять развитие продуктов, которые могут быть дифференцированы на основе воспринимаемого качества вкуса, использовали критерии вкусового лидерства.
Критерии вкусового лидерства
Непосредственное воздействие идентифицируемого вкуса, например, апельсинового, ягодного, мятного.
Быстрое развитие сбалансированного, полного вкуса, который измеряется амплитудой. Совместимость факторов ощущения во рту, например, минимальное тройничное раздражение.
Отсутствие каких-либо посторонних привкусов, например, горечи, тройничного раздражения, вызывающих отвращение ароматов.
Короткое (или подобающее) послевкусие, например, достаточной продолжительности, чтобы перекрыть отвращающие факторы.
Определение амплитуды
В конце оценки вкуса осуществляется определение амплитуды по шкале 0-3.
Целевая амплитуда фармацевтического продукта, имеющего вкусовую привлекательность, составляет 1½ (1-2 считается приемлемым).
Показатель целевой амплитуды должен быть достаточно высоким, чтобы продукт является приемлемым для пациентов, в то же время не слишком высоким, чтобы продукт не мог представлять опасность с точки зрения передозировки.
Дополнительные цели включают снижение неприятных ощущений от системы вспомогательных веществ, в частности, ароматических неприятных привкусов (оксидированного масла, древесины/ноненаля (картона), горечи и неприятных вкусовых впечатлений).
Результаты исследований по оценке вкуса показаны ниже. Амплитуда является мерой общей вкусовой привлекательности, и целью для лекарственных средств является показатель 1½ (обычно 1-2 по шкале 0-3), основанный на исторических данных по фармацевтическим и потребительским товарам. Показатель амплитуды в клиническом испытании партии ароматизированной апельсином жидкой лекарственной композиции в Примере 4 составлял 1-1½ во время изготовления. Этот показатель через 1 и 2 года после изготовления составлял 1, что было вполне приемлемо.
Результаты оценки вкуса
- Окончательные вспомогательные вещества выбирали на основе как функциональных, так и сенсорных характеристик.
- Вкусовая характеристика не ароматизированной и оптимизированной (ароматизированной) оральной жидкой лекарственной композиции представлена в Таблице ниже. Улучшение вкусового профиля также представлено.
- Вкусовые качества (амплитуда и покрытие негативных сенсорных факторов) жидкой композиции апиксабана практически не изменились после 1-й 2-летнего периода хранения, согласно измерениям, проделанным обученными профессиональными взрослыми специалистами по сенсорному анализу. Вкусовой профиль через два года после производства представлен в таблице ниже.
Пример 6
Относительную биодоступность (Frel) 0.4 мг/мл жидкой композиции апиксабана из Примера 4 оценивали посредством серии анализов. Жидкую композицию апиксабана вводили перорально (РО) через назогастральный зонд (NGT) с различными средами для введения или с энтеральным питанием (BOOST Plus®). Оценивали также Frel измельченных таблеток, вводимых через NGT, в сравнении с пероральной жидкой композицией. Таблетки содержали кристаллические частицы апиксабана, имеющие D90 менее чем 89 мкм, а также безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и опадрай дисперсию. Оценивали влияние на биодоступность жидкой композиции различных сред для введения [D5W и детской молочной смеси (Similac®)] и совместно введенной питательной добавки (Boost Plus®).
Проводили три открытых рандомизированных перекрестных исследования. В первом исследовании, которое представляло собой открытое рандомизированное двухстороннее перекрестное исследование, 14 здоровых участников получали апиксабан 10 мг в виде таблеток (2×5 мг) и жидкую композицию (25 мл × 0,4 мг/мл) для перорального введения. Во втором исследовании, которое представляло собой открытое рандомизированное трехстороннее перекрестное исследование, 21 здоровых участников получали апиксабан 5 мг в виде жидкой композиции (12,5 мл × 0,4 мг/мл) для перорального введения через NGT с немедленным добавлением 60 мл D5W и через NGT с немедленным добавлением 60 мл детской молочной смеси. Третье исследование представляло собой открытое рандомизированное трехстороннее перекрестное исследование. В этом исследовании 21 здоровых участников получали апиксабан 5 мг в виде жидкой композиции (12,5 мл × 0,4 мг/мл), вводимой перорально, жидкой композиции (12,5 мл × 0,4 мг/мл), вводимой с помощью NGT с 240 мл BOOST Plus®, и в виде измельченных Таблеток (5 мг), суспендированных в 60 мл D5W, вводимых через NGT. Образцы из этих серий фармакокинетики отбирали. Точечные оценки и 90% доверительные интервалы (CIs) для отношений средних геометрических значений (GMRs) получали для определения Cmax, AUC(0-T) и AUCinf. Frel определяли как отношение AUCinfs.
