RU2660358C2 - Жидкие лекарственные композиции апиксабана - Google Patents

Жидкие лекарственные композиции апиксабана Download PDF

Info

Publication number
RU2660358C2
RU2660358C2 RU2015115127A RU2015115127A RU2660358C2 RU 2660358 C2 RU2660358 C2 RU 2660358C2 RU 2015115127 A RU2015115127 A RU 2015115127A RU 2015115127 A RU2015115127 A RU 2015115127A RU 2660358 C2 RU2660358 C2 RU 2660358C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carrier
weight
content
liquid
apixaban
Prior art date
Application number
RU2015115127A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015115127A (ru
Inventor
Шериф Ибрахим Фараг БАДАВИ
Сюзан ЛУМ
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд, Пфайзер Инк. filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд
Publication of RU2015115127A publication Critical patent/RU2015115127A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2660358C2 publication Critical patent/RU2660358C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к жидкой лекарственной композиции противотромботического действия, содержащей апиксабан и носитель. В качестве носителя жидкая композиция содержит неионное поверхностно-активное вещество, гидрофильный полимер, многоатомный спирт, полиэтиленгликоль и ионное поверхностно-активное вещество. Жидкая лекарственная композиция характеризуется степенью растворимости апиксабана в носителе по меньшей мере 0.50 мг/мл. Осуществление изобретения позволяет получить жидкую композицию с целевой концентрацией апиксабана в требуемой дозировке и в приемлемых объемах, которые могут быть точно измерены и удобно введены. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 11 пр., 3 ил., 10 табл.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U.S. С. § 119(e) согласно предварительной заявке на патент США, серийный номер 61/705,943, поданной 26 сентября 2012 г, и предварительной заявке на патент США номер 61/773,032, поданной 5 марта 2013 г, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям апиксабана. В частности, оно относится к жидким композициям апиксабана.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Апиксабан представляет собой известное соединение, имеющее структурную Формулу:
Figure 00000001
Химическое название апиксабана представляет собой 4,5,6,7-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-[4-(2-оксо-1-пиперидинил)фенил]-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-карбоксамид (наименование CAS) или 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-[4-(2-оксо-1-пиперидинил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-карбоксамид (наименование IUPAC).
Апиксабан описан в патенте США №6,967,208 и в опубликованных заявках на патент №2012/0087978 и №2013/0045245, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Апиксабан используется как ингибитор фактора Ха и разработан для перорального ведения при различных медицинских показаниях, которые требуют применения противотромботического средства, такого как у пациентов после наступления перемежающейся хромоты или хирургии коленного сустава, и для предупреждения инсульта при фибрилляции предсердий или для лечения венозного тромбоза.
Жидкая лекарственная форма имеет существенное значение при применении апиксабана в педиатрии и для взрослых, которые не в состоянии проглотить твердую лекарственную форму.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель. Растворимость апиксабана в этом носителе может быть, по меньшей мере, 0.50 мг/мл.
Носитель может содержать воду и, по меньшей мере, два солюбилизатора, выбранных из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного вещества, ионного поверхностно-активного вещества, гидрофильного полимера, этанола, многоатомного спирта, полиэтиленгликоля и углевода.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая лекарственная композиция подходит для перорального введения и/или введения при помощи назогастрального зонда и/или гастрономической трубки с использованием дозировочного шприца.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения тромбоэмболического расстройства, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 представлена зависимость средней концентрации апиксабана в плазме от времени ("усы" показывают +1 стандартное отклонение) (А) для таблетки апиксабана и (В) для пероральной жидкой лекарственной формы апиксабана по варианту осуществления настоящего изобретения (Исследование 1).
На Фиг. 2 представлена зависимость средней концентрации апиксабана в плазме от времени для пероральной жидкой лекарственной формы апиксабана по варианту осуществления настоящего изобретения: в случае введения (А) через рот посредством перорального шприца, (В) посредством NGT (назогастральнго зонда) с немедленным сопровождением 60 мл D5W через NGT и (С) посредством NGT с немедленным сопровождением 60 мл детской молочной смеси через NGT (Исследование 2).
На Фиг. 3 представлена зависимость средней концентрации апиксабана в плазме от времени ("усы" показывают +1 стандартное отклонение) для пероральной жидкой лекарственной форме апиксабана согласно варианту осуществления настоящего изобретения в случае введения (A) перорально, (B) после Boost Plus и (C) измельченных таблеток апиксабана, введенных через NGT (Исследование 3).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Низкая растворимость апиксабана (0.04 мг/мл) в воде является главным препятствием для разработки жидкой лекарственной формы апиксабана. Были проведены широкие исследования растворимости, чтобы найти носитель, который обеспечивает низкую концентрацию этого лекарственного средства.
Было установлено, что концентрация 0.4 мг/мл апиксабана в пероральной жидкой лекарственной форме удовлетворительно обеспечивает требуемый диапазон доз от 0.04 мг до 5.0 мг в приемлемом диапазоне объемов, например, между 0.10 мл и 12.5 мл, которые могут быть точно измерены и удобно введены целевым пациентам. Широкие исследования растворимости проводились с целью определения носителя, который обеспечивает концентрацию 0.4 мг/мл. Минимальная растворимость апиксабана, по меньшей мере, 0.50 мг/мл при комнатной температуре (15-25°C) может обеспечить надежную композицию при целевой концентрации 0.4 мг/мл. Поскольку для апиксабана является предпочтительной жидкая лекарственная форма для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением, чтобы подходить для хранения в окружающей среде, то эта растворимость помогает поддерживать апиксабан в растворенном состоянии в диапазоне температур, которым композиция может подвергаться во время транспортировки и общения с пациентами.
Сорастворители и поверхностно-активные вещества оценивали с точки зрения того, как может быть достигнута отмеченная выше целевая растворимость апиксабана. В частности, оценивали солюбилизаторы, приемлемые для использования в фармацевтических продуктах. Кроме того, концентрация конкретного солюбилизатора в композиции, предпочтительно, не превышает допустимого суточного потребления вспомогательного вещества в соответствии с нормативными требованиями и опубликованными данными по безопасности вспомогательных веществ.
Были оценены многие комбинации сорастворителей и поверхностно-активных веществ, которые, однако, не обеспечивали требуемую растворимость. Сравнительные Примеры 1-4 представляют несколько носителей, испытанных с комбинациями поверхностно-активных веществ и сорастворителей, которые не влияли на растворимость апиксабана в носителе, по меньшей мере, на значение 0.50 мг/мл. Эти ссылочные Примеры суммированы в Таблице 3.
