SI21748A - Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze - Google Patents
Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze Download PDFInfo
- Publication number
- SI21748A SI21748A SI200400092A SI200400092A SI21748A SI 21748 A SI21748 A SI 21748A SI 200400092 A SI200400092 A SI 200400092A SI 200400092 A SI200400092 A SI 200400092A SI 21748 A SI21748 A SI 21748A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- clopidogrel
- addition salts
- cyclodextrin
- beta
- inclusion complexes
- Prior art date
Links
- 0 C*C(C(*)C([*+])C(C(C(C)N=O)[O+])N=O)ON*CCCC*CCCC*CC(CC*CCCC*)O Chemical compound C*C(C(*)C([*+])C(C(C(C)N=O)[O+])N=O)ON*CCCC*CCCC*CC(CC*CCCC*)O 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predloženi izum obravnava inkluzijske komplekse klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli s polimernimi spojinami, prednostno z beta, gama in eta ciklodekstrini ter njihovimi metiliranimi in hidroksialkiliranimi derivati, postopek za njihovo pripravo in njihovo uporabo za zdravljenje ateroskleroze in tromboze.
Description
Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze.
Področje tehnike, v katero spada izum
Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nove inkluzijske komplekse klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, prednostno klopidogrel hidrocensulfata in hidroklorida s polimernimi spojinami, prednostno s ciklodekstrini.
Tehnični problem
Klopidogrel hidrogensulfat je čista optično aktivna (+) oblika klopidogrela, ki ima en asimetrični C atom, zato je spojina kemijsko zelo občutljiva, v protičnih topilih lahko pride do izomerizacije in nastanka manj aktivne spojine. Poleg tega je esterska vez občutljiva tudi na hidrolizo.
Spojina lahko nastopa v več različnih polimorfnih kristalnih oblikah, ki se med seboj razlikujejo po njihovi stabilnosti, fizikalnih lastnostih, po značilnih spektrih in topnosti. Najbolj običajna adicijska sol klopidogrela je hidrogensulfat, znan je pa tudi hidroklorid.
Raztapljanje klopidogrel hidrogensulfata je kljub relativno visoki topnosti v vodi (> 20 g/100 ml vode) problematično: v nevtralnem ali celo v rahlo kislem mediju (pH 5) je raztapljanje zelo neenakomerno. Običajno se snov hidrofobno prilepi na stene oz. na okolico in se en del nikakor ne raztopi v vodi, tudi pri podaljšanem mešanju ne. Pri kontaktu z navadno, trdo vodo, ki vsebuje kalcij, takoj pride do pomotnitve raztopine, ko se iz klopidogrel hidrogensulfata tvorita kalcijev sulfat (netopen) in klopidogrel baza (netopna). Ta pojav lahko privede do netočnosti pri doziranju spojine v farmacevtskem pripravku.
Iz teh razlogov bi bilo smiselno molekulo klopidogrela vključiti v novo kompleksno obliko, ki bi zagotavljala lepše raztapljanje , večjo stabilnost in bolj točno doziranje.
Stanje tehnike
Klopidogrel je generični naziv za metil-(+)(S)-a-(2-klorofenil)-6,7-dihidrotieno [3,2c] piridin -5(4H)-acetat s formulo:
Terapevtski preparati običajno vsebujejo to učinkovino v obliki hidrogensulfata, navadno vsebuje tableta 98 mg klopidogrel hidrogensulfata, kar odgovarja 75 mg klopidogrel baze.
Klopidogrel hidrogensulfat je antitrombotična učinkovina, ki močno izboljšuje stanje ateroskleroze ter preprečuje miokardne infarkte oziroma srčne napade. Zadnje študije so pokazale, da je klopidogrel pri preprečevanju krvnih strdkov bolj učinkcvit kot aspirin, predvsem pa blažji za gastrointestinalni trakt. Od aspirina je bolj učinkovit tudi pri nižjih odmerkih zdravila.
Klopidogrel je bil prvič opisan in zaščiten v EP 99.802, US 4,529.596 (1984 - firma Sanofi).
Priprava (+) oblike klopidogrel hidrogensulfata je bila opisana v evropskem patentu EP 281.459; US 4,847.265 (1988, firma Sanofi). Ta patent ščiti tudi klopidogrel hidrogensulfat v polimorfni obliki 1. Odkrili so namreč, da lahko obstaja ta sol v različnih polimorfnih kristalnih oblikah, ki se med seboj razlikujejo po stabilnosti, fizikalnih lastnostih, spektrih in seveda v postopku njihove priprave.
Tako opisujeta ameriška patenta US 6,504.030 B1 in US 6,429.210B1 polimorfno obliko 2.
Iz PCT patenta WO 03/051362A2 (firma TEVA, 2003) so znane polimorfne oblike od 1 do 6 in amorfna oblika.
Priprava različnih polimorfnih kristalnih oblik klopidogrel hidrogensulfata od 1 do 6 in amorfne oblike je navedena tudi v ameriški patentni prijavi US 2003/0114479A1.
V PCT prijavi WO 03/066637A1 firma Egis (Madžarska) ščiti novo adicijsko sol klopidogrel hidroklorid v kristalnih oblikah 1 in 2 ter proces za njihovo pripravo.
Iz patenta Sl 9300199A je znana izboljšava topnosti 1,4-dihidropiridinov z uporabo ciklodekstrinskih kompleksov.
V patentu Sl 8810082A8 je naveden postopek za pripravo inkluzijskega kompleksa nikardipina z beta-ciklodekstrinom, ki je povečal topnost aktivne učinkovine.
Literaturni vir J. Szeitli, Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, Akademiai Kiado, Budapest 1982 obravnava inkluzijske komplekse številnih učinkovin z raznimi ciklodekstrini.
Znano je tudi, da tvorijo ciklodekstrini inkluzijske komplekse z drugimi molekulami primerne velikosti in polarnosti (J.Pharm. Sci.,64 , 1585, 1975). Ciklodekstrini so ciklične spojine, sestavljene iz 6 - 8 glukopiranozidnih enot. Zanje je poleg cilindrične strukture značilna tudi posebna razporeditev hidroksilnih enot na zunanji strani molekule, ki je zato hidrofilna, medtem, ko je notranjost lipofilna. Zato se manj polarne molekule učinkovin (gostujoče molekule) rade vežejo v notranjost ciklodekstrinskega cilindra. Biti pa morajo primernih dimenzij. Tako so te gostujoče molekule znatno bolje zaščitene pred zunanjimi vplivi.
Opis rešitve tehničnega problema
Predmet predloženega izuma so novi inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli s ciklodekstrini oz. drugimi polimernimi snovmi. Novi inkluzijski kompleksi imajo odlično, skoraj neomejeno topnost v vodi, ne prihaja do nobenega delnega raztapljanja in lepljenja snovi na stene kot pri klopidogrel hidrogensulfatu. Ti kompleksi se v vodi raztopijo v trenutku in 100%-no in ni nobenih porazdelitvenih problemov.
Izmed palete različnih ciklodekstrinov lahko uporabimo α, β, γ in η ciklodekstrine, predvsem pa njihove metilirane in hidroksi-alkilirane derivate, ki so po topnosti še celo znatno boljši.
Namesto ciklodekstrinov lahko uporabimo tudi druge polimerne spojine, ki so znane za pripravo farmacevtskih oblik. Tako na primer različne polivinilpirolidone z molekulskimi masami med 10.000 in 40.000. Tudi na ta način se klopidogrel in njegove adicijske soli lepo vključijo v polimerno strukturo.
Postopek za pripravo inkluzijskih kompleksov izvedemo tako, da v prvi stopnji pripravimo vodno ali vodno/alkoholno raztopino ciklodekstrina ali druge polimerne snovi, na primer polivinilpirolidona, nato pa dodamo preračunano količino klopidogrel baze in ekvivalentne količine ustrezne kisline za tvorbo aniona. Raztopino mešamo določen čas, od ene do treh ur, da se molekule v konpleksu uredijo, nato pa jo osušimo na primeren način. Za sušenje lahko uporabimo katerokoli metodo za odstranjevanje topila iz raztopine, ki ne poškoduje stvorjenega kompleksa. Prednostno uporabljamo liofilizacijo ali sušenje z razprševanjem v toku vročega zraka. Lahko pa tudi topilo odparimo pri nekoliko povišani temperaturi v vakuumu.
Druga možnost je, da pripravimo inkluzijski kompleks s klopidogrelom v enem topilu, nato pa ga oborimo z drugim topilom, v katerem je netopen.
Postopek priprave inkluzijskih kompleksov klopidogrela oz. njegovih adicijskih soli je podoben za vse primere kjer uporabljamo ciklodekstrine, njihove metilirane in hidroksialkilirane derivate ali različne polivinilpirolidone. Uporabljamo različna razmerja med komponentama, prednostno vzamemo od 10 do 50% klopidogrela ali adicijske soli na težo kompleksa.
Vsebnost klopidogrela v inkluzijskih kompleksih dokazujemo s HPLC analizo pri enakih pogojih kot veljajo za določanje prostega klopidogrel hidrogensulfata. Pogoji so navedeni v izvedbenem primeru 6. Primer določitve je prikazan na sliki Fig.1. Kromatogram A se nanaša na prosti klopidogrel hidrogensulfat, kromatogram B pa na njegov inkluzijski kompleks z vsebnostjo 25% aktivne snovi v (2-hidroksipropil)β-ciklodekstrinu.
NMR spekter na sliki Fig. 2 (posnet pri 300 MHz v D2O) je spekter čistega klopidogrel hidrogensulfata in kaže značilne signale pri 3,8 ppm (singlet, s), 5,85 ppm (s), 6,7 ppm (dublet, d) in 7,3 - 7,7 (multiplet, m). Signal pri 4,8 ppm je nastal pri protonski izmenjavi z D2O.
NMR .spekter gostiteljske spojine - (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrina na sliki Fig. 3. kaže značilne signale pri 1,13 ppm (d), od 3,4 - 4,1 ppm (več multipletov), 5,1 ppm (širok s) in 5,25 ppm (širok s).
NMR spekter inkluzijskega kompleksa klopidogrel hidrogensulfata v (2hidroksipropil-beta-ciklodekstrinu na sliki Fig. 4. dokazuje prisotnost obeh komponent v polimerni strukturi.
IR spektri v prilogi na slikah Fig. 5, 6, 7 in 8 so posneti v KBr tableti.
Spekter na sliki Fig. 5. predstavlja čisti kristalni klopidogrel hidrogensulfat z zelo značilnim signalom pri 1752 cm'1.
IR spekter na sliki Fig. 6. predstavlja mehansko mešanico klopidogrel hidrogensulfata (vsebnost 27%) in (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrina. Vidni so absorbcijski trakovi obeh komponent zmesi, tudi značilen trak pri 1752 cm1.
IR spekter na sliki Fig. 7. predstavlja inkluzijski kompleks klopidogrel hidrogensulfata z vsebnostjo 27% v (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrinu. Viden je absorbcijski trak pri 1752 cm1, vendar znatno manj izrazit kot pri mehanski mešanici obeh komponent, kar kaže na to, da je molekula klopidogrel hidrogensulfata imobilizirana v notranjosti polimerne strukture in zasenčena. Različni so tudi nekateri drugi absorbcijski trakovi.
IR spekter na sliki Fig. 8. predstavlja čisti (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrin.
Pri določanju tališča smo ugotovili, da se območja taljenja inkluzijskih kompleksov razlikujejo od vrednosti za kristalni klopidogrel hidrogensulfat in sam (2hidroksipropil)-beta-ciklodekstrin oziroma enako za ostale ciklodekstrine. Ugotovili smo predvsem, da nimamo opravka z enostavno mehansko zmesjo komponent. Tališča smo določali s Koflerjevim mikroskopom in niso korigirana.
Klopidogrel hidrogensulfat .........................................................184 - 188°C
Mehanska zmes obeh komponent.......................... deloma pri 182-187° C v celoti pri 205-210°C (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrin................................................ > 290°C
Inkluzijski kompleks (27%) v (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrinu . 190 - 200° C
Pri inkluzijskih kompleksih ne opazimo tališča v območju značilnem za prosti kristalni klopidogrel hidrogensulfat, pač pa je tališče običajno višje in manj ostro, vsekakor pa nižje kot pri osnovnem ciklodekstrinu iz katerega smo izhajali.
Pri nekaterih načinih priprave, na primer z odparevanjem topila ali obarjanjem je tališče kompleksa lahko tudi nižje od tališč obeh posameznih komponent.
Termično dogajanje pri segrevanju inkluzijskih kompleksov prikazujejo tudi DSC termogrami, ki so bili posneti na instrumentu SDT 2960, TA Instruments Inc.
Termogram na sliki Fig.9. je značilen za prosti, kristalni klopidogrel hidrogensulfat, kjer je glavna sprememba pri temperaturi taljenja snovi, to je pri 184°C.
Termogram na sliki Fig. 10. označuje mehansko zmes obeh komponent inkluzijskega kompleksa (vsebnost učinkovine 27%), kjer je vidno tališče klopidogrel hidrogensulfata pri 182°C.
Termogram na sliki Fig. 11. je značilen za inkluzijski kompleks z 27% klopidogrel hidrogensulfata v (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrinu, kjer tališča učinkovine več ne vidimo.
Prav tako v termogramu na sliki Fig. 12. za inkluzijski kompleks z 27% klopidogrel hidrogensulfata v metil-beta-ciklodekstrinu ne vidimo toplotnih sprememb, ki spremljajo taljenje klopidogrel hidrogensulfata v območju 182-184°C.
Iz obravnavanih IR spektrov in termogramov lahko zaključimo, da je v teh kompleksih klopidogrel v drugačni kemijski povezavi.
Rentgenski praškovni difraktogrami so bili posneti na difraktometru Siemens D 5000 z refleksijsko tehniko pri naslednjih pogojih: CuKa sevanje, območje 2° - 37°, korak 0,04°, integracijski čas 1 sek.
Difraktogram na sliki Fig. 13 za klopidogrel hidrogensulfat kaže na izrazito kristalno strukturo. V difraktogramu na sliki Fig. 14 za mehansko zmes klopidogrel hidrogensulfata in (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrina so še vedno vidni refleksi značil ni za kristalni klopidogrel hidrogensulfat.
Pač pa difraktogram na sliki Fig. 15 od inkluzijskega kompleksa z 27% klopidogrel hidrogensulfata v matrici iz (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrina in ravno tako difraktogram na sliki Fig. 16 od inkluzijskega kompleksa z 25% klopidogrel hidrogensulfata v metil-p-ciklodekstrinu ne kažeta kristalne strukture. Inkluzijski kompleksi so torej amorfne spojine, kar je z ozirom na način njihove priprave tudi pričakovano.
Navedene spektralne in termične raziskave potrjujejo, da so inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli s ciklodekstrini nove kompleksne spojine in nikakor niso zgolj mehanska zmes komponent.
Izum se nanaša tudi na farmacevtske pripravke z antitrombotičnim in antisklerotičnim delovanjem, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino inkluzijskega kompleksa, skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in drugimi pomožnimi snovmi.
Primerne oblike farmacevtskih pripravkov so trdne dozirne oblike, kot na primer tablete s takojšnjim ali upočasnjenim sproščanjem zdravilne učinkovine, šumeče tablete ali disperzijske tablete ali kapsule.
Te pripravke pripravimo po znanih metodah, kot so mešanje, raztapljanje, granulacija, sušenje in tabletiranje. Tako lahko na primer inkluzijski kompleks z 27% ali 50% učinkovine direktno brez drugih dodatkov polnimo v kapsule ustrezne velikosti. Pri tem doziramo v kapsule po 363 mg oz. 196 mg kompleksa, da dobimo dozo 98 mg učinkovine.
Izum pojasnjujejo, vendar v ničemer ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:
Primer 1.
1600 mg metil-beta-ciklodekstrina raztopimo v 20 ml vode. Nato v to raztopino med mešanjem dodamo posebej pripravljeno raztopino 306,6 mg klopidogrel baze v 2 ml izopropil alkohola, 2 ml vode in 93,4 mg žveplove (VI.) kisline. Raztopino nato mešamo še 3 ure pri sobni temperaturi. Nato jo bistro filtriramo, zamrznemo in liofiliziramo. Dobimo 2110 mg inkluzijskega kompleksa, ki vsebuje 19% klopidogrel hidrogensulfata.
Primer 2.
1600 mg beta-ciklodekstrina raztopimo v 30 ml vode in 8 ml izopropanola pri 50° C in dodamo posebej pripravljeno raztopino 400 mg klopidogrel hidrogensulfata v 10 ml vode in 10 ml izopropanola. Mešamo 1 uro pri 50° C, sterilno filtriramo, zamrznemo in liofiliziramo. Dobimo 1920 mg inkluzijskega kompleksa, ki vsebuje 20% klopidogrel hidrogensulfata.
Primer 3.
g (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrina raztopimo v 300 ml vode. Med mešanjem dodamo posebej pripravljeno raztopino 9,2 g klopidogrel baze in 2,4 ml klorvodikove kisline (37%) v 30 ml vode in 30 ml izopropanola. Mešamo 3 ure pri sobni temperaturi. Raztopino bistro filtriramo, zamrznemo in liofiliziramo. Dobimo
46,8 g inkluzijskega kompleksa, ki vsebuje 25.6% klopidogrel hidroklorida. Spojina je zelo lahko topna v vodi.
Primer 4.
g (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrina raztopimo v 150 ml vode in med mešanjem počasi dodamo posebej pripravljeno raztopino 6 g klopidogrel hidrogensulfata v 20 ml vode in 10 ml izopropanola. Mešamo 2,5 ure pri sobni temperaturi. Filtriramo skozi fin filter, nato pa osušimo na razpršilnem sušilniku v protitoku vročega zraka s temperaturo 120° C. Dobimo amorfen kompleks, 22 g, ki vsebuje 27,2% klopidogrel hidrogensulfata.
Primer 5.
g polivinilpirolidona K-30 z molsko maso 40.000 raztopimo v 120 ml vode. Med mešanjem dodamo posebej pripravljeno raztopino 3,83 g klopidogrel baze v 20 ml izopropanola in 10 ml vode ter 1,17 g žveplove (VI.) kisline. Mešamo 2 uri pri sobni temperaturi in nato topilo odparimo v vakuumu. Dobimo 15 g inkluzijskega kompleksa, ki vsebuje 33,3% klopidogrel hidrogensulfata.
Primer 6.
1.11 g klopidogrel baze raztopimo v 20 ml etanola, med mešanjem dodamo 0,71 g 50%-ne žveplove (VI.) kisline, nato pa še 2,19 g metil-beta-ciklodekstrina.
Mešamo 1 uro pri 50°C in nato odparimo topilo v vakuumu pri 50°C. Snov nato dosušimo v visokem vakuumu. Dobimo 3,71 g (100%) amorfne bele snovi, ki vsebuje 40% klopidogrel hidrogensulfata in se tali pri 162 - 165°C.
Primer 7.
Posebej pripravljeno raztopino 1 g klopidogrel hidrogensulfata v 18 ml metanola segrejemo na 50°C in med mešanjem dodamo 1,5 g (2-hidroksipropil)-beta-ciklodekstrina. Mešamo še 1 uro pri tej temperaturi.
To raztopino nato med intenzivnim mešanjem počasi vlijemo v 200 ml metil-t-butiletra. Izločeno belo snov filtriramo in izperemo s 50 ml metil-t-butiletra. Po sušenju v vakuumu dobimo 2,51 g (100%) amorfne bele snovi, ki vsebuje 40% klopidogrel hidrogensulfata. Tali se pri 166 - 171°C.
Primer 8.
Testiranje stabilnosti raztopine inkluzijskega kompleksa
Raztopino inkluzijskega kompleksa klopidogrel hidrogensulfata (25%) v (2-hidroksipropil)-beta ciklodekstrinu v koncentraciji 40 mg kompleksa/ 40 ml vode smo inkubirali pri 50±3° C in 85% relat. zračne vlage.
Primerjalna raztopina je vsebovala 10 mg klopidogrel hidrogensulfata / 40 ml vode.
Vsebnost učinkovine smo zasledovali s HPLC kromatografijo v naslednjih pogojih:
kolona:
mobilna faza A: mobilna faza B: sestava pufra:
gradient:
pretok:
detekcija:
Orpegen HDSil 18-5S-100, (RP-18), 150 x 4,6 mm,
15% acetonitril / 85% pufer pH 2.0,
70% acetonitril / 30% pufer pH 2.0,
0.92 g natrij, heptansulfonat + 1 ml trietilamina /1000 ml vode, pH 2.0 nastavimo s 85% perklorno kislino, od 100% mob. faze A na 50% A v 20 min., ml/min.,
UV pri 220 nm.
Rezultat testiranja (pospešene) stabilnosti, prikazan v padanju koncentracije učinkovine v času inkubiranja:
| Spojina 1 / čas inkubacije (ure)-» | 0 | 1 | 6 | 20 | 34 | 45 | 90 |
| klopidogrel hidrogensulfat | 99,8 | 99,1 | 99,4 | 99,0 | 98,9 | 97,8 | 96,8 |
| inkluz. kompleks (25%) | 99,9 | 99,9 | 99,9 | 99,5 | 98,7 | 98,4 | 98,0 |
Raztopine inkluzijskih kompleksov v vodi so v času inkubiranja celo nekoliko bolj stabilne kot raztopine klopidogrel hidrogensulfata enake koncentracije.
Claims (12)
- Patentni zahtevki1. Inkluzijski kompleksi klopidogrela s formulo:in njegovih kislinskih adicijskih soli s polimernimi spojinami, prednostno s ciklodekstrini.
- 2. Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih adicijskih soli z beta-ciklodekstrinom.
- 3. Ink-uzijski kompleksi klopidogrela in njegovih adicijskih soli z metil-beta-ciklodekstrinom.
- 4. Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih adicijskih soli z (2-hidroksipropil)beta-ciklodekstrinom.
- 5. Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih adicijskih soli z gama-ciklodekstrinom.
- 6. Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih adicijskih soli z eta-ciklodekstrinom.
- 7. Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih adicijskih soli z polivinilpirolidonom.
- 8. Postopek za pripravo inkluzijskih kompleksov klopidogrela in njegovih adicijskih soli po zahtevkih od 1 do 7, označen s tem, da klopidogrel ali njegove adicijske soli v vodni ali vodno/alkoholni raztopini zme samo z raztopino ciklodekstrina ali polivinilpirolidona v utežnem razmerju od 15 50% klopidogrela glede na celotno maso kompleksa, mešamo od 1 do 4 ure pri sobni ali povišani temperaturi do 60°C, filtriramo in osušimo.
- 9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da sušenje izvedemo z liofilizacijo ali z razpršenjem raztopine v toku vročega zraka pri temperaturi od 100 do 150°C, ali na drug način z odstranjenjem topila, prednostno v vakuumu.
- 10. Postopek po zahtevkih 8 in 9 , označen s tem, da sušenje kompleksa izvedemo z odparjenjem topila v vakuumu pri povišani temperaturi do 60°C.
- 11. Postopek po zahtevkih 8 in 9, označen s tem, da kompleks pridobimo v trdni obliki z obarjanjem raztopine kompleksa v enem topilu tako, da dodamo drugo topilo v katerem je netopen.
- 12. Farmacevtski pripravki z antitrombotičnim in antiskleroznim delovanjem označeni s tem, da vsebujejo terapevtsko učinkovito količino inkluzijskega kompleksa klopidogrela ali njegovih adicijskih soli z beta-ciklodekstrinom, metil-beta-ciklo14 dekstrinom, hidroksialkil-beta-ciklodekstrini, gama-ciklodekstrinom, eta-ciklodekstrinom ali polivinilpirolidonom, skupaj s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in drugimi pomožnimi snovmi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200400092A SI21748A (sl) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200400092A SI21748A (sl) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21748A true SI21748A (sl) | 2005-10-31 |
Family
ID=35265797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200400092A SI21748A (sl) | 2004-03-26 | 2004-03-26 | Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI21748A (sl) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008072836A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Inclusion complex comprising clopidogrel |
| WO2008072939A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Inclusion complex containing clopidogrel with improved storage stability |
| WO2008134600A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| US8835407B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-09-16 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| AU2015255164B2 (en) * | 2007-04-27 | 2017-06-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
-
2004
- 2004-03-26 SI SI200400092A patent/SI21748A/sl not_active IP Right Cessation
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008072836A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Inclusion complex comprising clopidogrel |
| WO2008072939A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Inclusion complex containing clopidogrel with improved storage stability |
| US8853236B2 (en) | 2007-04-27 | 2014-10-07 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| US10034947B2 (en) | 2007-04-27 | 2018-07-31 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| CN101686681A (zh) * | 2007-04-27 | 2010-03-31 | 锡德克斯药物公司 | 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法 |
| EP2152078A4 (en) * | 2007-04-27 | 2011-06-15 | Cydex Pharmaceuticals Inc | PREPARATIONS CONTAINING CLOPIDOGREL AND SULFOALKYL-ETHER CYCLODEXTRIN AND METHODS OF USE |
| US8343995B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-01-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| EP3766493A1 (en) | 2007-04-27 | 2021-01-20 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving the stability of clopidogrel using sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| WO2008134600A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| CN101686681B (zh) * | 2007-04-27 | 2015-04-01 | 锡德克斯药物公司 | 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法 |
| CN104800210A (zh) * | 2007-04-27 | 2015-07-29 | 锡德克斯药物公司 | 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法 |
| US9125945B2 (en) | 2007-04-27 | 2015-09-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| US10512697B2 (en) | 2007-04-27 | 2019-12-24 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| US9623045B2 (en) | 2007-04-27 | 2017-04-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| AU2015255164B2 (en) * | 2007-04-27 | 2017-06-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| EP2152078A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-02-17 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| US10111863B2 (en) | 2009-05-13 | 2018-10-30 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| US9399067B2 (en) | 2009-05-13 | 2016-07-26 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| US8835407B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-09-16 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10328153B2 (en) | Rifaximin complexes | |
| EP2244712B1 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| AP796A (en) | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts. | |
| US9452157B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation methods and use thereof | |
| JP6370377B2 (ja) | 非晶質形態のダサチニブの塩 | |
| PL195280B1 (pl) | Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy | |
| Guedes et al. | Solid dispersions of imidazolidinedione by PEG and PVP polymers with potential antischistosomal activities | |
| WO2016161995A1 (en) | Solid forms of amorphous dapagliflozin | |
| CA2204451C (en) | Method of selecting a salt for making an inclusion complex | |
| ES2672472T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende ivabradina amorfa | |
| Vemuri et al. | Posaconazole-amino acid cocrystals for improving solubility and oral bioavailability while maintaining antifungal activity and low In vivo toxicity | |
| WO2007082471A1 (en) | Anti-infective compound, preparation method thereof and use thereof | |
| SI9300199A (sl) | Inkluzijski kompleksi opticno aktivnih in racemnih 1,4-dihidropiridinov z metil-beta-ciklodekstrinom ali drugimi derivati ciklodekstrina, postopek za pripravo opticno aktivnih dihidropiridinov in njihovih inkluzijskih kompleksov, farmacevtski sestavki, ki vsebujejo te komplekse, in uporaba teh kompleksov | |
| SI21748A (sl) | Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze | |
| WO2018215002A1 (en) | Amorphous forms of obeticholic acid | |
| WO2007074996A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing s-omeprazole and a method of manufacturing the same | |
| US6984632B1 (en) | Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives | |
| KR102097250B1 (ko) | 신규한 이프라글리플로진의 결정형, 이의 제조방법 또는 용도 | |
| SI21703A (en) | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia | |
| Chavan et al. | Solid state characterization of multicomponent inclusion complex of domperidone with β-cyclodextrin, polyvinyl pyrrolidone and citric acid | |
| US20230346956A1 (en) | Complex of 7-deacetylforskolin and pvp | |
| Khandekar et al. | Solubility and dissolution rate enhancement of olmesartan medoxomil by solid dispersion and development of orally disintegrating tablets | |
| WO2016097025A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide | |
| JP2005503454A (ja) | 新規な方法 | |
| ITMI991459A1 (it) | Complessi di sali di paroxetina con ciclodestrine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20041120 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20071126 |