Ключевые критерии в этих исследованиях включали: (i) здоровых субъектов, в возрасте 18-45 лет, с индексом массы тела 18-30 кг/м2 включительно; без какого-либо клинически значимого отклонения от нормы в медицинской истории, электрокардиограммы (ЭКГ) при физическом обследовании и клинических лабораторных анализах; и (ii) женщин, способных к деторождению, имеющих отрицательный тест на беременность в течение 24 часов до начала исследуемого продукта.
Ключевые критерии исключения представляли: (i) любую историю или проявление аномального кровотечения или нарушения свертываемости крови, внутричерепного кровоизлияния или аномального кровотечения; (ii) любую желудочно-кишечную хирургию, которая могли бы повлиять на абсорбцию исследуемого лекарственного средства; и (iii) хроническое или недавнее (в пределах 3 месяцев) желудочно-кишечное заболевание, включая, но не ограничиваясь ими, диспепсию, желудочно-кишечные язвы или варикозное расширение вен желудка или пищевода, или геморрой.
Для фармакокинетической оценки отбирали образцы крови для анализа концентрации апиксабана в течение до 72 часов после введения дозы. Фармакокинетические параметры (Cmax, AUCinf, AUC(0-T), Tmax и T1/2) получали из кривой зависимости концентрации апиксабана в плазме крови от времени.
Пищевая ценность исследованных жидких композиций показана в Таблице 4 ниже.
В первом исследовании (Исследование 1), средние значения Cmax и AUC апиксабана были подобны для двух способов введения, а именно, перорального в виде жидкой композиции и в виде таблетки, как показано в Таблице ниже. Медиана Tmax составляла 2 ч для двух терапий. Средние значения T1/2 апиксабана были подобны для двух терапий (12,3 и 13,8 ч), как показано на Фиг. 1. Относительная биодоступность жидкой композиции апиксабана по отношению к таблетке составляла 105%.
Во втором исследовании (Исследование 2) апиксабана медиана Tmax составляла 0.5-1 ч для всех 3 терапий, а именно, перорального введения жидкой композиции, введения через NGT с немедленным добавлением 60 мл D5W и введения через NGT с добавлением 60 мл детской молочной смеси, как показано в Таблице ниже. Среднее значение T1/2 было подобным для всех 3 терапий (~10.5 часов), как показано на Фиг. 2. Исследования биодоступности при введении жидкой композиции апиксабана через NGT с немедленным добавлением 60 мл D5W показали результаты, сопоставимые с биодоступностью при пероральном введении жидкой композиции, как показано в Таблицах ниже (Frel составила 96.7%).
Когда 5 мг жидкой композиции апиксабана вводили через NGT с немедленные добавлением 60 мл детской молочной смеси, средние геометрические значения для Cmax, AUCinf и AUC(0-T) апиксабана были соответственно на 19%, 8% и 8% ниже, в сравнении с этими показателями, которые наблюдались после перорального введения 5 мг жидкой композиции апиксабана, как показано в Таблицах ниже (Frel составляла 92.2%).