В настоящее время установлено, что отдельные солюбилизаторы и/или поверхностно-активные вещества являются предпочтительными для носителя, который обеспечивает растворимость апиксабана в этом носителе, по меньшей мере, 0.50 мг/мл. Этот предпочтительный носитель содержит воду и, по меньшей мере, два солюбилизатора, выбранных из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного вещества, ионного поверхностно-активного вещества, гидрофильного полимера, этанола, многоатомного спирта, полиэтиленгликоля и углевода. Фраза, упомянутая выше, "по меньшей мере, два солюбилизатора" означает, что, например, могут быть неионное поверхностно-активное вещество и гидрофильный полимер, но также означает, что, например, два разных ионных поверхностно-активных вещества сообразуются с фразой "по меньшей мере, два солюбилизатора". Соответственно, по меньшей мере, два неионных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере, два ионных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере, два гидрофильных полимера, по меньшей мере, два многоатомных спирта, по меньшей мере, два полиэтиленгликоля и/или, по меньшей мере, два углевода могут использоваться как, по меньшей мере, два таких солюбилизатора. Предпочтительно, носитель включает более чем один тип солюбилизатора.
В соответствии с этим, жидкая лекарственная композиция, предпочтительно, включает апиксабан и носитель, который включает воду и, по меньшей мере, два солюбилизатора, выбранных из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного вещества, ионного поверхностно-активного вещества, гидрофильного полимера, этанола, многоатомного спирта, полиэтиленгликоля и углевода, и растворимость апиксабана в носителе составляет, по меньшей мере, 0.50 мг/мл. Более предпочтительно, растворимость апиксабана в носителе составляет, по меньшей мере, 0.51 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.52 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.53 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.54 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.55 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.56 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.57 мг/мл; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.58 мг/мл, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.59 мг/мл и даже более предпочтительно, по меньшей мере, 0.60 мг/мл при комнатной температуре (15-25°C).
Растворимость апиксабана в носителе может составлять, например, от около 0.60 мг/мл до около 0.8 мг/мл, от около 0.60 мг/мл до около 0.75 мг/мл или от около 0.70 мг/мл до около 0.74 мг/мл.
Предпочтительно, по меньшей мере, 90% масс.; более предпочтительно, по меньшей мере, 91% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 92% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 93% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 94% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 95% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 96% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 97% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 98% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 99% масс.; даже более предпочтительно, по меньшей мере, 99.5% масс.; и даже более предпочтительно, 100% масс. апиксабана, присутствующего в жидкой лекарственной композиции, растворено в носителе.
Растворимость апиксабана может быть измерена с помощью известных методов. Например, растворимость может быть измерена путем перемешивания избытка апиксабана с носителем в течение достаточного времени до тех пор, пока концентрация апиксабана в отфильтрованной пробе носителя не достигнет равновесной концентрации и не покажет дальнейшего изменения с течением времени. Такая равновесная концентрация представляет собой растворимость апиксабана в носителе, как об этом говорится в данном документе.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, содержание воды в носителе составляет от около 20% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, от около 23% масс. до около 27% масс., даже более предпочтительно, от около 23.5% масс. до около 26% масс. от массы носителя; содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от около 11% масс. до около 14% масс., более предпочтительно, от около 11.5% масс. до около 13.5% масс., даже более предпочтительно, от около 12% масс. до около 13% масс. от массы носителя; содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 0% масс. до около 1% масс., более предпочтительно, от около 0.2% масс. до около 0.8% масс., даже более предпочтительно, от около 0.4% масс. до около 0.6% масс. от массы носителя; содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от около 1% масс. до около 6% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 5% масс., даже более предпочтительно, от около 2.2% масс. до около 4.2% масс. от массы носителя; содержание многоатомного спирта в носителе составляет от около 31% масс. до около 37% масс., более предпочтительно, от около 32% масс. до около 36% масс., даже более предпочтительно, от около 33% масс. до около 35% масс. от массы носителя; содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от около 4% масс. до около 6% масс., более предпочтительно, от около 4.5% масс. до около 5.5% масс., даже более предпочтительно, от около 4.8% масс. до около 5.2% масс. от массы носителя; и содержание углевода в носителе составляет от около 18% масс. до около 22% масс., более предпочтительно, от около 19% масс. до около 21% масс., даже более предпочтительно, от около 19.8% масс. до около 20.2% масс. от массы носителя.
Предпочтительно, носитель содержит два или более солюбилизаторов, выбранных из следующих: неионное поверхностно-активное вещество, ионное поверхностно-активное вещество, гидрофильный полимер, этанол, многоатомный спирт, полиэтиленгликоль и углевод.
Неионное поверхностно-активное вещество, как изложено в настоящем документе, представляет собой неионизируемое поверхностно-активное вещество, которое уменьшает поверхностное натяжение жидкости и таким образом позволяет ей покрывать пленкой или смачивать твердое вещество. Неограничивающие примеры неионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы для получения жидкой лекарственной композиции апиксабана, включают сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (полисорбаты), полоксамеры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиглицериды, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат и макрогол 15 гидроксистеарат.
Неограничивающие примеры полисорбатов представляют собой полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80. Неограничивающие примеры полоксамеров представляют собой полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 и полоксамер 407. Неограничивающие примеры производных полиоксиэтиленового касторового масла представляют собой касторовое масло полиоксил 35 и гидрогенизированное касторовое масло полиоксил 40. Неограничивающие примеры полиоксиглицеридов представляют собой полиэтиленгликоль-8 каприловые/каприновые триглицриды.
Ионное поверхностно-активное вещество, как изложено в настоящем документе, представляет собой поверхностно-активное вещество с ионизируемой группой (группами), которая уменьшает поверхностное натяжение жидкости и таким образом позволяет ей покрывать пленкой или смачивать твердое вещество. Неограничивающие примеры ионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы для получения жидкой лекарственной композиции апиксабана, включают лаурилсульфат натрия и докузат натрия.
Гидрофильный полимер, как изложено в настоящем документе, представляет собой соединение с высокой молекулярной массой, полученной путем добавления многих более мелких единиц, которое имеет сильное сродство к воде. Неограничивающие примеры гидрофильных полимеров, которые могут быть использованы при получении жидкой лекарственной композиции апиксабана, представляют собой повидон (например, повидон К25 или 29/32), коповидон, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.
