BRPI0809838B1 - Composição, método para a estabilização do (s)-clopidogrel e uso de uma composição - Google Patents

Composição, método para a estabilização do (s)-clopidogrel e uso de uma composição Download PDF

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sae
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Gerold L. Mosher
Rebecca L. Wedel
Karen T. Johnson
Stephen G. Machatha
Jane A. Cowee
Daniel J. Cushing
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Cydex Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

composição, método para a estabilização do (s)- clopidogrel e usos de uma composição a presente invenção se refere a composições que contêm clopidogrel, presente como uma base livre ou seu sal farmaceuti-camente aceitável, e sulfoalquil éter ciclodextrina (sae-cd). as composições podem ser composições líquidas, suspensões ou sólidas. elas podem ser adaptadas para a administração oral, perioral ou parenteral. o sae-cd serve para auxiliar na dissolução e na estabilização do clopidogrel em meio aquoso. a estabilidade do clopidogrel contra a degradação hidrolítica, degradação térmica e degradação fotolítica são melhoradas. o sae-cd apresenta melhores resultados com relação aos derivados de ciclodextrina. a composição contendo sae-cd de clopidogrel pode ser fornecida na forma líquida, forma sólida ou como um pó reconstituível. ambas as composições pronta para o uso e os líquidos concentrados podem ser preparadas. a composição líquida está opcionalmente disponível como uma solução clara. as composições no presente podem ser administradas de forma perioral ou parenteral e fornecer vantagens farmacocinéticas, farmacodinâmicas e/ou terapêuticas substanciais com relação às composições em comprimido adminis-tradas de forma perioral e excluindo sae-cd.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a uma composição contendo clopidogrel e uma sulfoalquil éter ciclodextrina, aos seus usos no tratamento de desordens e doenças que são terapeuticamente responsivas ao clopidogrel e a outros métodos de utilização dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Bissulfato de clopidogrel, sulfato de (+)-(S)-α-(2-clorofenil)- 6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-acetato de metila (1:1), é um inibidor da agregação plaquetária induzida por ADP agindo através da inibição direta da adenosina difosfato (ADP) ligada a seu receptor e da ativação mediada ADP subseqüente do complexo de glicoproteína GPIIb/IIIa. O clopidogrel inibe seletivamente a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor plaquetário e a ativação mediada ADP subseqüente do complexo de glicoproteína GPIIb/IIIa, inibindo deste modo a agregação plaquetária. A biotransformação do clopidogrel é necessária para produzir a inibição da agregação plaquetária. Um metabólito ativo responsável pela atividade da droga foi isolado (Pereillo et al., Drug Metab. Disposition (2002), 30 (11), 1288-1295). O clopidogrel também inibe a agregação plaquetária induzida por agonistas além do ADP, bloqueando a amplificação da ativação plaquetária através do ADP liberado. O clopidogrel não inibe a atividade da fosfodiesterase.
[003] O bissulfato de clopidogrel é um pó de branco a branco sujo. É praticamente insolúvel em água no pH neutro, mas bastante solúvel em pH 1. A patente US 4.847.265 descreve a forma dextro rotatória do clopidogrel. As patentes US 7.074.928, US 6767.913, US 6.504.030, US 6.429.210 e US 6.504.030 descrevem formas polimórficas do sulfato de hidrogênio do clopidogrel. As patentes US 6.858.734, US 6.800.759 e US 6.737.411 descrevem vários métodos para a preparação do clopidogrel. As formas de sal, polimorfos e os processos para a preparação do clopidogrel estão descritos nos documentos US 2006/0154957, US 2006/0100231, US 2006/0074242, US 2006/0047121, US 2006/0041136, US 2005/0256152, US 2005/0228012, US 2005/0203122, US 2005/0143414, US 2005/0049275 e US 2005/0049226. O documento WO 03/66637 descreve uma forma do sal de hidrocloreto de clopidogrel e o processo para sua preparação.
[004] O clopidogrel é atualmente comercializado nos Estados Unidos sob o nome comercial de Plavix (Sanofi Aventis). Ele é fornecido na forma de comprimidos contendo 75 mg equivalentes de base de clopidogrel, embora a droga esteja presente na forma de sal bissulfato. Ele também está disponível na forma de comprimido genérico (Apotex, Inc.). A patente US 6.914.141 descreve uma formulação de comprimidos contendo bissulfato de clopidogrel.
[005] O Plavix é uma medicação antiplaquetária aprovada pela U.S. Food and Drug Administration para reduzir eventos aterotrombóticos em (1) pacientes com uma história recente de infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral recente ou doença arterial periférica estabelecida (PAD), e (2) pacientes com síndrome coronariana aguda (angina instável/ IM sem onda Q), incluindo os pacientes que serão tratados clinicamente e aqueles que serão tratados com uma intervenção coronária percutânea (angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), stent(endoprótese), aterectomia, etc) ou cirurgia de revascularização miocárdica (CABG). O plavix é um medicamento que, quando tomado diariamente, pode ajudar a reduzir o risco de um futuro ataque cardíaco ou derrame. A patente US 5.576.328 descreve um método para a prevenção de eventos isquêmicos secundários pela administração do clopidogrel após o início de um evento isquêmico primário. A patente US 6.071.514 descreve os métodos para o tratamento de distúrbios trombóticos pela administração de clopidogrel a indivíduos que dela necessitam.
[006] Von Beckerath et al., (Circulation (2005), 112, 2.946 a 2.950) descreve os resultados de um estudo clínico comparando a absorção, metabolismo e efeitos antiplaquetários de doses de carga de 300 mg, 600 mg e 900 mg de clopidogrel administrado de modo perioral preparados a partir de comprimidos esmagados de Plavix®. Eles relatam que a agregação plaquetária induzida por ADP máxima ocorre em cerca de 4 horas. O Plavix inibiu 5 μM agregação plaquetária induzida por ADP em cerca de 23% (dose de 300 mg), 34% (dose de 600 mg), 39% (dose de 900 mg), com diferenças mínimas no efeito antiplaquetário entre as doses de 600 mg e 900 mg. Esses períodos de tempo são substancialmente similares aos geralmente observados após a administração de todos os comprimidos Plavix® (Weerakody et al., Am. J. Cardiol. 2007: 100: 331 a 336).
[007] No ambiente clínico, os comprimidos de Plavix®são administrados por via oral antes de certos procedimentos de cardiologia intervencionista, tal como a intervenção coronária percutânea (PCI) a fim de diminuir a agregação plaquetária de um paciente e, assim, reduzir o risco de reoclusão ou reestenose durante ou após o procedimento. A quantidade de clopidogrel administrado a um paciente está relacionada ao tempo previsto para o procedimento para aquele paciente. Em geral, quanto maior a quantidade de clopidogrel administrada, mais curto o tempo para atingir o efeito terapêutico desejado (por exemplo, inibição da agregação plaquetária). Para que uma dose média (300 mg de clopidogrel em um comprimido de Plavix®), o tempo típico para atingir o efeito terapêutico desejado ( exemplo, inibição da agregação plaquetária) varia de duas a cinco horas. Se houver uma necessidade imediata para o procedimento (por exemplo, o PCI em menos de duas a três horas), em seguida, uma dose maior de clopidogrel é administrada do que seria administrado se o processo fosse realizado depois de dois, três ou mais horas. Por exemplo, a um paciente submetido a um procedimento em 60 - 180 minutos após a administração de clopidogrel pode ser administrado 600 mg. Para um processo iniciado a 180 minutos ou mais após a administração de clopidogrel, o paciente pode ser administrado com 300 mg. A razão desta estratégia de dosagem empregada é que há um efeito de saturação de dose in vivovisível, segundo o qual o aumento da dose não aumenta a eficácia geral da droga, mas apenas aumenta a taxa do aparecimento terapêutico, ou seja, aumenta a taxa em que uma inibição alvo da agregação plaquetária é obtida após a administração da droga. O protocolo específico utilizado, e às vezes antes e depois do qual maiores ou menores doses são utilizadas, varia entre as diferentes instituições, mas a maioria utiliza doses maiores quando os procedimentos são realizados com mais rapidez após a administração.
[008] No entanto, é indesejável administrar desnecessariamente grandes quantidades de clopidogrel devido ao seu perfil toxicológico. Os efeitos colaterais do clopidogrel incluem hemorragia, distúrbio/ dor de estômago, diarréia, constipação, cefaléia, tontura, erupção cutânea, sintomas gripais, dor nas articulações/ costas, sangramento incomumente longo, ferimento/ sangramento incomuns ou fáceis, fezes pretas, vômitos, dor torácica, inchaço, depressão, febre, dor de garganta persistente, fraqueza incomun, mudanças na visão, fala arrastada, confusão, erupção cutânea grave, comichão, tonturas graves ou dificuldade para respirar.
[009] Além disso, se um paciente apresentar um evento cardíaco grave, por exemplo, ACS (síndrome coronariana aguda), há uma necessidade de tratar o paciente o mais rapidamente possível, a fim de minimizar o risco de lesão miocárdica, o que aumenta rapidamente com o tempo. Um clínico deve ser capaz de diagnosticar um paciente o mais rapidamente possível, a fim de determinar o tratamento médico de emergência adequado o mais rápido possível. O objetivo é ser capaz de tratar o paciente que necessitou de PCI no prazo de noventa minutos após a apresentação em um hospital com ACS, mas esse curto período de tempo é não-realista ou não-confiável quando se utiliza comprimidos de Plavix®. Além disso, enquanto o clopidogrel é contra-indicado nos principais procedimentos cirúrgicos de emergência invasivos, tais como CABG, ele é indicado para os procedimentos minimamente invasivos de emergência, tais como o PCI. Um protocolo de tratamento padrão no momento é o seguinte: (1) determinar se o paciente está apresentando um ACS; (2) alertar o laboratório do cateter sobre paciente de entrada; (3) administrar por via oral 300 a 600 mg de clopidogrel (como comprimido(s) Plavix®); (4) transportar o paciente ao laboratório de cateter; (5) realizar a angiografia coronária; (6) determinar se a terapia médica única, PCI ou RM, é a mais apropriada; e (7) se a terapia médica única é indicada para tratar o paciente com a terapia do clopidogrel a longo prazo (crônica); ou (8), se o PCI for indicado, realizar o PCI e manter o paciente na terapia do clopidogrel a longo prazo (crônica); ou (8) se a CABG for indicada, adiar o CABG até a agregação plaquetária retornar ao normal para o paciente. Se o CABG for realizado em 7 dias após o paciente ter recebido uma dose do clopidogrel, existe um alto risco de hemorragia grave, complicações relacionadas a hemorragia e necessidade de transfusão (Pickard et al., Pharmacotherapy (2008), 23, 376 a 392). Infelizmente, se a administração de comprimidos Plavix® for adiada até após a determinação de que o PCI ao invés ou CABG é indicado, há um maior risco de reoclusão e reestenose ao paciente submetido ao PCI. Além disso, é difícil administrar um comprimido oral a um paciente sedado, que é frequentemente o caso em indivíduos submetidos à angiografia coronária.
[010] Consequentemente, seria altamente benéfico para este campo da terapia fornecer uma formulação que proporcione um início terapêutico mais rápido sem exigir tais doses excessivas, tais como são atualmente administradas.
[011] O clopidogrel pode ser tomado com outros medicamentos para tratar um distúrbio ou doença em um indivíduo. O clopidogrel, quando tomado com aspirina, é recomendado para pessoas que foram hospitalizadas com dores no peito associadas ao coração ou possuíam um certo tipo de ataque cardíaco - condições em que os médicos chamam de síndrome coronariana aguda (ACS). A patente US 7.018.990 descreve a administração combinada de um inibidor do fator Xa com clopidogrel. A patente US 6.509.348 descreve a administração combinada de uma droga antiplaquetária de bloqueio do receptor de ADP e um antagonista do receptor de tromboxano A2 e um método para inibir a formação de trombo com a combinação. A patente US 6.248.729 descreve a administração combinada de uma droga antiplaquetária de bloqueio do receptor de ADP e uma droga anti-hipertensiva para prevenir um infarto cerebral. A patente US 5.989.578 descreve a administração concomitante do clopidogrel e um agente antitrombótico. A utilização combinada de clopidogrel com outras drogas também é descrito nos documentos US 2005/0043382 e US 2004/0067995, e em artigos publicados por Wegert et al., (Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. (2002), 40 (4), 135 a 141) e Gurbel et al., (Circulation, (2005), 111 (9): 1153 a 1159).
[012] Diversas patentes americanas e publicações descrevem formulações que compreendem o clopidogrel, por exemplo, as patentes US 6.923.988, US 6.761.903, US 6.720.001, US 6.569.463, US 6.451.339, US 6.429.210, US 6.383.471, US 6.294.192, e os documentos US 2006/0223845, US 2006/0003002, US 2004/0115287, US 2003/0104048, US 2002/0032149.
[013] As ciclodextrinas são carboidratos cíclicos derivados do amido. As ciclodextrinas não modificadas diferem pelo número de unidades glicopiranose unidas na estrutura cilíndrica. As ciclodextrinas parentais contem 6, 7 ou 8 unidades glicopiranose e são referidas como α-, β- e Y- ciclodextrina, respectivamente. Cada subunidade ciclodextrina possui grupos hidroxila secundários nas posições 2 e 3 e um grupo hidroxila primário na posição 6. As ciclodextrinas podem ser retratadas como cones truncados ocos com superfícies externas hidrofílicas e cavidades internas hidrofóbicas. Nas soluções aquosas, essas cavidades hidrofóbicas fornecem um refúgio para os compostos orgânicos hidrofóbicos, que podem se adequar a toda, ou a parte de, sua estrutura nestas cavidades. Este processo, conhecido como complexação de inclusão, pode resultar em uma maior solubilidade e estabilidade aquosa aparente da droga complexada; no entanto, o grau de estabilização irá variar dependendo da droga. O complexo é estabilizado pelas interações hidrofóbicas e não envolve a formação de quaisquer ligações covalentes.
[014] A modificação química das ciclodextrinas parentais (geralmente nas porções hidroxila) resultou em derivados com uma ocasional melhora da segurança, por vezes, mantendo ou melhorando a capacidade de complexação da ciclodextrina. Das numerosas ciclodextrinas derivatizadas preparadas até hoje, apenas duas parecem ser comercialmente viáveis; os derivados de 2- hidroxipropila (HP-β-CD ou HPCD), moléculas neutras sendo comercialmente desenvolvidas pela Janssen e outros, e os derivados sulfoalquil éter (SAE-β- CD ou SAE-CD), sendo desenvolvidos pela CyDex Pharmaceuticals, Inc.
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[015] O SAE-CDs são uma classe de ciclodextrinas carregadas negativamente, que variam na natureza do espaçador alquila, sob a forma de sal, o grau de substituição e a ciclodextrina parental inicial. O sal de sódio do derivado de éter sulfobutílicos da beta-ciclodextrina, com uma média de cerca de 7 substituintes por molécula de ciclodextrina (SBE7-β-CD), está sendo comercializado pela CyDex Pharmaceuticals, Inc. (Kansas) como ciclodextrina Captisol®.
[016] O substituinte éter sulfobutílicos aniônico melhora drasticamente a solubilidade em água da ciclodextrina parental. A complexação de drogas reversível e não covalente com a ciclodextrina Captisol®, em geral, permite o aumento da solubilidade e estabilidade de algumas drogas em soluções aquosas. No entanto, as melhores propriedades do SAE-CD com relação ao HP-β-CD em termos de ligação com as drogas específicas são um tanto imprevisíveis. Muitas drogas são conhecidas por se ligarem melhor com SAE-CD, enquanto outras são conhecidas por se ligar melhor ao HP-β-CD. Além disso, a ciclodextrina Captisol®é relativamente nova, e seu uso combinado com clopidogrel não foi avaliado ou sugeridas no estado da técnica anterior.
[017] Diversas referências de patente que descrevem as composições contendo sais diferentes, amorfos, cristalinos e/ou formas polimórficas de clopidogrel, opcionalmente, na presença de outra droga, sugerem que o clopidogrel pode ser incluído em tais composições, tal como um complexo com uma ciclodextrina. No entanto, nenhuma destas referências especifica ou exemplifica o SAE-CD.
[018] A patente Eslovênia SI 21.748, depositada em 31 de outubro de 2005 de Rudolf Rucman (DIAGEN D.O.O.) descreve os complexos de inclusão do clopidogrel, como na forma de base livre ou sal, e as ciclodextrinas, tais como o β-CD, Y—CD, metil ciclodextrina e hidroxialquil ciclodextrina, os dois últimos sendo preferido. A patente também descreve a utilização da poli(vinil pirrolidona) com um peso molecular de 10.000 a 40.000 em vez da ciclodextrina para solubilizar o clopidogrel.
[019] Kolbe et al., (J. Inclusion Phenomena e Macrocyclic Chemistry (dezembro de 2002), 44(1 a 4), pág. 183 a 184) descreve a formação de um complexo da base de dimetilciclodextrina e clopidogrel na proporção molar de 1:1. O complexo precipita na solução fria.
[020] O documento US 2004/0109888 de Pun et al., descreve um material polimérico de ciclodextrina.
[021] O documento US 2005/0096296 de Fikstad et al., descreve uma “composição farmacêutica que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma droga; solubilizante; e um modulador de liberação; em que a liberação da droga e do solubilizante é sincronizada”.
[022] O documento US 2005/0276841 de Davis et al., descreve uma “fibra de eluição da droga polimérica biodegradável de liberação controlada”, em que a droga pode ser complexada com uma ciclodextrina.
[023] O clopidogrel é conhecido por possuir baixa estabilidade química em solução. Sua degradação normalmente procede por uma via hidrolítica na qual a forma éster é convertida para o derivado de ácido carboxílico. A estabilidade do clopidogrel em relação a hidrólise é dependente do pH possuindo um t90 de cerca de 52,7 dias em pH 5,6, quando armazenado em uma temperatura de 37° C em tampão fosfato a 0,1 M (Drug Metab. Disposition (2000), 28(12), 1.405 a 1.410). Uma formulação de solução quimicamente estável do clopidogrel seria útil no estado da técnica. O clopidogrel é conhecido por sofrer inversão quiral in vivo e in vitro (Reist et al., Drug Metab. Dispos. (2000), 28 (12), 1.405 a 1.410); no entanto, o enantiômero (R) do clopidogrel é desprovido de atividade antitrombótica e pode provocar convulsões em animais.
[024] Devido ao perfil toxicológico do clopidogrel e sua administração típica em doses excessivamente altas em um ambiente de sala de procedimento clínico, seria desejável fornecer uma formulação que pudesse evitar a administração de quantidades desnecessariamente grandes do clopidogrel, enquanto que, ao mesmo tempo, proporcionasse o aumento desejado na velocidade de início da terapêutica, ou seja, uma diminuição desejada no tempo após a administração da droga que é preciso para obter a redução desejada da agregação plaquetária.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[025] A presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende o clopidogrel (ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD) e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O SAE-CD é responsável principalmente pela solubilização e estabilização do clopidogrel, quando os dois estão na presença de um meio aquoso. As composições da presente invenção reduzem a degradação química do clopidogrel em solução. Eles também reduzem a velocidade de inversão quiral do (S)-clopidogrel em (R)-clopidogrel. Mesmo que a forma de sal do clopidogrel possa ser incluída na presente formulação, a formulação não exige necessariamente a exposição do clopidogrel a condições fortemente ácidas, uma vez que a forma de base livre, ao invés da forma de sal, do clopidogrel pode ser empregada na formulação.
[026] A presente invenção apresenta uma formulação líquida aquosa (opcionalmente clara) que compreende o SAE-CD, o clopidogrel e um veículo líquido aquoso.
[027] A formulação da presente invenção pode ser aplicada em uma formulação de dose única ou multi-doses. A formulação reivindicada também pode ser auto-preservada contra a proliferação microbiana, quando o SAE-CD está presente em quantidades suficientes para parar ou reduzir a velocidade do crescimento microbiano uma vez que a formulação se tornou contaminada com um micróbio. A presente formulação também melhora a estabilidade térmica e fotoquímica do clopidogrel com relação a outras formulações à base de ciclodextrina.
[028] A presente invenção também apresenta uma solução a base de SAE-CD do clopidogrel que é farmaceuticamente estável e que não requer diluição antes da administração.
[029] Em algumas realizações, (1) o sulfoalquil éter ciclodextrina está presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma solução clara; (2), o SAE-CD está presente em uma concentração de cerca de 20 a 600 mg/mL, 50 a 500 mg/mL ou 100 a 400 mg/mL (2 a 60%, 5 a 50% e 10 a 40% em peso/ volume, respectivamente); (3), o SAE-CD é o SBEx-β-CD, no qual x é de 6,0 a 7,1 ou de 6,5 a 7; 4), o SAE-CD é o SBEx—Y—CD, em que x é de cerca de 6 a 8, e/ou 5), o SAE-CD é um composto da Fórmula 1 (abaixo) ou uma mistura destes compostos.
[030] Em algumas realizações, (1) o clopidogrel está presente em quantidades terapeuticamente eficazes, e/ou (2) o clopidogrel como equivalentes de base livre está presente em uma concentração de cerca de 1,5 a 20 mg/mL (cerca de 4,7 a 62 mM) ou cerca de 0,15 a 1,5 mg/mL (cerca de 0,47 a 4,7 mM).
[031] A presente invenção também inclui as realizações em que: (1) a proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel está no intervalo de pelo menos cerca de 6:1, ou cerca de 6:1 a cerca de 8:1 quando o pH da formulação é de cerca ou superior a cerca de 3,5; (2) a proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel é inferior a cerca de 6:1 quando o pH da formulação é inferior a cerca de 3,5; e (3) o clopidogrel está presente em uma concentração de cerca de 7,5 mg/mL ou menos em uma solução aquosa que compreende cerca de 37% em peso/volume ou menos de SAE-CD em um pH de cerca de 5,5; e (4) o clopidogrel está presente em uma concentração de cerca de 0,5 mg/mL ou menos em uma solução aquosa que compreende cerca de 2,5% em peso/volume ou menos de SAE-CD em um pH de cerca de 5,5; (5) o clopidogrel como equivalentes de base livre está presente em uma concentração de cerca de 0,15 a 20 mg/mL (cerca de 0,47 a 62 mM) e/ou (6) o clopidogrel como equivalentes de sal de bissulfato está presente em uma concentração de cerca de 0,2 a cerca de 26 mg/mL (cerca de 0,47 a cerca de 62 mM), cerca de 0,2 a cerca de 2 mg/mL (cerca de 0,47 para cerca de 4,7 mM), ou cerca de 2 a cerca de 26 mg/mL (cerca de 4,7 a cerca de 62 mM).
[032] Em algumas realizações, a formulação não exige a diluição antes da administração a um indivíduo. Em outras realizações, a formulação líquida é diluível com um diluente de base aquosa, sem precipitação do clopidogrel.
[033] Em algumas realizações, a formulação ainda compreende um agente solubilizante, um agente aromatizante, um agente adoçante, um agente de indução da viscosidade, um antioxidante, um agente tampão, um agente de acidificação, agente intensificador da complexação, um auxiliar da liofilização (por exemplo, agentes de volume ou agentes estabilizantes), um eletrólito, outro agente terapêutico, um agente de alcalinização, um agente antimicrobiano, um agente antifúngico ou uma combinação dos mesmos.
[034] Em geral, a formulação líquida melhorou a estabilidade fotoquímica e sofreu menos degradação fotolítica quando exposta à luz fluorescente quando comparado a outra formulação líquida contendo uma ciclodextrina diferente ou ciclodextrina derivatizada.
[035] Em algumas realizações, a formulação possui melhor estabilidade química, tal como melhor estabilidade contra a hidrólise do clopidogrel, e sofre menos degradação hidrolítica do clopidogrel quando exposta às condições aquosas, em comparação com outras formulações em que o SAE- CD foi substituído por quantidades equimolares de outra ciclodextrina, tal como a HP-β-CD.
[036] A presente invenção também fornece um método para preparar uma formulação líquida aquosa (opcionalmente, clara) a partir de um sólido reconstituível, o método compreende as etapas de: - fornecer um sólido reconstituível que compreende o clopidogrel, o SAE-CD e, opcionalmente, pelo menos outro excipiente farmacêutico, em que o sólido é reconstituível com um líquido aquoso, e a razão molar do SAE-CD para o clopidogrel é de pelo menos cerca de 6:1, pelo menos cerca de 6:1 a 8:1, ou pelo menos cerca de 8:1 quando o pH do líquido aquoso é maior ou igual a cerca de 3,5; e - reconstituir o sólido com uma quantidade suficiente de veículo líquido aquoso suficiente para, pelo menos, suspender o sólido reconstituível, formando, deste modo, a formulação líquida aquosa (opcionalmente, clara).
[037] Em algumas realizações, a formulação líquida foi preparada pela reconstituição de um sólido reconstituível que compreende pelo menos o SAE-CD e o clopidogrel com uma solução aquosa, em que o sólido reconstituível é conforme definido no presente. Em contrapartida, a formulação líquida pode ser liofilizada ou desidratada para formar um sólido reconstituível.
[038] Algumas realizações da presente invenção incluem aquelas em que: (1) a formulação líquida é uma suspensão; (2) a quantidade de veículo líquido adicionado é suficiente para tornar a formulação líquida clara; (3) a formulação possui uma concentração de clopidogrel no intervalo de cerca de 1,5 a 20 mg/mL ou cerca de 0,15 a 1,5 mg/mL; (4) o pH da formulação aproxima ou é menor que o pKa do clopidogrel; (5) o pH da formulação aproxima ou é maior do que o pKa do clopidogrel; (6) o pH da formulação está na faixa de cerca de 4 a 8 para o fornecimento parenteral ou oral; (7) o pH da formulação está no intervalo de cerca de 1 a 3, 1 a 4, 1 a 8, 4 a 8, ou 4 a 6 para o fornecimento por via oral; (8) a proporção molar do SAE-CD para o clopidogrel é inferior a cerca de 6:1 quando o pH da formulação é inferior a cerca de 3,5; (9) a proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel está no intervalo de pelo menos cerca de 6:1 ou cerca de 6:1 a 8:1 quando o pH da formulação é de cerca de ou superior a cerca de 3,5; e/ou (10) a proporção molar é pelo menos de cerca de 7,25:1 ou 7,3:1 quando o pH da formulação é de cerca de ou superior a 8; a proporção molar é pelo menos cerca de 6,5:1 ou 6,6:1 quando o pH da formulação é de cerca de ou superior a cerca de 5,5.
[039] Algumas realizações da presente invenção incluem aquelas em que: (1) o método ainda compreende a etapa de misturar o sólido reconstituível e o veículo líquido aquoso; e/ou (2) após a reconstituição, a formulação líquida está pronta para a administração a um indivíduo sem a necessidade de diluição.
[040] A presente invenção também apresenta as formas de dosagem sólidas. Essas formas de dosagem podem ser administradas por via oral, enteral, bucal, sublingual, ou por outros modos conhecidos de administração de formas de dosagem sólidas. As formas de dosagem sólidas podem incluir um comprimido, cápsula, pó, sólidos reconstituíveis e outras formas farmacêuticas. A administração parenteral da forma farmacêutica poderá ser realizada após a dissolução da forma de dosagem em um veículo líquido aquoso. As formas sólidas de dosagem oral administradas por via oral podem requerer menores quantidades de SAE-CD, dependendo da região de destino da liberação no trato gastrointestinal. Para as formas de dosagem oral sólidas de liberação na região gástrica, a razão molar de SAE-CD para o clopidogrel pode ser inferior a 6 para 1, menos de 5 para 1, menos de 4 para 1, menos de 3 para 1, menos de 2 a 1, menos de 1 para 1, menos de 0,5 para 1, menos de 0,25 para 1 e/ou pelo menos 0,05 para 1. Para as formas de dosagem oral sólidas liberadas na(s) região(ões) pós-gástrica, a proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel pode ser de pelo menos 0,2 para 1, pelo menos, 0,5 para 1, pelo menos, 1 para 1, pelo menos, 2 para 1, pelo menos, 3 para 1, pelo menos 4 para 1, pelo menos 5 para 1, pelo menos 6 para 1, pelo menos 7 para 1, pelo menos 8 para 1, e/ou no máximo 100:1, no máximo, 75: 1, no máximo, 50:1, no máximo, 40:1, no máximo, 35:1, 30:1, no máximo, no máximo, 20:1, no máximo, 15:1, no máximo, 12:1 ou no máximo de 10:1.
[041] As combinações dos diferentes limites inferiores e superiores para a proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel, conforme apresentado na presente descrição, podem ser utilizadas para fornecer diferentes realizações da presente invenção.
[042] A presente invenção também apresenta um método para a administração do clopidogrel que compreende a administração de um líquido pronto para o uso ou de uma formulação de dosagem oral sólida que compreende um sulfoalquil éter ciclodextrina e clopidogrel ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[043] Algumas realizações dos métodos da presente invenção incluem aquelas em que: (1) a formulação líquida é administrada por via parenteral, enteral ou perioral; (2) o método ainda compreende a etapa de diluição de um concentrado, de acordo com a presente invenção, com um veículo líquido aquoso antes de administração, proporcionando assim a formulação líquida pronta para o uso; (3) o método ainda compreende a etapa de formação da formulação líquida através da mistura de um veículo líquido aquoso com um sólido reconstituível, de acordo com a presente invenção; ou (4) formulação do líquido é formulada conforme descrito no presente.
[044] A presente invenção também fornece um método para tratar, prevenir ou reduzir a ocorrência de uma doença, desordem ou condição possuindo uma etiologia associada à agregação de plaquetas ou de uma doença, desordem ou condição que é terapeuticamente responsiva à terapia do clopidogrel, o método compreende a administração da formulação da presente invenção a um indivíduo que dela necessita. Algumas realizações da presente invenção incluem aquelas em que a doença trombótica, doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, morte vascular em pacientes com doença arterial periférica estabelecida (PAD), eventos isquêmicos secundários, síndrome coronariana aguda (angina instável/ onda não Q IM, infarto, angina), ataque isquêmico transiente, doença cerebrovascular, doença cardiovascular, angina pectoris, trombose venosa profunda (DVT), embolia pulmonar (PE), crise falciforme e arritmia cardíaca.
[045] A presente invenção também apresenta um método para diminuir o tempo de início terapêutico ou o tempo necessário para atingir o efeito terapêutico alvo fornecido pelo clopidogrel, compreendendo a administração parenteral, a um indivíduo que dela necessita, de uma formulação de acordo com a presente invenção; ou a administração por via oral ou enteral a um indivíduo que dela necessita, de uma formulação de acordo com a presente invenção. A formulação da presente invenção proporciona um tempo reduzido para o início terapêutico e/ou para direcionar o efeito terapêutico em relação a uma forma de dosagem oral sólida administrada por via oral. A formulação da presente invenção também permite a administração de uma dose mais baixa de clopidogrel para atingir um efeito terapêutico alvo, por exemplo, tempo de sangramento alvo ou inibição alvo da agregação plaquetária, em relação à administração de uma forma de dosagem oral sólida referência, excluindo SAE- CD para obter o mesmo efeito terapêutico desejado
[046] A presente invenção apresenta um método para aumentar o tempo de hemorragia em um indivíduo compreendendo a administração a um indivíduo que dela necessita de uma composição que compreende: SAE-CD; não mais do que 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg ou 0,1 mg de clopidogrel, ou no intervalo de 0,1 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 100 mg a 300 mg, 300 mg, 300 a 600 mg, 300 a 900 mg, 600 a 900 mg, 50 a 600 mg, 75 a 600 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg de clopidogrel, segundo o qual o tempo de hemorragia do indivíduo aumenta em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 100%, pelo menos 150%, pelo menos 200%, pelo menos 250%, pelo menos 300%, pelo menos 400%, pelo menos 500%, pelo menos 700%, pelo menos 900%, ou pelo menos 1.000% durante um período não superior a 200 min, 150 min, 120 min, 100 min, 90 min, 75 min, 60 min, 50 min, 45 min, 40 min, 30 min, 15 min, 10 min, 7,5 min, 5 min, 2,5 minutos, ou de não mais de 1 min, ou de pelo menos 10 segundos, ou de 10 seg a 120 min, 30 seg a 100 min, 30 seg a 90 min, 30 seg a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min após a administração da formulação, em que dito aumento é determinado por comparação do tempo de sangramento do indivíduo antes da administração da composição. O limite superior ao aumento percentual no tempo de sangramento pode ser de até 10.000%, até 9.000%, até 7.500%, até 5.000%, até 4.000%, até 2.500%, ou até 1.000%. O método pode compreender a administração crônica diária a um indivíduo que dela necessita por vários dias, uma semana, várias semanas, um mês, vários meses, de três a doze meses, ou mais de um ano.
[047] A presente invenção também apresenta um método para aumentar o tempo de sangramento em um indivíduo que dela necessita apenas antes do indivíduo sofrer um procedimento médico, o método compreende a administração a um indivíduo de uma formulação que compreende SAE-CD e não mais de 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg ou 0,1 mg de clopidogrel, ou no intervalo de 0,1 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 100 mg a 300 mg, 300 mg, 300 a 600 mg, 300 a 900 mg, 600 a 900 mg, 50 a 600 mg, 75 a 600 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg de clopidogrel, em que a formulação é administrada no máximo, 200, 150, 100, 75, 60, 50, 40, 30, 15, 10, 7,5, 5 ou 2,5 minutos antes do procedimento e o tempo de sangramento do indivíduo aumenta em pelo menos 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 700, 900 ou 1.000% durante esse tempo. O método pode compreender agudamente a administração de uma ou mais doses a um indivíduo que dela necessita apenas antes do indivíduo passar por um procedimento médico. O método pode também incluir a administração aguda de uma dose única a um indivíduo que dela necessita apenas antes do indivíduo sofrer por um procedimento médico, tal como um procedimento intervencionista ou não-intervencionista.
[048] A presente invenção fornece um método para diminuir a extensão (ou potencial) da agregação de plaquetas no sangue de um indivíduo que dela necessita, compreendendo a administração a um indivíduo de uma formulação que compreende SAE-CD e não mais de 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg ou 0,1 mg de clopidogrel, ou no intervalo de 0,1 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 100 mg a 300 mg, 300 mg, 300 a 600 mg, 300-900 mg, 600 a 900 mg, 50 a 600 mg, 75 a 600 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg de clopidogrel, qual o percentual de agregação de plaquetas no indivíduo diminui em pelo menos 5, 10, 15, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 96, 98 ou 100% durante um período não superior a 200 min, 150 min, 120 min, 100 min, 90 min, 75 min, 60 min, 50 min, 45 min, 40 min, 30 min, 15 min, 10 min, 7,5 min, 5 min, 2,5 min, ou não superior a 1 min, ou de pelo menos 10 segundos, ou de 10 seg a 120 min, 30 seg a 100 min, 30 seg a 90 min, 30 seg a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min a 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min após a administração da formulação.
[049] A presente invenção também apresenta um método para reduzir a extensão (ou potenciais) da agregação plaquetária em pelo menos 5, 10, 15, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 96, 98 ou 100% em um indivíduo que dela necessite, o método compreende a administração a um indivíduo de uma formulação que compreende SAE-CD e não mais de 900, 750, 675, 600, 450, 375, 300, 225, 200, 150, 100, 75, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 12.5, 10, 7,5, 5, 2, 1, 0,75, ou 0,1 mg de clopidogrel, ou 0,1 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 100 a 300 mg, 300 mg, 300 a 600 mg, 300 a 900 mg, 600 a 900 mg, 50 a 600 mg, 75 a 600 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg de clopidogrel em uma base diária.
[050] O grau ou o potencial de agregação de plaquetas pode ser avaliado in vivo ou ex vivo (in vitro).
[051] Mesmo que ele possa ser administrado por via oral, a forma da formulação/ dosagem líquida clara da presente invenção é particularmente adequada para a administração parenteral. Em particular, a administração parenteral pode ser desejável, quando a administração oral da formulação pode ser indesejável, ou seja, em ocasiões tais como a administração anterior ao procedimento, administração após o procedimento, e outros modos de administração, ou quando um indivíduo está incapacitado ou impossibilitado de receber uma dose oral da formulação líquida ou sólida. Um procedimento, neste caso particular, é um procedimento médico. A formulação da presente invenção também pode ser administrada por via oral.
[052] A presente invenção também apresenta métodos para a preparação de uma solução aquosa baseada em SAE-CD ou uma forma de dosagem sólida do clopidogrel ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[053] A presente invenção também apresenta um kit que compreende uma primeira composição farmacêutica que compreende SAE-CD e uma segunda composição farmacêutica que compreende o clopidogrel ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[054] A presente invenção também apresenta uma formulação oral de sabor mascarado que compreende o sulfoalquil éter ciclodextrina, clopidogrel, um veículo farmaceuticamente aceitável, opcionalmente, um ou mais dos excipientes.
[055] Salvo especificado em contrário, o termo clopidogrel inclui a forma de base livre ou sal, e a forma racêmica, forma opticamente pura (R), forma opticamente pura (S), ou a forma opticamente enriquecida do composto. Ele também inclui as formas sólidas, suspensas ou dissolvidas do composto. A forma de sal pode estar presente como a forma hemi-hidratada, hidratada ou anidra. O sal também pode estar presente em uma forma pura, cristalina ou forma polimórfica.
[056] A presente invenção também apresenta um método para melhorar a estabilidade do clopidogrel em uma formulação que compreende o clopidogrel, o método compreendendo a adição de SAE-CD na formulação em uma quantidade suficiente para complexar com uma porção substancial do clopidogrel presente na formulação, estabilizando, deste modo, o clopidogrel.
[057] A presente invenção compreende um método para estabilizar uma formulação líquida que compreende o clopidogrel e um veículo líquido aquoso, o método compreende: adicionar o SAE-CD na formulação em uma quantidade suficiente para complexar com uma porção substancial do clopidogrel, estabilizando, deste modo, o clopidogrel. Pelo termo “estabilização” se entende reduzir a taxa de, reduzir o grau de e/ou inibir a degradação ou a inversão quiral do clopidogrel em solução. A proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel pode variar, conforme descrito no presente, de acordo com o pH da formulação líquida e a estabilidade desejada da formulação. Em geral, quanto maior for a porção do clopidogrel que é complexada com o SAE-CD, maior será a estabilização do clopidogrel. Assim, a presente invenção também fornece um método para a estabilização do (S)-clopidogrel clopidogrel contra a inversão quiral (R), o método compreende incluir uma sulfoalquil éter ciclodextrina em uma composição ou formulação que compreende uma forma opticamente pura ou enantiomericamente enriquecida de (S)-clopidogrel. Por enantiomericamente enriquecida se entende que a composição compreende uma quantidade maior de (S)-clopidogrel ao invés de (R)-clopidogrel.
[058] Uma vez que o SAE-CD estabiliza o clopidogrel em solução, uma fórmula ou composição da presente invenção é também uma “formulação estabilizada” ou “composição estabilizada”. Uma “formulação estabilizada” ou “composição estabilizada” possui mais estabilidade em comparação com outra formulação similar, excluindo o SAE-CD.
[059] A presente invenção também apresenta uma formulação que compreende o SAE-CD, clopidogrel, um segundo agente terapêutico e um veículo farmaceuticamente aceitável. O segundo agente terapêutico pode ser uma droga antiinflamatória não esteroidal, anticoagulante, inibidor do fator Xa seletivo, inibidor direto da trombina, agente antiplaquetário, inibidor da agregação plaquetária, glicoproteína Ilb/IIIa, agente anti-formação de células falciformes, agente hemorreológico, agente trombolítico, enzima trombolítica, ativador do plasminogênio tecidual, ou a combinação dos mesmos.
[060] A presente invenção também apresenta um método para tratar uma doença, condição ou distúrbio compreendendo a administração a um indivíduo que dela necessita: de uma quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel em uma composição ou formulação da presente invenção, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente terapêutico, tal conforme descrito no presente. O segundo agente terapêutico pode ou não ser incluído na mesma composição ou formulação como o clopidogrel.
[061] A presente invenção também apresenta um método para a identificação de um indivíduo responsivo ou não-responsivo com relação a capacidade de resposta à terapia com clopidogrel, o método compreende: administrar a composição a um indivíduo que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel, e determinar a capacidade de resposta do indivíduo ao clopidogrel dentro de um período de cerca de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou dentro de menos de cerca de 10 segundos, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos que cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min após a administração da composição ao indivíduo.
[062] A composição pode ser adaptada para a administração via oral ou parenteral. A quantidade esperada terapeuticamente eficaz de clopidogrel será, em geral, de cerca de 50 a 600 mg, 0,1 a 900 mg, 1 a 900 mg, 10 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 25 a 750 mg, 50 a 600 mg, 75 a 600 mg, 75 a 500 mg, 100 mg a 300 mg, 100 a 400 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg, 200 a 400 mg, 300 a 600 mg, 300 a 900 mg, 600 a 900 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12,5 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 300 mg, cerca de 375 mg, cerca de 450 mg, cerca de 525 mg, cerca de 600 mg, cerca de 675 mg, cerca de 750 mg, cerca de 900 mg.
[063] A etapa de determinação pode incluir: a obtenção de uma amostra de sangue do indivíduo; e determinar o grau de agregação plaquetária no plasma do indivíduo por agregometria, tal como a transmissão da luz ou impedância da agregometria das plaquetas. A etapa de administração pode incluir a administração via oral ou parenteral. A composição pode ainda compreender uma quantidade de SAE-CD suficiente para solubilizar e/ou estabilizar o clopidogrel.
[064] A presente invenção também apresenta um método para a redução da dose terapêutica necessária em um indivíduo responsivo que precisa do clopidogrel para obter um efeito terapêutico alvo no mesmo, o método compreende: administrar por via oral ou parenteral ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende o SAE-CD e uma primeira quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel, em que a primeiro quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 1,1 vezes, pelo menos, 1,2 vezes, pelo menos, 1,25 vezes, pelo menos, 1,5 vezes, pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos, 5 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 10 vezes menor, pelo menos 15 vezes, pelo menos 20 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 20 vezes, cerca de 1,2 vezes, para cerca de 15 vezes, cerca de 1,25 vezes, para cerca de 10 vezes, cerca de 2 vezes a cerca de 10 vezes, ou cerca de 3 vezes a cerca de 8 vezes menor do que uma segunda quantidade terapeuticamente eficaz, que é a quantidade de clopidogrel requerida para fornecer substancialmente o mesmo efeito terapêutico quando o clopidogrel é administrado ao indivíduo por via perioral em uma composição farmacêutica sólida de referência, com exceção do SAE-CD. Em algumas realizações, a primeira quantidade terapeuticamente eficaz é superior a 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg ou 0,1 mg de clopidogrel, ou no intervalo de 0,1 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 50 mg a 600 mg, 100 mg a 300 mg, 300 mg, 300 a 600 mg, 300 a 900 mg, 600 a 900 mg, 50 a 600 mg, 75 a 600 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg e a segunda quantidade terapeuticamente eficaz é superior ou inferior a 300 mg a 900 mg para comprimidos sólidos orais, tal como os comprimidos Plavix.
[065] A presente invenção também apresenta um método para a conversão de um indivíduo que é um não-responsivo, em termos de administração oral do clopidogrel, a um responsivo, o método compreende a administração parenteral do clopidogrel a um indivíduo que dela necessita, proporcionando assim uma resposta terapêutica ao clopidogrel no indivíduo.
[066] A presente invenção também apresenta um método de escalada de dose em um indivíduo para obter o efeito terapêutico desejado no indivíduo, o método compreende: a administração parenteral ao indivíduo em uma primeira quantidade do clopidogrel, que pode ser de 10 mg a 600 mg, 50 mg a 600 mg, 50 mg a 300 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg, 375 mg, 450 mg, 525 mg, ou cerca de 600 mg; dentro um período inferior a 120 min, inferior a cerca de 100 min, inferior a cerca de 90 min, inferior a cerca de 75 min, inferior a cerca de 60 min, inferior a cerca de 45 min, inferior a cerca de 30 min, inferior a cerca de 20 min, inferior a cerca de 15 min, inferior a cerca de 10 min, inferior a cerca de 5 min, ou de 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 1 min a 100 min, 1 min a 90 min, 5 min a 90 min, 10 min aos 75 min, 10 min a 60 min, 15 min a 60 min, 15 min a 45 min ou 15 min e 30 min após a administração parenteral, determinar o primeiro efeito terapêutico correspondente obtido no indivíduo; se a extensão do efeito terapêutico obtido é inferior ao efeito terapêutico desejado (por exemplo, em termos de inibição da agregação plaquetária), a administração parenteral ao indivíduo em uma segunda quantidade de clopidogrel, em que a segunda quantidade é de cerca de 0,5 vezes, cerca de 1 vez, cerca de 1,25 vezes, cerca de 1,5 vezes, ou cerca de 2 vezes a quantidade da primeira, ou a segunda quantidade é de 0,1 mg a 1200 mg, 1 mg a 1.000 mg, 5 mg a 900 mg, 10 mg a 900 mg, 25 mg a 750 mg, 50 mg a 750 mg, 50 mg a 600 mg, 0,1 mg a 100 mg, 1 mg a 75 mg, 100 mg a 300 mg, 300 mg a 600 mg ou 600 mg a 1.200 mg; determinação do segundo efeito terapêutico correspondente obtido no indivíduo após a administração da segunda quantidade e, se o segundo efeito terapêutico correspondente for inferior ao efeito terapêutico desejado, repetir as etapas de “administração parenteral no indivíduo de uma segunda quantidade de clopidogrel” e de “determinação do segundo efeito terapêutico correspondente obtido” até que o efeito terapêutico desejado seja obtido.
[067] A etapa de determinação pode compreender: a obtenção de uma amostra de plasma do indivíduo; e a determinação do grau de agregação plaquetária no plasma do indivíduo por agregometria. A etapa de obtenção podem compreender: a obtenção de uma amostra de sangue do paciente; e a separação do plasma do sangue para formar uma amostra de plasma. O clopidogrel pode estar presente em uma composição que compreende SAE-CD. A presente invenção também apresenta um método alternativo, em que o clopidogrel é administrado pela via perioral.
[068] A presente invenção também apresenta um protocolo de tratamento para um indivíduo que apresenta uma condição, doença ou distúrbio cardiovascular, opcionalmente, em que o indivíduo não é inicialmente submetido à terapia com clopidogrel, em que o protocolo compreende: (a) determinar se o indivíduo requer ou não o tratamento médico de intervenção ou não-intervenção; e (b) se o indivíduo requer o tratamento médico minimamente invasivo, em seguida, administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende o SAE-CD e o clopidogrel em uma quantidade suficiente para fornecer um efeito terapêutico desejado no indivíduo dentro de um período inferior a 120 min, inferior a cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, inferior a cerca de 45 min, inferior a cerca de 30 min, inferior a cerca de 20 min, inferior a cerca de 15 min, inferior a cerca de 10 min, inferior a cerca de 5 min, ou de 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 1 min a 100 min, 1 min a 90 min, 5 min a 90 min, 10 min a 75 min, 10 min a 60 min, 15 min a 60 min, 15 min a 45 min, ou 15 min a 30 min, e realizar o procedimento intervencionista minimamente invasivo, ou (c) se o indivíduo não requer tratamento médico intervencionista, então, administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende o SAE-CD e o clopidogrel em uma quantidade suficiente para fornecer um efeito terapêutico desejado no indivíduo, no período de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min a 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou inferior a cerca de 10 segundos, inferior a cerca de 1 min, inferior a cerca de 2,5 min, inferior a cerca de 5 min, inferior a cerca de 7,5 min, inferior a cerca de 10 min, inferior a cerca de 15 min, inferior a cerca de 20 min, inferior a cerca de 30 min, inferior a cerca de 120 min, inferior a cerca de 100 min, inferior a cerca de 90 min, inferior a cerca de 75 min, inferior a cerca de 60 min, inferior a cerca de 50 min, inferior a cerca de 45 min, ou inferior a cerca de 40 min e fornecendo ao indivíduo dito tratamento médico não-intervencionista; ou (d) se o indivíduo requer tratamento médico intervencionista invasivo, então não administrar o clopidogrel ao indivíduo. Em algumas realizações, o procedimento intervencionista minimamente invasivo é o PCI. Em algumas realizações, o procedimento intervencionista invasivo é o CABG. Em algumas realizações, o protocolo compreende: determinar se o indivíduo apresenta ACS; opcionalmente, alertar o laboratório de cateter do indivíduo de entrada e, opcionalmente, transportar o indivíduo ao laboratório de cateter; realizar a angiografia coronária sobre o indivíduo, determinando se o PCI ou o RCM é indicado, e se o PCI é indicado, administrar por via parenteral uma composição líquida que compreende o clopidogrel ou administrar pela via perioral uma composição que compreendendo o clopidogrel e o SAE-CD, realizando o PCI e, opcionalmente, mantendo o indivíduo na terapia do clopidogrel a longo prazo (crônica); ou se o CABG for indicado, realizar o CABG, sem a administração prévia do clopidogrel. O método da presente invenção pode incluir as etapas adicionais, conforme necessário, tal como a sedação do indivíduo e/ou qualquer da(s) etapa(s) indicada(s) por um médico/ clínico.
[069] A presente invenção apresenta um método para diminuir o tempo para atingir o pico ou o efeito terapêutico alvo em um indivíduo responsivo administrado com clopidogrel, o método compreende: administrar a um indivíduo que dela necessita uma primeira composição que compreende o SAE-CD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel suficiente para atingir um efeito terapêutico alvo, pelo qual o tempo para atingir o pico ou o efeito terapêutico alvo obtido pela administração da primeira composição é inferior ao tempo do pico ou do efeito terapêutico alvo obtido pela administração semelhante de uma outra composição de referência similar, excluindo SAE-CD e, compreendendo substancialmente a mesma quantidade terapeuticamente eficaz do clopidogrel. Em algumas realizações, o tempo para atingir o pico ou o efeito terapêutico é reduzido em pelo menos 1,1 vez, pelo menos, 1,2 vez, pelo menos, 1,25 vez, pelo menos, 1,5 vez, pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos, 5 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 10 vezes menor, pelo menos 15 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 40 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 75 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 120 vezes, cerca de 1,1 vez a cerca de 120 vezes, cerca de 2 vezes a cerca de 120 vezes, 2 vezes a 100 vezes, 2 vezes a 75 vezes, ou 2 vezes a 50 vezes.
[070] A presente invenção também compreende as combinações das realizações e aspectos da presente invenção conforme detalhados no presente. Assim, a presente invenção também inclui as combinações e sub- combinações dos elementos individuais das realizações ou aspectos da presente invenção descritos no presente. Outras características, vantagens e realizações da presente invenção se tornarão evidentes aos técnicos no assunto pelo seguinte relatório descritivo, exemplos a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[071] As seguintes figuras são parte do presente relatório descritivo e estão incluídas para demonstrar ainda determinados aspectos da presente invenção. A presente invenção pode ser melhor compreendida com referência a um ou mais destes desenhos em combinação com a Descrição Resumida da Invenção e a Descrição Detalhada da Invenção das realizações apresentadas no presente.
[072] A Fig. 1 apresenta os dados obtidos a partir de um estudo solubilidade de fase à temperatura ambiente realizada com bissulfato de clopidogrel e vários derivados de SAE-CD diferentes, ciclodextrinas não derivatizadas e 2-hidroxipropil-β-CD em água a pH de cerca de 5,5.
[073] A Fig. 2a apresenta os dados obtidos a partir de um estudo de estabilidade térmica para a combinação de clopidogrel e do SBE-β-CD ou HP-β-CD realizado em tampão fosfato (0,1 e 0,2 M) em pH 5,5 e 60° C preparados de acordo com o Exemplo 19.
[074] A Fig. 2b apresenta os dados obtidos a partir de um estudo de estabilidade térmica para a combinação do clopidogrel e do SBE-β-CD e HP- β-CD realizado em tampão fosfato (0,1 e 0,2 M) em pH 8,0 e 60° C preparados de acordo com o Exemplo 19.
[075] A Fig. 3a mostra a os dados de conversão quirais (a partir do (S)- clopidogrel para o (R)-clopidogrel) obtidos a partir de um estudo de estabilidade térmica para a combinação do clopidogrel e do SBE-β-CD e HP-β- CD realizado em tampão fosfato (0,1 ou 0,2 M) em pH 5,5 e 40° C preparados de acordo com o Exemplo 19.
[076] A Fig. 3b mostra os dados da conversão quiral (do (S)- clopidogrel para o (R)-clopidogrel) obtidos a partir de um estudo de estabilidade térmica para a combinação do clopidogrel e do SBE-β-CD ou HP-β-CD realizado em tampão fosfato (0,1 ou 0,2 M) em pH 8,0 e 40° C preparados de acordo com o Exemplo 19.
[077] A Fig. 4a mostra os dados da conversão quiral (do (S)- clopidogrel para o (R)-clopidogrel) obtidos a partir de um estudo de estabilidade à luz fluorescente para o clopidogrel e o SBE-β-CD ou HP-β-CD realizado em tampão fosfato (0,1 ou 0,2 M) em pH 5,5 e 29° C.
[078] A Fig. 4b mostra os dados da conversão quiral (a partir do (S)- clopidogrel para o (R)-clopidogrel) obtidos a partir de um estudo de estabilidade da luz fluorescente para o clopidogrel e o SBE-β-CD ou HP-β-CD realizado em tampão fosfato (0,1 ou 0,2 M) em pH 8,0 e 29° C.
[079] A Fig. 5 apresenta os dados referentes ao perfil de solubilidade pH do bissulfato de clopidogrel em temperatura ambiente.
[080] A Fig. 6a mostra um diagrama de fases de solubilidade para bissulfato de clopidogrel (mg/mL) na presença de SAE-CD (em peso/ % em vol) a 25° C em água com pH ajustado para 5,5.
[081] A Fig. 6b mostra um diagrama de fases de solubilidade para o bissulfato de clopidogrel (M) na presença de SAE-CD (M) a 25° C em água com pH ajustado para 5,5.
[082] A Fig. 7 mostra os resultados de um teste de ligação competitivo entre o SAE-CD e o sal de clopidogrel na presença de aspirina conduzida de acordo com o Exemplo 22.
[083] A Fig. 8 mostra os resultados de um estudo in vivo para determinar o tempo de hemorragia em camundongos após a administração (parenteral e perioral) de uma formulação líquida clara preparada de acordo com o Exemplo 20. A avaliação foi realizada de acordo com o Exemplo 21.
[084] A Fig. 9 apresenta os resultados do estudo de dissolução de comprimidos fabricados a partir de um sólido seco por pulverização que compreende o SBE-β-CD e a solução de bissulfato de clopidogrel, em que a proporção em peso do SBE-β-CD para bissulfato de clopidogrel é de 250 mg a 98 mg, respectivamente, ou fabricada a partir de uma mistura física de SBE-β- CD e bissulfato de clopidogrel utilizando a mesma proporção. Estes foram comparados com o comprimido comercializado Plavix®. A avaliação foi realizada de acordo com o Exemplo 23.
[085] A Fig. 10 um gráfico linear de log da concentração plasmática média do clopidogrel em função do tempo após a administração IV em coortes de pacientes que receberam 0,1 a 300 mg de clopidogrel em uma composição líquida aquosa da presente invenção.
[086] A Fig. 11, um gráfico linear de log da concentração plasmática média do metabólito ativo do clopidogrel tiol em função do tempo após a administração para os pacientes da Fig. 10.
[087] A Fig. 12, um gráfico linear de log da concentração plasmática média do metabólito de ácido carboxílico do clopidogrel em função do tempo após a administração nos pacientes da Fig. 10.
[088] A Fig. 13 é um gráfico da média porcentual de inibição da agregação plaquetária em função do tempo após a administração IV em coortes de pacientes que receberam de 0,1 a 300 mg de clopidogrel em uma composição aquosa líquida da presente invenção.
[089] A Fig. 14 é um gráfico de Kaplan-Meier para estimar a porcentagem de pacientes que atingem > / = 15% de inibição da agregação plaquetária em função do tempo após a administração nos doentes da Fig. 13.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
[090] Quando preparada em uma forma pronta para o uso (ou seja, pronto para administrar), a formulação líquida da presente invenção não requer diluição antes da administração. Quando presente como um concentrado, a presente formulação é também diluível em uma ampla gama de diluentes com base aquosa sem formação do precipitado. A formulação pode ser uma formulação por via oral, perioral, enteral ou parenteral.
[091] Conforme utilizado no presente e salvo indicações em contrário, o termo “clopidogrel” inclui toda a base neutra, sem sal, cristalino, não- cristalino, amorfo, opticamente puro, opticamente enriquecido, racêmico e/ou as formas polimórficas do mesmo. O clopidogrel pode estar presente na forma anidra ou hidratada antes de ser utilizado na presente formulação. O sal de clopidogrel pode ser um sal farmaceuticamente aceitável. O (S)-enantiômero do clopidogrel pode ser produzido de acordo com a patente US 4.847.265. O (R)- enantiômero do clopidogrel pode ser produzido de acordo com a patente FR 2.769.313. A forma racêmica do clopidogrel pode ser produzida de acordo com a patente US 4.529.596, e está disponível comercialmente pela Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri).
[092] Conforme utilizado no presente, “sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos derivados do clopidogrel, em que o agente ativo é modificado pela reação com um ácido, conforme necessário, para formar um par ionicamente ligado. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parental formado, por exemplo, dos ácidos orgânicos e inorgânicos não-tóxicos. Os sais apropriados não-tóxicos incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tal como o clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfônico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros conhecidos pelos técnicos no assunto. Outros sais são preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como os aminoácidos, acético, propiônico, butírico, succínico, glicólico, glucônico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacéticos, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, oxálico, isetiônico e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares. As listas de outros sais apropriados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 ou 1995, a descrição relevante do qual é incorporada no presente como referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis específicos de clopidogrel, incluem o sal de bissulfato, hidrobrometo, napsilato, benzensulfonate, propilsulfato, perclorato, naftalenossulfonato, hidrocloreto, isopropilsulfato, hidroiodeto e mesilato.
[093] Conforme utilizado no presente, o termo sólido reconstituível (composição reconstituível) significa um sólido com capacidade de dissolução em meio líquido aquoso para formar um líquido reconstituído, em que após a dissolução, o meio líquido é adequado para a administração. Em uma realização, o sólido reconstituível forma uma formulação líquida, que é visivelmente clara quando o sólido é misturado com o veículo aquoso. Uma formulação farmacêutica reconstituível, de acordo com a presente invenção, compreende o clopidogrel, SAE-CD e, opcionalmente, pelo menos, um outro excipiente farmacêutico, em que a proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel é conforme definido no presente. Um sólido reconstituível pode ser preparado através da remoção do meio líquido a partir de uma solução líquida aquosa compreendendo o SAE-CD e o clopidogrel, e opcionalmente outros componentes para formar o sólido. A composição sólida reconstituível pode compreender uma mistura de um sólido SAE-CD e um sólido contendo clopidogrel e, opcionalmente, pelo menos outro excipiente farmacêutico, tal que uma porção principal do clopidogrel não é complexada com o SAE-CD antes da reconstituição. Alternativamente, a composição pode compreender uma mistura sólida de SAE-CD, clopidogrel e, opcionalmente, pelo menos um outro excipiente farmacêutico, em que uma parte importante do clopidogrel é complexada com o SAE-CD antes da reconstituição. Um sólido reconstituível corresponde, em geral, a menos de 8% em peso de água. Essa composição pode ser reconstituída com uma solução aquosa para formar uma formulação líquida contendo clopidogrel e outros agentes que podem ser administrados a um indivíduo. A formulação do líquido utilizada na preparação de uma formulação reconstituível pode ser preparada conforme descrita no presente para as formulações líquidas diluídas ou concentradas. Ele também pode ser preparado para conter um SAE- CD e o clopidogrel em concentrações maiores do que normalmente utilizadas na formulação líquida da presente invenção, mantendo a mesma proporção molar do SAE-CD para o clopidogrel. Os Depositantes observam que qualquer composição, de acordo com a presente invenção, pode ser dissolvida ou diluída com outro líquido contendo SAE-CD.
[094] A composição reconstituível pode ser preparada de acordo com qualquer dos seguintes processos. Uma formulação líquida da presente invenção é preparada pela primeira vez, depois de um sólido ser formado por liofilização (secagem a frio), secagem por pulverização, secagem a frio por pulverização, secagem a vácuo, precipitação anti-solvente, vários processos utilizando fluidos supercríticos ou quase supercríticos, ou outros métodos conhecidos pelos técnicos no assunto da formulação líquida para produzir um pó ou um sólido adequado para a reconstituição. Conforme mencionado acima, o sólido reconstituível pode ser uma mistura dos componentes secos, que é preparada pela mistura física dos componentes na ausência do excesso de umidade, ou seja, a umidade deve ser inferior a cerca de 60% RH.
[095] Um sólido reconstituível pode ser um pó, um sólido vítreo, sólido poroso, granulado, pellet, efervescente, comprimido sólido, particulado ou liófilo.
[096] Conforme utilizado em relação a uma composição ou formulação contendo SAE-CD de acordo com a presente invenção, o termo diluível se refere a uma formulação líquida contendo SAE-CD e clopidogrel, em que a formulação pode ser diluída com um veículo líquido aquoso claro à temperatura ambiente, por exemplo, temperatura ambiente, tal como uma temperatura de cerca de 20° C a 28° C, de preferência, sem precipitação significativa do clopidogrel, ou seja, se ocorrer precipitação será menor ou igual a cerca de 3% em peso do clopidogrel, enquanto fornece uma solução final clara quando diluída a uma concentração de clopidogrel de cerca de 0,15 a 10 mg/mL (equivalente de base livre). Quando uma formulação contendo SAE-CD e clopidogrel diluível é diluída em uma solução não-clara, a mistura resultante pode ou não ser claro. Um líquido contendo SAE-CD e clopidogrel diluível pode ser diluído com outra solução que não contém SAE-CD e, a solução diluída resultante terá uma menor concentração de clopidogrel solubilizado, de preferência, sem causar precipitação significativa de clopidogrel.
[097] Os líquidos exemplares para diluir uma formulação oral da presente invenção incluem as bebidas comercialmente disponíveis, tais como bebidas carbonatadas e bebidas não-carbonatadas e sucos. As bebidas exemplares carbonatadas incluem refrigerantes com sabor sem sabor, em que o sabor é uma cola, limão, lima, cerveja, chiclete, cereja, laranja e outros sabores e misturas. Os sucos exemplares incluem os sucos de maçã, limão, limão, laranja, uva, cereja, amora, uva, morango, kiwi, framboesa, mirtilo, amora-preta, amora azul, tangerina, abacaxi, melancia, melão, gengibre, goiaba, manga, mamão, ameixa, damasco, pêra, pêssego, nectarina, romã e sucos ou outras misturas. Assim, uma solução contendo SAE-CD e clopidogrel que não é diluível, de acordo com a presente invenção, irá formar uma quantidade significativa (> 3% em peso de agente ativo) do precipitado quando diluído em uma outra solução.
[098] Deve ser observado que uma formulação que não é diluível em água a temperatura ambiente por si só pode se tornar diluível com uma solução aquosa que contém SAE-CD, contanto que a proporção molar final do clopidogrel para SAE-CD na solução diluída esteja dentro do intervalo requerido conforme descrito no presente. A presente invenção, portanto, fornece um método para tornar diluível uma solução contendo clopidogrel previamente não diluível (conforme definido no presente) compreendendo a etapa de diluição da solução previamente não-diluível com uma segunda solução contendo SAE-CD, tal que a proporção molar do SAE-CD para clopidogrel na solução diluída é conforme definida no presente.
[099] Conforme utilizado no presente, um veículo farmaceuticamente aceitável líquido é qualquer meio aquoso líquido utilizado nas ciências farmacêuticas para a diluição ou a dissolução de formulações parenteral, oral ou perioral, tal como a água, tampão aquoso, solvente orgânico aquoso, e outros líquidos descritos no presente ou utilizados na indústria farmacêutica e/ou de alimentos.
[0100] A formulação da presente invenção compreende o clopidogrel e um sulfoalquil éter ciclodextrina de Fórmula 1:
Figure img0002
em que: - n é 4, 5 ou 6; - R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são cada um, independentemente, -O- ou um grupo -O-(alquileno C2-C6)-SO3, em que pelo menos um de R1 a R9 é independentemente um grupo -O-(alquileno C2-C6)-SO3, de preferência, um grupo -O-(CH2)mSO3, em que m é de 2 a 6, de preferência, 2 a 4, (por exemplo, -OCH2CH2CH2SO3- ou -OCH2CH2CH2CH2SO3-); e - S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são cada um, independentemente, um cátion farmaceuticamente aceitável que inclui, por exemplo, H+, metais alcalinos (por exemplo, Li+, Na+, K+), metais alcalinos terrosos (por exemplo, Ca+2, Mg+2), os íons amônio e cátions amina, tais como os cátions de alquilaminas (C1-C6), piperidina, pirazina, alcanolamina (C1-C6) e cicloalcanolamina (C4-C8).
[0101] Os derivados de SAE-CD particularmente adequados incluem aqueles em que n é 5 ou 6.
[0102] O SAE-CD utilizado está disponível pela CyDex Pharmaceuticals, Inc. (Lawrence, KS), e é descrito nas patentes US 5.376.645 e US 5.134.127 de Stella et al., as descrições inteiras das quais são incorporadas como referência. A patente US 3.426.011 de Parmerter et al,. descreve os derivados de ciclodextrina aniônico possuindo substituintes de sulfoalquil éter. Lammers et al., (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91 (6), 733 a 742); (Staerke (1971), 23 (5), 167 a 171) e Qu et al., (J. Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213 a 221) descreve ciclodextrinas derivatizadas de sulfoalquil éter. A patente US 6.153.746 de Shah et al. descreve um processo para a preparação de derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina. Um SAE-CD pode ser produzido de acordo com as descrições de Stella et al., Parmerter et al., Lammers et al., ou Qu et al., e se processados para remover a maior parte (> 50%) das ciclodextrinas parentais não derivatizadas, utilizadas de acordo com a presente invenção. O SAE-CD pode conter de 0% a menos de 50% em peso de ciclodextrina parental não derivatizada.
[0103] Os termos “alquileno” e “alquila”, conforme utilizados no presente (por exemplo, no grupo -O-(alquileno C2-C6) SO3- ou nas alquilaminas), incluem grupos alquileno divalentes e grupos alquila monovalente linear, cíclico e ramificado, saturado e insaturado (isto é, contendo uma ligação dupla), respectivamente. O termo “alcanol” neste texto inclui igualmente ambos os componentes alquila linear, cíclico e ramificado, saturado e insaturado dos grupos alcanol, em que os grupos hidroxila podem ser situados em qualquer posição da porção alquila. O termo “cicloalcanol” inclui alcoóis cíclicos não substituídos ou substituídos (por exemplo, metila ou etila).
[0104] As realizações exemplares dos derivados SAE-CD da presente invenção incluem os derivados de Fórmula II (SAEx-α-CD), em que “x” varia de 1 a 18, de Fórmula III (SAEy-β-CD), em que “y” varia de 1 a 21; e de Fórmula IV (SAEz-Y-CD), em que “z” varia de 1 a 24, tal como:
Figure img0003
[0105] “SAE” representa um substituinte sulfoalquil éter ligado a uma ciclodextrina. Os valores de “x”, “y” e “z” representam o grau médio de substituição, conforme definido no presente em termos do número de grupos sulfoalquil éter por molécula CD.
[0106] Outros derivados SAE-CD exemplares incluem aqueles de fórmula SAEx-R-CD (Fórmula 2), em que SAE é sulfometil éter (SME), sulfoetil éter (SEE), sulfopropil éter (SPE), sulfobutil éter (SBE), sulfopentil éter (SPtE) ou sulfohexil éter (SHE); x (média ou grau específico de substituição) é 1 a 18, 1 a 21, 1 a 24, quando R (estrutura do anel da ciclodextrina parental) é α, β ou Y, respectivamente, e o CD é a ciclodextrina.
[0107] Os derivados exemplares de SAE-CD incluem SBE4-β-CD, SBE5,5-β-CD (ciclodextrina Advasep®), SBE7-β-CD (ciclodextrina Captisol®), SPE5,6-β-CD, SBE6,1-Y-CD e SBE7,6—Y—CD. O SAE-CD particularmente adequado inclui os derivados de SAE-β-CD e SAE-Y-CD.
[0108] A presente invenção apresenta composições contendo uma mistura de derivados de ciclodextrina, possuindo a estrutura apresentada nas fórmulas acima, em que a composição geral contém, em média, pelo menos 1 e até 3n + 6 porções de ácido alquilsulfônico por molécula de ciclodextrina. A presente invenção também fornece composições contendo um único tipo de derivado de ciclodextrina, ou pelo menos 50% de um único tipo de derivado de ciclodextrina.
[0109] Deve ser entendido que outros compostos de SAE-CD das fórmulas acima podem ser utilizados na formulação líquida da presente invenção. Essas outras formulações SAE-CD diferem da SBE7-β-CD no seu grau de substituição por grupos sulfoalquila, o número de carbonos na cadeia sulfoalquila, seu peso molecular, o número de unidades glicopiranose contidas na ciclodextrina base utilizada para formar o SAE-CD e/ou seus padrões de substituição. Além disso, a derivatização da ciclodextrina com grupos sulfoalquila ocorre de modo controlado, embora não exata. Por esta razão, o grau de substituição é realmente um número que representa a média do número de grupos sulfoalquila por ciclodextrina (por exemplo, SBE7-β-CD, tem uma média de 7 substituições por ciclodextrina). Além disso, a região química da substituição dos grupos hidroxila da ciclodextrina é variável com relação à substituição de determinados grupos hidroxila do anel hexose. Por este motivo, a substituição sulfoalquila dos diferentes grupos hidroxila é provável que ocorra durante a fabricação do SAE-CD e um SAE-CD particular possuirá um padrão de substituição preferencial, embora não exclusivo ou específico. Frente ao exposto, o peso molecular de um SAE-CD particular pode variar dependendo do lote e irão variar dependendo do SAE-CD. Todas essas variações podem levar a mudanças na constante de equilíbrio da complexação, que por sua vez irá afetar as proporções molares exigidas de SAE-CD para clopidogrel. A constante de equilíbrio também é bastante variável com a temperatura e as considerações na proporção são necessárias, tal que o agente permanece solubilizado durante as flutuações de temperatura que podem ocorrer durante a fabricação, armazenamento, transporte e uso. A constante de equilíbrio também é variável com o pH e as considerações na proporção são necessárias, tal que o agente permanece solubilizados durante as flutuações de pH que podem ocorrer durante a fabricação, armazenamento, transporte e uso. A constante de equilíbrio também é variável com a presença de outros excipientes (por exemplo, tampões, conservantes, antioxidantes). Assim, a proporção de SAE- CD/clopidogrel pode precisar ser variada (±) a partir das proporções apresentadas no presente, a fim de compensar as variáveis mencionadas acima.
[0110] Em algumas realizações, os derivados de ciclodextrina da presente invenção podem ser obtidos como composições purificadas, isto é, composições que contenham pelo menos 90% em peso ou 95% em peso de derivado(s) de ciclodextrina em termos da quantidade total de ciclodextrina presente, o balanço de ciclodextrina compreendendo a ciclodextrina parental não reagida. Em uma realização preferida, as composições purificadas contendo pelo menos 98% em peso de ciclodextrina são obtidas. Em algumas das composições da presente invenção, a ciclodextrina não reagida foi substancialmente removida, com as impurezas restantes (ou seja, < 5% em peso da composição) sendo irrelevante para o desempenho da composição contendo derivados de ciclodextrina.
[0111] De acordo com outras realizações, a quantidade de ciclodextrina parental não reagida presentes no SAE-CD é de até cerca ou menos de cerca de 50% em peso do SAE-CD, menos de cerca de 40% em peso, menos de 30% em peso, ou menos de 20% em peso com base no peso seco total de ciclodextrina.
[0112] Por “complexo clopidogrel/ SAE-CD” entende-se, em geral, um clatrato ou complexos de inclusão de um derivado de sulfoalquil éter ciclodextrina de Fórmula (1) e clopidogrel. O complexo pode ser um complexo binário ou ternário (a forma sal de clopidogrel é complexada). A proporção de SAE-CD:clopidogrel presente no complexo molecular está no intervalo de cerca de 1:1, em uma base molar. No entanto, deve ser entendido que a proporção molar de SAE-CD para clopidogrel na solução, como um todo, será mais elevado, tal que o SAE-CD estará em geral, mas não precisa estar, presente em excesso molar com relação ao clopidogrel. A quantidade do excesso será determinada pela solubilidade intrínseca da forma de clopidogrel, pela dose esperada da forma clopidogrel e pela constante de ligação para a complexação de inclusão entre a forma clopidogrel específica e o SAE-CD específico.
[0113] Por “porção principal” entende-se pelo menos cerca de 50% em peso do composto terapêutico. Em várias realizações específicas, mais de 50%, 60%, 75%, 90% ou 95% em peso do clopidogrel pode ser complexado com um SAE-CD na formulação farmacêutica. O percentual real da droga que é complexada irá variar de acordo com a constante de equilíbrio da complexação caracterizando a complexação de um SAE-CD específico para o clopidogrel e para as concentrações de SAE-CD e clopidogrel disponível para a complexação.
[0114] A Fig. 1 mostra os resultados de um estudo de solubilidade de fases pelo método de Higuchi et al., em Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation, (Ed. C. N. Reilly, John Wiley & Sons Inc., vol. 4 (1965), pág. 117 a 212) que compara o poder de dissolução de diferentes ciclodextrinas (SBE6,6- β-CD, SBE5,5-β-CD, SBE7,6—Y—CD, SPE5,8-α-CD, SPE5,6-β-CD, SPE5,4—Y—CD, SBE3,9-α-CD, SPE5,0-β-CD e SBE2,4-α-CD), em comparação a HP-β-CD e α- CD para a ligação com o clopidogrel em uma base molar. O estudo foi realizado em um aparelho de titulação que manteve o pH das soluções a cerca de 5,5. As amostras foram analisadas quanto ao teor de clopidogrel por HPLC com detecção UV.
[0115] Os resultados detalhados na Fig. 1 indicam que o SAE-CD geralmente supera o HP-β-CD. Em particular, o SBE7-β-CD proporciona o mais alto grau de dissolução, nas condições testadas. Os derivados de SAE-β-CD e o SAE-Y-CD são particularmente úteis para solubilizar o clopidogrel. Deve ser observado que o desempenho de vários derivados de SAE-CD pode ser melhorado através de diferentes condições de teste e/ou propriedades de solução.
[0116] A estabilidade térmica e hidrolítica do clopidogrel em formulações líquidas aquosas de acordo com a presente invenção foi avaliada em diferentes temperaturas e pH e as concentrações de tampão fosfato, conforme descrito no Exemplo 19. Uma avaliação semelhante foi realizada para as formulações líquidas contendo HP-β-CD em vez de SAE-CD. Os estudos utilizaram quantidades equimolares dos derivados de ciclodextrina, embora substancialmente mais clopidogrel poderia ser solubilizado pelo SAE-CD do que com o HP-β-CD. Estes resultados (Figs. 2A-2B) indicam uma taxa mais lenta de degradação térmica ou hidrolítica de clopidogrel, na presença de SAE-CD em relação à degradação do clopidogrel na presença de HP-β-CD.
[0117] Outra medida da estabilidade do clopidogrel é a sua velocidade de inversão quiral quando presente em uma solução. A estabilidade do clopidogrel em uma formulação aquosa líquida de acordo com a presente invenção foi avaliada em diferentes temperaturas e pH e as concentrações de tampão fosfato, conforme descrito no Exemplo 19. Uma avaliação semelhante foi realizada para as formulações líquidas contendo HP-β-CD em vez de SAE- CD. A velocidade de conversão de quiral de (S)-clopidogrel para o (R)- clopidogrel é dependente do pH do meio conforme é observado através da comparação da proporção de enantiômeros (R:S) nas formulações de pH ~ 5,5 e pH ~ 8 (Figs 3a-3b). Deve ser observado que as formulações com SAE-CD demonstram uma melhoria significativa na estabilização do clopidogrel com relação àqueles que contêm HP-β-CD, ou seja, a conversão substancialmente menor do S-clopidogrel em R-clopidogrel. Os resultados (Figs. 3a-3b) estabelecem a superioridade do SAE-CD com relação ao HP-β-CD na estabilização do clopidogrel contra a inversão quiral em solução.
[0118] A estabilidade fotoquímica de duas formulações com base em SAE-CD e uma formulação com base em HP-β-CD foi avaliada conforme descrito no Exemplo 19. Uma porção de cada formulação foi exposta à luz fluorescente por um período de nove dias. Em vários pontos do tempo, alíquotas da solução foram retiradas e analisadas por HPLC para determinar o seu perfil de impurezas e teor de isômeros.
[0119] As Figs. 4a e 4b mostram os resultados de um teste de estabilidade para determinar o impacto da irradiação da fluorescência após a inversão quiral do clopidogrel. Os resultados estabelecem a estabilização inesperadamente maior de clopidogrel por SBE-β-CD com relação a inversão quiral (e racemização final), em comparação com o grau limitado de estabilização fornecidos pela HP-β-CD.
[0120] A estabilidade química das formulações líquidas da presente invenção, em termos de formação de um precipitado, pode ser melhorada pelo ajuste do pH do veículo líquido. A estabilidade química também pode ser melhorada através da conversão da formulação líquida a um sólido ou formulação em pó.
[0121] O pH da água (para a água destilada e/ou desionizada), na qual uma composição ou formulação da presente invenção é colocada para a reconstituição pode, geralmente, variar de 1 a 8, desde que a água não contenha uma quantidade substancial de um tampão ou exclua um tampão; no entanto, composições ou formulações com maiores ou menores valores de pH também pode ser preparadas. O pH pode variar de acordo com o modo pretendido de administração a um indivíduo. O pH de uma formulação parenteral pode, geralmente, variar de cerca do pH 4 a cerca do pH 8 ou cerca do pH 4 a cerca do pH 6. O pH de uma formulação oral, em geral, varia de cerca de pH 1 a cerca de pH 8, cerca de pH de 4 a cerca de pH 8, cerca de pH de 4 a cerca de pH de 6, cerca do o pH 1 a cerca de pH 3, ou cerca de pH 1 a cerca de pH 4. O perfil de solubilidade do pH (Fig. 5) indica que a solubilidade do clopidogrel (na ausência de um derivado de ciclodextrina) é dependente do pH. Em uma solução de pH de cerca de 3, a solubilidade do bissulfato de clopidogrel é de cerca de 5,0 mg/mL. O pH abaixo de cerca de 3, a solubilidade do clopidogrel aumenta dramaticamente e, sobretudo, acima do pH 3, a solubilidade do clopidogrel, diminui da seguinte forma:
Figure img0004
[0122] Os perfis de solubilidade de fases de clopidogrel no SAE-CD em pH de cerca de 5,5 (Figs. 6a e 6b) indicam que a solubilidade do clopidogrel é dependente do conteúdo da ciclodextrina. A inclinação da linha na Fig. 6b é de cerca de 0,15, indicando que a proporção molar mínima aproximado de SBE-β- CD para o clopidogrel necessária para dissolver o clopidogrel em pH 5,5 é de pelo menos cerca de 6:1. A medida que a concentração de SAE-CD é aumentada, uma maior quantidade de clopidogrel pode ser dissolvida e soluções mais concentradas de clopidogrel podem ser preparadas. Assim, formulações concentradas de clopidogrel podem ser preparadas utilizando concentrações mais elevadas de SAE-CD. Para aplicações parenterais, as soluções concentradas reduziriam o volume de administração e potencialmente permitiriam a rápida administração. Soluções concentradas também permitiriam que a administração perioral de doses em menores volumes, e as maiores concentrações de SAE-CD requeridas permitiriam melhorar a ação antimicrobiana, bem como potencialmente melhor mascaramento do gosto. Além disso, soluções diluídas também podem ser preparadas, e a quantidade de ciclodextrina necessária seria reduzida. As soluções diluídas permitiriam uma administração mais lenta da formulação e um controle potencialmente melhor da dose administrada ao longo do tempo.
[0123] A presente invenção também apresenta uma formulação oral de sabor mascarado que compreende o sulfoalquil éter ciclodextrina, clopidogrel, um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes. Em algumas realizações, uma formulação de sabor mascarado compreende o SAE-CD, clopidogrel, um veículo farmaceuticamente aceitável e um solvente aquoso, agente de suspensão, tampão, tensoativo, co-solvente e/ou um agente aromatizante, tal como o manitol, glicose, sacarose, xilitol e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares. Os exemplos 15 e 17 descrevem formulações de sabor mascarado exemplares que compreendem o bissulfato de clopidogrel, SAE-CD e um açúcar, tal como manitol ou a D-glicose, respectivamente. A proporção molar de SAE-CD e o clopidogrel requerida pode depender de seu modo de administração, o pH de uma formulação contendo o mesmo, o pH de um ambiente específico de fornecimento. Tipicamente, a proporção molar pode estar dentro do intervalo de 6:1 e 8:1, 6:1 a 10:1, 5:1 a 12:1, 4:1 a 15:1, 5:1 a 14:1, 6:1 a 13:1, ou 6:1 a 12.5:1 e/ou, pelo menos 0.05:1, pelo menos 0,25:1, pelo menos 0.2:1, pelo menos 0,5:1, pelo menos 1:1, pelo menos 2:1, pelo menos 3:1, pelo menos 4:1, pelo menos 5:1, pelo menos 6:1, pelo menos 7:1, ou pelo menos 8:1; e/ou, no máximo 100: 1, no máximo 75:1, no máximo 50:1, no máximo 40:1, no máximo 35:1, no máximo 30:1, no máximo 25:1, no máximo 20:1, no máximo 15:1, no máximo 14:1, no máximo 12.5:1, no máximo 12:1, no máximo 10:1, no máximo 8:1, no máximo 6:1, no máximo 5:1, no máximo 4:1, no máximo 3 : 1, ou no máximo 2:1. O pH reconstituído das formulações pode ser baixa, por exemplo, entre o pH de 1 a 2, o que é adequado para uso oral.
[0124] A formulação da presente invenção pode incluir o clopidogrel em combinação com um segundo agente terapêutico. O segundo agente terapêutico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: medicamentos antiinflamatórios não esteroidais como o piroxicam ou a aspirina, anticoagulantes (por exemplo: varfarina, antitrombina III, a heparina não fracionada, heparinóides como danaparóide, heparinas de baixo peso molecular como a enoxaparina, os inibidores do fator seletivo Xa como fondaparinux, e os inibidores diretos da trombina como o argatroban e bivalirudina); agentes antiplaquetários (por exemplo, anagrelida, dipiridamol, inibidores da agregação como o cilostazol e cangrelor e glicoproteína Ilb/ IIIa como eptifibatide e tirofiban); agentes antifalciformes como a hidroxiuréia; agentes hemorreológicos como a pentoxifilina; e agentes trombolíticos (por exemplo, modificadores da resposta biológica como a drotrecogina alfa e pexelizumab, enzimas trombolíticas como a estreptoquinase e uroquinase e ativadores de plasminogênio tecidual como a alteplase e tenecteplase). Isso é demonstrado nos Exemplos 24 e 25, em que o clopidogrel é formulado em combinação com o monoidratado de hidrocloreto de tirofiban e enoxaprina de sódio.
[0125] Em algumas realizações, o segundo agente terapêutico é utilizado para tratar a doença falciforme. Os exemplos deste segundo agente terapêutico são: (1) medicamentos incluídos em protocolos de administração para pacientes com anemia falciforme sentindo dor, febre, doença febril, síndrome torácica aguda, seqüestro esplênico agudo, crise aplástica, acidente vascular cerebral agudo ou eventos neurológicos; (2) a suplementação com ácido fólico, por exemplo, como parte de um protocolo de tratamento com hidroxiuréia; (3) NSAID, tal como ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, codeína, morfina, hidromorfona e cetorolaco; (4) antibióticos, tal como a penicilina, derivados da penicilina, cefalosporinas (tais como a ceftriaxona, cefotaxima, e outros conhecidos no estado da técnica), macrolídeos (tal como, azitromicina eritromicina), clindamicina e vancomicina; (5) deferoximina, tal como parte de um protocolo de tratamento quelante de ferro devido à necessidade de transfusão crônica; (6) broncodilatadores; (7) diuréticos, tal como a furosemida; (8) ansiolíticos, como o lorazepam, midazolam ou pamoato hidroxizina; (9) α- agonista, tal como a etilefrina, fenilefrina, epinefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, ou terbutalina; (10) hidralazina; (11) pentoxifilina; (12) diltiazem; (13) análogo do hormônio liberador de gonatropina, tal como o leuprolida ou flutamida; (14) dietilestilbestrol; e (15) combinações dos mesmos.
[0126] A quantidade da outra droga presente, e portanto, a proporção de clopidogrel para a outra droga presente irá depender do efeito clínico desejado. No entanto, a orientação com relação à dose relativa de cada droga pode ser obtida a partir dos recursos das agências reguladoras, tal como a US Food and Drug Administration, ou outra autoridade semelhante reconhecida no Canadá (Health Canadá), México (Departamento de Saúde do México), Europa (European Medicines Agency (EMEA)), América do Sul (em especial na Argentina (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Médica (ANMAT)) e Brasil (Ministério da Saúde)), Austrália (Department of Health and Ageing), África (em particular na África do Sul (Department of Health) e Zimbábue (Ministry of Health and Child Welfare)), ou na Ásia (em particular no Japão (Ministry of Health, Labour and Welfare), Taiwan (Executive Yuans Department of Health) e China (Ministry of Health People's Republic of China)).
[0127] Quando o clopidogrel está presente com outra droga em uma solução aquosa contendo SAE-CD, há um potencial a ligação competitiva do clopidogrel e outra droga com SAE-CD. O grau em que a ligação competitiva pode ocorrer pode ser previsto em certa medida pela comparação da constante de ligação do clopidogrel com relação a da outra droga. Quanto maior for uma constante de ligação de uma droga para uma ciclodextrina especial, mais firmemente ligado a droga estará a ciclodextrina e maior a quantidade de droga que pode ser solubilizada pelos derivados de ciclodextrina. Se outra droga possui uma constante de ligação muito maior para SAE-CD do que o clopidogrel, em seguida, a outra droga, provavelmente irá se ligar competitivamente a SAE-CD. Se o outro medicamento possui uma constante de ligação muito menor para SAE-CD do que para o clopidogrel, então, a outra droga provavelmente não irá se ligar competitivamente a SAE-CD.
[0128] Se a constante de ligação da outra droga para SAE-CD se aproxima daquela do clopidogrel para SAE-CD, então, o grau em que ocorre a ligação competitiva será mais direcionado pela proporção molar relativa das duas drogas do que pela constante de ligação das duas drogas. Em outras palavras, se o outro medicamento for administrado em uma concentração molar substancialmente maior do que é o clopidogrel, então ele irá se ligar de modo mais competitivo a SAE-CD do que se outra droga for administrada em uma concentração molar substancialmente inferior do que o clopidogrel.
[0129] As formulações exemplares que compreendem SAE-CD, bissulfato de clopidogrel, tampão aquoso e aspirina foram preparadas de acordo com o Exemplo 22. Neste exemplo, o bissulfato de clopidogrel em excesso foi adicionado à soluções contendo quantidades fixas de SAE-CD e quantidades variadas de aspirina. A Fig. 7 apresenta os resultados de um estudo de ligação competitiva. Os resultados indicam que a aspirina se liga competitivamente ao SAE-CD quando colocada em uma solução contendo SAE-CD e sal de clopidogrel. Assim, em uma formulação contendo ambos o clopidogrel e a aspirina, a formulação pode ou não exigir SAE-CD adicional para solubilizar ambos os ingredientes do que seria necessário para solubilizar o componente individualmente.
[0130] Embora não seja necessário, a formulação da presente invenção pode incluir um antioxidante, agente acidificante, alcalinizante, agente de tamponamento, agente de volume, crioprotetor, modificador de densidade, eletrólitos, sabores, fragrâncias, glicose, estabilizante, plastificante, agente intensificador da solubilidade, adoçantes, modificador de tensão superficial, modificador da volatilidade, modificador da viscosidade, outros excipientes conhecido pelos técnicos no assunto regular para uso em formulações farmacêuticas, ou uma combinação dos mesmos.
[0131] O agente intensificador da complexação pode ser adicionado à formulação aquosa líquida da presente invenção. O agente intensificador da complexação é um composto, ou compostos, que aumenta(m) a complexação de clopidogrel com o SAE-CD. Quando o agente intensificador da complexação está presente, a proporção necessária de SAE-CD para clopidogrel pode precisar de ser mudada de forma que menos SAE-CD é requerido. Os agentes intensificadores da complexação adequados incluem um ou mais polímeros hidrossolúveis farmacologicamente inertes, hidróxi ácidos e outros compostos orgânicos, normalmente utilizados em formulações líquidas para melhorar a complexação de um agente particular com ciclodextrinas. Os polímeros hidrossolúveis apropriados incluem os polímeros naturais hidrossolúveis, polímeros semi-sintéticos hidrossolúveis (tal como os derivados hidrossolúveis de celulose) e polímeros sintéticos hidrossolúveis. Os polímeros naturais incluem os polissacarídeos, tal como a inulina, pectina, derivados algina e ágar, e polipeptídeos tais como caseína e gelatina. Os polímeros semi- sintéticos incluem os derivados de celulose, tais como a metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, seus éteres misturados, tal como a hidroxipropil metilcelulose e outros éteres misturados, tal como a hidroxietil etilcelulose, hidroxipropil etilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose e carboximetilcelulose e seus sais, especialmente a carboximetilcelulose de sódio. Os polímeros sintéticos incluem os derivados de polioxietileno (polietileno glicóis) e derivados de polivinila (álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e sulfonato de poliestireno) e diversos copolímeros de ácido acrílico (por exemplo, o carbômero). Os ácidos hidróxi adequados incluem a título de exemplo, e sem limitação, o ácido cítrico, ácido málico, ácido lático e ácido tartárico e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0132] Os polímeros hidrofílicos podem ser utilizados para melhorar o desempenho das formulações contendo uma ciclodextrina. Loftsson revelou uma série de polímeros apropriados para o uso combinado com uma ciclodextrina (não derivatizados ou derivatizados) para melhorar o desempenho e/ou as propriedades da ciclodextrina. Os polímeros adequados são descritos em Pharmazie (2001), 56 (9), 746 a 747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212 (1), 29 a 40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10°, Ann Arbor, MI, Estados Unidos, 21 a 24 de maio de 2000 (2000), 10 a 15 (Wacker Biochem Corp: Adrian, Mich); documento WO 9.942.111; Pharmazie, (1998), 53 (11), 733 a 740; Pharm. Technol. Eur., (1997), 9 (5), 26 a 34; J. Pharm. Sci (1996), 85 (10), 1.017 a 1.025; patente EP 0.579.435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9o, Santiago de Comostela, Espanha, 31 de maio a 3 de junho de 1998 (1999), 261 a 264 (Editor(es): Labandeira, J. J. Torres, Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Hol); S. T. P. Pharma Sciences (1999), 9 (3), 237 a 242; ACS Symposium Series (1999), 737 (Polysaccharide Applications), 24 a 45; Pharmaceutical Research (1998), 15 (11), 1.696 a 1.701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24 (4), 365 a 370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163 (1 - 2), 115 a 121; Book of Abstracts, 216o ACS National Meeting, Boston, 23 a 27 de agosto (1998), CELL- 016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/ 1 (95 a 99); Pharm. Res. (1997), 14 (11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37 (6), 1.199 a 1.203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23o, 453 a 454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22 (5), 401 a 405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8o, Budapeste, 31 de março a 2 de abril, (1996), 373 a 376. (Editor(es): Szejtli, J.; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2 (6), 277 a 279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4 (SUPPL.), S144; Terceiro Congresso Europeu de Ciências Farmacêuticas de Edimburgo, Escócia, Reino Unido, de 15 a 17 de setembro de 1996; Pharmazie, (1996), 51 (1), 39 a 42; Eur. J. Pharm. Sci (1996), 4 (Suppl), S143; patentes US 5.472.954 e US 5.324.718; International Journal of Pharmaceutics (Holanda), (29 de dezembro de 1995) 126, 73 a 78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (02 de abril de 1995) 209 (1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297 a 301; Pharmaceutical Research (Nova Iorque), (1994) 11 (10), S225, International Journal of Pharmaceutics (Holanda), (11 de abril de 1994) 104, 181 a 184; e International Journal of Pharmaceutics (1994), 110 (2), 169 a 77, as descrições integrais das quais são incorporadas no presente como referência.
[0133] Outros polímeros adequados são excipientes bem conhecidos comumente utilizados no campo das formulações farmacêuticas e estão incluídos, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pág. 291 a 294; Alfred Martin, James Swarbrick e Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3a edição (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pág. 592 a 638); A. T. Florence e D. Altwood, (Physicochemical Principles of Pharmacy, 2a edição, MacMillan Press, Londres, 1988, pág. 281 a 334). As descrições integrais das referências citadas no presente são incorporadas no presente como referência. Ainda outros polímeros adequados incluem os polímeros naturais hidrossolúveis, polímeros semi-sintéticos hidrossolúveis (tais como os derivados hidrossolúveis de celulose) e polímeros sintéticos hidrossolúveis. Os polímeros naturais incluem os polissacarídeos, tais como inulina, pectina, derivados de algina (por exemplo, alginato de sódio) e de ágar, e polipeptídeos tais como a caseína e a gelatina. Os polímeros semi-sintéticos incluem os derivados de celulose, tal como a metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, seus éteres misturados, tal como a hidroxipropil metilcelulose e outros éteres misturados tal como a hidroxietil etilcelulose e hidroxipropil etilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose e carboximetilcelulose e seus sais, especialmente a carboximetilcelulose de sódio. Os polímeros sintéticos incluem os derivados de polioxietileno (polietileno glicóis) e derivados de polivinila (álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e sulfonato de poliestireno) e diversos copolímeros de ácido acrílico (por exemplo, carbômero). Outros polímeros naturais, semi-sintéticos e sintéticos não nomeados no presente que satisfazem os critérios de solubilidade em água, aceitabilidade farmacêutica e inatividade farmacológica são igualmente considerados no âmbito da presente invenção.
[0134] O agente intensificador da solubilidade pode ser adicionado à formulação aquosa líquida da presente invenção. O agente intensificador da solubilidade é um composto, ou compostos, que aumenta(m) a solubilidade do clopidogrel na formulação líquida. Quando um agente intensificador da complexação está presente, a proporção de SAE-CD para o clopidogrel pode precisar de ser mudado de forma que menos SAE-CD seja requerido. Os agentes intensificadores da solubilidade adequados incluem um ou mais solventes orgânicos, detergentes, sabões, tensoativos e outros compostos orgânicos, normalmente utilizados em formulações de solução oral para melhorar a solubilidade de um determinado agente. Os solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, o etanol, glicerina, polietileno glicóis, propileno glicol, poloxômeros e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0135] Os tensoativos que são considerados agentes de intensificação da solubilidade podem ser utilizados para aumentar a solubilização do clopidogrel e reduzir a quantidade de SAE-CD necessária para dissolver o clopidogrel. As formulações exemplares que compreendem SAE-CD, bissulfato de clopidogrel, tampão aquoso e tensoativos foram preparadas de acordo com o Exemplo 14. Houve um aumento significativo da solubilidade do clopidogrel, na utilização de ambos o polietileno glicol-15-hidroxistearato (Solutol®) e polissorbato 80 (Tween 80®). Outros tensoativos, tais como e não limitados ao Cremophor®, polissorbato 20, 40, 60 e 80, Solutol®, Labrasol®, poloxâmeros, derivados de polietileno glicol, ácidos colato e seus derivados podem ser utilizados e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares também podem ser utilizados em combinação com o SAE-CD. Os agentes intensificadores da solubilidade exemplares são descritos na patente US 6.451.339; no entanto, os agentes intensificadores da solubilidade utilizados na indústria farmacêutica podem ser utilizado na formulação da presente invenção.
[0136] O uso combinado de SAE-CD e tensoativo pode resultar em um efeito sinérgicos, aditivos ou negativo sobre a solubilidade do clopidogrel. O efeito observado pode ser dependente da concentração de tensoativo, em que a utilização do mesmo tensoativo em concentrações diferentes pode produzir efeitos diferentes, conforme é demonstrado no Exemplo 14.
[0137] Conforme apresentado nas Tabelas 14a e 14b, o Tween 80 demonstra um efeito aditivo, quando utilizado em concentrações de 1 a 2% (p/ v), mas um efeito negativo quando utilizado a 0,1, 0,5, 5 e 10% (p/ v). O Solutol (Tabelas 14c e 14d) demonstra um efeito sinérgico na solubilidade em concentrações entre 1 a 5% (p/ v). Não há mudança na solubilidade em uma concentração de 10% (p/ v) de Solutol com e sem Captisol. Sem estar restrito a um mecanismo particular, a solubilidade negativa observada quando os tensoativos são utilizados com ciclodextrinas pode ser devido à molécula do tensoativo que age como um inibidor competitivo na solubilização da droga pelo complexante, neste caso a ciclodextrina. Do mesmo modo, o complexante (a ciclodextrina) “puxa” o tensoativo fora da solução, tornando-se indisponível para solubilizar a droga.
[0138] Conforme utilizado no presente, o termo “sabor” se destina a significar um composto utilizado para proporcionar um sabor agradável e muitas vezes o odor de uma preparação farmacêutica. Os agentes aromatizantes exemplares ou flavorizantes incluem os óleos flavorizantes sintéticos e óleos aromáticos e/ou naturais flavorizantes, extratos de plantas, folhas, flores, frutas e assim por diante e suas combinações. Estes podem também incluir óleo de canela, óleo de gautéria, óleos de menta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de anis, eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz, óleo de sálvia, óleo de amêndoas amargas e óleo de cássia. Outros sabores úteis incluem a baunilha, óleo cítrico, incluindo limão, laranja, uva, lima e toronja, e essências de frutas, incluindo as de maçã, pêra, pêssego, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco e outros. Os sabores que foram revelados como sendo especialmente úteis incluem o morango, laranja, uva, cereja, baunilha, menta e sabores cítricos comercialmente disponíveis, e suas misturas. A quantidade de flavorizante pode depender de uma série de fatores, incluindo o efeito organoléptico desejado. Os sabores estarão presentes em qualquer quantidade, conforme desejado pelos técnicos no assunto regulares. Os sabores particulares são os sabores de morango e cereja e sabores cítricos, tal como de laranja.
[0139] Conforme utilizado no presente, o termo “adoçante” se destina a significar um composto utilizado para conferir sabor doce a uma preparação. Esses compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, aspartame, dextrose, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol, xilitol, frutose, xarope de milho de alto teor de frutose, maltodextrina, sucralose, sacarina, outros materiais conhecidos por um técnico no assunto regular e suas combinações.
[0140] Conforme utilizado no presente, uma fragrância é uma substância relativamente volátil ou uma combinação de substâncias que produz um aroma detectável, odor ou perfume. As fragrâncias exemplares incluem aquelas geralmente aceitas como FD & C.
[0141] Conforme utilizado no presente, o termo “agente alcalinizante” se destina a significar um composto utilizado para fornecer o meio alcalino. Esses compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, a solução de amônia, carbonato de amónio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, dietanolamina, base de aminas orgânicas, aminoácidos alcalinos e trolamina e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0142] Conforme utilizado no presente, o termo “agente de acidificação” se destina a significar um composto utilizado para fornecer um meio ácido. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o ácido acético, aminoácidos ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico e outros alfa hidroxiácidos, ácido clorídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido nítrico e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0143] Conforme utilizado no presente, o termo “conservante” se destina a significar um composto utilizado para impedir o crescimento de microorganismos. Esses compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletila, nitrato de fenilmercúrio, acetato de fenilmercúrio, timerosal, metacresol, cloreto de picolinio miristilgama, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timol, e metil, etil, propil ou butil parabenos e outros conhecidos pelos técnicos no assunto.
[0144] Conforme utilizado no presente, o termo “antioxidante” se refere a um agente que inibe a oxidação e, portanto, é utilizado para evitar a deterioração das preparações pelo processo oxidativo. Tais compostos incluem a título de exemplo e sem limitação, a acetona, bissulfato de sódio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol, galato de propila, ascorbato de sódio, citrato de sódio, sulfeto de sódio, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato formaldeído de sódio, ácido tioglicólico, metabissulfito de sódio, EDTA (edetato), pentetato e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0145] Conforme utilizado no presente, o termo “agente tampão” se refere a um composto utilizado para resistir à mudança de pH após a diluição ou a adição de ácidos ou bases. Esses compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o ácido acético, acetato de sódio, ácido adípico, ácido benzóico, benzoato de sódio, ácido cítrico, ácido maléico, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, ácido lático, ácido tartárico, glicina, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódio monobásico, bicarbonato de sódio, tartarato de sódio e citrato de sódio anidro e hidratado e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0146] Conforme utilizado no presente, o termo “estabilizante” se refere a um composto utilizado para estabilizar um agente terapêutico contra os processos físicos, químicos ou bioquímicos que de outra forma reduziriam a atividade terapêutica do agente. Os estabilizantes adequados incluem, a título de exemplo e sem limitação, a albumina, ácido siálico, creatinina, glicina e outros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sódio, óxido de zinco, sacarose, glicose, lactose, sorbitol, manitol, glicerol, polietileno glicóis, caprilato de sódio e sacarina de sódio e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0147] Conforme utilizado no presente, o termo “modificador de viscosidade” se refere a um composto ou uma combinação de compostos capaz de aumentar ou diminuir a viscosidade da formulação líquida. Alguns dos polímeros descritos no presente podem ser utilizados como modificadores de viscosidade.
[0148] Conforme utilizado no presente, o termo “modificador de tonicidade” se refere a composto ou compostos que podem ser utilizados para ajustar a tonicidade da formulação líquida. Os modificadores de tonicidade adequados incluem a glicerina, lactose, manitol, dextrose, cloreto de sódio, sulfato de sódio, sorbitol, trealose e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regular.
[0149] Conforme utilizado no presente, o termo “agente antiespumante” se refere a um composto, ou compostos, que impede(m) ou reduz(em) a quantidade de espuma que se forma na superfície da formulação líquida. Os agentes antiespumantes adequados incluem a título de exemplo e sem limitação, a dimeticona, simeticona, octoxinol e outros conhecidos pelos técnicos no assunto regulares.
[0150] Conforme utilizado no presente, o termo “agente de volume” se refere a um composto utilizado para adicionar volume ao sólido reconstituível e/ou auxiliar no controle das propriedades da formulação durante a preparação. Esses compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o dextrano, trealose, sacarose, polivinilpirrolidona, lactose, inositol, manitol, sorbitol, dimetilsulfóxido, glicerol, albumina, lactobionato de cálcio, e outros conhecidos pelos técnicos no assunto.
[0151] Conforme utilizado no presente, o termo “crioprotetor” se refere a um composto utilizado para proteger um agente terapêutico ativo da degradação física ou química durante a liofilização. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, o dimetilsulfóxido, glicerol, trealose, propileno glicol, polietileno glicol, e outros conhecidos pelos técnicos no assunto.
[0152] Deve-se entender que os compostos utilizados nas artes farmacêuticas, em geral, servem uma variedade de funções ou propósitos. Portanto, se um composto nomeado no presente for mencionado uma única vez ou for utilizada para definir mais de um termo no presente, a sua finalidade ou função não deve ser interpretada como sendo limitada exclusivamente ao(s) efeito(s) ou função(ões) nomeado(s).
[0153] A formulação líquida da presente invenção pode ser preparada por diversos métodos diferentes. De acordo com um método, uma primeira solução aquosa que compreende SAE-CD é preparada. Em seguida, uma segunda solução compreendendo clopidogrel é preparada. Finalmente, a primeira e segunda solução são misturadas para formar a formulação líquida. A primeira e a segunda solução podem compreender, de forma independente, outros excipientes e agentes descritos no presente. Além disso, a segunda solução pode ser a água e/ou uma solução a base de solvente orgânico. Outro método de preparação é semelhante ao método descrito acima, exceto que o clopidogrel é adicionado diretamente à primeira solução sem a formação de uma segunda solução. Um terceiro método de preparação da formulação líquida é semelhante ao primeiro método descrito acima, exceto que o SAE-CD é adicionado diretamente a uma segunda solução aquosa contendo o clopidogrel, sem formação da primeira solução. Um quarto método de preparação da formulação líquida compreende as etapas de adição de uma solução aquosa que compreende o clopidogrel no SAE-CD em pó ou particulado e agitar a solução até o SAE-CD ser dissolvido. Um quinto método de preparação da formulação líquida compreende as etapas de adição do clopidogrel diretamente no SAE-CD em pó ou particulado e, em seguida, adicionar uma solução aquosa e misturar até que o SAE-CD e do clopidogrel tenham sido dissolvidos. Um sexto método para preparar a formulação líquida compreende as etapas de aquecimento da primeira solução ou aquecimento da segunda solução, ou aquecimento de uma combinação de todas as soluções descritas nos métodos acima, seguido pela etapa de resfriamento da respectiva solução aquecida. Um sétimo método para a preparação da formulação líquida compreende a etapa de ajuste do pH da primeira solução ou ajustar do pH da segunda solução ou ajuste do pH de uma combinação de qualquer das soluções descritas em qualquer um dos métodos acima. Um oitavo método compreende as etapas de criação da formulação líquida por qualquer um dos métodos descritos acima seguido pela etapa de isolamento de um material sólido por liofilização, secagem em tambor, secagem por pulverização, secagem por congelamento e pulverização, secagem a vácuo, secagem, precipitação anti-solvente ou um processo que utiliza um fluido supercrítico ou quase supercrítico. Qualquer uma das soluções acima pode conter outros excipientes farmacêuticos ou ingredientes conforme descritos no presente.
[0154] Algumas realizações do método de preparação da formulação líquida ainda compreendem a(s) etapa(s) de: (1) filtrar a formulação através de um meio de filtração em que o tamanho dos poros é de cerca de 5 μm ou menor; (2) esterilizar a formulação líquida por irradiação; (3) esterilizar a formulação líquida por tratamento com óxido de etileno; (4) isolar um pó estéril da formulação líquida esterilizada; (5) purgar o líquido com um gás inerte para reduzir a quantidade de oxigênio dissolvido no líquido, e/ou (6) uma ou mais das soluções utilizadas para preparar a formulação líquida é aquecida.
[0155] A presente invenção fornece kits farmacêuticos. Em algumas realizações, um kit farmacêutico compreende uma primeira câmara contendo um veículo líquido e uma segunda câmara contendo uma composição farmacêutica sólida reconstituível conforme descrito no presente. A primeira e segunda câmara pode ser integral ou engrenada ou montada para formar um recipiente com pelo menos duas câmaras, ou as câmaras podem ser separadas para formar recipientes separados. O veículo líquido compreende um veículo de líquido aquoso, tal como a água, dextrose, solução salina, solução de Ringer com lactato, ou qualquer outro veículo líquido aquoso farmaceuticamente aceitável para a preparação de um composto líquido farmacêutico. Em algumas realizações, o kit inclui um recipiente que compreende uma composição farmacêutica sólida reconstituível, e um recipiente compreendendo um líquido veículo. Em outras realizações, o kit compreende um recipiente que compreende pelo menos duas câmaras, em que uma câmara compreende uma composição farmacêutica sólida reconstituível, e outra câmara compreende um veículo líquido.
[0156] Em algumas realizações, o kit compreende uma primeira câmara que compreende uma composição farmacêutica incluindo um SAE-CD, e uma segunda câmara que compreende uma composição farmacêutica que inclui o clopidogrel. A primeira e segunda câmara pode ser integral ou engrenada ou montada para formar um recipiente com pelo menos duas câmaras, ou as câmaras podem ser separados para formar recipientes separados. A primeira e segunda composição pode ser misturada com um veículo líquido, que pode ou não ser incluído com o kit, e formulado como uma forma de dosagem líquida antes da administração a um indivíduo. Ou uma ou ambas a primeira e segunda composição farmacêutica pode incluir excipientes farmacêuticos adicionais. O kit está disponível em várias formas. Em um primeiro kit, a primeira e segunda composição farmacêutica é fornecida em recipientes separados ou câmaras separadas de um recipiente com duas ou mais câmaras. A primeira e segunda composição farmacêutica pode ser fornecida de forma independente em na forma sólida ou em pó ou líquida. Por exemplo, o SAE-CD pode ser fornecido na forma de pó reconstituível e o clopidogrel pode ser fornecido na forma de pó. De acordo com uma realização, o kit inclui ainda um veículo líquido farmaceuticamente aceitável utilizado para suspender e dissolver a primeira e/ou segunda composição farmacêutica. Como alternativa, um veículo líquido é incluído de forma independente com a primeiro e/ou segunda composição farmacêutica. O veículo líquido, no entanto, pode também ser fornecido em um recipiente ou câmara separada da primeira e segunda composição farmacêutica. Como acima, a primeira composição farmacêutica, a segunda composição farmacêutica e o veículo líquido podem compreender independentemente um conservante, um antioxidante, um agente tampão, um agente acidificante, um eletrólito, outro agente terapêutico, um agente de alcalinização, um agente antimicrobiano, um antifúngico agente, agente de intensificação da solubilidade, um agente modificador de viscosidade, um agente aromatizante, uma agente adoçante ou uma combinação dos mesmos.
[0157] Algumas concretizações do kit incluem aqueles em que: (1) a primeira e segunda composições farmacêuticas estão contidas em recipientes separados ou câmaras separadas de um recipiente com duas ou mais câmaras; (2) o kit ainda compreende um veículo líquido farmaceuticamente aceitável separado; (3) um veículo líquido é incluído de forma independente em cada ocorrência com a primeiro e/ou a segunda composição farmacêutica; (4) os recipientes para as composições farmacêuticas são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de um recipiente evacuado, saco, bolsa, frasco, garrafa ou qualquer dispositivo conhecido farmaceuticamente aceitável pelos técnicos no assunto para o fornecimento de formulações líquidas; (5) a primeira composição farmacêutica e/ou a segunda composição farmacêutica e/ou o veículo líquido ainda inclui um antioxidante, um agente tampão, um agente acidificante, um agente solubilizante ou agente intensificador da solubilidade, um agente intensificador da complexação, auxiliares de liofilização (por exemplo, agentes de volume ou agentes de estabilização), um eletrólito, outro agente terapêutico, um agente de alcalinização, um agente antimicrobiano, um agente antifúngico, um agente modificador de viscosidade, agente flavorizante, uma agente adoçante ou uma combinação dos mesmos; (6), o kit fornecido é refrigerado; (8) o veículo líquido e/ou a câmara foi purgada com um gás inerte farmaceuticamente aceitável para remover substancialmente todo o oxigênio dissolvido no veículo líquido; (9) as câmaras são substancialmente livres de oxigênio; (10) o veículo líquido inclui ainda um agente tamponador capaz de manter um pH de cerca de 2 a 7; (11) as câmaras e as soluções são estéreis.
[0158] O termo “forma de dosagem unitária” é utilizado no presente para significar uma forma de dosagem única contendo uma quantidade do ingrediente ativo e o diluente ou veículo, dita quantidade sendo tal que uma ou mais unidades de predeterminadas são normalmente necessários para uma única administração terapêutica. No caso de formas multi-dose, tal como garrafas preenchidas com líquido, dita unidade predeterminada será uma fração, tal como uma metade ou um quarto da forma de dose múltipla. Será entendido que o nível da dose específica para qualquer paciente irá depender de uma variedade de fatores, incluindo a indicação a ser tratada, o agente terapêutico empregado, a atividade de agente terapêutico, a gravidade da indicação, a saúde do paciente, idade, sexo, peso, dieta e a resposta farmacológica, a forma de dosagem específica empregada e outros fatores.
[0159] A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada no presente para se referir a esses compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, no âmbito do julgamento médico, adequados para a utilização em contato com os tecidos dos seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, reações alérgicas, ou outro problema ou complicação, compatível com um benefício razoável/ proporção de risco.
[0160] Conforme utilizado no presente, o termo “paciente” ou “indivíduo” é entendido como animais de sangue quente como os mamíferos, por exemplo, gatos, cães, camundongos, porquinhos da índia, cavalos, bovinos, vacas, ovelhas, não-humanos e humanos.
[0161] A formulação líquida da presente invenção irá compreender uma quantidade eficaz de clopidogrel. Pelo termo “quantidade eficaz”, entende- se que uma quantidade terapeuticamente eficaz é contemplada. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade de clopidogrel que é suficiente para provocar a resposta terapêutica necessária ou desejada, ou em outras palavras, a quantidade que é suficiente para provocar uma resposta biológica sensível quando administrada a um indivíduo.
[0162] A presente invenção também apresenta uma forma de dosagem sólida que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel, sulfoalquil éter ciclodextrina (por exemplo, SBE7-β-CD), e um veículo sólido farmaceuticamente aceitável, em que a proporção molar de SAE- CD para o clopidogrel é definida no presente. O SAE-CD e o clopidogrel podem ser incluídos na forma de dosagem na mistura, como um complexo pré-formado, ou uma combinação dos dois. Uma forma de dosagem sólida pode ser preparada utilizando os métodos convencionais nas ciências farmacêuticas. Na mistura, o SAE-CD sólido e o clopidogrel sólido são fisicamente misturados utilizando um misturador de baixa energia para minimizar a formação de complexos. Um complexo sólido pré-formado pode ser produzido através da mistura de SAE-CD e clopidogrel em um veículo líquido, tal como um veículo líquido aquoso, para formar o complexo, seguido pela remoção do veículo líquido formando o complexo sólido pré-formado. Alternativamente, o complexo pode ser preparado utilizando um processo de moagem de alta energia com o SAE-CD e o clopidogrel, em que um ou ambos os componentes é fornecido de forma independente na forma sólida ou líquida.
[0163] A proporção molar de SAE-CD para clopidogrel em uma composição ou formulação da presente invenção irá variar de acordo com o pH da formulação ou o pH de um ambiente específico de utilização para uma formulação. Por exemplo, a proporção molar pode ser inferior a cerca de 6:1 quando o pH da formulação ou do ambiente de utilização previsto for inferior a cerca de 3,5. Alternativamente, a proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel pode estar no intervalo de pelo menos cerca de 6:1, cerca de 6:1 a 8:1, ou pelo menos cerca de 8:1 quando o pH da formulação ou o ambiente de utilização desejado for de cerca de, ou superior a, cerca de 3,5. Quando o pH da formulação ou o ambiente de utilização desejado for de cerca de 5,5 ou cerca de 5,5 a 8, a proporção molar pode ser pelo menos cerca de 6,5: 1, ou pelo menos 6.6:1. Quando o pH da formulação ou do ambiente de utilização desejado for de cerca de 8, a proporção molar pode ser pelo menos cerca de 7,25:1 ou pelo menos 7,3:1.
[0164] O ambiente de utilização previsto pode ser uma formulação farmacêutica ou parte de um indivíduo, como parte do sistema circulatório do indivíduo ou do aparelho digestivo, ao qual a formulação é administrada. Se o ambiente de utilização previsto for a região gástrica (significando que o SAE-CD e clopidogrel é entregue e liberado na região gástrica, tal como o estômago ou duodeno), então uma proporção molar inferior do que 6:1 ou inferior a 3:1 pode ser utilizada. Se o ambiente de utilização previsto estiver imediatamente a jusante da região gástrica (significando que o SAE-CD e o clopidogrel é entregue e liberado no jejuno e íleo), então uma proporção molar de pelo menos 6:1 ou menos de 8:1 pode ser utilizada.
[0165] Para administração oral e o fornecimento e liberação gástrica, a proporção molar de SAE-CD, por exemplo, SBE7-β-CD para o clopidogrel pode ser ainda mais reduzido para cerca de 4:1 ou menos conforme é descrito nos Exemplos 16 e 18, ou cerca de 0,5:1 ou menos como no Exemplo 23, porque: (1) o pH do trato gastrointestinal afeta um aumento da solubilidade intrínseca do clopidogrel, exigindo assim uma menor proporção molar de SAE- CD para clopidogrel para a dissolução da droga; ou (2) o pH da formulação pode ser, no mínimo, levemente ácido. O pH das formulações reconstituíveis exemplares nos Exemplos 16 e 18 varia do pH 1 a 2.
[0166] Para que uma formulação líquida da presente invenção seja clara, a proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel pode variar de acordo com o pH da formulação. Em um pH de cerca de 8, a proporção molar deve ser pelo menos cerca de 7,25:1 ou pelo menos cerca de 7,3:1, e em um pH de cerca de 5,5, a proporção molar deve ser pelo menos cerca de 6,5:1 ou pelo menos cerca de 6,6:1. Esta proporção molar é suficiente para fornecer uma solução clara; no entanto, uma maior proporção molar irá resultar em maior estabilidade contra a hidrólise, fotólise e inversão quiral, aumentando o percentual de clopidogrel ligado ao SAE-CD.
[0167] As formulações com proporção molar do SAE-CD para o clopidogrel preparadas de acordo com os exemplos abaixo foram determinadas. O pH das formulações líquidas também foi determinado. Os dados estão resumidos a seguir.
Figure img0005
[0168] Não há necessidade de fornecer um limite máximo para a proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel, uma vez que o excesso de SAE- CD presente servirá apenas para estabilizar mais o clopidogrel. No entanto, a presente invenção inclui realizações em que o limite superior da proporção molar de SAE-CD para o clopidogrel é inferior a 1.000:1, inferior a ou cerca de 500:1, inferior a ou cerca de 250:1, inferior a ou cerca de 100:1, inferior a ou cerca de 75:1, inferior a ou cerca de 50:1, inferior a ou cerca de 40:1, inferior a ou cerca de 30:1, inferior a ou cerca de 20:1, inferior a ou cerca de 17,5:1, inferior a ou cerca de 15:1, inferior a ou cerca de 12,5:1, inferior a ou cerca de 10:1. Estes limites superiores podem ser utilizados em combinação com outros limites inferiores apresentados no presente.
[0169] A proporção molar de SAE-CD para clopidogrel para uma composição ou método da presente invenção pode estar dentro do intervalo de 6:1 e 8:1, 6:1 para 10:1, 5:1 a 12:1, 4:1 a 15:1, 5:1 a 14:1, 6:1 a 13:1, ou 6:1 a 12,5:1, e/ou pelo menos 0,05:1, pelo menos 0,25:1, pelo menos 0,2:1, pelo menos 0,5:1, pelo menos 1:1, pelo menos 2:1, pelo menos 3:1, pelo menos 4:1, pelo menos 5:1, pelo menos 6:1, pelo menos 7:1, ou pelo menos 8:1; e/ou no máximo 100:1, no máximo, 75:1, no máximo 50:1, no máximo 40:1, no máximo 35:1, no máximo 30:1, no máximo 25:1, no máximo 20:1, no máximo 15:1, no máximo 14:1, no máximo 12,5:1, no máximo 12:1, no máximo 10:1, no máximo 8:1, no máximo 6:1, no máximo 5:1, no máximo 4:1, no máximo 3:1, ou no máximo 2:1.
[0170] Os comprimidos preparados de acordo com Exemplo 23 foram submetidos a dissolução em um litro de ácido cítrico/ tampão fosfato. Os comprimidos Plavix® foram utilizados como controle/ amostras de referência. Cada comprimido continha 75 mg de equivalente de base livre de clopidogrel. Conforme pode ser observado na Fig. 9, tanto o complexo pré-formado e os comprimidos baseados na mistura física contendo SAE-CD possuem uma velocidade de dissolução mais rápida do que os comprimidos Plavix®, e eles também possuem uma maior concentração final. Este tempo de dissolução mais rápido pode levar a uma absorção mais rápida e, portanto, a um início terapêutico mais rápido/ ágil.
[0171] A dose oral diária típica para o clopidogrel, expressa como uma base livre, é de 75 mg. Como uma dose de carga para determinados procedimentos intervencionistas minimamente invasivos, tal como a colocação de stent, angioplastia, ultra-som intravascular, aterectomia, angioplastia do balão da artéria carótida e stenting (CBAS), trombólise a laser, braquiterapia, ultra- sonografia, utilização de dispositivos de sucção intra-arterial, uso de laços ou a utilização de dispositivos de acesso ao coágulo, altas doses podem ser administradas, por exemplo, 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg ou 0,1 mg de clopidogrel, ou no intervalo de 0,1 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 100 mg a 300 mg, cerca de 300 mg, 300 a 600 mg, 300 a 900 mg, 600 a 900 mg, 50 a 600 mg, 75 a 600 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg de clopidogrel. Embora a titulação da dose não seja indicada para Plavix®, a presente formulação é facilmente divisível para facilitar a titulação cuidadosa da dose, caso necessário. As presentes formulações podem ser administradas conforme indicado na bula para a formulação de comprimidos Plavix®, ou seja, um indivíduo pode ser administrado uma dose da presente formulação contendo uma quantidade equivalente de clopidogrel, o que seria de cerca de 75, cerca de 300, ou cerca de 75 a cerca de 300 mg. The Physician's Desk Reference56a edição (pág. 3.084 a 3.086; Eds. Lori Murray, Gwynned L. Kelly; Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ 07645 - 1742, 2002), o texto relevante do qual que é incorporado no presente como referência descreve a bula de Plavix® e, particularmente, a posologia e a administração da formulação.
[0172] Conforme utilizado no presente, o termo “tempo de sangramento” se refere ao tempo total para estancar a hemorragia em um mamífero depois da punção controlada e padronizada da pele dos mamíferos, por exemplo, depois da punção controlada e padronizada do lóbulo da orelha ou no antebraço dos mamíferos (ou indivíduo). O sangramento é interrompido em parte, pela agregação plaquetária in vivo, portanto, o tempo de sangramento aumenta a medida que a velocidade ou a quantidade total da agregação das plaquetas diminui, e o tempo de sangramento diminui a medida que a velocidade ou a quantidade total da agregação plaquetária aumenta. A relação entre o tempo de sangramento e a agregação plaquetária não é necessariamente linear. O tempo de sangramento é uma medida indireta do grau ou potencial de agregação plaquetária.
[0173] Um teste do tempo de sangramento pode ser realizado de acordo com os testes padronizados descritos na literatura (Sramek, et al., Thrombosis and Haemostasis, 67 (5) 514 a 518 (1992)) ou de acordo com o Exemplo 21, em que o tempo de sangramento é medido após a punção controlada e padronizada da pele de um indivíduo. Um teste do tempo de sangramento mede o tempo que leva para um pequeno vaso sanguíneo fechar e parar o sangramento após ter sido perfurado.
[0174] O aumento porcentual no tempo de sangramento de um indivíduo é determinado pela primeira medida do “tempo de sangramento de referência” do indivíduo (BBT, s) antes da administração de uma formulação ou composição da presente invenção. O indivíduo é, então, administrado com uma formulação ou composição da presente invenção, e o “tempo de sangramento do tratamento” no indivíduo (TBT, s) é medido. O aumento percentual (δBT,%) é calculado da seguinte forma:
Figure img0006
[0175] Os testes de agregação plaquetária conhecidos e o equipamento de laboratorial padrão podem ser empregados para determinar o grau ou a velocidade (ou potencial de) da agregação plaquetária ex vivo. A maioria das determinações são realizadas utilizando um método com base óptica ou um método baseado em impedância (Dyszkiewicz-Korpanty, et al., Clinical and Applied Thrombosis/ Hemoestase, vol. 11, No. 1, 25 a 35 (2005), o descrição integral do qual é incorporada no presente como referência). O equipamento exemplar, sistemas e testes incluem um agregômetro de plaquetas (Chrono-log Corporation, Philadelphia, PA), VerifyNow Platelet Aggregometry (Accumetrics, San Diego, CA), Platelet Aggregation Profiler® (Bio/Data Corporation, Horsham, PA) Slide Platelet Aggregation Test® (SPAT™, Analytical Control Systems, Inc., Fishers, IN), teste Heparin Induced Platelet Aggregation, teste Ristocetin Titration Platelet Aggregation, entre outros. O teste é geralmente baseado na impedância ou agregometria óptica. Em geral, uma amostra de sangue de um indivíduo é obtida e o plasma é separado da amostra. O plasma é tratado com ADP, conforme descrito no presente, e o grau da agregação plaquetária no plasma é então determinado. O ensaio pode ser realizado antes ou depois do clopidogrel ser administrado a um indivíduo.
[0176] O decréscimo porcentual no grau de agregação plaquetária (ou potencial para) do indivíduo é determinado pela primeira medida do “tempo de sangramento de referência” do indivíduo (BPA), antes da administração de uma formulação ou composição da presente invenção. Uma formulação ou composição da presente invenção é então administrada ao indivíduo, e o “tratamento de agregação plaquetária” (TPA) é medido. A diminuição porcentual (δPA,%) é então calculada da seguinte forma:
Figure img0007
[0177] Uma avaliação in vivo em camundongos de uma formulação líquida clara, preparada de acordo com o Exemplo 20, foi realizada de acordo com o Exemplo 21. O tempo de sangramento dos camundongos individuais foi medido periodicamente para determinar a diferença de desempenho entre uma formulação Plavix® (oral, comprimido triturado), bissulfato de clopidogrel - SAE- CD (i.v.), bissulfato de clopidogrel - SAE-CD (oral, solução). A redução do tempo para obter um tempo de sangramento aumentado é considerada uma redução no tempo de início da terapêutica, uma vez que um aumento no tempo de sangramento marca o começo do início terapêutico. Os resultados (Fig. 8) indicam que o uso de uma formulação de acordo com a presente invenção resulta em um início terapêutico mais rápido, segundo o qual o período de tempo após a administração requerido para obter um aumento desejado no tempo de sangramento é substancialmente reduzido em relação à administração do Plavix®sólido (administrado como um pó preparado por trituração ou moagem de um comprimido). A formulação da presente invenção proporciona um início terapêutico mais rápido sem requerer doses excessivas, tais como as que são atualmente administradas por procedimentos cardiológicos intervencionistas.
[0178] Surpreendentemente, a dose oral da presente invenção pode fornecer quase a mesma taxa do início terapêutico e o nível do efeito terapêutico, como faz a dose parenteral IV da presente invenção, e ambos fornecem um início substancialmente mais rápido dos benefícios terapêuticos e um maior nível do efeito terapêutico do que uma formulação referência, por exemplo, um comprimido oral, contendo uma dose equivalente de clopidogrel.
[0179] Relacionado ao tempo reduzido para o início terapêutico, a presente invenção apresenta uma redução do tempo de pico ou do efeito terapêutico desejado. Em algumas realizações, a presente invenção fornece um método para diminuir o tempo do pico ou do efeito terapêutico desejado em um indivíduo responsivo administrado com clopidogrel, o método compreende: administração a um indivíduo que dela necessita de uma primeira composição que compreende SAE-CD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel suficiente para atingir o efeito terapêutico alvo, pelo qual o tempo para o pico ou para o efeito terapêutico desejado obtido pela administração da primeira composição é inferior ao tempo do pico do efeito terapêutico obtido por uma administração semelhante de uma composição de referência similar, excluindo SAE-CD, e compreendendo substancialmente a mesma quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel. A composição de referência pode ser um comprimido. A primeira composição pode ser um sólido, suspensão ou líquido.
[0180] As Figs. 10 a 12 são gráficos lineares de log da concentração plasmática média do composto em função do tempo após a administração dos compostos de clopidogrel (Fig. 10), o metabólito tiol do clopidogrel (Fig. 11) e o metabólito do ácido carboxílico de clopidogrel (Fig. 12). Os dados foram obtidos como parte do estudo clínico detalhado no Exemplo 27. A Fig. 10 demonstra uma dose clara da concentração plasmática em relação ao clopidogrel administrado por via parenteral, ou seja, por via intravenosa, para doses de 0,1, 1,0, 10, 30, 100 e 300 mg. Quanto maior a dose administrada, maior a concentração plasmática de clopidogrel. O tempo para a concentração plasmática máxima foi de cerca de 30 segundos ou cerca de 1 a 5 minutos, ou menos de ou cerca de 10 a 15 minutos, e superior ou cerca final do período de administração ou por término da administração. O tempo da concentração plasmática máxima pode ser afetado pela velocidade de administração parenteral: quanto mais longo o período de administração, mais longo o tempo até à concentração plasmática máxima. Conforme observado abaixo, o clopidogrel foi administrado i.v. como um bolus em um período inferior ou cerca de 1 min (para amostras com 0,1 mg, 1 mg, 10 mg ou 30 mg de clopidogrel), cerca de 3 a 5 minutos ou cerca de 4 minutos (para amostras que compreendem cerca de 100 mg de clopidogrel), e cerca de 6 min a 10 min ou cerca de 8 minutos (para amostras que compreendem cerca de 300 mg de clopidogrel).
[0181] A Fig. 11 demonstra uma dose da relação da concentração plasmática para o metabólito tiol do clopidogrel. Os dados foram obtidos como parte do estudo clínico detalhado no Exemplo 27. Em geral, quanto maior a dose do clopidogrel, maior a concentração plasmática correspondente do metabólito, que é considerado o metabólito farmacologicamente ativo. É importante observar que as baixas doses de clopidogrel podem fornecer uma resposta terapêutica, embora a concentração plasmática correspondente do metabolito tiol possa ser inferior ao seu limite de detecção, pelo menos de acordo com o ensaio utilizado no presente. Assim, não é necessário, para os métodos da presente invenção, que o metabólito tiol seja quantificável ou mesmo detectável. É necessário apenas que a quantidade de clopidogrel convertido in vivo para o metabólito tiol seja suficiente para proporcionar um efeito terapêutico correspondente em um indivíduo dentro de um período de tempo especificado.
[0182] A Fig. 12 mostra uma relação da dose com a concentração plasmática do metabólito de ácido carboxílico do clopidogrel. Os dados foram obtidos como parte do estudo clínico detalhado no Exemplo 27. Em geral, quanto maior a dose do clopidogrel, maior a concentração plasmática correspondente do metabólito, o que considera-se ser um metabólito farmacologicamente inativo.
[0183] A Fig. 13 mostra as curvas dose-resposta média para os indivíduos administrados com clopidogrel de acordo com o Exemplo 27. A resposta foi determinada como a porcentagem de inibição da agregação de plaquetas após exposição do plasma dos indivíduos ex vivo a ADP (5 μM). Em geral, o tempo para início do efeito terapêutico foi inferior ou cerca de 15 minutos. Conforme descrito por Weerakody et al., 2007 (vide citação anterior), a inibição da agregação de plaquetas máxima de > = 15% é um efeito terapêutico reconhecido para diferenciar diversas drogas anti-plaquetárias conhecidas com sendo úteis no tratamento da ACS.
[0184] Como resultado do início terapêutico mais rápido, quanto mais rápido atingir o pico da concentração plasmática, mais rápido será o efeito terapêutico desejado fornecido pelos métodos e composições da presente invenção, diversas vantagens clínicas são fornecidas pelo mesmo quando comparado com as composições farmacêuticas de comprimido oral de clopidogrel e sua administração e uso. Por exemplo, as composições e os métodos da presente invenção proporcionam o tempo de tratamento reduzido, redução de riscos imediatos de ocorrência de um segundo evento cardiovascular em um indivíduo através da redução do tempo de tratamento/ resposta, tal como através da redução do tempo para atingir o pico terapêutico, do tempo para atingir a concentração plasmática máxima, do tempo para o efeito terapêutico desejado e do tempo para início terapêutico.
[0185] A Fig. 14 mostra um gráfico da porcentagem de indivíduos responsivos versus o período de tempo após a administração de clopidogrel de acordo com o Exemplo 27. Conforme utilizado no presente, um “indivíduo” responsivo é um indivíduo que foi tratado com o clopidogrel e cujo plasma apresenta pelo menos um 15% de inibição da agregação plaquetária quando o plasma do indivíduo é exposto ex vivo a 5 μM de ADP e o grau de agregação plaquetária é determinado por agregometria de plaquetas. Qualquer método conhecido de agregometria de plaquetas pode ser utilizado de acordo com a presente invenção; no entanto, os métodos adequados são descritos no presente. Em geral, quanto maior a dose administrada a um grupo de indivíduos, maior a porcentagem de indivíduos responsivos identificados nesse grupo. Igualmente, quanto maior a dose administrada a um grupo de indivíduos, mais rápido o grupo atingirá seu número máximo de indivíduos responsivos. Uma composição ou formulação da presente invenção pode ser utilizada para tratar, prevenir, atenuar, reduzir a ocorrência, ou reduzir o risco de ocorrência de uma doença, distúrbio ou condição que é terapeuticamente responsiva à terapia com clopidogrel. Conforme utilizado no presente em relação a um método de tratamento a um indivíduo, o termo “tratar” ou “tratamento” significa aliviar, atenuar, eliminar, reduzir a gravidade, reduzir a freqüência, a ocorrência, ou prevenir os sintomas associados a uma doença, distúrbio ou condição possuindo uma agregação plaquetária excessiva ou indesejada como um componente etiológico. Conforme utilizado no presente, o termo “terapeuticamente responsivo ao clopidogrel” significa que o tratamento de um indivíduo com tal doença, distúrbio ou condição com uma quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel irá resultar em um benefício clínico ou benefício terapêutico no indivíduo. O método para o tratamento, prevenção, melhoria, redução da ocorrência, ou redução do risco de ocorrência de uma doença, distúrbio ou condição que é terapeuticamente responsiva à terapia com clopidogrel em um indivíduo compreende a administração ao indivíduo que dela necessita de uma formulação ou composição da presente invenção, em que a formulação ou composição compreende o SAE-CD e uma dose de clopidogrel. A quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel pode incluir uma, duas ou mais doses de clopidogrel.
[0186] Em algumas realizações, a doença, distúrbio ou condição inclui uma doença, distúrbio ou condição trombótica, e pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica estabelecida (PAD), eventos isquêmicos secundários, síndrome coronariana aguda (ACS, por exemplo, angina instável/ IM sem onda Q), ataque isquêmico transitório, aterosclerose cerebral, doença cerebrovascular, doenças cardiovasculares, angina pectoris, trombose venosa profunda, embolia pulmonar (PE), crise falciforme, e arritmia cardíaca.
[0187] As composições, métodos e formulações da presente invenção podem ser empregados em ambos os protocolos de tratamento intervencionista e não-intervencionista para indivíduos que apresentam uma condição cardiovascular, tal como, ACS (síndrome coronariana aguda), que se refere a qualquer grupo de sintomas clínicos compatíveis com a isquemia miocárdica aguda. A isquemia miocárdica aguda é a dor no peito devido ao fornecimento sanguíneo insuficiente ao músculo cardíaco que resulta da doença arterial coronariana. Eles podem ser empregados em protocolos de tratamento médico que exija um procedimento intervencionista minimamente invasivo, tal como o PCI (substituição de stent ou angioplastia com balão), ou nos protocolos de tratamento médico que não requerem procedimentos invasivos. A fim de beneficiar da terapia com clopidogrel, o indivíduo seria necessariamente um responsivo, tal conforme definido no presente. O indivíduo pode ou não ser submetidos a terapia crônica com clopidogrel antes da apresentação com o ACS. No seu sentido mais amplo, o protocolo de tratamento inclui a administração ao indivíduo que dele necessita de uma composição farmacêutica compreendendo SAE-CD e clopidogrel em uma quantidade suficiente para fornecer um efeito terapêutico desejado no indivíduo, no período de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min para 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou em menos de cerca de 10 segundos, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min após a administração da composição.
[0188] Neste contexto, o efeito terapêutico desejado é o nível de inibição da agregação plaquetária ou tempo de sangramento considerado suficiente por um clínico para permitir a realização do procedimento intervencionista minimamente invasivo, tal como o PCI. O efeito terapêutico desejado pode variar dependendo do indivíduo, de acordo com sua capacidade de absorver e/ou metabolizar o clopidogrel e seu metabólito ativo. O efeito terapêutico pode variar de acordo com a doença, distúrbio ou condição a ser tratada; no entanto, todos e quaisquer efeitos terapêuticos clinicamente benéficos obtidos em um indivíduo como um resultado da inibição in vivo da agregação plaquetária ou maior tempo de sangramento causado pelo clopidogrel, quando administrado no indivíduo nas composições e/ou de acordo com os métodos da presente invenção, são contemplados.
[0189] O protocolo de tratamento pode ainda incluir a etapa anterior de determinar se indivíduo requer ou não o tratamento médio intervencionista ou não-intervencionista. Após a administração do clopidogrel, o indivíduo pode se submeter ao procedimento minimamente invasivo em apenas 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou em menos de cerca de 10 segundos, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos de cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min após a administração parenteral ou perioral da composição contendo clopidogrel da presente invenção.
[0190] Para que um protocolo de tratamento em que um procedimento não-intervencionista (tratamento médico) e a administração do clopidogrel é indicada para o indivíduo, o indivíduo será administrado com clopidogrel em uma composição da presente invenção e um segundo agente terapêutico, tal conforme descrito no presente.
[0191] Em algumas realizações, a presente invenção fornece um protocolo de tratamento para um indivíduo que apresenta com uma condição cardiovascular, doença ou distúrbio, o método compreende: (a) determinar se o indivíduo requer ou não tratamento médio intervencionista ou não- intervencionista, e (b) se o indivíduo requer tratamento médico intervencionista minimamente invasivo, em seguida, administrar a um indivíduo a composição farmacêutica que compreende o SAE-CD e o clopidogrel em uma quantidade suficiente para fornecer um efeito terapêutico desejado no paciente em um período de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min aos 20 min, ou em menos de cerca de 10 segundos, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min após dita administração, e realizar o procedimento intervencionista minimamente invasivo, ou (c) se o indivíduo requer tratamento médico não intervencionista, em seguida, administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende o SAE-CD e o clopidogrel em uma quantidade suficiente para fornecer um efeito terapêutico desejado no indivíduo, no período de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou em menos de cerca de 10 segundos, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos de cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min e fornecendo ao indivíduo dito tratamento médico não- intervencionista, ou (d) se o indivíduo requer tratamento médico intervencionista invasivo (por exemplo, CABG), então não administrar o clopidogrel ao indivíduo. Em algumas realizações, o protocolo inclui: (1) opcionalmente, sedar o paciente em questão; (2) determinar para o risco elevado de ACS; (3) opcionalmente, alertar o laboratório de cateter da entrada do paciente; (4) opcionalmente, transportar o paciente para o laboratório de cateter; (5) executar um ou mais testes coronários de diagnóstico no paciente; (6) determinar se o PCI ou o CABG é indicado; e (7) se o PCI for indicado, administrar por via parenteral uma composição líquida ou formulação que compreende o clopidogrel e, opcionalmente, o SAE-CD, ou administrar por via perioral uma composição ou formulação que compreende o clopidogrel e o SAE-CD, realizando o PCI e, opcionalmente, mantendo o paciente em terapia de clopidogrel a longo prazo (crônico); ou (8) se o CABG for indicado, realizando o CABG, sem a administração de clopidogrel. O método da presente invenção pode incluir etapas adicionais, conforme necessário, tal como qualquer (quaisquer) etapa(s) indicada(s) por um médico assistente. O método de sedativos pode incluir a administração de um agente ansiolítico, NSAID, agente de alívio da dor não narcótico, agente de alívio da dor narcótico, anestésicos, sedativos e/ou agente anti-inflamatório.
[0192] Os testes coronários de diagnóstico adequados incluem a angiografia coronária, eletrocardiografia, EKG, ecocardiografia, angiografia de varredura CT e qualquer outro teste conhecido pelos técnicos no assunto para a determinação da disfunção coronária, o resultado da qual pode requerer um tratamento intervencionista ou não-intervencionista.
[0193] Um procedimento não-intervencionista é definido como um procedimento não-cirúrgico. Um procedimento não-intervencionista pode ser a administração de um ou mais agentes terapêuticos ao indivíduo ou outro procedimento não-cirúrgico conforme descrito no presente. Um procedimento de intervenção é definido como um procedimento cirúrgico invasivo ou minimamente invasivo. Um procedimento invasivo pode ser o CABG. Um procedimento minimamente invasivo pode ser o PCI.
[0194] Dado que a terapia com clopidogrel só será útil para um indivíduo responsivo, a presente invenção apresenta um método para determinar rapidamente se um indivíduo é responsivo ou não responsivo. O método compreende: administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma “quantidade eficaz terapeuticamente esperada” do clopidogrel, e determinar a capacidade de resposta do indivíduo ao clopidogrel no período de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou em menos de cerca de 10 segundos, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos de cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min após a administração da composição ao indivíduo. Por “quantidade terapeuticamente eficaz esperada” entende-se a quantidade de clopidogrel que seria esperada para fornecer um efeito terapêutico no indivíduo no momento em que é administrada a composição ao indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz esperada é geralmente de 900 mg, 750 mg, 675 mg, 600 mg, 450 mg, 375 mg, 300 mg, 225 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg, 75 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12,5 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2 mg, 1 mg, 0,75 mg ou 0,1 mg de clopidogrel, ou no intervalo de 0,1 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 100 mg a 300 mg, 300 mg, 300 a 600 mg, 300 a 900 mg, 600 a 900 mg, 50 a 600 mg, 75 a 600 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg de clopidogrel.
[0195] De acordo com o método, um indivíduo responsivo é aquele que exibe >/= 15% de inibição da agregação plaquetária, determinada por um teste ex vivo, após a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz esperada de uma composição ou formulação da presente invenção. Um não responsivo (também conhecido como fracamente responsivo, hipo-responsivo, responsivo intermediário, pouco responsivo ou resistente) é um indivíduo em que < 15% de inibição da agregação plaquetária, conforme determinado por um teste ex vivo, após a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz esperada de uma composição ou formulação da presente invenção. A inibição da agregação plaquetária é definida como a % da agregação plaquetária induzida por 5 μM de adenosina difosfato (ADP), em um teste ex vivo. Os métodos adequados para utilização na definição de um indivíduo como responsivo em relação ao não responsivo são descritos por Weerakkody et al., (J. Cardiovascular Pharmacol. Therap. (2007), 12 (3), 205 a 212), a descrição integral do qual é incorporada no presente como referência.
[0196] O método da presente invenção é vantajosamente realizado em um curto período de tempo que pode ser alcançado por um método similar, em que o clopidogrel é administrado como um comprimido sólido oral. Em outras palavras, a administração parenteral ou perioral a um indivíduo do clopidogrel em uma composição ou formulação da presente invenção proporcionará um rápido início de uma resposta terapêutica em um indivíduo responsivo do que a administração perioral de uma forma de dosagem sólida oral, por exemplo, o Plavix®, comprimido(s), não da presente invenção, mas compreendendo substancialmente a mesma quantidade de clopidogrel. Isso significa que o período de tempo, em que um médico é capaz de determinar se o indivíduo é ou não responsivo, será menor quando o indivíduo é administrado com uma composição da presente invenção do que quando o indivíduo é administrado por via oral com uma forma de dosagem sólida não sendo da presente invenção, por exemplo, Plavix®. O período de tempo para tal determinação, de acordo com a presente invenção está, em geral, no intervalo de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou em menos de cerca de 10 segundos, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min após a administração da composição.
[0197] A etapa de determinação da capacidade de resposta do indivíduo ao clopidogrel pode incluir: a obtenção de uma amostra de sangue do indivíduo; e a determinação do grau de agregação plaquetária no plasma do indivíduo. Os métodos apropriados para determinar o grau de agregação plaquetária no plasma do indivíduo incluem, a título de exemplo e sem limitação, agregometria, tal como a transmitância da luz ou a agregometria por impedância.
[0198] A composição e formulação da presente invenção fornece uma ou mais vantagens sobre a administração perioral dos comprimidos contendo clopidogrel, por exemplo, o Plavix®. Uma das vantagens é a redução da dose. Um indivíduo a ser administrado por via perioral ou parenteral com uma dose de clopidogrel em uma composição ou formulação da presente invenção exigirá uma primeira quantidade terapeuticamente eficaz a fim de receber um benefício terapêutico do clopidogrel. O mesmo indivíduo sendo administrado por via perioral com uma dose de clopidogrel em uma forma de dosagem de comprimido, não de acordo com a presente invenção, irá requerer uma segunda quantidade terapeuticamente eficaz a fim de receber substancialmente o mesmo benefício terapêutico do clopidogrel. Para este indivíduo, a primeira quantidade terapeuticamente eficaz pode ser e é geralmente inferior à segunda quantidade terapeuticamente eficaz. Assim, um método para redução da dose terapêutica necessária em um indivíduo responsivo que precisa da terapia do clopidogrel, o método compreende: administrar por via parenteral ou perioral ao indivíduo uma primeira quantidade terapeuticamente eficaz de clopidogrel em uma composição farmacêutica que compreende o SAE-CD, em que a primeira quantidade terapeuticamente eficaz é pelo menos 1,1 vez, pelo menos 1,2 vez, pelo menos 1,25 vez, pelo menos 1,5 vez, pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 10 vezes menor, pelo menos 15 vezes, pelo menos 20 vezes, cerca de 1,1 a cerca de 20 vezes, cerca de 1,2 vezes a cerca de 15 vezes, cerca de 1,25 vezes a cerca de 10 vezes, cerca de 2 vezes a cerca de 10 vezes, ou cerca de 3 vezes a cerca de 8 vezes menor do que uma segunda quantidade terapeuticamente eficaz, que é a quantidade de clopidogrel necessária para fornecer substancialmente o mesmo efeito terapêutico quando o clopidogrel é administrado ao indivíduo por via perioral em uma composição farmacêutica sólida de referência, exluindo o SAE-CD.
[0199] A administração parenteral do clopidogrel a um indivíduo que dele precisa, de acordo com a presente invenção, pode fornecer um meio alternativo de terapia para um indivíduo que é um não responsivo em termos de administração perioral do clopidogrel. Por exemplo, pode ocorrer que um indivíduo, sendo administrado com um comprimido por via perioral que compreende o clopidogrel (como um comprimido de Plavix), não apresente uma resposta terapêutica suficientemente elevada para ser considerado um “responsivo”, conforme definido no presente. No entanto, esse mesmo indivíduo pode se tornar um responsivo ao ser administrado com o clopidogrel por via parenteral. Em um estudo clínico, a um grupo de indivíduos foi administrado o clopidogrel (10 a 300 mg) por via perioral, e estes indivíduos não apresentaram uma resposta terapêutica suficientemente alta para serem considerados “responsivos”. O clopidogrel foi então administrado por via parenteral a esses mesmos indivíduos, após o qual de 9 a 25% dos indivíduos apresentaram uma resposta terapêutica suficientemente alta para serem considerados “responsivos”. Assim, a presente invenção apresenta um método para a conversão de um indivíduo não responsivo, em termos de administração perioral do clopidogrel, para um indivíduo responsivo, o método compreende a administração parenteral do clopidogrel ao indivíduo que dele necessita, fornecendo assim uma resposta terapêutica ao clopidogrel no indivíduo, em que a resposta terapêutica é suficiente para considerar o indivíduo um responsivo.
[0200] Outra vantagem é a capacidade de um clínico de titular a dose administrada a um indivíduo dentro de um curto período de tempo que é atualmente possível na terapia do clopidogrel para atingir um efeito terapêutico desejado no indivíduo. A composição ou formulação que compreende uma quantidade de clopidogrel é administrada a um indivíduo, e o efeito terapêutico correspondente no indivíduo é determinado dentro de um período de tempo especificado. Esse período de tempo será menor quando o clopidogrel for administrado por via parenteral como na forma de dosagem líquida do que quando for administrado por via perioral como uma forma de dosagem de comprimidos, por exemplo, Plavix®, comprimido. A importância desta vantagem se baseia no objetivo clínico aceito para obter um paciente que apresenta SCA da entrada em um pronto-socorro ou sala de operação para dar início a um procedimento PCI dentro de 90 minutos, especificamente fazê-lo enquanto não se opõe à utilidade da CABG ao não tratar com Plavix antes da angiografia coronária.
[0201] Assim, a presente invenção apresenta um método de escalada de dose em um indivíduo para atingir um efeito terapêutico desejado no indivíduo, o método compreende: a administração parenteral a um indivíduo em uma quantidade de clopidogrel; dentro de um período de atraso de menos de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou dentro de menos de cerca de 10 segundos, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min após a administração parenteral, determinando o efeito terapêutico correspondente obtido no indivíduo; e se o grau do efeito terapêutico obtido for inferior ao efeito terapêutico desejado, repetir as etapas de administração por via parenteral e determinação até que o efeito terapêutico desejado seja alcançado. As etapas podem ser repetidas tantas vezes quanto necessário para atingir o efeito terapêutico desejado. A quantidade de clopidogrel administrada estará, em geral, no intervalo de cerca de 50 a 600 mg, 0,1 a 900 mg, 1 a 900 mg, 10 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 25 a 750 mg, 50 a 600 mg, 75 a 600 mg, 75 a 500 mg, 100 mg a 300 mg, 100 a 400 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg, 200 a 400 mg, 300 a 600 mg, 300 a 900 mg, 600 a 900 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, cerca de 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, cerca de 225 mg, 300 mg, 375 mg, 450 mg, 525 mg, 600 mg, 675 mg, cerca de 750 mg, 900 mg. O período de espera é, em geral, de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min para 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min a 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou dentro de menos de cerca de 10 segundos, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, inferior a cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min. O clopidogrel pode estar presente em uma composição aquosa líquida ou formulação que compreende o clopidogrel SAE-CD.
[0202] A etapa de determinação pode compreender: a obtenção de uma amostra de plasma do indivíduo; e determinar o grau de agregação plaquetária no plasma do indivíduo por agregometria. A etapa de obtenção pode incluir: a obtenção de uma amostra de sangue do paciente; e separar o plasma do sangue para formar uma amostra de plasma, em seguida, realizar agregometria de plaquetas.
[0203] A presente invenção também apresenta um método de escalada de dose em um indivíduo para atingir o efeito terapêutico desejado no indivíduo, o método compreende: administrar por via perioral a um indivíduo uma quantidade de clopidogrel em uma composição ou formulação que compreende o clopidogrel e SAE-CD, dentro de um período de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min e 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min e 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou dentro de menos de cerca de 10 s, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos cerca de 7,5 min, inferior a cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min após a administração via perioral, determinando o efeito terapêutico correspondente obtido no indivíduo; e se o grau do efeito terapêutico obtido for menor que o efeito terapêutico desejado, repetir as etapas da administração por via perioral e determinar até que o efeito terapêutico desejado seja obtido. As etapas podem ser repetidas quantas vezes necessário para atingir o efeito terapêutico desejado. A quantidade de clopidogrel administrado estará, em geral, no intervalo de 50 a 600 mg, 0,1 a 900 mg, 1 a 900 mg, 10 a 900 mg, 0,1 a 100 mg, 25 a 750 mg, 50 a 600 mg, 75-600 mg, 75 a 500 mg, 100 mg a 300 mg, 100 a 400 mg, 150 a 600 mg, ou 200 a 450 mg, 200 a 400 mg, 300 a 600 mg, 300 a 900 mg, 600 a 900 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, cerca de 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, cerca de 225 mg, 300 mg, cerca de 375 mg, 450 mg, 525 mg, 600 mg, 675 mg, 750 mg, 900 mg. O período de atraso é, em geral, de 10 s a 120 min, 30 s a 120 min, 30 s a 100 min, 30 s a 90 min, 30 s a 60 min, 1 min a 60 min, 1 min a 45 min, 1 min para 30 min, 1 min a 20 min, ou 1 min a 15 min, 1 min a 90 min, 5 min a 60 min, 10 min a 60 min, 5 min a 45 min, 10 min a 45 min, 15 min a 30 min, 5 min a 30 min, 5 min a 15 min ou 10 min a 20 min, ou dentro de menos de cerca de 10 s, menos de cerca de 1 min, menos de cerca de 2,5 min, menos de cerca de 5 min, menos de cerca de 7,5 min, menos de cerca de 10 min, menos de cerca de 15 min, menos de cerca de 20 min, menos de cerca de 30 min, menos de cerca de 120 min, menos de cerca de 100 min, menos de cerca de 90 min, menos de cerca de 75 min, menos de cerca de 60 min, menos de cerca de 50 min, menos de cerca de 45 min, ou menos de cerca de 40 min.
[0204] Conforme utilizado no presente, o termo “cerca de” significa +/- 10% do valor indicado.
[0205] Em vista da descrição acima e dos exemplos a seguir, um técnico no assunto regular será capaz de praticar a presente invenção reivindicada sem experimentação indevida. O precedente será melhor compreendido com referência aos seguintes exemplos que detalham certos procedimentos para a preparação das formulações de acordo com a presente invenção. Todas as referências feitas a estes exemplos são para fins de ilustração. Os exemplos a seguir não devem ser considerados exaustivos, mas meramente exemplificativos de apenas algumas das muitas realizações contempladas pela presente invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
[0206] A solubilidade do bissulfato de clopidogrel foi determinada em cerca de 20% p/v de HP-β-CD, SBE-Y-CD, Captisol® (SBE-β-CD), SBE-α- CD, SBE-α-CD, SBE-α-CD, SPE-α-CD, SPE-β-CD SPE-Y-CD, ADVASEP (SBE- β-CD) e α-CD com os números DS de 7,6, 6,1, 6,6, 2,4, 3,9, 5,4, 5, 5,6, 5,4, 5,5 e 0 (não substituídos), respectivamente. Isso foi feito de acordo com os procedimentos bem conhecidos no estado da técnica (Higuchi et al., Phase Solubility Techniques, em Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation (Ed. C. N. Reilly, John Wiley & Sons Inc., vol. 4 (1965), pág. 117 a 212) a descrição relevante do qual é incorporada no presente como referência). Os resultados são detalhados na tabela abaixo.
Figure img0008
EXEMPLO 2
[0207] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada em pH 5,5. A formulação compreendida de Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) (39,0% em peso/vol) e bissulfato de clopidogrel. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0009
[0208]O seguinte procedimento foi utilizado para preparar a formulação. Trinta e nove gramas de SBE-β-CD foram adicionados a cerca de 70 mL de fosfato de sódio, tampão monobásico e dissolvido com a mistura à temperatura ambiente. Para esta solução, 300 mg de bissulfato de clopidogrel foi adicionado e dissolvido na solução sob agitando. O pH da solução foi ajustado conforme necessário com hidróxido de sódio em pH 5,5 e a solução foi completada para um volume final de 100 mL pela adição de tampão.
EXEMPLO 3
[0209] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada. A formulação continha SBE7-β-CD [DS = 6,6] (peso 39% em peso/vol). O procedimento era idêntico ao do Exemplo 2, exceto que 0,1 M de fosfato de sódio, tampão monobásico foi utilizado em vez de 0,2 M. O pH final foi de 5,52.
EXEMPLO 4
[0210] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada em pH 7,97. A formulação compreendia Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) (39,0% em peso/vol) e bissulfato de clopidogrel. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0010
[0211] O seguinte procedimento foi utilizado para preparar a formulação. Trinta e nove gramas de SBE-β-CD foram adicionados a cerca de 70 mL de fosfato de sódio, tampão monobásico/ dibásico, e dissolvido sob mistura à temperatura ambiente. Para esta solução 300 mg de bissulfato de clopidogrel foi adicionado e dissolvido na solução sob agitação. O pH da solução foi ajustado conforme necessário com hidróxido de sódio em pH 7,97 e a solução foi completada a um volume final de 100 mL com tampão.
EXEMPLO 5
[0212] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada. A formulação continha SBE-β-CD [DS = 6,6] (39% em peso/vol.). O procedimento foi idêntico ao do Exemplo 4 exceto que 0,1 M de fosfato de sódio, tampão monobásico/ dibásico foi utilizado ao invés de um tampão de 0,2 M. O pH final foi de 8,03.
EXEMPLO 6
[0213] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada em pH 5,50. A formulação compreendia HP-β-CD [DS = 4,3] (cerca de 25,0% em peso/ vol.) e bissulfato de clopidogrel. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0011
[0214] O seguinte procedimento foi utilizado para preparar a formulação. Vinte e cinco gramas de HP-β-CD foram adicionados a cerca de 70 mL de fosfato de sódio, tampão monobásico e dissolvido sob mistura à temperatura ambiente. Para esta solução, 300 mg de bissulfato de clopidogrel foi adicionado e dissolvido na solução sob agitação. O pH da solução foi ajustado conforme necessário com hidróxido de sódio para pH 5,50 e a solução foi completada para um volume final de 100 mL com tampão.
EXEMPLO 7
[0215] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada. A formulação continha HP-β-CD [DS = 4,3] (25% em peso/ vol). O procedimento era idêntico ao do Exemplo 6, exceto que o fosfato de sódio 0,1 M, tampão monobásico, foi utilizado em vez do 0,2 M. O pH final foi de 5,52.
EXEMPLO 8
[0216] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada em pH 8,0. A formulação compreendia HP-β-CD [DS = 4,3] (cerca de 25,0% em peso/ vol.) e bissulfato de clopidogrel. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0012
[0217] O seguinte procedimento foi utilizado para preparar a formulação. Vinte e cinco gramas de HP-β-CD foram adicionados cerca de 70 mL de fosfato de sódio, tampão monobásico/ dibásico e dissolvido sob mistura à temperatura ambiente. Para esta solução, 300 mg de bissulfato de clopidogrel foram adicionados e dissolvidos na solução sob agitação. O pH da solução foi ajustado conforme necessário com hidróxido de sódio a um pH de 7,97, e a solução foi completada a um volume final de 100 mL com tampão.
EXEMPLO 9
[0218] Uma solução aquosa contendo bissulfato de clopidogrel e HP-β-CD [DS = 4,3] (25% em peso/ vol.) foi preparada. O procedimento foi semelhante ao do Exemplo 8, exceto que o fosfato de sódio a 0,1 M, tampão monobásico/ dibásico, foi utilizado em vez do tampão de 0,2 M. O pH final foi de 8,05.
EXEMPLO 10
[0219] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada em pH 5,50. A formulação compreendia Captisol®(SBE7-β-CD, DS = 6,6) (37,0% em peso/ vol.) e bissulfato de clopidogrel. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0013
[0220] O seguinte procedimento foi utilizado para preparar a formulação. O SBE-β-CD (DS = 6,6) (92,5 g) foi adicionado a cerca de 200 mL de tampão ácido cítrico/ citrato de sódio (0,2 M) e dissolvido sob mistura à temperatura ambiente. Para esta solução, 2,45 g de bissulfato de clopidogrel foram adicionados e dissolvidos na solução sob agitando. A solução límpida foi completada a um volume final de 250 mL com tampão e um pH final de 5,50.
EXEMPLO 11
[0221] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada. A formulação continha SBE-β-CD [DS = 6,6] (37% em peso/ vol.). O procedimento era idêntico ao do Exemplo 10, exceto que a solução foi colocada dentro de frascos de soro de 10 mL, com um volume de preenchimento de 2,5 mL. Os frascos foram transferidos para um secador de congelamento, por exemplo, bandeja secadora FTS Systems’ Dura Dry anexada a um Dura Dry II MP Condenser Module, e liofilizado. O liófilos foram então reconstituídos utilizando água estéril para fornecer soluções claras.
EXEMPLO 12
[0222] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada em pH 5,50. A formulação compreendia Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) (37,0% em peso/ vol.) e bissulfato de clopidogrel. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0014
[0223] O seguinte procedimento foi utilizado para preparar a formulação. 92,5 g de SBE-β-CD foram adicionados a cerca de 200 mL de tampão de ácido cítrico/ citrato de sódio (0,1 M) e dissolvido sob mistura à temperatura ambiente. Para esta solução, 2,45 g de bissulfato de clopidogrel foram adicionados e dissolvidos na solução sob agitação. A solução clara foi completada para um volume final de 250 mL com tampão e um pH de 5,48.
EXEMPLO 13
[0224] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada. A formulação continha SBE-β-CD (DS = 6,6) (37% em peso/ vol). O procedimento era idêntico ao do Exemplo 12, exceto que a solução foi liofilizada utilizando um secador por congelamento, por exemplo, o secador bandeja FTS Systems’ Dura Dry anexado a um Dura Dry II MP Condenser Module. Os liófilos foram reconstituídos utilizando água estéril para fornecer soluções claras.
EXEMPLO 14
[0225] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada. A formulação compreendia Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) em uma concentração de 20% em peso/ vol, bissulfato de clopidogrel em excesso e um tensoativo, polissorbato 80 (Tween 80®) e polietileno glicol-15-hidroxiestearato (Solutol®). As amostras de tensoativo (Tween 80® e Solutol®) em diferentes concentrações, sem qualquer Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) também foram formuladas em um pH de cerca de 5,5. As amostras foram analisadas para o teor de clopidogrel após o equilíbrio pela mistura à temperatura ambiente de cerca de 20 a 25° C por pelo menos 24 horas. As quantidades molares adicionadas para cada componente e as quantidades de clopidogrel resultantes testadas em solução são especificadas nas Tabelas 14a, 14b, 14c e 14d.
Figure img0015
Figure img0016
EXEMPLO 15
[0226] Uma solução aquosa adoçada de bissulfato de clopidogrel foi preparada. A formulação compreendia Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) (37,7% em peso/ vol.), bissulfato de clopidogrel e manitol. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0017
[0227]O seguinte procedimento foi utilizado para preparar a formulação. 3,77g de SBE-β-CD foram adicionados a cerca de 7 mL de água filtrada estéril. A esta solução, 100 mg de bissulfato de clopidogrel e 1 ,00 g de manitol foram adicionados e dissolvidos na solução em vortex. A solução foi completada para um volume final de 10 mL. Dois mililitros da solução foram colocados em um frasco estéril de 10 mL e liofilizados utilizando um secador por congelamento, por exemplo, secador de bandeja FTS Systems’ Dura Stop anexado a um Dura Dry II MP Condenser Module. O liófilo foi reconstituído em água filtrada estéril para fornecer uma solução clara, com um pH final de 1,80.
EXEMPLO 16
[0228] A formulação compreendia Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) (cerca de 37%), bissulfato de clopidogrel e manitol. O procedimento foi semelhante ao do Exemplo 15, com exceção, 200 mg de clopidogrel, bissulfato de clopidogrel (152 mg de clopidogrel) foram utilizados. O liófilo reconstituído era uma solução clara, com um pH de 1,52.
EXEMPLO 17
[0229] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada. A formulação compreendia Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) (cerca de 37%), bissulfato de clopidogrel e D-glicose. O procedimento era semelhante ao do Exemplo 15, exceto, D-glicose foi utilizada ao invés do manitol e o pH final, após a reconstituição era de 1,81. A solução reconstituída era clara.
EXEMPLO 18
[0230] A formulação compreendia Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) (cerca de 37%), bissulfato de clopidogrel e D-glicose. O procedimento era semelhante ao do Exemplo 17 com exceção, 200 mg de bissulfato de clopidogrel, (152 mg de clopidogrel) foram utilizados. O liófilo reconstituído era uma solução clara, com um pH de 1,82.
EXEMPLO 19
[0231]A estabilidade das formulações líquidas de clopidogrel foi determinada após a exposição ao estresse por calor ou luz fluorescente. As formulações continham bissulfato de clopidogrel e quantidades equimolares de diferentes ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina. Todas as formulações continham 3,0 mg/mL de bissulfato de clopidogrel, o equivalente a 2,29 mg/mL de base livre de clopidogrel e ciclodextrina a 0,18 M. As formulações de ciclodextrina foram preparadas dissolvendo a quantidade apropriada de ciclodextrina em 70 mL de tampão de fosfato de sódio monobásico/ dibásico (0,1 e 0,2 M), acrescentando o clopidogrel, e misturando até que todo o clopidogrel ser dissolvido. As soluções foram completadas a um volume final de 100 mL com tampão fosfato, então, passadas através de um filtro de 0,22 μm de Millex-GV Durapore. As soluções foram avaliadas em ambos os pH de cerca de 5,5 e pH de cerca de 8,0 e em duas temperaturas, 60° C e 40° C. Cada uma das soluções foram analisadas quanto ao teor do clopidogrel e a presença de produtos de degradação por HPLC. Alíquotas (1,5 mL) de cada solução também foram colocadas em frascos de vidro de 1 dracma com tampas revestidas de Teflon e armazenadas com exposição à luz fluorescente de alta intensidade (de cerca de 25 cm de um banco de lâmpadas Sylvania Cool White de 15 watts) por 9 dias. No final do período de armazenamento de 9 dias, cada uma das amostras foi analisada pelo método de HPLC e as quantidades de cada um dos principais produtos de degradação, calculadas como a porcentagem da área do pico de clopidogrel que aparece no cromatograma.
[0232] As amostras foram analisadas utilizando um sistema de HPLC Perkin-Elmer utilizando uma coluna de β-ciclodextrina 200 x 4,0 mm e uma fase móvel contendo 65% de metanol: 35% de solução de acetato de trietil amônio a 0,1% em pH de cerca de 4, fluindo a 0,7 mL/min. A detecção foi por absorção UV a 230 nm. O tempo de retenção do clopidogrel foi de cerca de 18 minutos utilizando este sistema de análise.
EXEMPLO 20
[0233] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel foi preparada. A formulação compreendia Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) (19,0% em peso/ vol.) e bissulfato de clopidogrel. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0018
[0234] Para preparar a formulação, 9,52 gramas de SBE-β-CD foram adicionados a cerca de 30 mL de água filtrada estéril e dissolvida com mistura à temperatura ambiente. Para esta solução, 150,8 mg de bissulfato de clopidogrel foram adicionados e dissolvido na solução sob agitação. A solução foi completada a um volume final de 50 mL e o pH foi ajustado para 5,47. A densidade da solução foi determinada como sendo 1,011 g/cc. Alíquotas de 2,5 mL da solução foram colocadas em frascos de vidro Schott de 10 mL e liofilizados. As amostras foram então utilizadas para o estudo de sangramento in vivo descrito no Exemplo 21.
EXEMPLO 21
[0235] Um estudo do tempo de sangramento foi realizado utilizando camundongos como modelo animal. Aos camundongos foram administrados clopidogrel contendo formulações por injeção na veia caudal ou por sonda oral de doses de 0,1 mL por 20 g de camundongos. Isto é equivalente a doses de 6,5 mg/Kg de bissulfato de clopidogrel (equivalente a 5 mg/kg de base de clopidogrel). Nos tempos selecionados após a dose, uma transecção padronizada da ponta (0,3 mm) de cada cauda foi realizada, em seguida, os camundongos foram imediatamente suspensos verticalmente, com a 2 cm distal de cada cauda imerso em um tubo de ensaio contendo solução salina a 37° C. O tempo necessário para iniciar um período de 15 segundo de cessação do sangramento foi determinado. Um tempo de interrupção máxima de 180 segundos foi utilizado.
[0236] As formulações de SBE-β-CD e Clopidogrel do Exemplo 20 foram preparadas pela reconstituição de cada frasco com 5,1 ml de água estéril para injeção (calculada com base na densidade da solução e água), resultando em soluções contendo bissulfato de clopidogrel 1,3 mg/mL. As soluções foram agitadas até que todos os sólidos tenham sido dissolvidos. Esta formulação solução foi utilizada para a dosagem de solução, por via intravenosa e oral.
[0237] O Plavix® do medicamento comercialmente disponível foi entregue como uma suspensão oral em metilcelulose. Um comprimido foi moído e suspensas em 37,5 mL de 0,5% p/ v de metilcelulose para conferir uma suspensão contendo 1,3 mg/mL de bissulfato de clopidogrel. A suspensão de Plavix® foi fornecida oralmente.
[0238]Aspirina a 100 mg/kg foi utilizado como um controle positivo.
[0239] O esquema de amostragem é conforme mostra a tabela abaixo.
Figure img0019
EXEMPLO 22
[0240]O estudo de ligação competitiva foi conduzido utilizando bissulfato de clopidogrel e o ácido acetilsalicílico (AAS, ácido acetilsalicílico). O trabalho foi realizado em um auto-titulador tal que o pH foi mantido em cerca de 5,5 utilizando hidróxido de sódio. A quantidade necessária de SBE- β-CD e aspirina foi solubilizada em 0,2 μm Millipore de água filtrada, em seguida, transferido para o auto-titulador. Para esta solução, o bissulfato de clopidogrel foi adicionado em excesso e permitiu a estabilizar durante 2 horas, agitando e mantendo o pH em cerca de 5,5. As quantidades da SBE- β-CD e aspirina são mostradas na tabela abaixo.
Figure img0020
[0241] Após atingir o equilíbrio, as soluções foram coletadas e analisadas quanto ao teor de clopidogrel.
EXEMPLO 23
[0242] A dissolução da formulação de SBE-β-CD e bissulfato de clopidogrel base foi comparada com a formulação Plavix comercializados. Duas formas de formulação clopidogrel foram produzidas.
[0243] Na primeira formulação, um complexo pré-formado de Captisol e bissulfato de clopidogrel foi produzido por solubilizadores SBE-β-CD (2,5 g) em 100 mL de água filtrada estéril. A isto, o bissulfato de clopidogrel (980 mg) foi adicionado. A solução foi, então, seca por pulverização utilizando um secador de pulverização Buchi 190 Mini.
[0244] A segunda formulação composta por uma mistura física de SBE-β-CD (2,5 g) e bissulfato de clopidogrel (980 mg), em que os dois ingredientes foram pesados e completamente misturados no estado sólido pouco antes de comprimidos. O estearato de magnésio foi adicionado às formulações como um lubrificante antes da compressão.
[0245] Cada comprimido continha estearato de magnésio (0,5% em peso/ em peso), SBE-β-CD (mg 250) e bissulfato de clopidogrel (98 mg, o que equivale a 75 mg do clopidogrel de base livre). Isso se correlaciona com a comercialização do produto Plavix®, que possui 75 mg de clopidogrel base livre.
[0246] Uma análise de dissolução comparativa foi realizada utilizando uma aparelho Vankel de dissolução VK7000. O método da pá foi empregado girando a 50 rpm e a temperatura média mantida a 37° C. Os meios de dissolução foram de 1.000 mL de tampão de ácido cítrico/ fosfato dissódico em pH 5,4. Cada comprimido foi testado em triplicata, e os tempos de amostragem foram de 5, 15, 30, 45 e 60 minutos com cada amostra sendo filtrada através de um filtro de 35 μm. Estas amostras foram então analisadas quanto ao teor de bissulfato de clopidogrel.
EXEMPLO 24
[0247] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel e hidrocloreto de tirofiban monoidratado é preparada em pH 5,5. A formulação compreendia Captisol®(SBE-β-CD, DS = 6,6) (39,0% em peso/ vol.), bissulfato de clopidogrel e hidrocloreto de tirofiban monoidratado. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0021
[0248] O seguinte procedimento é utilizado para preparar a formulação. O SBE-β-CD (3,90 g) é adicionado à água estéril (cerca de 7 mL) e dissolvido com mistura à temperatura ambiente. Para esta solução, o bissulfato de clopidogrel (100 mg) é adicionado e dissolvido na solução sob agitação. Então o monoidratado de tirofiban (0,449 mg) é dissolvido na solução, o pH é ajustado conforme necessário, para pH de cerca de 5,5 com hidróxido de sódio. A solução é completada e um volume final de 10,0 mL por adição de água estéril.
EXEMPLO 25
[0249] Uma solução aquosa de bissulfato de clopidogrel e enoxaparina sódica é preparada em pH 5,5. A formulação compreende Captisol® (SBE-β-CD, DS = 6,6) (39,0% em peso/ vol.), bissulfato de clopidogrel e enoxaparina sódica. As quantidades utilizadas são especificadas na tabela abaixo.
Figure img0022
[0250] O seguinte procedimento é utilizado para preparar a formulação. O SBE-β-CD (3,90 g) é adicionado à água estéril (cerca de 7 mL) e dissolvido sob mistura à temperatura ambiente. Para esta solução, o bissulfato de clopidogrel (100 mg) é adicionado e dissolvido na solução sob agitação. Então, a enoxaprina de sódio (10,5 mg) é dissolvida e o pH é ajustado conforme necessário, para o pH de cerca de 5,5 com hidróxido de sódio ou ácido clorídrico. A solução é completada para um volume final de 10,0 mL pela adição de água estéril.
EXEMPLO 26
[0251] Uma amostra de sangue total fresco é coletada de um indivíduo e a agregação plaquetária é medida com o contador de células MICROS de laboratório (ABX Diagnostics) e da plataforma de teste Plateletworks (Helena Laboratories). O contador de células usa princípios de contagem de células de impedância eletrônica tradicional, em que uma contagem de plaquetas referência é realizada em 1 mL de sangue total fresco em um tubo de Plateletworks contendo K3-EDTA como anticoagulante. A amostra é então passada através do contador de células e a contagem de plaquetas é determinada. Este processo é repetido com uma segunda amostra de 1 mL de sangue total fresco em um tubo Plateletworks contendo citrato 20 μmol/L de ADP (adenosina-5’-difosfato, o agonista). Na presença de ADP, as plaquetas se associam e agregam. Uma vez que as plaquetas agregadas ultrapassam os limites para o tamanho das plaquetas, elas já não são contabilizadas como plaquetas individuais. A proporção da contagem de plaquetas entre os agonistas e tubos de referência é calculada como a porcentagem de agregação plaquetária.
EXEMPLO27
[0252] Um teste clínico de escalada de dose, aberto, foi realizado em voluntários adultos saudáveis para determinar os efeitos de inibição da agregação plaquetária e farmacocinética de uma formulação aquosa líquida da presente invenção da seguinte forma. Os dados obtidos neste estudo estão detalhados na Figs. 10 a 14 e discutidos com mais detalhes acima.
OBJETIVOS:
[0253] Para avaliar a segurança e tolerabilidade de doses únicas ascendentes de PM 103 I.V..
[0254] Para determinar a dose-resposta de PM 103 I.V. para a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP.
[0255] Para medir as concentrações plasmáticas do clopidogrel, ácido carboxílico de clopidogrel, e tiol clopidogrel no plasma.
PROJETO
[0256] Um estudo de escalada de dose ascendente, aberto, de seis doses intravenosas previstas únicas de PM103 I.V. (0,1 mg, 1,0 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg e 300 mg de clopidogrel).
TRATAMENTOS:
[0257] Tratamento: PM103 I.V. (bissulfato de clopidogrel), 0,1, 1,0, 10, 30 mg, 100 mg ou 300 mg.
INDIVÍDUOS:
[0258] 72 voluntários saudáveis do sexo masculino ou feminino (12 por coorte) 18 anos de idade e mais velhos estavam matriculados para as seguintes coortes prevista com base na tolerabilidade do indivíduo: Coorte 1: PM103 I.V. 0,1 mg, em dose única Coorte 2: PM103 I.V. 1,0 mg, em dose única Coorte 3: PM 103 I.V. 10 mg, dose única Coorte 4: PM 103 I.V. 100 mg, dose única Coorte 5: PM 103 I.V. 30 mg, dose única Coorte 6: PM103 I.V. 300 mg, dose única.
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:
[0259] Ser homem ou mulher saudável de 18 anos de idade e acima. Mulheres em idade fértil devem utilizar uma forma clinicamente aceitável de controle de natalidade para a duração do processo e deve possuir um teste de gravidez negativo de soro na seleção e no momento do check-in no local de estudo.
[0260] Ter um IMC dentro do intervalo de 18 a 35 kg/m2, inclusive.
[0261] Ser capaz de comunicar efetivamente com o pessoal do estudo.
[0262] Não ter nenhuma doença significativa ou valores laboratoriais anormais conforme determinado pela história clínica, exame físico ou avaliações laboratoriais, realizadas na visita de triagem ou à admissão na clínica.
[0263] Possuir um eletrocardiograma de repouso 12 normal, sem qualquer anormalidade clinicamente significativa da taxa, ritmo ou condução.
[0264] Ser definidos como não-fumantes não ter fumado nos últimos 6 meses antes de serem administrados.
[0265] Ser adequadamente informado sobre a natureza e os riscos do estudo e de dar consentimento informado antes de receber a medicação do estudo. Ter uma contagem normal de plaquetas > 125.000 μm.
PROCEDIMENTOS: PRÉ SELEÇÃO PLAVIX®:
[0266] Indivíduos que satisfazem com êxito os critérios de seleção foram programados para uma seleção da eficácia de dose do clopidogrel. O indivíduo recebeu uma única dose oral de Plavix® (300 mg) e foi monitorado para a segurança e tolerabilidade e teve avaliações da agregação plaquetária realizadas na pré-dose (seleção inicial) e em 2 horas após a administração.
ESTUDO PRINCIPAL:
[0267] Coortes de 1, 2, 3, 4 e 6 incluíam duas fases. Fase 1 consistiu em dois indivíduos. A Fase 2 foi administrada pelo menos 24 horas após a Fase 1 (assumindo que não há preocupações de segurança) e consistiu em dez indivíduos. Os procedimentos do estudo foram os mesmos para ambas as fases. A coorte 5 consistiu em doze indivíduos e todos os indivíduos foram tratados no mesmo dia. Os procedimentos para este estudo foram os seguintes:
[0268] Após um período mínimo de eliminação pós seleção de 14 dias (incluindo a não utilização de aspirina, outras drogas antiinflamatórias não esteroidais ou outras drogas que afetam a função plaquetária) cada indivíduo elegíveis voltou à clínica na noite do dia -1. No dia 1, os indivíduos receberão PM 103 I.V.
[0269] Em cerca de 1 hora antes da administração, uma ligação I.V. foi inserida na região antecubital do braço utilizado para a dosagem (braço # 1). Para 0,1 mg (Coorte 1), 1,0 mg (Coorte 2), 10 mg (Coorte 3) e 30 mg (Coorte 5), no momento = 0, uma seringa contendo PM 103 IV. foi conectada à ligação I.V. e a formulação do estudo foi administrada como uma injeção i.v. de bolus (injeção i.v.). Para a dose de 100 mg (Coorte 4), no momento = 0, um frasco de vidro contendo 103 PM I.V 100 mg em 40 mL foi ligada conectada à ligação I.V. e a droga do estudo foi administrado como uma infusão por 4 minutos (10 mL/ min). Para a dose de 300 mg (Coorte 6), no momento = 0, um frasco de vidro contendo PM103 I.V. 300 mg em 120 mL foi conectado à porta IV e a droga do estudo foi administrada como uma infusão mais de 8 minutos (15 mL/min). Imediatamente após a administração da droga do estudo ser completada, a ligação I.V. foi lavada com 3 mL de NSS e permaneceu no braço até a ligação ser retirada 1 hora após o início da dose. Os indivíduos receberam alta da clínica no dia 2, após da coleta de 24 horas de amostra de sangue. Os indivíduos voltaram na clínica cerca de 36 horas após a dose (no dia 2) para avaliação de eventos adversos.
[0270] A posologia na Coorte 1 (0,1 mg), Coorte 2 (1,0 mg) e Coorte 3 (10 mg) foi separada por pelo menos 7 dias para permitir avaliações de segurança e eficácia antes de prosseguir para a dose seguinte. A Coorte 4 (100 mg) foi administrada pelo menos 14 dias após a Coorte 3. A Coorte 5 (30 mg) foi dosada pelo menos 7 dias após a Coorte 4. A Coorte 6 (300 mg) foi dosada pelo menos 7 dias após a Coorte 5.
FARMACOCINÉTICA:
[0271] As amostras de plasma para a determinação do clopidogrel, ácido carboxílico clopidogrel, e concentrações de tiol clopidogrel foram obtidas a partir do braço # 2 (o braço não utilizados para a dosagem) com início (pré-dose), 1, 5, 10, 20 e 30 minutos e 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após o início da dose.
[0272] As variáveis farmacocinéticas foram calculadas para o clopidogrel, ácido carboxílico clopidogrel, e o tiol clopidogrel utilizando métodos padrão, não-compartimental. Os cálculos foram realizados utilizando WinNonlin (versão 5.0.1). As variáveis padrão eram esperadas para incluir Cmax, Tmax, e AUCT. As variáveis Àz, T1/2 e AUC foram calculadas sempre que pontos suficientes estavam disponíveis na porção terminal da curva de concentração em função do tempo.
FARMACODINÂMICA:
[0273] As amostras de sangue para determinação da inibição da agregação plaquetária induzida por ADP utilizando o método de impedância (vide Dyszkiewicz-Korpanty et al., acima) foram obtidos a partir do braço # 2 (o braço não utilizados para a dosagem) no início (check-in, dia 1), 15 e 30 minutos, e 2, 5 e 24 horas após o início da dose.
ANÁLISE ESTATÍSTICA:
[0274] Todos os resultados farmacocinéticos foram resumidos por grupo de tratamento adequado utilizando a estatística descritiva. A proporcionalidade da dose foi avaliada através de um gráfico médio de AUC, AUCT e Cmax por dose.
[0275] Os resultados da inibição da agregação plaquetária induzida por ADP utilizando o método de impedância foram resumidos por grupo de tratamento e tempo. A porcentagem da inibição plaquetária máxima e a área sob a % da curva de inibição de plaquetas foi calculada para cada indivíduo e resumida por grupo de tratamento.
AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA:
[0276] Todas as variáveis de segurança (eventos adversos, medidas de sinais vitais, resultados de laboratório clínico, eletrocardiograma, variáveis de segurança e outros) foram listadas por indivíduo e domínio. A incidência de todos os eventos adversos (EAs), emergentes do tratamento, efeitos adversos, e os efeitos adversos relacionados ao tratamento foram tabulados pelo termo preferido de MedDRA®, classe de órgão do sistema e grupo de tratamento. Todos os resultados de laboratório, medidas de sinais vitais e outras variáveis de segurança foram resumidos utilizando estatísticas descritivas adequadas. A incidência de tratamento de anomalias laboratoriais emergentes foram resumidas e listadas por testes laboratoriais. Não foram realizados testes de hipóteses.
[0277] Todas as referências citadas no presente são incorporadas como referência.
[0278] O acima é uma descrição detalhada das realizações particulares da presente invenção. Será considerado que, apesar de realizações específicas da presente invenção tenham sido descritas neste documento para fins de ilustração, diversas modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção. Assim, a presente invenção não está limitado, exceto pelas reivindicações anexas. Todas as realizações descritas e reivindicadas no presente podem ser feitas e executadas sem experimentação injustificada, à luz da revelação presente.

Claims (19)

1. COMPOSIÇÃO, caracterizada pelo fato de que compreende clopidogrel ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD); em que a composição possui um pH de 3,5 ou superior, e em que a razão molar do SAE-CD para o clopidogrel é 6:1 a 500:1.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicion almente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente solubilizante, um agente flavorizante, um agente adoçante, um agente indutor de viscosidade, um antioxidante, um agente tampão, um agente acidificante, um agente intensificador da complexação, um auxiliar de liofilização, um eletrólito, um segundo agente terapêutico, um agente alcalinizante, um agente antimicrobiano, um agente antifúngico, ou uma combinação dos mesmos, ou um agente de volume, , um crioprotetor, um modificador de densidade, uma fragrância, glicose, um estabilizante, um plastificante, um modificador da tensão superficial, um modificador da volatilidade, um modificador da viscosidade ou uma combinação dos mesmos.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em: uma droga antiinflamatória não esteroidal, um anticoagulante, um inibidor seletivo do fator Xa, um inibidor direto de trombina, um agente anti-plaquetário, um inibidor de agregação plaquetária, um inibidor de glicoproteína Ilb/ IIIa, um agente anti- formação de células falciformes, um agente hemorreológico, um agente trombolítico, uma enzima trombolítica, e um ativador de plasminogênio tecidual.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente tampão é selecionado a partir do grupo que consiste em: ácido acético, acetato de sódio, ácido adípico, ácido benzóico, benzoato de sódio, ácido cítrico, ácido maleico, fosfato monobásico de sódio, fosfato bifásico de sódio, ácido lático, ácido tartárico, glicina, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato monobásico de sódio, bicarbonato de sódio, tartarato de sódio e citrato de sódio anidro e diidrato.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que possui um pH de 5,5 ou superior, e a razão molar de SAE-CD para o clopidogrel é de pelo menos 6,5:1.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que possui um pH entre 4 e 8.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que possui um pH entre 4 e 6.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é adaptada para a administração oral ou parenteral como uma formulação líquida.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a razão molar de SAE-CD para o clopidogrel é 6:1 a 8:1.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em: aspirina, varfarina, heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, um pentassacarídeo sintético, hirudina, argatroban, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, tirofiban, eptifibatido, abciximab, melagatran, dissulfatohirudina, ativador de plasminogênio tecidual, um ativador do plasminogênio tecidual modificado, anistreplase, uroquinase, cilostazol, dipiridamol e estreptoquinase.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o SAE-CD é um composto ou mistura de compostos de Fórmula 1:
Figure img0023
em que: - n é 4, 5 ou 6; - R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R9 são cada um, independentemente, -O- ou um grupo -O-(alquileno C2-C6)-SO3-, em que um ou mais dos grupos R1 a R9 é um grupo O-(alquileno C2-C6)-SO3-; e - S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são cada um, independentemente, um cátion farmaceuticamente aceitável.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula 1 possui um grau de substituição de 4 a 7.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que SAE-CD é um composto ou uma mistura de compostos de fórmula SAEx-R-CD, em que SAE é selecionado a partir do grupo que consiste em: sulfometil éter, sulfoetil éter, sulfopropil éter, sulfobutil éter, sulfopentil éter e sulfohexil éter; x é 1 a 18 quando R é α, x é 1 a 21 quando R é β, ou x é 1 a 24 quanto R é Y.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o SAE é sulfobutil éter.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o SAE-CD é SBEx-β-CD, em que x é de 6,0 a 7,1.
17. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que é para tratar uma doença, distúrbio ou condiçãoselecionado a partir do grupo que consiste em: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, morte vascular em pacientes com doença arterial periférica estabelecida (PAD), eventos isquêmicos secundários, síndrome coronariana aguda (angina instável/ IM sem onda Q), ataque isquêmico transitório, doença cerebrovascular, doença cardiovascular, angina pectoris, trombose venosa profunda (DVT), embolia pulmonar (PE), crise da célula falciforme e arritmia cardíaca.
18. MÉTODO PARA A ESTABILIZAÇÃO DO (S)- CLOPIDOGREL contra a inversão quiral em (R)-clopidogrel, caracterizado pelo fato de que o método compreende incluir a sulfoalquil éter ciclodextrina em uma composição que compreende uma forma opticamente pura ou enantiomericamente enriquecida de (S)-clopidogrel.
19. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença, distúrbio ou condição selecionado a partir do grupo que consiste em: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, morte vascular em pacientes com doença arterial periférica estabelecida (PAD), eventos isquêmicos secundários, síndrome coronariana aguda (angina instável/ IM sem onda Q), ataque isquêmico transitório, doença cerebrovascular, doença cardiovascular, angina pectoris, trombose venosa profunda (DVT), embolia pulmonar (PE), crise da célula falciforme e arritmia cardíaca.
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