В третьем исследовании (Исследование 3) средние значения Cmax и AUC апиксабана были подобны в случаях жидкой композиции для перорального введения и измельченной таблетки. В то же время в случае Boost Plus, введенного посредством NGT, значения Cmax и AUC были на 32% и 19% ниже, как видно из следующей Таблицы. Медиана Tmax составляла 1 ч для перорально введенной жидкой композиции и измельченной таблетки, введенной посредством NGT, в то время как Tmax составляло 3 ч для жидкой композиции, введенной посредством NGT в присутствии Boost Plus. Среднее значение апиксабана T1/2 было подобным для всех трех терапий (9.6-11.2 h), как видно на Фиг. 3. В случае, когда 5 мг (12.5 мл) пероральной жидкой композиции апиксабана вводили посредством NGT в присутствии жидкой провокационной добавки Boost Plus®, значения Cmax, AUCinf и AUC(0-T) апиксабана соответственно были на 32%, 19% и 19% ниже, чем эти значения, наблюдаемые после введения жидкой композиции апиксабана посредством перорального шприца. В случае, когда 5 мг измельченной таблетки апиксабана, суспендированной в 60 мл D5W, вводили посредством NGT, 90% ДИ оцененных соотношений средних геометрических значений Cmax, AUCinf и AUC(0-T) полностью попадали в предопределенный интервал биоэквивалентности (0.80-1.25). 
Frel жидкой композиции в сопоставлении с таблеткой составила 105%. Frel жидкой композиции с добавлением D5W, с добавлением детской молочной смеси, BOOST Plus® и измельченной таблетки в отношении к пероральной жидкой композиции составляла 97%, 92%, 81% и 95%, соответственно. Отношения средних геометрических показателей (GMR) и 90% ДИ соответствовали критериям биоэквивалентности (BE) для всех AUC, за исключением BOOST Plus® (0.813 [0.766, 0.863]). GMR и 90% ДИ для каждой Cmax соответствовали критериям BE, за исключением жидкой композиции, относительно таблетки (0.977 [0.756, 1.261]); или относительно оральной жидкой композиции для введения посредством NGT с немедленным добавлением молочной смеси (0.805 [0.749, 0.865]), и жидкой композиции для введения посредством NGT с BOOST Plus® (0.682 [0.621, 0.748]). Каждое Tmax было сопоставимым для всех вариантов введения (медиана 0.5-2 ч), за исключением BOOST Plus® (Tmax=3 ч). Так, сопоставимая Frel наблюдалась для пероральной жидкой композиции и таблетированной формы апиксабана, и для перорально введенной жидкой композиции и введенной посредством NGT жидкой композиции, сопровождаемой D5W и детской смесью, или измельченной таблетки. Введение жидкой композиции посредством NGT с BOOST Plus® приводило в результате к более низкой (на 19% ниже) биодоступности, чем биодоступность, полученная после перорального введения жидкой композиции апиксабана натощак.
Оценку безопасности осуществляли на основе негативных сообщений о событиях и по результатам измерений жизненно важных функций, ЭКГ, медицинских осмотров и клинических лабораторных тестов. Было установлено, что апиксабан является безопасным и хорошо переносится субъектами при исследованиях.
Пример 7
Раствор апиксабана в дозе 0.21 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 новорожденным младенцам в возрасте до 27 дней.
Пример 8
Раствор апиксабана в дозе 1.08 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 субъектам возрастной группы от ≥28 дней до <2 лет.
Пример 9
Раствор апиксабана в дозе 1.17 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 субъектам возрастной группы от 2 лет до <6 лет.
Пример 10
Раствор апиксабана в дозе 1.80 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 субъектам возрастной группы от 6 лет до <18 лет.
Пример 11
Раствор апиксабана в дозе 2.19 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 субъектам возрастной группы от 12 лет до <18 лет.
Хотя изобретение было описано выше со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, очевидно, что многочисленные изменения, модификации и вариации могут быть сделаны без отступления от концепции описанного здесь изобретения. Соответственно, оно предназначено, чтобы охватить все такие изменения, модификации и вариации, которые находятся в пределах сущности и широкого объема прилагаемо" формулы изобретения.
Claims (85)
1. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия, содержащая апиксабан и носитель, где
содержание воды в носителе составляет от 20 до 30 мас.% от массы носителя; содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 11 до 14 мас.% от массы носителя;
содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от 1 до 7 мас.% от массы носителя;
содержание многоатомного спирта в носителе составляет от 31 до 54 мас.% от массы носителя;
содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от 4 до 6 мас.% от массы носителя; и
где носитель содержит по меньшей мере одно ионное поверхностно-активное вещество, причем содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет до 2 мас.% от массы носителя, и где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.50 мг/мл.
2. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1, где носитель дополнительно содержит по меньшей мере один углевод и содержание углевода в носителе составляет до 25 мас.% от массы носителя.
3. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 2, где
содержание воды в носителе составляет от 20 до 27 мас.% от массы носителя;
содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 11.5 до 13.5 мас.% от массы носителя;
содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 0.2 до 0.8 мас.% от массы носителя;
содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от 2 до 5 мас.% от массы носителя;
содержание многоатомного спирта в носителе составляет от 32 до 36 мас.% от массы носителя;
содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от 4.5 до 5.5 мас.% от массы носителя и
содержание углевода в носителе составляет от 19 до 21 мас.% от массы носителя.
4. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 2, где
содержание воды в носителе составляет от 20 до 26 мас.% от массы носителя;
содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 12 до 13 мас.% от массы носителя;
содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 0.4 до 0.6 мас.%;
содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от 2.2 до 4.2 мас.% от массы носителя;
содержание многоатомного спирта в носителе составляет от 33 до 35 мас.% от массы носителя;
содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от 4.8 до 5.2 мас.% от массы носителя и
содержание углевода в носителе составляет от 19.8 до 20.2 мас.%.
5. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1, где носитель содержит по меньшей мере одно вещество из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, полисорбата, повидона, сорбитола, лаурилсульфата натрия, коповидона и полоксамера.
6. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 5, причем
содержание глицерина составляет до 30 мас.% от массы носителя;
содержание пропиленгликоля составляет до 20 мас.% от массы носителя;
содержание полисорбата составляет до 14 мас.% от массы носителя;
содержание повидона составляет до 7 мас.% от массы носителя;
содержание сорбитола составляет до 30 мас.% от массы носителя;
содержание лаурилсульфата натрия составляет до 2 мас.% от массы носителя;
содержание коповидона составляет до 7 мас.% от массы носителя;
содержание полоксамера составляет до 7 мас.% от массы носителя.
7. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 2, где носитель содержит по меньшей мере одно вещество из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, полисорбата, повидона, сорбитола, лаурилсульфата натрия, коповидона, полоксамера, фруктозы и сахарозы.
8. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 7, причем
содержание глицерина составляет до 30 мас.% от массы носителя;
содержание пропиленгликоля составляет до 20 мас.% от массы носителя;
содержание полисорбата составляет до 14 мас.% от массы носителя;
содержание повидона составляет до 7 мас.% от массы носителя;
содержание сорбитола составляет до 30 мас.% от массы носителя;
содержание лаурилсульфата натрия составляет до 2 мас.% от массы носителя;
содержание коповидона составляет до 7 мас.% от массы носителя,
содержание полоксамера составляет до 7 мас.% от массы носителя;
содержание фруктозы составляет до 25 мас.% от массы носителя и
содержание сахарозы составляет до 25 мас.% от массы носителя.
9. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полоксамера, производного полиоксиэтиленового касторового масла, полиоксиглицерида, витамина Е полиэтиленгликоль сукцината и макрогол 15 гидроксистеарата.
10. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где по меньшей мере одно ионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия и докузата натрия.
11. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из повидона и коповидона.
12. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где многоатомный спирт выбран из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, сорбитола и маннитола.
13. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где носитель дополнительно содержит фруктозу и/или сахарозу.
14. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, дополнительно содержащая ароматизатор, подсластитель, консервант, буфер или любую их комбинацию.
15. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 1-8, где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.60 мг/мл.
16. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 1-8, где растворимость апиксабана в носителе составляет от 0.70 до 0.74 мг/мл.
17. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 1-8, которая подходит для перорального введения.
18. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 1-8, которая подходит для введения через назогастральный зонд.
19. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия, содержащая апиксабан и носитель, где
содержание воды в носителе составляет от 20 до 30 мас.% от массы носителя;
содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 11 до 14 мас.% от массы носителя;
содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от 1 до 6 мас.% от массы носителя;
содержание многоатомного спирта в носителе составляет от 31 до 37 мас.% от массы носителя;
содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от 4 до 6 мас.% от массы носителя и
содержание углевода в носителе составляет от 18 до 22 мас.% от массы носителя, и
где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.50 мг/мл.
20. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 19, где носитель дополнительно содержит по меньшей мере одно ионное поверхностно-активное вещество, причем содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет до 2 мас.% от массы носителя.
21. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 19, 20, где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.60 мг/мл.
22. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 19, 20, где растворимость апиксабана в носителе составляет от 0.70 до 0.74 мг/мл.
23. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 19, 20, которая подходит для перорального введения.
24. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 19, 20, которая подходит для введения через назогастральный зонд.
25. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия, содержащая апиксабан и носитель, где носитель содержит
глицерин, от 15 до 25 мас.% от массы носителя;
пропиленгликоль, от 7 до 20 мас.% от массы носителя;
полиэтиленгликоль, от 2 до 7 мас.% от массы носителя;
полисорбат, от 5 до 18 мас.% от массы носителя;
повидон, от 2 до 5 мас.% от массы носителя;
сорбитол, от 15 до 25 мас.% от массы носителя;
лаурилсульфат натрия, от 0.25 до 1 мас.% от массы носителя;
коповидон, от 2 до 5 мас.% от массы носителя;
полоксамер, от 2 до 7 мас.% от массы носителя;
фруктозу, от 15 до 25 мас.% от массы носителя; и
сахарозу, от 15 до 25 мас.% от массы носителя, и
где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.50 мг/мл.
26. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 25, где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.60 мг/мл.
27. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 25, где растворимость апиксабана в носителе составляет от 0.70 до 0.74 мг/мл.
28. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 25, которая подходит для перорального введения.
29. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 25, которая подходит для введения через назогастральный зонд.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261705943P | 2012-09-26 | 2012-09-26 | |
| US61/705,943 | 2012-09-26 | ||
| US201361773032P | 2013-03-05 | 2013-03-05 | |
| US61/773,032 | 2013-03-05 | ||
| PCT/US2013/062051 WO2014052678A1 (en) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Apixaban liquid formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015115127A RU2015115127A (ru) | 2016-11-20 |
| RU2660358C2 true RU2660358C2 (ru) | 2018-07-05 |
Family
ID=49447800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015115127A RU2660358C2 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-26 | Жидкие лекарственные композиции апиксабана |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9452134B2 (ru) |
| EP (1) | EP2900217A1 (ru) |
| JP (1) | JP6248112B2 (ru) |
| KR (1) | KR102035373B1 (ru) |
| CN (1) | CN104736142B (ru) |
| AU (1) | AU2013323435C1 (ru) |
| BR (1) | BR112015005995A2 (ru) |
| CA (1) | CA2885899A1 (ru) |
| HK (1) | HK1212900A1 (ru) |
| IL (1) | IL237804A0 (ru) |
| IN (1) | IN2015DN01902A (ru) |
| MX (1) | MX358097B (ru) |
| MY (1) | MY179191A (ru) |
| NZ (1) | NZ630763A (ru) |
| PH (1) | PH12015500590A1 (ru) |
| RU (1) | RU2660358C2 (ru) |
| SG (2) | SG10201702048VA (ru) |
| WO (1) | WO2014052678A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2907507A1 (en) * | 2014-02-17 | 2015-08-19 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising apixaban |
| WO2017221209A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Lupin Limited | Pharmaceutical formulations of apixaban |
| HRP20240529T1 (hr) * | 2018-04-16 | 2024-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Formulacije apiksabana |
| AU2019322287A1 (en) | 2018-08-14 | 2021-03-11 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Injectable pharmaceutical composition and preparation method therefor |
| CA3202161A1 (en) | 2020-12-13 | 2022-06-16 | Matthaios VIDALIS | Liquid apixaban formulation in small dose volume |
| CN113384526A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-09-14 | 合肥医工医药股份有限公司 | 一种稳定的阿哌沙班口服溶液制剂及其制备方法 |