Многоатомный спирт, как изложено в настоящем документе, представляет собой соединение с более чем одной гидроксильной группой. Неограничивающие примеры многоатомных спиртов, которые могут быть использованы в жидкой лекарственной композиции апиксабана, представляют собой глицерин, пропиленгликоль, сорбитол и маннитол.
Полиэтиленгликоль, как изложено в настоящем документе, представляет собой полимер этиленгликоля, образованный в результате реакции этиленоксида и воды. Неограничивающие примеры полиэтиленгликолей, которые могут быть использованы в жидкой лекарственной композиции апиксабана, представляют собой полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400.
Углевод, как изложено в настоящем документе, относится к классу органических соединений, которые представляют собой полигидроксиальдегиды или полигидроксикетоны. Неограничивающие примеры углеводов, которые могут быть использованы в жидкой лекарственной композиции апиксабана, представляют собой фруктозу, сахарозу и лактозу.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения носитель жидкой лекарственной композиции содержит: глицерин от 0% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, от около 15% масс. до около 25% масс. от массы носителя; пропиленгликоль от 0% масс. до около 20% масс., более предпочтительно, от около 7% масс. до около 20% масс. от массы носителя; полиэтиленгликоль от 0% масс. до около 20% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 7% масс. от массы носителя; полисорбат от 0% масс. до около 20% масс., более предпочтительно, от около 5% масс. до около 18% масс. от массы носителя; повидон от 0% масс. до около 7% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 5% масс. от массы носителя; сорбитол от 0% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, от около 15% масс. до около 25% масс. от массы носителя; лаурилсульфат натрия от 0% до около 2%, более предпочтительно, от около 0.25% масс. до около 1% масс. от массы носителя; коповидон от 0% масс. до около 7% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 5% масс. от массы носителя; полоксамер от 0% масс. до около 7% масс., более предпочтительно, от около 2% масс. до около 7% масс. от массы носителя; фруктозу от 0% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, около 15% масс. до около 25% масс. от массы носителя, и сахарозу от 0% масс. до около 30% масс., более предпочтительно, от около 15% масс. до около 25% масс. от массы носителя.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения носитель жидкой лекарственной композиции содержит: глицерин около 20% масс. от массы носителя; пропиленгликоль около 14% масс. от массы носителя, полиэтиленгликоль 400 около 5% масс. от массы носителя; и полисорбат 80 около 12.5% масс. от массы носителя.
Предпочтительные солюбилизаторы и пределы их предпочтительных концентраций показаны в Таблице 1.
Figure 00000002
Более предпочтительные пределы концентраций этих солюбилизаторов показаны в Таблице 2.
Figure 00000003
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая лекарственная композиция содержит: апиксабан, около 0.034% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; глицерин, около 20% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; пропиленгликоль, около 14% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; полиэтиленгликоль 400, около 5% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; полисорбат 80, около 12.5% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; повидон К25, около 4% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; лаурилсульфат натрия, около 0.5% масс. от массы жидкой лекарственной композиции; и фруктозу, около 20% % масс. от массы жидкой лекарственной композиции.
Жидкая лекарственная композиция по настоящему изобретению может также включать ароматизатор, подсластитель, консервант, буфер или любые их комбинации. Неограничивающие примеры ароматизирующих добавок представляют собой вещества, придающие аромат апельсина (коммерчески доступный как Ungerer #FN924), вишни, клубники, жевательной резинки, винограда и фруктового пунша. Неограничивающие примеры подсластителей представляют собой сукралозу, аспартам, ацесульфам калия, сахарин натрия, сахарозу, фруктозу и кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы. Неограничивающие примеры консервантов представляют собой метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту. Неограничивающие примеры буферов представляют собой цитратный буфер, ацетатный буфер и фосфатный буфер.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая лекарственная композиция подходит для перорального введения. В качестве альтернативы или в дополнение, жидкая лекарственная форма подходит для введения через назогастральный зонд (NGT) и/или через гастрономическую трубку (G-трубку) с использованием дозировочного шприца. В клинических ситуациях может быть использована декстроза 5% (D5W) для введения через NGT у младенцев, которые не имеют ограничения приема жидкости, в то время как для младенцев, которые имеют ограничение приема жидкости, могут быть использованы детские смеси. Для взрослых, которые не могут проглотить твердую лекарственную форму, может быть использовано энтеральное введение.
Предпочтительно, жидкая лекарственная композиция апиксабана обеспечивает биодоступность и фармакокинетические свойства аналогичные Eliquis® (апиксабан) таблеткам. Например, жидкая лекарственная композиция апиксабана имеет Cmax, AUinf, и/или AUC(0-T) от 80% до 125% от Cmax, AUCinf и/или AUC(0-T), соответственно, для таблеток апиксабана для перорального введения, содержащих частицы кристаллического апиксабана, имеющие D90 (90% от объема), как измерено с помощью рассеяния лазерного излучения, равный или меньше чем около 89 мкм, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, как описано в опубликованной заявке на патент США №2013/0045245, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Такой разбавитель или носитель может включать безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, опадрай (гидроксипропилметилцеллюлоза) дисперсию или любую их комбинацию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая композиция апиксабана содержит апиксабан и пероральный фармацевтически приемлемый жидкий носитель, где композиция по существу свободна от кристаллов апиксабана. Используемое здесь выражение для жидкой композиции апиксабана "по существу свободная от кристаллов апиксабана" означает, что менее чем около 10 массовых %, включая менее чем 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5 массовых %, и также включая 0 массовых % апиксабана, присутствующего в композиции, находится в кристаллической форме.
Еще другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения тромбоэмболического расстройства, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель, как описано выше.
Еще другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции, где способ включает введение дозы фармацевтической композиции, содержащей апиксабан, в перорально приемлемой жидкой лекарственной форме, где эта доза составляет менее чем 30 мл и вводится, по меньшей мере, один раз в сутки. Например, эта доза также может быть введена два раза в сутки. Доза может быть меньше или равной до около 25 мл, меньше или равной до около 20 мл, меньше или равной до около 15 мл, меньше или равной до около 10 мл, меньше или равной до около 7,5 мл, меньше или равной до около 5 мл, меньше или равной до около 3 мл, меньше или равной до около 2,5 мл, меньше или равной до около 2 мл, меньше или равной до около 1 мл или меньше или равной до около 0,5 мл.
Введенная композиция может содержать от около 0.50 мг до около 5.0 мг апиксабана. Эта композиции может включать, например, около 0.5 мг апиксабана, около 0.75 мг апиксабана, около 1.00 мг апиксабана, около 1.25 мг апиксабана, около 1.50 мг апиксабана, около 1.75 мг апиксабана, около 2.00 мг апиксабана, около 2.25 мг апиксабана, около 2.50 мг апиксабана, около 2.75 мг апиксабана, около 3.00 мг апиксабана, около 3.25 мг апиксабана, около 3.50 мг апиксабана, около 3.75 мг апиксабана, около 4.00 мг апиксабана, около 4.25 мг апиксабана, около 4.50 мг апиксабана, около 4.75 мг апиксабана и около 5.00 мг апиксабана, или любое количество апиксабана между этими значениями.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель, как описано выше, для использования в лечении тромбоэмболического расстройства.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель, как описано выше, для лечения тромбоэмболического расстройства.
Еще другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению жидкой лекарственной композиции, содержащей апиксабан и носитель, как описано выше, для изготовления лекарственного средства для использования в лечении тромбоэмболического расстройства.
Тромбоэмболические расстройства, упомянутые выше, включают расстройства, описанные в патенте США No. 6,967,208. Неограничивающие примеры тромбоэмболических расстройств представляют собой артериальные кардиоваскулярные тромбоэмболические расстройства, венозные кардиоваскулярные тромбоэмболические расстройства и тромбоэмболические расстройства в камерах сердца. Тромбоэмболические расстройства также могут включать нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, первый инфаркт миокарда, рецидивирующий инфаркт миокарда, ишемическую внезапную смерть, транзиторную ишемическую атаку, инсульт, атеросклероз, окклюзионную болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный артериальный тромбоз, церебральный артериальный тромбоз, церебральную эмболию, эмболию почки, легочную эмболию и тромбоз в результате (а) искусственных клапанов или других имплантатов, (b) постоянных катетеров, (с) стентов, (d) сердечно-легочного шунтирования, (е) гемодиализа или (f) других процедур, при которых кровь подвергается контакту с искусственной поверхностью, что провоцирует тромбоз.
Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения теперь будут продемонстрированы посредством ссылок на следующие примеры. Следует понимать; что эти примеры описаны в качестве иллюстрации изобретения и, в любом случае, не должны приниматься так, чтобы ограничивать объем настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Figure 00000004
Figure 00000005
В Примерах 1 и 2 показан носитель, который содержит глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80, повидон, лаурилсульфат натрия, воду и сорбитол.
В Примере 3 показана композиция, подобная Примерам 1 и 2, но содержащая фруктозу вместо сорбитола. Пример 3 обеспечивал даже дополнительное улучшение растворимости.
В Примере 4 показана композиция на основе Примера 3, которая содержит также ароматизатор, подсластитель и консерванты, которые добавлены для обеспечения приемлемого вкуса и улучшения противомикробных свойств композиции. В этой композиции апиксабан растворяется.
Figure 00000006
Пример 5: Вкусовая привлекательность
Вкусовая привлекательность является важным свойством лекарственных препаратов для детей, поскольку она непосредственно влияет на принятие пациентом препарата и на соблюдение предписанного режима лечения. Был проведен ряд исследований, чтобы оценить вкусовые показатели жидкой лекарственной композиции апиксабана и обеспечить разработку приемлемой композиции.
Проводили три исследования по оценке вкуса во время разработки приемлемой жидкой композиции апиксабана и затем в течение 1 и 2 лет, после ее изготовления, чтобы обеспечить вкусовые качества после хранения. В каждом исследовании композиции оценивали от четырех до пяти профессиональных специалистов сенсорного анализа, используя методику Flavor Profile описательного органолептического анализа, чтобы идентифицировать и количественно оценить показатели вкуса (такие как сладкий, ароматный, кислый).
Для интерпретации вкусовых профилей и оптимизации показателей вкуса использовали Критерии вкусового лидерства (Flavor Leadership Criteria). Оценивали альтернативные системы консерванта, подсластителя и ароматизатора и корректировали для конечной композиции. Методика оценки вкуса более подробно представлена ниже. В ходе исследований выполняли оценки безопасности.
Методика оценки вкуса
Открытые исследования, в которых участвовали 4-5 обученных профессиональных взрослых специалистов по сенсорному анализу качества пищевых продуктов. Участники давали письменное сознательное согласие, были в целом здоровы и не имели никаких противопоказаний к тестированию апиксабана.
Все участники пробовали на вкус один и тот же образец для лечения одновременно. Каждый образец удерживали во рту в течение примерно 10 секунд, чтобы обеспечить время для оценки, а затем образец выплевывали.
Первоначальные характерные особенности вкуса и ощущения во рту и особенности послевкусия записывали. Между испытаниями образцов участники очищали свои вкусовые рецепторы, используя воду и несоленые крекеры. Между испытаниями образцов предоставлялся минимальный 10-минутный период промывания.
Протоколы данного исследования утверждались соответствующим Независимым наблюдательным советом.
Физическая оценка (история болезни, физическое обследование, тест на беременность у женщин) проводилась посредством скрининга.
Всех участников проверяли на предмет неблагоприятных событий.
Разнообразные консерванты, подсластители и ароматизаторы оценивались в показателях вкуса.
Методика определения вкусового профиля
Исследуемые образцы оценивали, используя Методику 3 вкусового профиля описательного сенсорного анализа. Вкусовой профиль использовали, чтобы идентифицировать, охарактеризовать и количественно оценить сенсорные показатели продуктов, например, базовые вкусы, аромат, текстуру и ощущение во рту.
Для установления шкалы интенсивности и поддержки определений, данных специалистами, использовали химические эталонные образцы.
Определения вкусового профиля
Амплитуда: Начальное общее восприятие баланса и полноты. Измеряется в виде описания вкуса.
Масштаб амплитуды:
0 = нет
1 = низкий
2 = средний
3 = сильный
Характеризующие определения: ароматические ощущения, базовые вкусы и факторы ощущения (перечисленные в порядке появления наряду с измерением интенсивности).
Масштаб интенсивности:
0 = нет
1 = незначительная
2 = умеренная
3 = сильная
Послевкусие: измерение всех ощущений, остающихся через 1, 3, 5 и 10 минут. - 22-2
Интерпретация вкусового профиля
Для того чтобы интерпретировать сенсорные результаты и направлять развитие продуктов, которые могут быть дифференцированы на основе воспринимаемого качества вкуса, использовали критерии вкусового лидерства.
Критерии вкусового лидерства
Непосредственное воздействие идентифицируемого вкуса, например, апельсинового, ягодного, мятного.
Быстрое развитие сбалансированного, полного вкуса, который измеряется амплитудой. Совместимость факторов ощущения во рту, например, минимальное тройничное раздражение.
Отсутствие каких-либо посторонних привкусов, например, горечи, тройничного раздражения, вызывающих отвращение ароматов.
Короткое (или подобающее) послевкусие, например, достаточной продолжительности, чтобы перекрыть отвращающие факторы.
Определение амплитуды
В конце оценки вкуса осуществляется определение амплитуды по шкале 0-3.
Целевая амплитуда фармацевтического продукта, имеющего вкусовую привлекательность, составляет 1½ (1-2 считается приемлемым).
Показатель целевой амплитуды должен быть достаточно высоким, чтобы продукт является приемлемым для пациентов, в то же время не слишком высоким, чтобы продукт не мог представлять опасность с точки зрения передозировки.
Дополнительные цели включают снижение неприятных ощущений от системы вспомогательных веществ, в частности, ароматических неприятных привкусов (оксидированного масла, древесины/ноненаля (картона), горечи и неприятных вкусовых впечатлений).
Результаты исследований по оценке вкуса показаны ниже. Амплитуда является мерой общей вкусовой привлекательности, и целью для лекарственных средств является показатель 1½ (обычно 1-2 по шкале 0-3), основанный на исторических данных по фармацевтическим и потребительским товарам. Показатель амплитуды в клиническом испытании партии ароматизированной апельсином жидкой лекарственной композиции в Примере 4 составлял 1-1½ во время изготовления. Этот показатель через 1 и 2 года после изготовления составлял 1, что было вполне приемлемо.
Результаты оценки вкуса
- Окончательные вспомогательные вещества выбирали на основе как функциональных, так и сенсорных характеристик.
Figure 00000007
Figure 00000008
- Вкусовая характеристика не ароматизированной и оптимизированной (ароматизированной) оральной жидкой лекарственной композиции представлена в Таблице ниже. Улучшение вкусового профиля также представлено.
Figure 00000009
Figure 00000010
- Вкусовые качества (амплитуда и покрытие негативных сенсорных факторов) жидкой композиции апиксабана практически не изменились после 1-й 2-летнего периода хранения, согласно измерениям, проделанным обученными профессиональными взрослыми специалистами по сенсорному анализу. Вкусовой профиль через два года после производства представлен в таблице ниже.
Figure 00000011
Figure 00000012
Пример 6
Относительную биодоступность (Frel) 0.4 мг/мл жидкой композиции апиксабана из Примера 4 оценивали посредством серии анализов. Жидкую композицию апиксабана вводили перорально (РО) через назогастральный зонд (NGT) с различными средами для введения или с энтеральным питанием (BOOST Plus®). Оценивали также Frel измельченных таблеток, вводимых через NGT, в сравнении с пероральной жидкой композицией. Таблетки содержали кристаллические частицы апиксабана, имеющие D90 менее чем 89 мкм, а также безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и опадрай дисперсию. Оценивали влияние на биодоступность жидкой композиции различных сред для введения [D5W и детской молочной смеси (Similac®)] и совместно введенной питательной добавки (Boost Plus®).
Проводили три открытых рандомизированных перекрестных исследования. В первом исследовании, которое представляло собой открытое рандомизированное двухстороннее перекрестное исследование, 14 здоровых участников получали апиксабан 10 мг в виде таблеток (2×5 мг) и жидкую композицию (25 мл × 0,4 мг/мл) для перорального введения. Во втором исследовании, которое представляло собой открытое рандомизированное трехстороннее перекрестное исследование, 21 здоровых участников получали апиксабан 5 мг в виде жидкой композиции (12,5 мл × 0,4 мг/мл) для перорального введения через NGT с немедленным добавлением 60 мл D5W и через NGT с немедленным добавлением 60 мл детской молочной смеси. Третье исследование представляло собой открытое рандомизированное трехстороннее перекрестное исследование. В этом исследовании 21 здоровых участников получали апиксабан 5 мг в виде жидкой композиции (12,5 мл × 0,4 мг/мл), вводимой перорально, жидкой композиции (12,5 мл × 0,4 мг/мл), вводимой с помощью NGT с 240 мл BOOST Plus®, и в виде измельченных Таблеток (5 мг), суспендированных в 60 мл D5W, вводимых через NGT. Образцы из этих серий фармакокинетики отбирали. Точечные оценки и 90% доверительные интервалы (CIs) для отношений средних геометрических значений (GMRs) получали для определения Cmax, AUC(0-T) и AUCinf. Frel определяли как отношение AUCinfs.
Ключевые критерии в этих исследованиях включали: (i) здоровых субъектов, в возрасте 18-45 лет, с индексом массы тела 18-30 кг/м2 включительно; без какого-либо клинически значимого отклонения от нормы в медицинской истории, электрокардиограммы (ЭКГ) при физическом обследовании и клинических лабораторных анализах; и (ii) женщин, способных к деторождению, имеющих отрицательный тест на беременность в течение 24 часов до начала исследуемого продукта.
Ключевые критерии исключения представляли: (i) любую историю или проявление аномального кровотечения или нарушения свертываемости крови, внутричерепного кровоизлияния или аномального кровотечения; (ii) любую желудочно-кишечную хирургию, которая могли бы повлиять на абсорбцию исследуемого лекарственного средства; и (iii) хроническое или недавнее (в пределах 3 месяцев) желудочно-кишечное заболевание, включая, но не ограничиваясь ими, диспепсию, желудочно-кишечные язвы или варикозное расширение вен желудка или пищевода, или геморрой.
Для фармакокинетической оценки отбирали образцы крови для анализа концентрации апиксабана в течение до 72 часов после введения дозы. Фармакокинетические параметры (Cmax, AUCinf, AUC(0-T), Tmax и T1/2) получали из кривой зависимости концентрации апиксабана в плазме крови от времени.
Пищевая ценность исследованных жидких композиций показана в Таблице 4 ниже.
Figure 00000013
Figure 00000014
В первом исследовании (Исследование 1), средние значения Cmax и AUC апиксабана были подобны для двух способов введения, а именно, перорального в виде жидкой композиции и в виде таблетки, как показано в Таблице ниже. Медиана Tmax составляла 2 ч для двух терапий. Средние значения T1/2 апиксабана были подобны для двух терапий (12,3 и 13,8 ч), как показано на Фиг. 1. Относительная биодоступность жидкой композиции апиксабана по отношению к таблетке составляла 105%.
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Во втором исследовании (Исследование 2) апиксабана медиана Tmax составляла 0.5-1 ч для всех 3 терапий, а именно, перорального введения жидкой композиции, введения через NGT с немедленным добавлением 60 мл D5W и введения через NGT с добавлением 60 мл детской молочной смеси, как показано в Таблице ниже. Среднее значение T1/2 было подобным для всех 3 терапий (~10.5 часов), как показано на Фиг. 2. Исследования биодоступности при введении жидкой композиции апиксабана через NGT с немедленным добавлением 60 мл D5W показали результаты, сопоставимые с биодоступностью при пероральном введении жидкой композиции, как показано в Таблицах ниже (Frel составила 96.7%).
Когда 5 мг жидкой композиции апиксабана вводили через NGT с немедленные добавлением 60 мл детской молочной смеси, средние геометрические значения для Cmax, AUCinf и AUC(0-T) апиксабана были соответственно на 19%, 8% и 8% ниже, в сравнении с этими показателями, которые наблюдались после перорального введения 5 мг жидкой композиции апиксабана, как показано в Таблицах ниже (Frel составляла 92.2%).
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
В третьем исследовании (Исследование 3) средние значения Cmax и AUC апиксабана были подобны в случаях жидкой композиции для перорального введения и измельченной таблетки. В то же время в случае Boost Plus, введенного посредством NGT, значения Cmax и AUC были на 32% и 19% ниже, как видно из следующей Таблицы. Медиана Tmax составляла 1 ч для перорально введенной жидкой композиции и измельченной таблетки, введенной посредством NGT, в то время как Tmax составляло 3 ч для жидкой композиции, введенной посредством NGT в присутствии Boost Plus. Среднее значение апиксабана T1/2 было подобным для всех трех терапий (9.6-11.2 h), как видно на Фиг. 3. В случае, когда 5 мг (12.5 мл) пероральной жидкой композиции апиксабана вводили посредством NGT в присутствии жидкой провокационной добавки Boost Plus®, значения Cmax, AUCinf и AUC(0-T) апиксабана соответственно были на 32%, 19% и 19% ниже, чем эти значения, наблюдаемые после введения жидкой композиции апиксабана посредством перорального шприца. В случае, когда 5 мг измельченной таблетки апиксабана, суспендированной в 60 мл D5W, вводили посредством NGT, 90% ДИ оцененных соотношений средних геометрических значений Cmax, AUCinf и AUC(0-T) полностью попадали в предопределенный интервал биоэквивалентности (0.80-1.25).
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Frel жидкой композиции в сопоставлении с таблеткой составила 105%. Frel жидкой композиции с добавлением D5W, с добавлением детской молочной смеси, BOOST Plus® и измельченной таблетки в отношении к пероральной жидкой композиции составляла 97%, 92%, 81% и 95%, соответственно. Отношения средних геометрических показателей (GMR) и 90% ДИ соответствовали критериям биоэквивалентности (BE) для всех AUC, за исключением BOOST Plus® (0.813 [0.766, 0.863]). GMR и 90% ДИ для каждой Cmax соответствовали критериям BE, за исключением жидкой композиции, относительно таблетки (0.977 [0.756, 1.261]); или относительно оральной жидкой композиции для введения посредством NGT с немедленным добавлением молочной смеси (0.805 [0.749, 0.865]), и жидкой композиции для введения посредством NGT с BOOST Plus® (0.682 [0.621, 0.748]). Каждое Tmax было сопоставимым для всех вариантов введения (медиана 0.5-2 ч), за исключением BOOST Plus® (Tmax=3 ч). Так, сопоставимая Frel наблюдалась для пероральной жидкой композиции и таблетированной формы апиксабана, и для перорально введенной жидкой композиции и введенной посредством NGT жидкой композиции, сопровождаемой D5W и детской смесью, или измельченной таблетки. Введение жидкой композиции посредством NGT с BOOST Plus® приводило в результате к более низкой (на 19% ниже) биодоступности, чем биодоступность, полученная после перорального введения жидкой композиции апиксабана натощак.
Оценку безопасности осуществляли на основе негативных сообщений о событиях и по результатам измерений жизненно важных функций, ЭКГ, медицинских осмотров и клинических лабораторных тестов. Было установлено, что апиксабан является безопасным и хорошо переносится субъектами при исследованиях.
Пример 7
Раствор апиксабана в дозе 0.21 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 новорожденным младенцам в возрасте до 27 дней.
Пример 8
Раствор апиксабана в дозе 1.08 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 субъектам возрастной группы от ≥28 дней до <2 лет.
Пример 9
Раствор апиксабана в дозе 1.17 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 субъектам возрастной группы от 2 лет до <6 лет.
Пример 10
Раствор апиксабана в дозе 1.80 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 субъектам возрастной группы от 6 лет до <18 лет.
Пример 11
Раствор апиксабана в дозе 2.19 мг/м2 вводили через рот, или через назогастральный зонд, (NG) или гастрономическую трубку (G-tube), используя дозировочный шприц, утром в Сутки 1 субъектам возрастной группы от 12 лет до <18 лет.
Хотя изобретение было описано выше со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, очевидно, что многочисленные изменения, модификации и вариации могут быть сделаны без отступления от концепции описанного здесь изобретения. Соответственно, оно предназначено, чтобы охватить все такие изменения, модификации и вариации, которые находятся в пределах сущности и широкого объема прилагаемо" формулы изобретения.

Claims (85)

1. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия, содержащая апиксабан и носитель, где
содержание воды в носителе составляет от 20 до 30 мас.% от массы носителя; содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 11 до 14 мас.% от массы носителя;
содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от 1 до 7 мас.% от массы носителя;
содержание многоатомного спирта в носителе составляет от 31 до 54 мас.% от массы носителя;
содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от 4 до 6 мас.% от массы носителя; и
где носитель содержит по меньшей мере одно ионное поверхностно-активное вещество, причем содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет до 2 мас.% от массы носителя, и где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.50 мг/мл.
2. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1, где носитель дополнительно содержит по меньшей мере один углевод и содержание углевода в носителе составляет до 25 мас.% от массы носителя.
3. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 2, где
содержание воды в носителе составляет от 20 до 27 мас.% от массы носителя;
содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 11.5 до 13.5 мас.% от массы носителя;
содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 0.2 до 0.8 мас.% от массы носителя;
содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от 2 до 5 мас.% от массы носителя;
содержание многоатомного спирта в носителе составляет от 32 до 36 мас.% от массы носителя;
содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от 4.5 до 5.5 мас.% от массы носителя и
содержание углевода в носителе составляет от 19 до 21 мас.% от массы носителя.
4. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 2, где
содержание воды в носителе составляет от 20 до 26 мас.% от массы носителя;
содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 12 до 13 мас.% от массы носителя;
содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 0.4 до 0.6 мас.%;
содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от 2.2 до 4.2 мас.% от массы носителя;
содержание многоатомного спирта в носителе составляет от 33 до 35 мас.% от массы носителя;
содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от 4.8 до 5.2 мас.% от массы носителя и
содержание углевода в носителе составляет от 19.8 до 20.2 мас.%.
5. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1, где носитель содержит по меньшей мере одно вещество из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, полисорбата, повидона, сорбитола, лаурилсульфата натрия, коповидона и полоксамера.
6. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 5, причем
содержание глицерина составляет до 30 мас.% от массы носителя;
содержание пропиленгликоля составляет до 20 мас.% от массы носителя;
содержание полисорбата составляет до 14 мас.% от массы носителя;
содержание повидона составляет до 7 мас.% от массы носителя;
содержание сорбитола составляет до 30 мас.% от массы носителя;
содержание лаурилсульфата натрия составляет до 2 мас.% от массы носителя;
содержание коповидона составляет до 7 мас.% от массы носителя;
содержание полоксамера составляет до 7 мас.% от массы носителя.
7. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 2, где носитель содержит по меньшей мере одно вещество из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, полисорбата, повидона, сорбитола, лаурилсульфата натрия, коповидона, полоксамера, фруктозы и сахарозы.
8. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 7, причем
содержание глицерина составляет до 30 мас.% от массы носителя;
содержание пропиленгликоля составляет до 20 мас.% от массы носителя;
содержание полисорбата составляет до 14 мас.% от массы носителя;
содержание повидона составляет до 7 мас.% от массы носителя;
содержание сорбитола составляет до 30 мас.% от массы носителя;
содержание лаурилсульфата натрия составляет до 2 мас.% от массы носителя;
содержание коповидона составляет до 7 мас.% от массы носителя,
содержание полоксамера составляет до 7 мас.% от массы носителя;
содержание фруктозы составляет до 25 мас.% от массы носителя и
содержание сахарозы составляет до 25 мас.% от массы носителя.
9. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полоксамера, производного полиоксиэтиленового касторового масла, полиоксиглицерида, витамина Е полиэтиленгликоль сукцината и макрогол 15 гидроксистеарата.
10. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где по меньшей мере одно ионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия и докузата натрия.
11. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из повидона и коповидона.
12. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где многоатомный спирт выбран из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, сорбитола и маннитола.
13. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, где носитель дополнительно содержит фруктозу и/или сахарозу.
14. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 1 или 2, дополнительно содержащая ароматизатор, подсластитель, консервант, буфер или любую их комбинацию.
15. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 1-8, где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.60 мг/мл.
16. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 1-8, где растворимость апиксабана в носителе составляет от 0.70 до 0.74 мг/мл.
17. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 1-8, которая подходит для перорального введения.
18. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 1-8, которая подходит для введения через назогастральный зонд.
19. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия, содержащая апиксабан и носитель, где
содержание воды в носителе составляет от 20 до 30 мас.% от массы носителя;
содержание неионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет от 11 до 14 мас.% от массы носителя;
содержание гидрофильного полимера в носителе составляет от 1 до 6 мас.% от массы носителя;
содержание многоатомного спирта в носителе составляет от 31 до 37 мас.% от массы носителя;
содержание полиэтиленгликоля в носителе составляет от 4 до 6 мас.% от массы носителя и
содержание углевода в носителе составляет от 18 до 22 мас.% от массы носителя, и
где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.50 мг/мл.
20. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 19, где носитель дополнительно содержит по меньшей мере одно ионное поверхностно-активное вещество, причем содержание ионного поверхностно-активного вещества в носителе составляет до 2 мас.% от массы носителя.
21. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 19, 20, где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.60 мг/мл.
22. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 19, 20, где растворимость апиксабана в носителе составляет от 0.70 до 0.74 мг/мл.
23. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 19, 20, которая подходит для перорального введения.
24. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по любому из пп. 19, 20, которая подходит для введения через назогастральный зонд.
25. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия, содержащая апиксабан и носитель, где носитель содержит
глицерин, от 15 до 25 мас.% от массы носителя;
пропиленгликоль, от 7 до 20 мас.% от массы носителя;
полиэтиленгликоль, от 2 до 7 мас.% от массы носителя;
полисорбат, от 5 до 18 мас.% от массы носителя;
повидон, от 2 до 5 мас.% от массы носителя;
сорбитол, от 15 до 25 мас.% от массы носителя;
лаурилсульфат натрия, от 0.25 до 1 мас.% от массы носителя;
коповидон, от 2 до 5 мас.% от массы носителя;
полоксамер, от 2 до 7 мас.% от массы носителя;
фруктозу, от 15 до 25 мас.% от массы носителя; и
сахарозу, от 15 до 25 мас.% от массы носителя, и
где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.50 мг/мл.
26. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 25, где растворимость апиксабана в носителе составляет по меньшей мере 0.60 мг/мл.
27. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 25, где растворимость апиксабана в носителе составляет от 0.70 до 0.74 мг/мл.
28. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 25, которая подходит для перорального введения.
29. Жидкая лекарственная композиция противотромботического действия по п. 25, которая подходит для введения через назогастральный зонд.
RU2015115127A 2012-09-26 2013-09-26 Жидкие лекарственные композиции апиксабана RU2660358C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261705943P 2012-09-26 2012-09-26
US61/705,943 2012-09-26
US201361773032P 2013-03-05 2013-03-05
US61/773,032 2013-03-05
PCT/US2013/062051 WO2014052678A1 (en) 2012-09-26 2013-09-26 Apixaban liquid formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015115127A RU2015115127A (ru) 2016-11-20
RU2660358C2 true RU2660358C2 (ru) 2018-07-05

Family

ID=49447800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015115127A RU2660358C2 (ru) 2012-09-26 2013-09-26 Жидкие лекарственные композиции апиксабана

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9452134B2 (ru)
EP (1) EP2900217A1 (ru)
JP (1) JP6248112B2 (ru)
KR (1) KR102035373B1 (ru)
CN (1) CN104736142B (ru)
AU (1) AU2013323435C1 (ru)
BR (1) BR112015005995A2 (ru)
CA (1) CA2885899A1 (ru)
HK (1) HK1212900A1 (ru)
IL (1) IL237804A0 (ru)
IN (1) IN2015DN01902A (ru)
MX (1) MX358097B (ru)
MY (1) MY179191A (ru)
NZ (1) NZ630763A (ru)
PH (1) PH12015500590B1 (ru)
RU (1) RU2660358C2 (ru)
SG (2) SG10201702048VA (ru)
WO (1) WO2014052678A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2907507A1 (en) * 2014-02-17 2015-08-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition comprising apixaban
WO2017221209A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Lupin Limited Pharmaceutical formulations of apixaban
CA3097176A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Apixaban formulations
US20210299059A1 (en) 2018-08-14 2021-09-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Injectable pharmaceutical composition and preparation method therefor
CA3202161A1 (en) 2020-12-13 2022-06-16 Matthaios VIDALIS Liquid apixaban formulation in small dose volume
CN113384526A (zh) * 2021-08-03 2021-09-14 合肥医工医药股份有限公司 一种稳定的阿哌沙班口服溶液制剂及其制备方法
NL2029536B1 (en) 2021-10-27 2023-05-26 Pharma Data S A Apixaban suspension and preparation method
WO2023072967A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Pharma-Data S.A. Apixaban suspension and preparation method
US20230285368A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Slayback Pharma Llc Stable pharmaceutical compositions of apixaban
WO2023218482A1 (en) * 2022-05-09 2023-11-16 Syri Research Private Limited Liquid oral formulation of apixaban or pharmaceutically acceptable salt thereof
US11833138B1 (en) 2023-01-30 2023-12-05 Tap Pharmaceuticals Ag Liquid pharmaceutical formulations of apixaban

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962461A (en) * 1996-08-07 1999-10-05 Ascent Pediatrics, Inc. Pleasant-tasting aqueous liquid composition of a bitter-tasting drug
US7101572B2 (en) * 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
WO2006093493A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Biomarin Pharmaceutical Inc. Room temperature stable aqueous liquid pharmaceutical composition
US20110008266A1 (en) * 2008-01-14 2011-01-13 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
US20120087978A1 (en) * 2009-06-16 2012-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Dosage forms of apixaban
US20130045245A1 (en) * 2010-02-25 2013-02-21 Pfizer, Inc. Apixaban formulations
RU2638155C1 (ru) * 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003518485A (ja) 1999-12-23 2003-06-10 ファイザー・プロダクツ・インク 向上された薬物濃度を与える医薬組成物
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
CA2726702A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
US8236782B2 (en) * 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
EP2484775A1 (de) 2011-02-07 2012-08-08 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH Heparin-insensitives Verfahren zur Bestimmung von direkten Gerinnungsfaktorinhibitoren

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962461A (en) * 1996-08-07 1999-10-05 Ascent Pediatrics, Inc. Pleasant-tasting aqueous liquid composition of a bitter-tasting drug
US7101572B2 (en) * 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
WO2006093493A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Biomarin Pharmaceutical Inc. Room temperature stable aqueous liquid pharmaceutical composition
US20110008266A1 (en) * 2008-01-14 2011-01-13 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
US20120087978A1 (en) * 2009-06-16 2012-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Dosage forms of apixaban
US20130045245A1 (en) * 2010-02-25 2013-02-21 Pfizer, Inc. Apixaban formulations
RU2638155C1 (ru) * 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013323435B2 (en) 2017-10-19
HK1212900A1 (zh) 2016-06-24
KR20150058243A (ko) 2015-05-28
US20160263097A1 (en) 2016-09-15
AU2013323435A1 (en) 2014-04-03
PH12015500590A1 (en) 2015-05-25
RU2015115127A (ru) 2016-11-20
SG11201501743UA (en) 2015-04-29
MX358097B (es) 2018-08-06
MX2015003393A (es) 2015-09-25
US10016362B2 (en) 2018-07-10
CA2885899A1 (en) 2014-04-03
SG10201702048VA (en) 2017-04-27
AU2013323435A8 (en) 2015-04-23
PH12015500590B1 (en) 2015-05-25
US9452134B2 (en) 2016-09-27
CN104736142A (zh) 2015-06-24
US20150224053A1 (en) 2015-08-13
KR102035373B1 (ko) 2019-10-22
MY179191A (en) 2020-10-30
JP2015531377A (ja) 2015-11-02
IL237804A0 (en) 2015-05-31
AU2013323435C1 (en) 2018-04-12
NZ630763A (en) 2017-01-27
JP6248112B2 (ja) 2017-12-13
WO2014052678A1 (en) 2014-04-03
BR112015005995A2 (pt) 2017-07-04
EP2900217A1 (en) 2015-08-05
CN104736142B (zh) 2020-03-03
IN2015DN01902A (ru) 2015-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2660358C2 (ru) Жидкие лекарственные композиции апиксабана
US20120101169A1 (en) Methods of providing anticoagulation effects in subjects
AU2011302293B2 (en) Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent
BRPI0809838B1 (pt) Composição, método para a estabilização do (s)-clopidogrel e uso de uma composição
KR20100135316A (ko) 감칠맛을 가진 디페리프론용 액상 제제
KR101744538B1 (ko) 콜린 알포세레이트를 함유하는 수성 액상 제제
Chueamuangphan et al. Clinical indicators for pulmonary arterial hypertension in thalassemia
JP4393192B2 (ja) リバビリンシロップ処方物
JPWO2004112510A1 (ja) 運動生理機能向上剤
JP6410814B2 (ja) フェキソフェナジンを含む経口投与用液体医薬組成物
CA3136028A1 (en) Method for treating neonatal opioid withdrawal syndrome
AU2007284644A1 (en) Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans
Rouaz et al. Excipients in the paediatric population: a review. Pharmaceutics 2021; 13: 387
Farre et al. Study of paracetamol 1-g oral solution bioavailability.
US20240041765A1 (en) Oral liquid suspension of pan-raf kinase inhibitor
US20230285368A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of apixaban
Amer et al. Comparison of the pharmacokinetics of lansoprazole 15-and 30-mg sachets for suspension versus intact capsules
WO2023218482A1 (en) Liquid oral formulation of apixaban or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2021058810A1 (en) Pediatric trazodone compositions and method of treatment thereof
JP3422656B2 (ja) センノシドカルシウム水溶液製剤
KR20180106786A (ko) 콜린 알포세레이트를 함유하는 수성 액상 제제

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
PD4A Correction of name of patent owner