| WO2023072967A1 (en) | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Pharma-Data S.A. | Apixaban suspension and preparation method |
| NL2029536B1 (en) | 2021-10-27 | 2023-05-26 | Pharma Data S A | Apixaban suspension and preparation method |
| US20230285368A1 (en) * | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Slayback Pharma Llc | Stable pharmaceutical compositions of apixaban |
| WO2023218482A1 (en) * | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Syri Research Private Limited | Liquid oral formulation of apixaban or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US20240197705A1 (en) * | 2022-07-27 | 2024-06-20 | Slayback Pharma Llc | Stable Pharmaceutical Compositions of Apixaban |
| US11833138B1 (en) | 2023-01-30 | 2023-12-05 | Tap Pharmaceuticals Ag | Liquid pharmaceutical formulations of apixaban |
| WO2024160789A1 (en) * | 2023-01-30 | 2024-08-08 | Tap Pharmaceuticals Ag | Liquid pharmaceutical formulations of apixaban |
| EP4450064A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-23 | Novick BioSciences Private Limited | Apixaban compositions |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5962461A (en) * | 1996-08-07 | 1999-10-05 | Ascent Pediatrics, Inc. | Pleasant-tasting aqueous liquid composition of a bitter-tasting drug |
| US7101572B2 (en) * | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
| WO2006093493A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Room temperature stable aqueous liquid pharmaceutical composition |
| US20110008266A1 (en) * | 2008-01-14 | 2011-01-13 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| US20120087978A1 (en) * | 2009-06-16 | 2012-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Dosage forms of apixaban |
| US20130045245A1 (en) * | 2010-02-25 | 2013-02-21 | Pfizer, Inc. | Apixaban formulations |
| RU2638155C1 (ru) * | 2016-02-29 | 2017-12-12 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" | Производные бензо[d]изоксазола и их применение |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1712222A3 (en) | 1999-12-23 | 2012-06-20 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
| MY129350A (en) * | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
| EP1269994A3 (en) | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| PL204263B1 (pl) * | 2001-09-21 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Pochodna 1H-pirazolo[3,4-c]pirydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie |
| TWI331526B (en) | 2001-09-21 | 2010-10-11 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| KR101743591B1 (ko) * | 2009-05-13 | 2017-06-20 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| EP2484775A1 (de) | 2011-02-07 | 2012-08-08 | Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH | Heparin-insensitives Verfahren zur Bestimmung von direkten Gerinnungsfaktorinhibitoren |
-
2013
- 2013-09-26 AU AU2013323435A patent/AU2013323435C1/en active Active
- 2013-09-26 US US14/430,275 patent/US9452134B2/en active Active
- 2013-09-26 CN CN201380049617.6A patent/CN104736142B/zh active Active
- 2013-09-26 EP EP13779656.1A patent/EP2900217A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-26 JP JP2015534679A patent/JP6248112B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-26 SG SG10201702048VA patent/SG10201702048VA/en unknown
- 2013-09-26 MY MYPI2015000670A patent/MY179191A/en unknown
- 2013-09-26 RU RU2015115127A patent/RU2660358C2/ru active
- 2013-09-26 MX MX2015003393A patent/MX358097B/es active IP Right Grant
- 2013-09-26 IN IN1902DEN2015 patent/IN2015DN01902A/en unknown
- 2013-09-26 SG SG11201501743UA patent/SG11201501743UA/en unknown
- 2013-09-26 KR KR1020157007276A patent/KR102035373B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-26 BR BR112015005995A patent/BR112015005995A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-26 CA CA2885899A patent/CA2885899A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 NZ NZ630763A patent/NZ630763A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-09-26 WO PCT/US2013/062051 patent/WO2014052678A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-03-18 PH PH12015500590A patent/PH12015500590A1/en unknown
- 2015-03-18 IL IL237804A patent/IL237804A0/en unknown
-
2016
- 2016-01-27 HK HK16100889.6A patent/HK1212900A1/zh unknown
- 2016-05-24 US US15/162,985 patent/US10016362B2/en active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5962461A (en) * | 1996-08-07 | 1999-10-05 | Ascent Pediatrics, Inc. | Pleasant-tasting aqueous liquid composition of a bitter-tasting drug |
| US7101572B2 (en) * | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
| WO2006093493A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Room temperature stable aqueous liquid pharmaceutical composition |
| US20110008266A1 (en) * | 2008-01-14 | 2011-01-13 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| US20120087978A1 (en) * | 2009-06-16 | 2012-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Dosage forms of apixaban |
| US20130045245A1 (en) * | 2010-02-25 | 2013-02-21 | Pfizer, Inc. | Apixaban formulations |
| RU2638155C1 (ru) * | 2016-02-29 | 2017-12-12 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" | Производные бензо[d]изоксазола и их применение |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IN2015DN01902A (ru) | 2015-08-07 |
| BR112015005995A2 (pt) | 2017-07-04 |
| SG10201702048VA (en) | 2017-04-27 |
| US20160263097A1 (en) | 2016-09-15 |
| NZ630763A (en) | 2017-01-27 |
| CN104736142B (zh) | 2020-03-03 |
| JP6248112B2 (ja) | 2017-12-13 |
| CA2885899A1 (en) | 2014-04-03 |
| AU2013323435A1 (en) | 2014-04-03 |
| WO2014052678A1 (en) | 2014-04-03 |
| MX2015003393A (es) | 2015-09-25 |
| AU2013323435B2 (en) | 2017-10-19 |
| HK1212900A1 (zh) | 2016-06-24 |
| EP2900217A1 (en) | 2015-08-05 |
| AU2013323435A8 (en) | 2015-04-23 |
| SG11201501743UA (en) | 2015-04-29 |
| KR102035373B1 (ko) | 2019-10-22 |
| US10016362B2 (en) | 2018-07-10 |
| IL237804A0 (en) | 2015-05-31 |
| US9452134B2 (en) | 2016-09-27 |
| MY179191A (en) | 2020-10-30 |
| RU2015115127A (ru) | 2016-11-20 |
| JP2015531377A (ja) | 2015-11-02 |
| US20150224053A1 (en) | 2015-08-13 |
| PH12015500590B1 (en) | 2015-05-25 |
| CN104736142A (zh) | 2015-06-24 |
| KR20150058243A (ko) | 2015-05-28 |
| MX358097B (es) | 2018-08-06 |
| PH12015500590A1 (en) | 2015-05-25 |
| AU2013323435C1 (en) | 2018-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2660358C2 (ru) | Жидкие лекарственные композиции апиксабана | |
| US20120101169A1 (en) | Methods of providing anticoagulation effects in subjects | |
| AU2011302293B2 (en) | Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent | |
| BRPI0809838B1 (pt) | Composição, método para a estabilização do (s)-clopidogrel e uso de uma composição | |
| KR101744538B1 (ko) | 콜린 알포세레이트를 함유하는 수성 액상 제제 | |
| TWI259082B (en) | Stable ribavirin syrup formulations | |
| JP6410814B2 (ja) | フェキソフェナジンを含む経口投与用液体医薬組成物 | |
| JPWO2004112510A1 (ja) | 運動生理機能向上剤 | |
| WO2023208882A1 (en) | Pharmaceutical composition of nilotinib | |
| Rouaz et al. | Excipients in the paediatric population: a review. Pharmaceutics 2021; 13: 387 | |
| AU2020259128A1 (en) | Method for treating neonatal opiod withdrawal syndrome | |
| Farre et al. | Study of paracetamol 1-g oral solution bioavailability. | |
| US20240041765A1 (en) | Oral liquid suspension of pan-raf kinase inhibitor | |
| US20230285368A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of apixaban | |
| RU2506950C2 (ru) | Комбинация карбостирила и карнитина | |
| Amer et al. | Comparison of the pharmacokinetics of lansoprazole 15-and 30-mg sachets for suspension versus intact capsules | |
| WO2023218482A1 (en) | Liquid oral formulation of apixaban or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| KR20240088983A (ko) | 침흘림증 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| EP4034117A1 (en) | Pediatric trazodone compositions and method of treatment thereof | |
| JP3422656B2 (ja) | センノシドカルシウム水溶液製剤 | |
| KR20180106786A (ko) | 콜린 알포세레이트를 함유하는 수성 액상 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner |