BR112012011298B1

BR112012011298B1 - Uso de cangrelor e/ou bivalirudina na preparação de medicamentos e combinação de medicamentos

Info

Publication number: BR112012011298B1
Application number: BR112012011298-8A
Authority: BR
Inventors: Clive Arthur Arculus-Meanwell; Simona Skerjanec
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date: 2009-11-11
Filing date: 2010-11-10
Publication date: 2021-12-14
Also published as: US20190167796A1; CA2778880C; WO2011060066A2; DK2498731T3; CA2778880A1; US9925265B2; HRP20200445T1; EA201270617A2; US20110112030A1; ES2773040T3; AU2010319612B2; EP2498731A2; US11147879B2; EP2498731B1; BR112012011298A2; PL2498731T3; US20220008540A1; AU2010319612A1; PT2498731T; EA028885B1

Abstract

métodos de tratar ou prevenir trombose de stent. a presente invenção refere-se aos métodos de tratamento ou prevenção de trombose de stent usando composições farmacêuticas compreendendo cangrelor e, opcionalmente, bivalirudina; métodos de reduzir a mortalidade em um indivíduo sofrendo implante de stent usando composições farmacêuticas compreendendo cangrelor e, opcionalmente, biravalirudima; medicamentos compreendendo cangrelor e, opcionalmente, bivalirudina úteis para o tratamento ou prevenção de trombpse de stent, ou úteis para reduzir a mortalidade em um indivíduo sofrendo implante de stent; composições farmacêuticas compreendendo cangrelor e bivalirudina; e métodos de preparação de um medicamento compreendendo cangrelor e, opcionalmente, bivalirudina úteis para o tratamento ou prevenção de trombose de stent, ou úteis para reduzir a mortalidade em um indivíduo sofrendo implante de stent.

Description

Antecedentes da Invenção

[0001] Trombose de stent é uma complicação médica grave associada com a implantação de stent para o sistema vascular, tal como na artéria coronária. A presença de ambos os stents convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES) pode induzir a adesão de plaquetas, ativação e formação de trombo sobre ou perto do stent. Windecker S. et al., Circulation 116:1952-65 (2007); Maisel W.H., N Engl J Med 356:981-4 (2007). Trombose de stent pode ocorrer durante a implantação de um stent em um paciente, como durante a intervenção de coronária percutânea (PCI). Popma J.J. et al., Chest 126:576 S-99S (2004). A formação do trombo também pode se desenvolver ao longo do tempo, com trombose de stent aguda (< 24 horas após a implantação), subaguda (> 24 horas e < 30 dias após a implantação), tardia (> 30 dias e < 12 meses após a implantação) ou muito tardia (> 12 meses pós-implantação) compreendendo complicações adicionais associadas com a presença de um stent no interior da vasculatura. Dado o risco de formação de trombos, a terapia antitrombótica tem sido um complemento importante para a PCI desde o seu início. Grüntzig A.R. et al., N Engl J Med 301:61-8 (1979).

[0002] Tratamentos antiplaquetários recomendados incluem o clopi- dogrel, um bloqueador de receptor de difosfato de adenosina (ADP) de plaquetas de tienopiridina, que é administrado durante e após PCI. King S.B. 3rd. et al., Circulation 117:261-95 (2008); Silber S. et al., Eur. Heart J 26:804-47 (2005). O momento ideal, a dose de ataque, e a duração da terapia com clopidogrel não foram definitivamente estabelecidos por ensaios clínicos randomizados, mas as diretrizes atuais recomendam uma carga de 300-600 mg de clopidogrel (de preferência antes do procedimento), seguido por 75 mg diariamente.

[0003] Tratamentos antiplaquetas, como tratamento de clopidogrel, não são sem um risco de complicações. Vários estudos já demonstraram que os efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos de clopi- dogrel são altamente variáveis (Gurbel P.A. et al., J Am Coll Cardiol 45:1392-6 (2005); Collet J.P. et al., Lancet 373:309-17 (2009 )) e podem ser influenciados por polimorfismos genéticos. Mega J.L. et al., N Engl J Med 360:354-62 (2009). Essas interações biológicas se traduzem em respostas diferenciadas farmacodinâmicas e terapêuticas, levando à noção de clopidogrel "não-respondedores". Gurbel P.A. et al., Nature Clin Pract Cardiovasc Med 3:387-95 (2006). O clopidogrel também tem um início de ação atrasado, mesmo quando administrado com uma dose de ataque. Meadows T.A. et al., Circ Res 100:1261-75 (2007). Além disso, muitos médicos se abstem de administrar clopidogrel antes da definição angiográfica da anatomia coronária, uma vez que este inibidor irreversível de plaquetas tem sido associado com um risco aumentado de sangramento perioperatório se a cirurgia de desvio da artéria coronária é exigida ao invés de revascularização percutânea. Bloqueadores de ADP orais mais potentes foram testados e descobertos que reduzem eventos isquêmicos ainda mais, mas com aumento das taxas de sangramento. Wiviott S.D. et al., N Engl J Med 357:2001-15 (2007); Bhatt D.L., N Engl J Med 357:2078-81 (2007); Bhatt D.L., N Engl J Med 361:940-2 (2009); Wallentin L. et al., N Engl J Med 361:1045-57 (2009); Schomig A. et al., N Engl J Med 361:1108-11 (2009).

[0004] Desta maneira, mesmo na era contemporânea, o sério problema de trombose de stent não foi eliminado. Stone G.W. et al., N Engl J Med 360:1946-59 (2009); Bavry A.A. et al., Lancet 371:2134-33 (2008). Por conseguinte, há uma necessidade permanente de potentes agentes antitrombóticos, com início de ação e diminuição de ação rápidos, que proveem uma combinação desejável de eficácia em tratar ou prevenir trombose de stent e uma ausência de um risco excessivo de sangramento.

Sumário da Invenção

[0005] Como mostrado aqui, a presente invenção demonstra que as excelentes propriedades de cangrelor podem ser utilizadas no tratamento e / ou prevenção de trombose de stent. As propriedades de cangrelor podem também ser utilizadas no tratamento e/ou prevenção de infarto do miocárdio.

[0006] Em uma primeira modalidade, a presente invenção é dirigida a um método de tratamento ou prevenção de trombose de stent em um indivíduo com necessidade dos mesmos, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor, assim, tratando ou prevenindo a trombose de stent no indivíduo.

[0007] A pessoa versada na técnica compreenderá que algumas combinações de terapia podem ser benéficas devido aos efeitos aditivos ou sinérgicos dos compostos na terapia de combinação. Portanto, uma segunda modalidade da invenção é dirigida ao uso de cangrelor e bivalirudina no tratamento ou prevenção de trombose de stent em um indivíduo. Assim, a invenção também é dirigida a um método de tratamento ou prevenção de trombose de stent em um indivíduo com necessidade dos mesmos, compreendendo a administração para o indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor e bivalirudina, deste modo, tratando ou prevenindo a trombose de stent em um indivíduo.

[0008] A pessoa versada na técnica irá ainda compreender que a terapia de combinação pode ser realizada através da administração separada dos agentes terapêuticos, quer simultaneatemente ou sequencialmente. Desta maneira, uma terceira modalidade da presente invenção é dirigida a um método de tratamento ou prevenção de trombose de stent em um indivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma primeira composição farmacêutica compreendendo cangrelor e administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma segunda composição farmacêutica compreendendo bivalirudina, assim, tratando ou prevenindo a trombose de stent em um indivíduo.

[0009] Em modalidades relacionadas, cangrelor pode ser utilizado em métodos para reduzir a mortalidade em um indivíduo sofrendo implantação de um stent. Assim, em uma quarta modalidade, a invenção é dirigida a um método de reduzir a mortalidade em um indivíduo sofrendo implantação do stent, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor, reduzindo assim a mortalidade em um indivíduo que se submete a implante de stent.

[00010] Tal como nos métodos discutidos acima, os métodos de reduzir a mortalidade em um indivíduo podem ser praticados utilizando terapia de combinação. A invenção é, por conseguinte, dirigida, em uma quinta modalidade, a um método de reduzir a mortalidade em um indivíduo se submetendo à implante de stent, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor e bivalirudina, reduzindo assim a mortalidade em um indivíduo se submetendo à implante de stent. E, em uma sexta modalidade, em que a terapia de combinação pode ser realizada através da administração separada dos agentes terapêuticos, quer simultaneamente ou sequencialmente, a invenção é dirigida a um método de reduzir a mortalidade em um indivíduo se submetendo implantação de stent, compreendendo a administração para o indivíduo de uma quantidade eficaz de uma primeira composição farmacêutica compreendendo cangrelor e administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma segunda composição farmacêutica compreendendo bivalirudina, reduzindo assim a mortalidade em um indivíduo se submetendo a implante de stent.

[00011] Em uma sétima modalidade, a invenção é dirigida a um método de tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio em um indivíduo com necessidade dos mesmos, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor, tratando ou prevenindo assim o infarto do miocárdio em um indivíduo.

[00012] Em uma oitava modalidade, a invenção é dirigida a um método de tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio em um indivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor e bivalirudina, tratando ou prevenindo assim o infarto do miocárdio em um indivíduo.

[00013] Em uma nona modalidade, a invenção é dirigida a um método de tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio em um indivíduo com necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma primeira composição farmacêutica compreendendo cangrelor e administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma segunda composição farmacêutica incluindo bivalirudina, tratando ou prevenindo assim, o infarto do miocárdio em um indivíduo.

[00014] Em modalidades relacionadas, cangrelor pode ser utilizado em métodos para reduzir a mortalidade em um indivíduo experimentando um infarto do miocárdio. Assim, em uma décima modalidade, o invento é dirigido a um método de reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor, reduzindo assim a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio.

[00015] Tal como nos métodos discutidos acima, os métodos de reduzir a mortalidade em um indivíduo podem ser praticados utilizando terapia de combinação. A invenção é, por conseguinte, dirigida, em uma décima primeira modalidade, a um método de reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor e bivalirudina, reduzindo assim a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio. E, em uma décima segunda modalidade, onde a terapia de combinação pode ser realizada através da administração separada dos agentes terapêuticos, quer simultaneamente ou sequencialmente, a invenção é dirigida a um método de reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma primeira composição farmacêutica compreendendo cangrelor e administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma segunda composição farmacêutica compreendendo bivalirudina, reduzindo assim a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio.

[00016] Em uma décima terceira modalidade, o invento abrange um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de cangrelor útil para o tratamento ou prevenção de trombose de stent. Em uma décima quarta modalidade, relacionada, a invenção abrange um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de cangrelor e bivalirudina úteis para o tratamento ou prevenção de trombose de stent.

[00017] Em uma décima quinta modalidade, a invenção abrange um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de cangrelor útil para o tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio. Em uma décima sexta modalidade, relacionada, o invento abrange um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de cangrelor e bivalirudina úteis para o tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio.

[00018] Em uma décima sétima modalidade, a invenção abrange um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de cangrelor útil para reduzir a mortalidade em um indivíduo se submetendo a implante de stent. Em uma décima oitava modalidade, relacionada, a invenção abrange um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de cangrelor e bivalirudina úteis para reduzir a mortalidade em um indivíduo se submetendo a implante de stent.

[00019] Em uma décima nona modalidade, o invento abrange um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de cangrelor útil para reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio. Em uma vigésima modalidade, relacionada, o invento abrange um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de cangrelor e bivalirudina úteis para reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio.

[00020] Em uma vigésima primeira modalidade, a presente invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor e bivalirudina. A composição farmacêutica pode ainda compreender um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender 1 mg / mL de cangrelor e 1 mg / mL de bivalirudina em NaCl a 0,9%; 1 mg / mL de cangrelor e 5 mg / mL de bivalirudina em NaCl a 0,9%; 5 mg / mL de cangrelor e 1 mg / mL de bivalirudina em NaCl a 0,9%; 5 mg / mL de cangrelor e 5 mg / mL de bivalirudina em NaCl a 0,9%; 1 mg / mL de cangrelor e 1 mg / mL de bivalirudina em dextrose a 5%; 1 mg / mL de cangrelor e 5 mg / mL em bivalirudina em dextrose a 5%; 5 mg / mL de cangrelor e 1 mg / mL de bivalirudina em dextrose a 5%, ou 5 mg / mL de cangrelor e 5 mg / mL de bivalirudina em dextrose a 5%. Nesta vigésima primeira modalidade, a composição farmacêutica é eficaz no tratamento ou prevenção de trombose de stent, e na redução da mortalidade em um indivíduo se submetendo a implante de stent. Nesta vigésima primeira modalidade, a composição farmacêutica também é eficaz no tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio, bem como na redução da mortalidade em um indivíduo experimentando infarto do miocárdio.

[00021] Em uma vigésima segunda modalidade, a presente invenção inclui um método de preparação de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de trombose de stent, compreendendo misturar cangrelor com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma vigésima terceira modalidade relacionada, a presente invenção inclui um método de preparar um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de trombose de stent, compreendendo misturar cangrelor e bivalirudina com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00022] Em uma vigésima quarta modalidade, a presente invenção inclui um método de preparar um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio, compreendendo misturar cangrelor com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma vigésima quinta modalidade relacionada, a presente invenção inclui um método de preparação de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio, que compreende misturar cangrelor e bivalirudina com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00023] Em uma vigésima sexta modalidade, a presente invenção inclui um método de preparação de um medicamento útil para reduzir a mortalidade em um indivíduo se submetendo a implantação de stent, compreendendo misturar cangrelor com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma vigésima sétima modalidade relacionada, a presente invenção inclui um método de preparação de um medicamento útil para reduzir a mortalidade em um indivíduo que se submete a implantação de stent, compreendendo misturar cangrelor e bivalirudina com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00024] Em uma vigésima oitava modalidade, a presente invenção inclui um método de preparação de um medicamento útil para reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio, compreendendo misturar cangrelor com um veículo ou diluente farmacêuticamenteaceitável. Em uma vigésima nona modalidade relacionada, a presente invenção inclui um método de preparação de um medicamento útil para reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio, compreendendo misturar cangrelor e bivalirudina com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00025] Em cada uma das modalidades relevantes, a trombose de stent pode resultar de qualquer meio relacionado com o implante, a presença ou a manutenção de um stent na vasculatura de um indivíduo. Por exemplo, a trombose de stent pode ser induzida pelo implante de um stent, tal como um stent convencional ou um stent farmacológico, em um indivíduo. Similarmente, a trombose de stent pode desenvolver-se ao longo do tempo, devido à presença de um stent, tal como um stent convencional ou um stent farmacológico, no indivíduo. Assim, em cada uma dessas modalidades, a trombose de stent pode ser trombose de stent intraprocedural, trombose aguda de stent, trombose subaguda de stent, trombose tardia ou trombose muito tardia de stent. Além disso, em cada uma destas modalidades, a prevenção de trombose de stent pode ser prevenção durante a intervenção coronária percutânea (PCI) ou outro implante de stent vascular.

[00026] Em cada uma das modalidades relevantes, o implante do stent inclui a implantação de um stent, tal como um stent convencional ou um stent farmacológico, em um indivíduo. O implante de stent é o implante, durante a intervenção coronária percutânea (PCI) ou outro implante de stent vascular.

[00027] Em cada uma das modalidades relevantes, o infarto do miocárdio pode ser qualquer forma de infarto do miocárdio, incluindo infarto agudo do miocárdio, infarto do miocárdio curador, infarto do miocárdio curado, infarto agudo do miocárdio com ST não elevado e infarto agudo do miocárdio com ST elevado. O infarto do miocárdio pode ser induzido por qualquer mecanismo, incluindo o implante de um stent, tal como um stent convencional ou um stent farmacológico, para o indivíduo, ou outro implante de stent vascular, ou surgir durante a intervenção coronária percutânea (PCI).

[00028] Em cada uma das modalidades relevantes, a mortalidade pode ser causada por trombose de stent intraprocedural, trombose de stent aguda, trombose de stent subaguda, trombose tardia ou trombose muito tardia, ou oclusão de uma artéria coronária.

[00029] As composições farmacêuticas compreendendo cangrelor, compreendendo bivalirudina, ou compreendendo tanto cangrelor e bivalirudina, podem ser independentemente administradas a um indivíduo por via oral, como um bolo intravenoso, como uma infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido por uma infusão intravenosa contínua.

Breve Descrição das Figuras

[00030] Figura 1 - diagrama mostrando estudo clínico concebido para um estudo da eficácia de cangrelor versus placebo administrado a pacientes durante a intervenção coronária percutânea (PCI).

[00031] Figura 2 - diagrama mostrando população de análise com intenção de tratar.

[00032] Figuras 3A, 3B e 3C - análise de ponto de referência de curvas Kaplan-Meier para o ponto extremo de eficácia primário (figura 3A), trombose de stent (Figura 3B), e mortalidade a 48 horas e 30 dias (figura 3C).

[00033] Figura 4 - diagrama mostrando taxas de transfusão para todos os pacientes (incluindo revascularização de artéria coronária) em subgrupos com alto risco de sangramento.

[00034] Figura 5 - Esquema mostrando delineamento experimental para o estudo da eficácia de cangrelor versus placebo administrado a pacientes antes da intervenção coronária percutânea (PCI).

[00035] Figuras 6A e 6B - exibem o ponto extremo primário OU dados para subgrupos chave do estudo de eficácia de cangrelor versus placebo administrado a pacientes antes da intervenção coronária percutânea (PCI).

Descrição Detalhada da Invenção

[00036] A presente invenção baseia-se na descoberta de que o cangrelor, um inibidor reversível, de ação rápida, de análogo de trifosfato de adenosina do receptor de ADP P2Y12, é eficaz no tratamento e prevenção da formação de trombo associado com stents vasculares implantados. Cangrelor é eficaz, se administrada por si só ou em combinação com um ou mais outros agentes antitrombóticos, tais como bivalirudina, no tratamento e prevenção de trombose de stent.

[00037] Cangrelor é um análogo de trifosfato de adenosina não tienopiridina que reversivelmente se liga e inibe o receptor P2Y12 de ADP. Cangrelor é de ação direta, reversível e seletivo, e tem uma meia vida curta. É metabolizado através de vias de desfosforilação e tem uma meia-vida plasmática de 3-5 minutos; função plaquetária retorna ao normal dentro de 30-60 minutos de terminação da droga. Storey R.F. et al., Br J Haematol 110:925-34 (2000). Quando administrado como um bolo mais infusão, rapidamente e de forma consistente inibe plaquetas a um grau elevado com a normalização da função plaquetária logo após a descontinuação. Um ensaio de fase 2 em pacientes submetidos a ICP mostrou inibição de plaquetas dependente da dose semelhante à que se obtém com abciximab, prolongamento de menos tempo de sangramento, e retorno mais rápido para a função das plaquetas. Greenbaum A.B. et al., Am. Heart J 151:689. e1-10 (2006). A estrutura química do cangrelor é mostrado na Fórmula I.

[00038] Em cada uma das modalidades da presente invenção, o termo "cangrelor" abrange o composto de Fórmula I, como também as formas tautoméricas, enantioméricas e diastereoméricas dos mesmos, e misturas das racêmicas dos mesmos, outras formas quimicamente ativas dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, incluindo um sal de tetrassódio. Estas formas alternativas e sais, os processos para a sua produção, e composições farmacêuticas compreendendo-os, são bem conhecidos na técnica e estabelecidos, por exemplo, na Patente dos EUA No. 5,721,219. Descrição adicional relevante para a produção e utilização de cangrelor pode ser encontrada nas Patentes dos EUA N°s 5,955,447, 6,130,208 e 6,114,313, assim como no Pedido de Publicação dos EUA n° 2006/0270607.

[00039] Bivalirudina é um potente inibidor reversível da protease de serina de trombina. A trombina é crítica no processo trombótico, clivando o fibrinogênio em monómeros de fibrina e convertendo o Fator XIII em Fator XIIIa, permitindo assim que a fibrina se desenvolva em um quadro de ligação cruzada covalente que leva à formação de coágulo. A estrutura química da bivalirudina é mostrada na Fórmula II.

[00040] Em cada uma das modalidades da presente invenção, o termo "bivalirudina" engloba o composto de Fórmula II, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais de bivalirudina, processos para a produção de bivalirudina, e composições farmacêuticas compreendendo bivalirudina, são bem conhecidas na técnica e estabelecidas, por exemplo, na Patente dos EUA No. 5,196,404.

Trombose de stent e Implante de Stent

[00041] Em cada uma das modalidades da invenção relacionadas com o tratamento ou prevenção de trombose de stent, a trombose de stent pode resultar de qualquer meio relacionado com o implante, a presença, ou a manutenção do stent na vasculatura de um indivíduo. Por exemplo, a trombose de stent pode ser induzida por implante de um stent, tal como um stent convencional (endoprótese de metal nu), um stent farmacológico (de eluição de medicamento), ou outro tipo de stent no indivíduo. Desse modo, a trombose de stent pode desenvolver-se ao longo do tempo, devido à presença de um stent, tal como um stent convencional, um stent farmacológico, ou outro tipo de stent no indivíduo. Assim, em cada uma das modalidades da presente invenção a trombose de stent pode ser trombose intraprocedural, trombose de stent aguda (< 24 horas pós-implantação), trombose de stent subaguda (> 24 horas e < 30 dias após a implantação), trombose de stent tardia (> 30 dias e < 12 meses após a implantação) ou trombose de stent muito tardia (> 12 meses após o implante).

[00042] Além disso, em cada uma destas modalidades, a prevenção de trombose de stent pode ser prevenção, no decurso do implante do stent durante a intervenção coronária percutânea (PCI) ou outro procedimento de implante de stent vascular.

[00043] Em cada uma das modalidades da invenção relacionadas com o implante de um stent, o implante do stent pode ser implante de um stent convencional, um stent farmacológico, ou outro tipo de stent em um indivíduo. O implante de stent é o implante durante a intervenção coronária percutânea (PCI) ou outro implante de stent vascular. A mortalidade associada com implante de stent pode ser a mortalidade devido à trombose de stent intraprocedural, trombose de stent aguda, trombose de stent subaguda, trombose de stent tardia ou trombose de stent muito tardia.

Infarto do Miocárdio

[00044] Em cada uma das modalidades da invenção relacionadas com o tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio, ou redução da mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio, o infarto do miocárdio pode ser qualquer forma de infarto do miocárdio, incluindo infarto agudo do miocárdio (primeiras poucas horas a 7 dias), infarto curador do miocárdio (7 a 28 dias), infarto do miocárdio curado (29 dias e além), infarto agudo do miocárdio com ST não elevado e infarto agudo do miocárdio com ST elevado. O infarto do miocárdio pode ser induzido por qualquer mecanismo, incluindo o implante de um stent convencional ou um stent farmacológico no indivíduo, ou outro implante de stent vascular, ou surgir durante a intervenção coronária percutânea (PCI). Infarto do miocárdio pode também ser causado por trombose de stent intraprocedural, trombose de stent aguda, trombose de stent subaguda, trombose de stent tardia, trombose de stent muito tardia ou oclusão de uma artéria coronária. A mortalidade pode ser causada por trombose de stent intraprocedural, trombose de stent aguda, trombose de stent sub-aguda, trombose de stent tardia ou trombose de stent muito tardia, ou oclusão de uma artéria coronária.

Composições farmacêuticas

[00045] Em cada aspecto e modalidade da presente invenção, cangrelor e bivalirudina (quando presente) são formulados e administrados a um indivíduo sob a forma de uma composição farmacêutica compreendendo o(s) agente(s) ativo(s) e, opcionalmente, um veículo farmacêuticamente aceitável, diluente e / ou excipiente. Assim, a presente invenção compreende: (i) uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente e/ou excipiente, (ii) uma composição farmacêutica compreendendo bivalirudina e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente e / ou excipiente e (iii) uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor e bivalirudina e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente e / ou excipiente. Como usado aqui, o termo "medicamento" é sinônimo de "composição farmacêutica".

[00046] Os veículos adequados e diluentes são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem solução salina, tal como NaCl a 0,9%, solução salina tamponada com dextrose (por exemplo, dextrose a 5% em água), água, água-para-injeção (WFI), glicerol, etanol, propileno glicol, polissorbato 80 (Tween-80 ®), polissorbato 80 a 0,002% (Tween- 80 ®), poli (etileno)glicol 300 e 400 (PEG 300 e 400), óleo de rícino PEGuilado (por exemplo, Cremophor EL), poloxâmero 407 e 188, uma ciclodextrina ou um derivado de ciclodextrina (incluindo HPCD ((2- hidroxipropil)-ciclodextrina) e (2-hidroxietil)-ciclodextrina, veículos hidrofílicos e hidrofóbicos, e combinações dos mesmos. Veículos hidrofóbicos incluem, por exemplo, emulsões de gordura, lípidos, fosfolípidos PEGuilados, matrizes de polímero, polímeros biocompatíveis, liposferes, vesículas, partículas, e lipossomas. Os termos excluem especificamente meio de cultura celular.

[00047] Excipientes incluídos em uma composição farmacêutica têm finalidades diferentes, dependendo, por exemplo, da natureza dos fármacos, e do modo de administração. Exemplos de excipientes geralmente utilizados incluem, sem limitação: agentes estabilizadores, agentes solubilizantes e surfactantes, tampões, antioxidantes e conservantes, agentes de tonicidade, agentes espessantes, agentes lubrificantes, agentes emulsionantes, de suspensão ou agentes de viscosidade, diluentes inertes, enchimentos, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, antibacte- rianos, agentes quelantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes saborizantes, agentes corantes, auxiliares de administração, e combinações dos mesmos.

[00048] A composição farmacêutica pode conter veículos comuns e excipientes, tais como amido de milho ou gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulin, manitol, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio, ácido algínico, croscarmelose de sódio, glicolato de amido e sódio.

[00049] O veículo em particular, diluente ou excipiente utilizado dependerá do meio e da finalidade para a qual o ingrediente ativo está sendo aplicado.

[00050] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas, por exemplo, para administração oral, sublingual, intranasal, intra-ocular, retal, transdérmica, mucosal, tópica ou parentérica. Modos de administração parenterais incluem, sem limitação, intradérmica, subcutânea (s.c., s.q., sub-Q, hipo), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.), intraperitoneal (i.p.), intra-arterial, intramedular, intracardíaca, intra-articular (junta), intrassinovial (área de líquido articular), intracraniana, intraespinhal e intratecal (líquidos da coluna vertebral). Qualquer dispositivo conhecido útil para injeção parenteral ou infusão de formulações de fármacos pode ser utilizado para efetuar tal administração. Em aspectos notáveis e modalidades da presente invenção, a administração das composições farmacêuticas é através de administração parenteral, de preferência, administração por via intravenosa, ou administração oral.

[00051] Na administração intravenosa (I.V.), uma formulação estéril das composições farmacêuticas da presente invenção e, opcionalmente, um ou mais aditivos, incluindo solubilizantes ou tensioativos, podem ser dissolvidos ou suspensos em qualquer um dos fluidos intravenosos normalmente utilizados e administrados por infusão. Fluidos intravenosos incluem, sem limitação soro fisiológico, NaCl a 0,9%, fosfato tamponado salino, dextrose a 5% em água, polissorbato 80 a 0,002% (Tween-80 ®) em água ou solução de Ringer ®.

[00052] Em preparações intramusculares, uma formulação estéril das composições farmacêuticas da presente invenção pode ser dissolvida e administrada em um diluente farmacêutico tal como água- para-injeção (WFI), solução salina fisiológica, NaCl a 0,9% ou dextrose a 5% em água.

[00053] Para uso oral, a composição farmacêutica oral pode ser feita sob a forma de uma dosagem unitária contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições farmacêuticas. As formulações sólidas tais como comprimidos e cápsulas são particularmente úteis. Preparações de liberação sustentada ou preparações entérica- mente revestidas também podem ser concebidas. Para aplicações pediátricas e geriátricas, suspensão, xaropes e comprimidos mastiga- veis são especialmente adequados. Para administração oral, as composições farmacêuticas estão na forma de, por exemplo, comprimidos,cápsulas, suspensões ou xaropes ou elixires líquidos, pastilhas e similares. Para administração oral em geral, excipientes ou aditivos incluem, mas não estão limitados a diluentes inertes, enchimentos, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes molhantes, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e conservantes.

[00054] Para propósitos terapêuticos, os comprimidos e as cápsulas podem conter, além dos agentes ativos, veículos convencionais, tais como: diluentes inertes (por exemplo, carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, e lactose), agentes de ligação (por exemplo, goma de acácia, amido, gelatina, sacarose, polivinilpirrolidona (Povidona), sorbitol, metilcelulose tragacanto, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose, e etilcelulose), enchimentos (por exemplo, fosfato de cálcio, glicina, lactose, amido de milho, sorbitol, ou sacarose), agentes de umidificação, agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos metálicos, ácido esteárico, polietileno glicol, ceras, óleos, sílica e sílica coloical, fluidos de silício ou talco), agentes desintegrantes (por exemplo, amido de batata, amido de milho e ácido algínico) flavorizante (por exemplo, menta, óleo de gaultéria, aroma de fruta, uva, cereja, goma de mascar, e similares), e agentes corantes. Os veículos podem também incluir excipientes de revestimento tais como gliceril monoestearato ou gliceril diestearato, para retardar a absorção no trato gastrointestinal.

[00055] As composições farmacêuticas compreendendo cangrelor da presente invenção incluem composições farmacêuticas compreendendo desde cerca de 0,1 a cerca de 50 mg / ml de cangrelor. Exemplos particulares de composições farmacêuticas compreendendo cangrelor incluem o seguinte: (i) cangrelor a uma concentração de cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg / mL em NaCl a 0,9%, e (ii) cangrelor a uma concentração de cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg / mL em dextrose a 5%. A composição farmacêutica pode ainda compreender um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00056] As composições farmacêuticas compreendendo bivalirudina da presente invenção incluem composições farmacêuticas compreendendo desde cerca de 0,1 a cerca de 50 mg / ml de bivalirudina. Os exemplos particulares de composições farmacêuticas compreendendo bivalirudina incluem o seguinte: (i) bivalirudina a uma concentração de cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg / mL em NaCl a 0,9%, e (ii) bivalirudina a uma concentração de cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg / mL em dextrose a 5%. A composição farmacêutica pode ainda compreender um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00057] Quando a composição farmacêutica compreende tanto cangrelor e bivalirudina, as quantidades relativas de cangrelor e bivalirudina podem variar amplamente, dependendo do uso a que as formulações finais serão colocadas. No entanto, em modalidades preferidas cangrelor e bivalirudina estarão presente na composição farmacêutica em uma razão de peso molecular de cerca de 25:1 a cerca de 1:25, tal como cerca de 25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25. As composições farmacêuticas compreendendo cangrelor e bivalirudina da presente invenção incluem composições farmacêuticas compreendendo desde cerca de 0,1 a cerca de 50 mg / ml de cangrelor, e desde cerca de 0,1 a cerca de 50 mg / ml de bivalirudina. Os exemplos particulares de composições farmacêuticas compreendendo cangrelor e bivalirudina incluem o seguinte: cangrelor a uma concentração de cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg / mL e bivalirudina em uma concentração de cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg / mL em NaCl a 0,9%. Exemplos específicos incluem: (i) cerca de 1 mg / mL de cangrelor e cerca de 1 mg / mL de bivalirudina em NaCl a 0,9%, (ii) cerca de 1 mg / mL de cangrelor e cerca de 5 mg / mL de bivalirudina em NaCl a 0,9%, (iii) cerca de 5 mg / mL de cangrelor e cerca de 1 mg / mL de bivalirudina em NaCl a 0,9%, e (iv) cerca de 5 mg / mL de cangrelor e cerca de 5 mg / mL de bivalirudina em NaCl a 0,9%. A composição farmacêutica pode ainda compreender um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00058] Exemplos adicionais de composições farmacêuticas compreendendo cangrelor e bivalirudina incluem o seguinte: (i) cangrelor a uma concentração de cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg / mL e bivalirudina a uma concentração de cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg / mL em dextrose a 5%. Exemplos específicos incluem: (i) cerca de 1 mg / mL de cangrelor e cerca de 1 mg / mL de bivalirudina em dextrose a 5%, (ii) cerca de 1 mg / mL de cangrelor e cerca de 5 mg / mL de bivalirudina em dextrose a 5%, (iii) cerca de 5 mg / mL de cangrelor e cerca de 1 mg / mL de bivalirudina em dextrose a 5%, e (iv) cerca de 5 mg / mL de cangrelor e cerca de 5 mg / mL de bivalirudina em dextrose a 5%. A composição farmacêutica pode ainda compreender um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00059] Em aspectos preferidos, o pH das composições farmacêuticas da presente invenção varia de cerca de 5 a cerca de 8. Em exemplos específicos, o pH é de cerca de 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, ou 8.

[00060] Em outros aspectos, uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor e bivalirudina é preparada onde a composição farmacêutica compreende cangrelor, bivalirudina, um estabilizador e um agente tampão em uma solução isotônica. Em aspectos preferidos, o estabilizador é um sacarídeo, um polissacarídeo, ou um aminoácido. Em aspectos particularmente preferidos, o estabilizador é a sacarose ou manitol. Em outros aspectos preferidos, o agente de tamponamento é NaCl, NaOH ou citrato de sódio. Exemplos específicos incluem:

[00061] Em outro aspecto, uma composição farmacêutica é preparada por combinação de cangrelor, bivalirudina, um estabilizador e um agente tamponante em um frasco estéril que é submetido a liofilização. Tal formulação será estável e terá uma vida útil longa, até pelo menos cerca de um mês, seis meses, um ano, ou mais. Após a utilização, mas antes da administração, a composição será recons-tituída em um diluente farmaceuticamente aceitável para injeção ou infusão, incluindo a água para injeção, solução salina (por exemplo, 0,9% p / v de solução de cloreto de sódio para injeção) e dextrose (por exemplo, 5% p / v de solução de dextrose para perfusão). A composição liofilizada pode ser reconstituída com um diluente farmaceuticamente aceitável dentro de cerca de 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 minutos antes da administração a um indivíduo, ou dentro de cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 dias antes da administração a um indivíduo, ou dentro de cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 semanas antes da administração para um indivíduo.

Dosagem

[00062] Como usado aqui, os termos "dose", "dosagem", "dose unitária", "dosagem unitária", "dose eficaz", "quantidade eficaz" e termos relacionados se referem a unidades fisicamente distintas que contêm uma quantidade predeterminada de cangrelor, ou bivalirudina, ou ambos, calculada para produzir um efeito terapêutico desejado. Esses termos são sinônimos com as quantidades terapeuticamente eficazes e quantidades suficientes para atingir os objetivos declarados dos métodos aqui descritos.

[00063] Doses particulares das composições farmacêuticas que compreendem cangrelor, ou bivalirudina, ou a ambos, da presente invenção irão variar dependendo dos objetivos declarados dos métodos (tratamento, prevenção ou redução), as características físicas do indivíduo, o tamanho e a localização do trombo, existência de condições médicas relacionadas ou não relacionadas, a composição da formulação e os meios utilizados para administrar o fármaco para o indivíduo. A dose específica para um determinado indivíduo, geralmente será definida pelo juízo do médico assistente.

[00064] Quando administrada como uma formulação intravenosa (I.V.), uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor pode ser administrada como um bolo, como uma infusão contínua, ou como um bolo, seguido de uma infusão contínua. Quando administrada como um bolo, uma dose de cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 ug / kg de cangrelor, ou mais, é administrada ao indivíduo. Em modalidades preferidas, entre cerca de 20 e 40 cangrelor ug / kg é administrada, mais preferivelmente cerca de 30 ug / kg. Quando administrado como uma infusão contínua, cangrelor pode ser administrado a cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 ug / kg / min, ou mais, para o indivíduo. Em modalidades preferidas, entre cerca de 1 e 10 ug / kg / min de cangrelor é administrado, mais preferivelmente cerca de 4 ug / kg / min. A pessoa versada na técnica compreenderá que diferentes dosagens podem ser administradas durante diferentes pontos do procedimento de implante do stent. Assim, as dosagens podem diferir nos períodos antes do implante, durante o implante e após o implante.

[00065] Do mesmo modo, quando administrada como uma formulação intravenosa (I.V.), uma composição farmacêutica compreendendo bivalirudina pode ser administrada como um bolo, como uma infusão contínua, ou como um bolo, seguida de uma infusão contínua. Quando administrada como um bolo, uma dose de cerca de 0,05, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ou 50 mg / kg de bivalirudina, ou mais, é administrada ao indivíduo. Em modalidades preferidas, entre cerca de 0,1 e 10 mg / kg de bivalirudina é administrado, com maior preferência cerca de 0,75 mg / kg. Quando administrada como uma infusão contínua, bivalirudina pode ser administrada a cerca de 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 15, 20, 25, 30 mg / kg / h, ou mais, para o indivíduo. Em modalidades preferidas, entre cerca de 0,5 e 10 mg / kg / h de bivalirudina é administrado, mais preferivelmente cerca de 1,75 mg / kg / h. A pessoa versada na técnica compreenderá que diferentes dosagens podem ser administradas durante diferentes pontos do procedimento de implante do stent. Assim, as dosagens podem diferir nos períodos antes do implante, durante o implante e após o implante.

[00066] As formulações IV que compreendem tanto cangrelor e bivalirudina podem ser preparadas utilizando as mesmas orientações acima para as formulações IV compreendendo quer cangrelor ou bivalirudina sozinha.

[00067] Em cada uma das modalidades em que a composição farmacêutica é administrada como infusão intravenosa contínua, a perfusão pode continuar durante pelo menos cerca de 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340 ou 360 minutos, ou mais. A pessoa versada na técnica compreenderá que o período de tempo durante o qual a composição farmacêutica é administrada pode ser mais curto ou mais longo do que os tempos indicados, devido as características particulares de um indivíduo.

[00068] Quando a composição farmacêutica é administrada em conjunção com a implantação de um stent, tal como durante a ICP, o bolo pode ser administrado dentro de cerca de 360, 300, 240, 180, 120, 90, 60, 30 ou 15 minutos antes do início do procedimento.

[00069] Quando administrado por via oral, cangrelor é administrado em uma dosagem oral de entre cerca de 0,5 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal do indivíduo por dia para o qual a formulação oral está sendo administrada, mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 30 mg por kg de peso corporal por dia, incluindo cerca de 5, 10, 15, 20, 25 e 30 mg por kg de peso corporal por dia. A administração oral pode ser como uma dose única (bolo) por dia ou dividida em doses múltiplas. Quando múltiplas doses são administradas oralmente, a administração pode ser uma, duas, três vezes ou mais vezes por dia.

[00070] Quando administrada por via oral, bivalirudina é administrada em uma dosagem oral de entre cerca de 0,5 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal do indivíduo por dia para o qual a formulação oral está sendo administrada, mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 30 mg por kg de peso corporal por dia, incluindo cerca de 5, 10, 15, 20, 25 e 30 mg por kg de peso corporal por dia. A administração oral pode ser como uma dose única (bolo) por dia ou dividida em doses múltiplas. Quando múltiplas doses são administradas oralmente, a administração pode ser uma, duas, três vezes ou mais vezes por dia.

[00071] As formulações orais que compreendem tanto cangrelor e bivalirudina podem ser preparadas utilizando as mesmas orientações acima para formulações orais compreendendo quer cangrelor ou bivalirudina sozinha.

[00072] Além das composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo cangrelor e/ou bivalirudina, a pessoa versada na técnica compreenderá que um, dois, três, quatro, cinco ou mais agentes antitrombóticos adicionais podem ser usados em combinação com cangrelor e/ou bivalirudina. Por exemplo, a aspirina (100 - 500 mg por dia) pode ser administrada em conjunto com as composições farmacêuticas.

Curso do Tratamento - Composição Farmacêutica Única

[00073] A conduta de tratamento associada com os métodos da presente invenção irá depender do método particular a ser praticado.

[00074] Quando o método que está sendo praticado é um método de tratamento de trombose de stent usando uma composição farmacêutica, ou que compreenda cangrelor sozinho, ou ambos cangrelor e bivalirudina, o curso do tratamento será geralmente seguir o implante de um stent em um indivíduo, em que o indivíduo é suspeito de ter ou é conhecido por ter desenvolvido um trombo associado com um stent. A composição farmacêutica compreendendo cangrelor (e bivalirudina quando presente) pode estar em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em um bolo ou uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua. O curso do tratamento pode durar por um período de horas, dias, semanas, meses ou anos. A composição farmacêutica compreendendo cangrelor (e bivalirudina quando presente) pode assim ser administrada a um indivíduo para tratar trombose de stent por cerca de 1 dia, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, por cerca de 1, 2, 3 ou 4 semanas, ou por cerca de 1 mês, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais, após a implantação de um stent vascular ou após o diagnóstico de trombose de stent. Em aspectos particulares, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo por via oral, como um bolo intravenoso, como uma infusão intravenosa contínua, como um bolo intravenoso seguido por infusão intravenosa contínua, ou alguma combinação destes. Em um exemplo particular, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua ao longo de um período de pelo menos cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais. Os métodos de tratamento da presente invenção incluem os métodos em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo começando cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 meses, ou mais, após o implante do stent. O tratamento pode ser de uma, duas, três vezes ou mais vezes ao dia, uma vez de dois em dois dias, uma vez de três em três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, ou menos frequentemente ainda.

[00075] Quando o método sendo praticado é um método de tratamento de infarto do miocárdio ou para reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio usando uma composição farmacêutica, que compreenda cangrelor sozinho, ou ambos cangrelor e bivalirudina, o curso do tratamento será geralmente a seguir ao diagnóstico de infarto do miocárdio ou no início dos sintomas de infarto do miocárdio. A composição farmacêutica compreendendo cangrelor (e bivalirudina quando presente) pode estar em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo ou uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua. Em aspectos preferidos, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dentro de cerca de 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90 minutos após o início dos sintomas de infarto do miocárdio. O curso do tratamento pode durar por um período de horas, dias ou semanas. A composição farmacêutica compreendendo cangrelor (e bivalirudina quando presente) pode assim ser administrada a um indivíduo para tratar infarto do miocárdio ou para reduzir a mortalidade durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou mais horas após o diagnóstico de infarto do miocárdio ou no início dos sintomas de infarto do miocárdio, e ser repetido para uma quantidade de dias ou semanas. Em aspectos particulares, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo por via oral, como um bolo intravenoso, como uma infusão intravenosa contínua, como um bolo intravenoso seguido por infusão intravenosa contínua, ou alguma combinação destes. Em um exemplo particular, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua ao longo de um período de pelo menos cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais. O tratamento pode ser uma vez, duas vezes, três vezes ou mais vezes por dia, uma vez de dois em dois dias, uma vez de três em três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez em cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, ou menos frequentemente ainda.

[00076] Nos métodos da presente invenção dirigidos a métodos de reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio, a mortalidade pode ser reduzida dentro de um período de cerca de 24, 36 ou 48 horas após o infarto do miocárdio, dentro de um período de cerca de 30 dias após o infarto do miocárdio, dentro um período de cerca de seis meses após o infarto do miocárdio, ou dentro de um período de aproximadamente um ano após o infarto do miocárdio. Em modalidades preferidas, a mortalidade é reduzida em pelo menos cerca de 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0% ou 1,2% durante o período em comparação a um indivíduo que não recebeu cangrelor.

[00077] Quando o método sendo praticado é um método de prevenção da trombose de stent ou para reduzir a mortalidade em um indivíduo sofrendo implantação de stent, se usando uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor sozinho, ou ambos cangrelor e bivalirudina, o curso do tratamento será geralmente associado com um procedimento médico no qual um stent está sendo implantado no indivíduo. O curso do tratamento pode ser limitado à administração de uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor (e bivalirudina quando presente) antes do início do procedimento, durante o procedimento ou após o procedimento. Alternativamente, o curso do tratamento pode compreender a administração da composição farmacêutica antes do procedimento e durante o procedimento, ou durante o procedimento e após o procedimento ou antes do procedimento e após o procedimento. A pessoa versada na técnica compreenderá também que o curso do tratamento pode começar antes do procedimento e continuar até algum momento, após a conclusão do procedimento. A pessoa versada na técnica compreenderá que a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo através de formas de dosagem diferentes, tais como através de infusão intravenosa, durante o procedimento e uma forma de dosagem oral para um número de dias ou meses após o procedimento ter sido concluído.

[00078] Quando administrada antes do implante do stent, a composição farmacêutica é de preferência administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, dentro de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes do implante do stent. Quando administrada como uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, a composição farmacêutica é de preferência administrada ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua durante um período de cerca de um 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[00079] Quando administrada durante o implante do stent, a composição farmacêutica é de preferência administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais. A infusão intravenosa contínua pode também simplesmente durar pelo tempo de duração do procedimento.

[00080] Quando administrada após o implante do stent, a composição farmacêutica é de preferência administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[00081] Quando administrada antes e durante o procedimento, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, dentro de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes do implante do stent, e administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante o procedimento. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais. A infusão intravenosa contínua pode também simplesmente durar pelo tempo de duração do procedimento.

[00082] Quando administrada durante e após o procedimento, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, e administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3 , 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[00083] Quando administrada antes e depois do procedimento, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, dentro de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes do implante do stent, e administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem de bolo intravenoso, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[00084] Quando administrada antes, durante e após o procedimento, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo (i) em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, dentro de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes do procedimento, (ii) em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante o procedimento, e (iii) em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando a forma de dosagem é a infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[00085] Nos métodos da presente invenção dirigidos a métodos de reduzir a mortalidade em um indivíduo se submetendo a implante de stent, a mortalidade pode ser reduzida dentro de um período de cerca de 24, 36 ou 48 horas após a implantação do stent, dentro de um período de cerca de 30 dias após a implantação do stent, dentro um período de cerca de seis meses após o implante d stent, ou dentro de um período de cerca de um ano após o implante do stent. Em modalidades preferidas, a mortalidade é reduzida em pelo menos cerca de 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0% ou 1,2% durante o período em comparação a um indivíduo que não recebeu cangrelor.

[00086] Quando o método que está sendo praticado é um método de prevenção de infarto do miocárdio usando uma composição farmacêutica, que compreende cangrelor sozinho, ou ambos cangrelor e bivalirudina, a composição farmacêutica pode ser administrada a um indivíduo como uma profilaxia contra o infarto do miocárdio. Os indivíduos adequados para tal prevenção seriam quaisquer indivíduos suspeitos de ter um trombo vascular, os primeiros sintomas de infarto do miocárdio ou outra doença ou condição que poderia conduzir a infarto do miocárdio contra os quais as composições farmacêuticas da presente invenção seriam eficazes. A composição farmacêutica compreendendo cangrelor (e bivalirudina quando presente) pode estar em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo ou uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua. Em aspectos preferidos, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dentro de cerca de 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90 minutos de quando os primeiros sintomas ou o início de infarto do miocárdio são detectados. O curso do tratamento pode durar por um período de horas, dias ou semanas. A composição farmacêutica compreendendo cangrelor (e bivalirudina quando presente) pode assim ser administrada a um indivíduo para prevenir o infarto do miocárdio durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou mais horas após os primeiros sintomas ou inicio de infarto do miocárdio são detectados, e ser repetido por um número de dias ou semanas. Em aspectos particulares, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo por via oral, como um bolo intravenoso, como uma infusão intravenosa contínua, como um bolo intravenoso seguido por infusão intravenosa contínua, ou alguma combinação destes. Em um exemplo particular, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem intravenosa de infusão contínua ao longo de um período de pelo menos cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais. O tratamento pode ser de uma vez, duas vezes, três vezes ou mais vezes por dia, uma vez de dois em dois dias, uma vez de três em três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez em cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, ou menos frequentemente ainda. Curso do Tratamento - Primeira e Segunda Composições Farmacêuticas

[00087] Quando o método que está sendo praticado é um método de tratamento de trombose de stent usando uma primeira e segunda composição farmacêutica, o curso do tratamento também geralmente segue a implantação de um stent em um indivíduo, em que o indivíduo é suspeito de ter ou é conhecido por ter desenvolvido um trombo associado com um stent. A primeira composição farmacêutica compreendendo cangrelor e a segunda composição farmacêutica compreendendo bivalirudina pode independentemente ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, ou uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua. A primeira e a segunda composições farmacêuticas podem ser administradas ao indivíduo ao mesmo tempo ou sequencialmente, em qualquer ordem. Como um exemplo, a primeira e segunda composições farmacêuticas podem ser administradas ao indivíduo sequencialmente, em qualquer ordem, separadas no tempo por cerca de menos de cerca de 15, 30, 60, 75, 90, 105, 120, ou mais minutos.

[00088] O curso do tratamento pode durar por um período de dias, semanas, meses ou anos. A primeira e segunda composições farmacêuticas podem assim ser administradas a um indivíduo para tratar trombose de stent por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias, por cerca de 1, 2, 3 ou 4 semanas, ou durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais meses, após a implantação de um stent vascular ou após o diagnóstico de trombose de stent. Em aspectos particulares, as composições farmacêuticas podem, cada uma, ser independentemente administradas ao indivíduo por via oral, como um bolo intravenoso, como uma infusão intravenosa contínua, como um bolo intravenoso seguido por infusão intravenosa contínua, ou alguma combinação dos mesmos. Em um exemplo particular, a primeira e segunda composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo em formas de dosagem por infusão intravenosa contínua durante um período de pelo menos cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais. Os métodos de tratamento incluem métodos em que as composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo começando cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 meses, ou mais, após o implante de stent. O tratamento pode ser de uma vez, duas vezes, três ou mais vezes por dia, uma vez de dois em dois dias, uma vez de três em três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, ou menos frequentemente ainda.

[00089] Quando o método sendo praticado é um método de tratamento de infarto do miocárdio ou para reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio usando uma primeira e segunda composição farmacêutica, o curso do tratamento será geralmente em seguida ao diagnóstico de infarto do miocárdio ou começar no início dos sintomas de infarto do miocárdio. A primeira composição farmacêutica compreendendo cangrelor e a segunda composição farmacêutica compreendendo bivalirudina podem independentemente ser administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, ou uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua. A primeira e a segunda composições farmacêuticas podem ser administradas ao indivíduo ao mesmo tempo ou sequencialmente, em qualquer ordem. Como um exemplo, a primeira e a segunda composições farmacêuticas podem ser administradas ao indivíduo sequencialmente, em qualquer ordem, separadas no tempo por cerca de menos de cerca de 15, 30, 60, 75, 90, 105, 120, ou mais minutos.

[00090] Em aspectos preferidos, as composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo dentro de cerca de 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90 minutos após o início dos sintomas de infarto do miocárdio. O curso do tratamento pode durar por um período de horas, dias ou semanas. As composições farmacêuticas podem, deste modo, ser administradas a um indivíduo para tratar infarto do miocárdio por cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou mais horas após o diagnóstico de infarto do miocárdio ou no início dos sintomas de infarto do miocárdio, e ser repetido por um número de dias ou semanas. Em aspectos particulares, as composições farmacêuticas podem cada uma ser independentemente administradas ao indivíduo por via oral, como um bolo intravenoso, como uma infusão intravenosa contínua, como um bolo intravenoso seguido por infusão intravenosa contínua, ou alguma combinação das mesmas. Em um exemplo particular, as composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo em formas de dosagem por infusão intravenosa contínua durante um período de pelo menos cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais. O tratamento pode ser de uma vez, duas vezes, três ou mais vezes por dia, uma vez de dois em dois dias, uma vez de três em três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez em cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, ou menos frequentemente ainda.

[00091] Nos métodos da presente invenção dirigidos a métodos de reduzir a mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio, a mortalidade pode ser reduzida dentro de um período de cerca de 24, 36 ou 48 horas após o infarto do miocárdio, dentro de um período de cerca de 30 dias após infarto do miocárdio, dentro de um período de cerca de seis meses após o infarto do miocárdio, ou dentro de um período de aproximadamente um ano após o infarto do miocárdio. Em modalidades preferidas, a mortalidade é reduzida em pelo menos cerca de 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0% ou 1,2% durante o período em comparação a um indivíduo que não recebeu cangrelor e bivalirudina.

[00092] Quando o método praticado é um método de prevenção da trombose de stent ou de reduzir a mortalidade em indivíduos submetidos à implantação do stent usando uma primeira e segunda composição farmacêutica, o curso do tratamento será, de novo, geralmente, associado com um procedimento médico em que um stent está sendo implantado no indivíduo. O curso do tratamento pode ser limitado à administração das composições farmacêuticas antes do início do procedimento, durante o procedimento ou após o procedimento. Alternativamente, o curso do tratamento pode compreender a administração das composições farmacêuticas antes do procedimento e durante do procedimento, ou durante o procedimento e após o procedimento ou antes do procedimento e após o procedimento. A pessoa versada na técnica compreenderá também que o curso do tratamento pode começar antes do procedimento e continuar até algum ponto, após a conclusão do procedimento. A pessoa versada na técnica compreenderá que as composições farmacêuticas podem ser administradas ao indivíduo através de formas de dosagem diferentes, tais como através de infusão intravenosa, durante o procedimento, e formas de dosagem oral por uma quantidade de dias ou meses após o procedimento ter sido concluído. Como os dois agentes antitrombóticos são preparados como composições farmacêuticas separadas, a pessoa versada na técnica irá também compreender que a primeira composição farmacêutica (compreendendo cangrelor) e a segunda composição farmacêutica (compreendendo bivalirudina) pode ser administrada em diferentes pontos durante o procedimento, por exemplo, antes do início do procedimento, durante o procedimento ou após o procedimento.

[00093] Nos métodos da presente invenção dirigidos a métodos de prevenção, utilizando uma primeira e uma segunda composição farmacêutica, as primeira e segunda composições farmacêuticas podem ser independentemente administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem.

[00094] Quando administradas antes do implante do stent, a primeira e segunda composições farmacêuticas são independentemente administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, dentro de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes do implante do stent. Quando administrada em uma forma de dosagem intravenosa de infusão contínua, a composição farmacêutica é administrada ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[00095] Quando administradas durante a implantação do stent, a primeira e segunda composições farmacêuticas são independentemente administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, ou como uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, durante o período de implante do stent. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais. A infusão intravenosa contínua pode também simplesmente durar pela duração do procedimento.

[00096] Quando administradas após o implante do stent, a primeira e segunda composições farmacêuticas são independentemente administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, por um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[00097] Quando administradas antes e durante o procedimento, a primeira e a segunda composições farmacêuticas são administradas independentemente para o indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, dentro de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes do implante do stent, e independentemente administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, em qualquer ordem, durante o procedimento. Quando administradas como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 período horas, ou mais. A infusão intravenosa contínua pode também simplesmente durar pela duração do procedimento.

[00098] Quando administradas durante e após o procedimento, a primeira e a segunda composições farmacêuticas são independentemente administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, durante o procedimento, e independentemente administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, por um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[00099] Quando administradas antes e após o procedimento, a primeira e a segunda composições farmacêuticas são independentemente administradas para o indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, dentro de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes do implante do stent, e independentemente administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, por um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[000100] Quando administradas antes, durante e após o procedimento, a primeira e segunda composições farmacêuticas são independentemente administradas ao indivíduo (i) em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, dentro de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes do procedimento, (ii) em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, durante o procedimento, e (iii ) em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem, por um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando a forma de dosagem é a infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[000101] Em aspectos alternativos, as primeira e segunda composições farmacêuticas podem ser administradas ao indivíduo durante as diferentes fases do procedimento de implante do stent. Por exemplo, qualquer uma entre a primeira ou segunda composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, dentro de cerca de 0,5, 1 , 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes de começar o implante do stent. Das duas segundas composições farmacêuticas, a primeira não utilizada no primeiro passo pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante o período de implante do stent. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[000102] Do mesmo modo, qualquer uma da primeira ou segunda composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante o período de implante do stent. Das duas segundas composições farmacêuticas, aquela não utilizada na primeira etapa pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, por um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de um período de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[000103] Além disso, a primeira ou a segunda composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, dentro de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7 ou 7,5 horas, ou mais, antes de começar o implante do stent. Das duas segundas composições farmacêuticas, aquela não utilizada no primeiro passo pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante o período de implante do stent. Ou a primeira ou segunda composição farmacêutica pode então ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido de infusão intravenosa contínua, durante um período de cerca de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 ou 7 horas, ou mais, após a conclusão do procedimento. Quando administrada como uma infusão intravenosa contínua, a infusão pode continuar ao longo de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais.

[000104] Nos métodos da presente invenção dirigidos a métodos de reduzir a mortalidade em um indivíduo sofrendo implante do stent, a mortalidade pode ser reduzida dentro de um período de cerca de 24, 36 ou 48 horas após a implantação do stent, dentro de um período de cerca de 30 dias após a implantação do stent, dentro um período de cerca de seis meses após o implante do stent, ou dentro de um período de cerca de um ano após o implante do stent. Em modalidades preferidas, a mortalidade é reduzida em pelo menos cerca de 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0% ou 1,2% durante o período em comparação a um indivíduo que não recebeu cangrelor e bivalirudina.

[000105] Quando o método praticado é um método de prevenção de infarto do miocárdio usando as primeira e segunda composições farmacêuticas, as composições farmacêuticas podem ser administradas a um indivíduo, como profilaxia contra o infarto do miocárdio. Os indivíduos adequados para tal prevenção seriam qualquer indivíduo suspeito de ter um trombo vascular, os primeiros sintomas de infarto do miocárdio ou outra doença ou condição que poderia conduzir a infarto do miocárdio contra os quais as composições farmacêuticas da presente invenção seriam eficazes. A primeira composição farmacêutica compreendendo cangrelor e a segunda composição farmacêutica compreendendo bivalirudina podem independentemente ser administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa em bolo, ou uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua. A primeira e a segunda composições farmacêuticas podem ser administradas ao indivíduo ao mesmo tempo ou sequencialmente, em qualquer ordem. Em aspectos preferidos, as composições farmacêuticas são administradas ao indivíduo dentro de cerca de 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90 minutos de quando os primeiros sintomas ou inicio de infarto do miocárdio são detectados. O curso do tratamento pode durar por um período de horas, dias ou semanas. As composições farmacêuticas podem, desta maneira, ser administradas a um indivíduo para prevenir o infarto do miocárdio durante cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou mais horas após os primeiros sintomas ou inicio de infarto do miocárdio são detectados, e ser repetido por um número de dias ou semanas. Em aspectos particulares, as composições farmacêuticas podem, cada uma, ser independentemente administradas ao indivíduo por via oral, como um bolo intravenoso, como uma infusão intravenosa contínua, como um bolo intravenoso seguido por infusão intravenosa contínua, ou alguma combinação dos mesmos. Em um exemplo particular, a administração é a administração das composições farmacêuticas para o indivíduo em uma forma de dosagem intravenosa de infusão contínua ao longo de um período de pelo menos cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas, ou mais. O tratamento pode ser de uma vez, duas vezes, três vezes ou mais por dia, uma vez de dois em dois dias, uma vez de três em três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez em cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, ou menos frequentemente ainda.

Indivíduos

[000106] Como aqui usado, um "indivíduo" sobre o qual os métodos da presente invenção podem ser praticados refere-se a um animal, tal como um mamífero ou uma espécie de ave, incluindo umser humano, um primata não-humano, um cavalo, uma vaca, uma ovelha, uma cabra, um cão e um gato. Tais indivíduos podem ter trombose de stent, estar em risco de desenvolver trombose de stent, ou ser submetidos a implante de stent. Assim, os indivíduos englobados pelos métodos da presente invenção incluem indivíduos submetidos a implante do stent vascular e indivíduos que tenham se submetido à implante do stent vascular.

[000107] Tendo em vista o fato de que os indivíduos, nos quais alguns dos métodos da presente invenção estão sendo praticados, têm condições de saúde subjacentes que requerem a implantação de um stent, a pessoa versada na técnica compreenderá que os indivíduos podem ter várias outras características físicas. Por exemplo, em cada uma das modalidades da presente invenção, o indivíduo pode ter uma condição selecionada do grupo consistindo do infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), infarto do miocárdio com não-elevação do segmento ST (NSTEMI), angina estável, angina instável e síndrome coronariana aguda. O indivíduo pode ter de cerca de 75 anos de idade ou menos, ou o indivíduo pode ter de cerca de 75 anos de idade ou mais. O indivíduo pode ser masculino ou feminino. O indivíduo pode ter de cerca de 60 kg em peso ou menos, ou o indivíduo pode ser cerca de 60 kg em peso ou mais. O indivíduo pode ter uma taxa de filtragem glomerular (GFR) na linha de base de cerca de 50 ou menos, ou o indivíduo pode ter uma taxa de filtração glomerular basal de cerca de 50 ou mais. O indivíduo pode ter recebido um inibidor periprocedural de glicoproteína IIb / IIIa, ou o indivíduo não pode ter recebido um inibidor periprocedural de glicoproteína IIb / IIIa. O indivíduo pode ter recebido heparina não fracionada periprocedural (HNF), ou o indivíduo não pode ter recebido a HNF. O indivíduo pode ter recebido heparina de baixo peso molecular (HBPM) periprocedural, ou o indivíduo não pode ter recebido HBPM periprocedural. O indivíduo pode ter recebido bivalirudina periprocedural, ou o indivíduo não pode ter recebido bivalirudina periprocedural. O indivíduo pode ter recebido clopidogrel periprocedural, ou o indivíduo não pode ter recebido clopidogrel periprocedural.

[000108] Para caracterizar ainda mais os indivíduos para os quais os métodos da presente invenção podem ser aplicados, é de notar que o indivíduo pode ter sofrido um acidente vascular cerebral, ou o indivíduo não pode ter sofrido um acidente vascular cerebral. O indivíduo pode ter diabetes mellitus, ou o indivíduo pode não ter diabetes mellitus. O indivíduo pode ter hipertensão, ou o indivíduo pode não ter hipertensão. O indivíduo pode ter hiperlipidemia, ou o indivíduo pode não ter hiperlipidemia. O indivíduo pode ter sofrido um infarto do miocárdio, ou o indivíduo pode não ter sofrido um infarto do miocárdio. O indivíduo pode ter uma história familiar de doença arterial coronariana (DAC), ou o indivíduo pode não ter uma história familiar de DAC. O indivíduo pode ter sido submetido à angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP), ou o indivíduo pode não ter sofrido ACTP. O indivíduo pode ter sido submetido à intervenção de coronária percutânea (PCI), ou o indivíduo pode não ter sofrido PCI. O indivíduo pode ter sido submetido à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), ou o indivíduo pode não ter sido submetido a RM. O indivíduo pode ter insuficiência cardíaca congestiva, ou o indivíduo pode não ter insuficiência cardíaca congestiva. O indivíduo pode ter a doença arterial periférica (DAP), ou o indivíduo pode não ter DAP. O indivíduo pode ter trombose de stent em mais de uma artéria ou veia.

Resultados dos métodos

[000109] Cada um dos métodos citados na presente invenção pode incluir a etapa adicional de medir o efeito ou a eficácia da composição farmacêutica, durante ou após a administração dos compostos. Em um exemplo, a etapa adicional de medição de um efeito da composição farmacêutica pode ser realizado cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 10, 15, 20 ou 24 horas, ou mais, após a conclusão de um método da invenção. Os efeitos que podem ser medidos nos métodos da presente invenção incluem um aumento no diâmetro luminal dentro do stent, uma diminuição no tamanho do trombo de stent, e uma diminuição da incidência de infarto do miocárdio. Cada um destes efeitos demonstraria a eficácia dos compostos que compreendem a composição farmacêutica.

Exemplo 1 - Bloqueio intravenoso de plaquetas com cangrelor Versus Placebo Durante Intervenção Coronária Percutânea

[000110] Neste exemplo, a eficácia da cangrelor versus placebo foi examinada quando administrado a pacientes durante a intervenção de coronária percutânea (PCI).

[000111] Os pacientes foram recrutados em 218 locais em 18 países a partir de Outubro de 2006 a maio de 2009. Os pacientes foram randomizados em um projeto duplo-cego, placebo-controlado, duplo- pôntico para receber ou (i) o bolo placebo e infusão ou (ii) cangrelor 30 μg / kg em bolo e 4 μg / kg / min de infusão pela duração da PCI, com uma duração da infusão mínima de 2 horas e um máximo de 4 horas. Os pacientes no grupo do placebo do ensaio receberam 600 mg de clopidogrel no final do procedimento, enquanto que os pacientes no grupo cangrelor receberam 600 mg de clopidogrel após o final da infusão de cangrelor (figura 1).

[000112] Os critérios de inclusão para o estudo foram os seguintes: idade > 18 anos; diagnóstico por cinecoronariografia revelando lesão (ões) aterosclerótica(s) passível(is) de PCI com ou sem implante de stent, e evidência de ou infarto do miocárdio com não elevação do segmento ST ou angina instável. Angina estável foi inicialmente permitida no início do estudo, antes de uma alteração de protocolo. O diagnóstico de infarto do miocárdio com não elevação de segmento ST necessitou de troponina I ou T maior do que o limite superior do normal dentro de 24 horas de randomização (ou, se os resultados da troponina não estavam disponíveis nesse momento, isoenzima de banda miocardial de creatina-quinase [CK-MB] maior do que o limite superior do normal). O diagnóstico de angina instável exigiu desconforto torácico isquêmico ocorrendo em repouso e com duração > 10 minutos nas 24 horas antes da randomização e alterações eletrocardiográficas dinâmicas, idade > 65 anos e / ou diabetes mellitus também foram exigidos.

[000113] Os critérios de exclusão incluíram o seguinte: uso anterior de tienopiridina nos últimos 7 dias, procedimento PCI em fase planejado onde a segunda fase ocorreria < 30 dias após a primeira ICP, admissão prevista para menos de 12 horas após a PCI, infarto do miocárdio com elevação de segmento ST dentro de 48 horas de randomização, gravidez conhecida ou suspeita, indivíduos do sexo feminino em lactação, risco de sangramento aumentado (acidente vascular cerebral isquêmico no último ano ou qualquer acidente vascular cerebral hemorrágico anterior), tumor intracraniano, malformação arteriovenosa cerebral, aneurisma intracraniano, trauma recente (< 1 mês) ou cirurgia de grande porte (incluindo a revascularização do miocárdio), o uso corrente de warfarin, sangramento ativo, Proporção Normalizada Internacional > 1,5 conhecida, distúrbio hemorrágico passado ou presente, contagem de plaquetas < 100,000 / uL, hipertensão grave (pressão arterial sistólica > 180 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 110 mm Hg), terapia fibrinolítica ou uso de inibidor de glicoproteína IIb / IIIa nas 12 horas anteriores à randomização.

[000114] O ponto de avaliação de eficácia primário foi o composto de morte, infarto do miocárdio ou de revascularização causada por isquemia em 48 horas. A análise primária foi realizada em uma população de intenção de tratar modificada. As análises confirmatórias foram realizadas em uma população de intenção de tratar. Os pontos de avaliação secundários incluíram as taxas individuais de morte, infarto do miocárdio, novo infarto do miocárdio de onda Q, revascularização causada por isquemia, fechamento abrupto de vasos, ou acidente vascular cerebral em 48 horas. Morte em 30 dias e 1 ano também foi registrado. O comitê de eventos clínicos adjudicou infarto do miocárdio, infarto do miocárdio de onda Q, revascularização causada por isquemia, trombose de stent, e AVC (isquêmico ou hemorrágico). A definição de trombose de stent foi semelhante à definição do Academic Research Consortium de trombose de stent definido. Após a revisão das análises pré-especificadas, dois objetivos finais exploratórios menos dependentes de apuração de biomarcador periprocedural foram examinados. Os pontos de avaliação exploratórios, que foram compostos de pontos de avaliação pré- especificados e adjudicados, eram compostos de morte, infarto do miocárdio de onda Q ou revascularização causada por isquemia e o composto de morte, infarto do miocárdio de onda Q ou trombose de stent. Sangramento e eventos adversos, através de 48 horas foram comparados.

[000115] Análises estatísticas - Todas as análises de eficácia foram realizadas na população com intenção de tratar modificada, definida como todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos uma dose do fármaco em estudo e foram submetidos a índice PCI. Todas as análises relacionadas com a segurança foram realizadas na população de segurança, que incluiu todos os pacientes que receberam, pelo menos, uma dose de fármaco de estudo designado. Os pacientes nas análises de segurança foram designados para um grupo de tratamento com base no tratamento efetivamente recebido, e não como ramdomizado. Análises de intenção de tratar também são apresentadas para a divulgação completa dos resultados. Todos os testes estatísticos foram bicaudais com um nível de significância de 0,05. A comparação entre o ponto de objetivo primário entre os grupos de cangrelor e placebo foi realizada através do cálculo de razão de probabilidade (OR) com acompanhamento de intervalos de confiança de 95% (CI) por meio de regressão logística. A regressão logística também foi utilizada para analisar a maioria dos pontos de avaliação secundários restantes. O estudo teve poder de 85% para detectar uma redução de 25% no ponto de avaliação primário, assumindo uma taxa de eventos de 7,7% no grupo placebo, com um tamanho de amostra projetado de 6400 pacientes.

[000116] Um total de 5362 pacientes foi incluído na população com intenção de tratar e, destes, 5301 formou a população de análise de intenção de tratar modificada primária (figura 2). Havia 61 pacientes que não foram incluídos porque eles não receberam o medicamento do estudo ou foram submetidos a PCI. As características basais foram bem combinadas nos dois grupos (Tabela 1). Tabela 1 - Características basais para as populações ITT, MITT, e de Segurança

[000117] As variáveis estão apresentadas como mediana (25a, 75a), salvo indicação em contrário. CABG indica revascularização do miocárdio; CAD, doença arterial coronariana; GP, glicoproteína; HF, insuficiência cardíaca; ITT, com a intenção de tratar; IV, por via endovenosa; HBPM, heparina de baixo peso molecular; MI, infarto do miocárdio; MITT, intenção de tratar modificada; NSTEMI, infarto do miocárdio com não-elevação do segmento ST; PAD, doença arterial periférica; PCI, intervenção coronária percutânea; PTCA, angioplastia coronariana transluminal percutânea; TIA, ataque isquêmico transitório; HNF, heparina não fracionada.

[000118] A maioria dos pacientes foi incluída com infarto do miocárdio com não elevação do segmento ST(59,8%). Durante PCI, a heparina não fracionada foi a antitrombina mais frequentemente utilizada (63,9%) e o sinibidores da glicoproteína IIb / IIIa foram usados com moderação (9,2%). Os stents farmacológicos foram utilizados menos frequentemente do que stents metálicos, convencionais (38,7% vs 56,9%). O tempo de internação hospitalar para PCI foi curto (média de 7,9 horas [3,3, 24,1]). O ponto de avaliação primário ocorreu em 7,0% dos pacientes que receberam cangrelor e 8,0% dos pacientes que receberam placebo (OR 0,87, IC 95% 0,71-1,07, P = 0,17) (Tabela 2, figura 3A). Tabela 2 - Pontos de avaliação de 48 horas para populações MITT, ITT, e Segurança

[000119] As variáveis estão apresentadas como n. (%) A menos que indicado em contrário. IC indica intervalo de confiança; IDR, revascularização causada por isquemia; ITT, com a intenção de tratar; MI, infarto do miocárdio; MITT, intenção de tratar modificada; OR, razão de possibilidade.

[000120] Não houve diferença significativa em infarto do miocárdio em geral, infarto do miocárdio de onda Q, ou revascularização causada por isquemia (Tabela 2). As taxas de trombose de stent foram significativamente menores com cangrelor (0,2% vs 0,6% [OR 0,31, IC 95% 0,11-0,85, P = 0,022]) (figura 3B). A taxa de mortalidade a 48 horas foi significativamente menor no grupo cangrelor (0,2% vs 0,7% [OR 0,33, IC 95% 0,13-0,83, P = 0,019]), embora em 30 dias, esta diferença não era mais significativa (Tabela 3, a figura 3C). Tabela 3 - ponto de avaliação de 30 dias para populações ITT, MITT, e de segurança

[000121] As variáveis estão apresentadas como n. (%) a menos que indicado em contrário. IC indica intervalo de confiança; IDR, revascularização causada por isquemia; ITT, com a intenção de tratar; MI, infarto do miocárdio; MITT, intenção de tratar modificada; OR, razão de possibilidade.

[000122] Um tanto contra a intuição, no subgrupo de 1659 pacientes inscritos sem elevação de troponina na linha de base, o ponto de avaliação primário de eficácia foi reduzido com cangrelor de 7,2% para 4,6% (OR 0,62, IC 95% 0,41, 0,95; P = 0,0266). Portanto, análises exploratórias foram realizadas na população total do estudo examinando os seguintes desfechos clínicos: morte, infarto do miocárdio com onda Q ou trombose de stent, e morte, infarto do miocárdio com onda Q ou revascularização causada por isquemia. Estes parâmetros foram significativamente reduzidos em favor de cangrelor.

[000123] As taxas de Trombólise no Infarto do Miocárdio (TIMI) maior ou menor ou Utilização Global de estreptoquinase e ativador do plasminogênio tecidual para Artérias Coronárias Ocluídas (GUSTO) hemorragia grave ou moderada não foram significativamente diferentes entre os grupos, embora as taxas de Cateterismo Agudo e Estratégia de Triagem de Intervenção Urgente (ACUITY) sangramento maior e menor e GUSTO leve sangramento foram significativamente maiores com cangrelor (Tabela 4). Tabela 4 - eventos de sangramento de 48 horas para a população de segurança

[000124] As variáveis estão apresentadas como n. (%) a menos que indicado em contrário. As opções de sangramento sob cada critério não são mutuamente exclusivas. Por exemplo, um paciente pode ter um sangramento clinicamente significativo e um pequeno sangramento com base nos critérios ACUITY, se mais do que 1 sangramento está presente. Cada paciente foi contado apenas uma vez para cada nível de critério, independentemente do número de hemorragias identificadas no âmbito de cada critério. Os sangramentos listados aqui incluídos entre os sangramentos relacionados a CABG.

[000125] A diferença em grandes sangramentos ACUITY foi devido a um excesso de hematomas na virilha, mas não formas mais graves de sangramento. As taxas de transfusão de glóbulos vermelhos não foram significativamente diferentes (0,9% com cangrelor vs 0,6% com placebo; P = 0,12). Notavelmente, os pacientes com maior risco de sangramento, como os idosos ou aqueles com AVC prévio ou ataque isquêmico transitório, não tiveram uma maior taxa de transfusão com cangrelor (figura 4). Não houve diferença na taxa de arritmia (2,3% vs 2,4%, P = 0,7664) e a incidência de dispneia foi maior com cangrelor (1,4% [37] vs 0,5% [14 ], P = 0,0019).

[000126] Os resultados demonstram que importantes desfechos pré- especificados, incluindo trombose de stent e mortalidade, foram significativamente reduzidos por cangrelor.

Exemplo 2 - A inibição de plaquetas com cangrelor em Pacientes com Síndromes Coronarianas Agudas submetidos a intervenção coronária percutânea

[000127] Neste exemplo, a eficácia de cangrelor versus clopidogrel foi examinada quando administrado a pacientes antes da intervenção coronária percutânea (PCI).

[000128] Os pacientes eram qualificados para inscrição se eles tinham angina estável, angina instável, ou MI com não-elevação do segmento ST (NSTE) com doença arterial coronariana obstrutiva e foram agendados para a realização de PCI. Um adicional de 1.000 pacientes com STEMI para quem PCI primária foi planejada também eram qualificados. Uma emenda de protocolo emitida em Maio de 2007 exigiu que os pacientes tivessem características definidas de uma síndrome coronariana aguda (ou STEMI submetidas à ICP primária planejada ou uma síndrome coronariana aguda NSTE com biomarcadores cardíacos positivos ou dores no peito com alterações eletrocardiográficas dinâmicas em pacientes > 65 anos ou com diabetes). Os pacientes não poderiam ter recebido fibrinólise ou iibidores de glicoproteina IIb / IIIa dentro das 12 horas anteriores ou clopidogrel > 75 mg / dia nos 5 dias anteriores.

[000129] Os pacientes foram randomizados em um modo duplo-cego 1:1, duplo simulado usando um sistema IVRS de cangrelor ou clopidogrel. Todos os pacientes receberam um bolo de 30 μg / kg por via intravenosa de cangrelor ou placebo seguido por uma infusão intravenosa de 4 μg / kg / min (Figura 5). A infusão começou dentro de 30 minutos antes da PCI e continuou durante pelo menos 2 horas ou até a conclusão do procedimento padrão, o que foi mais longo. À critério do médico assistente, a infusão poderia ser continuada durante 4 horas. Os pacientes receberam 600 mg de clopidogrel encapsulado (quatro cápsulas de 150 mg) ou placebo no momento da infusão. Para permitir a transição do cangrelor intravenoso para clopidogrel por via oral, os pacientes ingeriram mais quatro cápsulas (clopidogrel para pacientes cangrelor, placebo para pacientes clopidogrel) na cessação da infusão do fármaco em estudo. A duração de clopidogrel diário seguindo o procedimento foi deixada ao critério do médico assistente, embora o clopidogrel adicional além da medicação do estudo prescrito não foi permitido até ao dia seguinte ao procedimento padrão.

[000130] Todos os pacientes receberam aspirina 75-325 mg por padrões sítio local. Anticoagulantes adjuvantes (heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, bivalirudina, ou fondaparinux) e a utilização procedural de inibidores de glicoproteína IIb / IIIa foram determinadas pelo médico assistente.

[000131] O objetivo primário de eficácia foi o composto de 48 horas de mortalidade por qualquer causa, infarto do miocárdio ou revascula- rização provocada por isquemia. Objetivos de eficácia secundários pré- especificados incluíram o composto de morte ou infarto do miocárdio em 48 horas e 30 dias, o composto de mortalidade, infarto do miocárdio ou revascularização causada por isquemia em 30 dias, os componentes dos desfechos compostos de 48 horas e 30 dias; acidente vascular cerebral em 48 horas; fechamento abrupto, ameaça de fechamento abrupto, necessidade de revascularização urgente do miocárdio, ou procedimento mal sucedido durante PCI índice; trombose de stent aguda (24 horas) e subaguda (48 horas), e mortalidade por todas as causas em 6 meses e 1 ano.

[000132] Taxas de MI e revascularização causada por isquemia até 30 dias após o procedimento padrão foram avaliadas. Revascularização causada por isquemia foi definida como sintomas de isquemia do miocárdio que conduzem a revascularização urgente (dentro de 24 horas após o último episódio de isquemia), que deve ter ocorrido após o procedimento padrão ter concluido (isto é, a remoção do fio-guia). Novas alterações eletrocardiográficas, edema pulmonar agudo, arritmias ventriculares, ou instabilidade hemodinâmica também poderiam constituir evidência de isquemia.

[000133] MI foi definido por uma nova onda Q (duração > 0,03 segundos) em duas derivações eletrocardiográficas contíguas ou elevações da creatina-quinase (CK) e CK-MB, incluindo um aumento de CK-MB > 3 vezes o limite superior local ou normal e, quando biomarcadores foram elevados antes do PCI, um adicional de 50% acima dos valores basais (Thygesen K. et al, Circulation 116:2634-53 (2007)). Uma medida de linha de base de troponina foi necessária para pacientes submetidos a PCI urgente. As medições de CK-MB foram obtidas em 2, 10, 17, e 24 horas pós-PCI. Trombose de stent foi definida com base em critérios da Academic Research Consortium (Cutlip DE et al., Circulation 115:2344-51 (2007)).

[000134] O sangramento foi avaliado até 48 horas, usando as definições clínicas e laboratoriais. Múltiplas definições de sangramento foram utilizadas para a divulgação completa de riscos de sangramento associados com cangrelor: (1) Os critérios de Utilização Global de estreptoquinase e ativador do plasminogênio tecidual para Artérias Coronárias Ocluídas (GUSTO) (The GUSTO Investigators, N Engl J Med 329:673-82. (1993); leve, moderado ou severo / com risco de vida com base no uso de transfusão e presença / ausência de comprometimentohemodinâmico); (2). Critérios de Trombólise em Infarto do Miocárdio (TIMI) (Chesebro JH et al., Circulation 76:142 - 54 (1987), sangramento maior ou menor baseado em achados clínicos e de laboratório), (3) Critérios de Cateterismo agudo e Estratégia de Triagem de Intervenção Urgente (ACUITY) (Stone GW et al, N Engl J Med 355:2203-16 (2006); usando avaliação clínica detalhada, alterações na hemoglobina, hematomas > 5 cm, e a necessidade de transfusão de sangue). Os investigadores relataram eventos adversos e adversos graves de acordo com a orientação da International Conference on Harmonization (Conferência Internacional sobre Harmonização) (Documentos de Orientação da Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH). Sítio da Wed da Food and Drug Administration. (Acessado em 08 de outubro de 2009, no site da FDA começando com "www. "e terminando com" fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm122049.htm ")).

[000135] Um comitê de eventos clínicos independente revisou e julgou suspeita de MI, revascularização causada por isquemia, trombose de stent e acidente vascular cerebral vedado para o conhecimento da medicação do estudo (Mahaffey KW et al., Am Heart J 143:242-8 (2002)).

[000136] A determinação de MI periprocedural pode ser um desafio quando a maioria dos pacientes tem biomarcadores elevados e uma amostra de base única. Após as análises iniciais terem sido completadas e revisadas, compósitos post-hoc adicionais foram realizados para melhor compreender o efeito potencial do fármaco sobre os resultados periprocedurais menos dependentes de biomarcadores (por exemplo, morte, trombose de stent, e MI com onda Q).

[000137] O tamanho da amostra foi baseado na incidência composta estimada de mortalidade por qualquer causa, MI e revascularização causada por isquemia em 48 horas. Como não havia nenhuma informação prévia sobre o uso de cangrelor no cenário de STEMI e PCI primários e devido ao desafio de medir re-infarto nas primeiras horas de STEMI, o objetivo primário de eficácia excluíram esses pacientes da análise, embora eles teham sido incluídos em análises de segurança. A taxa de eventos composta foi estimada em 7% no grupo clopidogrel de controle. O estudo clínico foi projetado como um estudo de superioridade para demonstrar o benefício do cangrelor em relação a 600 mg de clopidogrel. Supondo uma redução de risco de 22%, uma amostra de 8.000 pacientes daria aproximadamente 82% de energia com um nível alfa de 0,05. O plano foi incluir até 1000 pacientes com STEMI, aumentando o tamanho da amostra para 9000 pacientes.

[000138] A análise de eficácia primária era para ser determinada na população com intenção de tratar (mITT) modificada, definido como todos os indivíduos aleatórios (excluindo a coorte STEMI) que receberam pelo menos uma dose do fármaco em estudo e foram submetidos a PCI índice. A população de segurança consistiu em todos os pacientes randomizados que receberam qualquer fármaco em estudo. Os pacientes nas análises de segurança foram atribuídos a um grupo de tratamento com base no tratamento recebido, e não como casualizado. A análise de ITT com e sem a coorte STEMI é relatada.

[000139] Todos os testes estatísticos foram bicaudais com um nível de significância de 0,05. A comparação do desfecho primário entre os grupos cangrelor e placebo foi realizada através do cálculo de razão de possibilidade (OR), com acompanhamento de intervalos de confiança de 95% (CI), por meio de regressão logística. A regressão logística foi usada para analisar a maioria dos pontos de avaliação secundários restantes. As variáveis contínuas foram resumidas por medianas e intervalos interquartis. As variáveis categóricas são resumidas por freqüências e percentuais. Nas análises de eficácia secundária, não houve nenhuma tentativa para ajustar os valores de P para a questão da multiplicidade. Essas análises foram consideradas exploratórias e geradoras de hipóteses.

[000140] No final do estudo, 98% (n = 8877) dos 9000 pacientes esperados tinham sido inscritos em 268 locais em 14 países. Para os pontos de avaliação de 48 horas e 30 dias, o estado vital revisado foi de 99,7% e 98,6% completos, respectivamente.

[000141] Os dados demográficos iniciais sobre a população de ITT estão mostrados na Tabela 5. Os dados demográficos iniciais para a mITT e populações de segurança estão mostrados nas Tabelas 6 e 7. Tabela 5 - Características de linha de base para a população ITT

[000142] As variáveis estão apresentadas como medianas (25a, 75a), salvo indicação em contrário. CABG indica revascularização do miocárdio; CAD, doença arterial coronariana; GP, glicoproteína; HF, insuficiência cardíaca; ITT, com a intenção de tratar; IV, por via endovenosa; HBPM, heparina de baixo peso molecular; MI, infarto do miocárdio; NSTEMI, infarto do miocárdio com não-elevação do segmento ST; PAD, doença arterial periférica; PCI, intervenção coronária percutânea; PTCA, angioplastia coronariana transluminal percutânea; STEMI, infarto do miocárdio com elevação do segmento ST; TIA, ataque isquêmico transitório; HNF, heparina não fracionada. Tabela 6 - População MITT e MITT NSTEMI

[000143] As variáveis estão apresentadas como medianas (25a, 75a), salvo indicação em contrário. CABG indica revascularização do miocárdio; CAD, doença arterial coronariana; GP, glicoproteína; HF, insuficiência cardíaca; IV, por via endovenosa; HBPM, heparina de baixo peso molecular; MI, infarto do miocárdio; MITT, intenção de tratar modificada; NSTEMI, infarto do miocárdio com não-elevação do segmento ST; PAD, doença arterial periférica; PCI, intervenção coronária percutânea; PTCA, angioplastia coronariana transluminal percutânea; STEMI, infarto do miocárdio com elevação do segmento ST; TIA, ataque isquêmico transitório; HNF, heparina não fracionada. Tabela 7 - População Segurança

[000144] As variáveis estão apresentadas como medianas (25a, 75a), salvo indicação em contrário. CABG indica a revascularização do miocárdio; CAD, doença arterial coronariana; GP, glicoproteína; HF, insuficiência cardíaca, IV, por via endovenosa; HBPM, heparina de baixo peso molecular; MI, infarto do miocárdio; NSTEMI, infarto do miocárdio com não-elevação do segmento ST; PAD , doença arterial periférica; PCI intervenção coronária percutânea; PTCA, angioplastia coronariana transluminal percutânea; STEMI, infarto do miocárdio com elevação do segmento ST; TIA, ataque isquêmico transitório; HNF, heparina não fracionada.

[000145] Não houve diferenças significativas em relação às características basais. Os pacientes envolvidos eram típicos de uma população PCI contemporânea, sendo a maioria homens e com uma idade média de 62 anos (54,0, 71,0). Diabetes foi notada em 30,5% enquanto que a hipertensão ou hiperlipidemia estava presente na maioria dos pacientes. Eventos cardíacos anteriores incluiam MI em 24,7% e revascularização em 41,1% (28,6% PCI, 12,5% desvio do miocárdio). Quase a metade (49%) dos pacientes inscritos tinham NSTEMI no início do estudo enquanto angina estável e angina instável foram os diagnósticos de base em 15,0% e 24,6%, respectivamente. A coorte STEMI incluía 996 (11,2%) pacientes.

[000146] Durante o procedimento padrão, a maioria dos pacientes (55,1%) recebeu heparina não fracionada, e 29,9% receberam bivalirudina. Inibidores de glicoproteína IIb / IIIa foram utilizados em 26,5% com a maioria recebendo eptifibatide (75,0%). Quase todos os pacientes (98%) na população ITT receberam o medicamento em estudo. Os locais foram instruídos a começar a PCI dentro de 30 minutos das cápsulas de clopidogrel.

[000147] PCI foi tentada em todos os pacientes menos 161 (1,8%), 65 no grupo cangrelor (1,5%) e 96 no grupo de clopidogrel (2,2%). A duração média de PCI foi de 0,4 horas (0,2, 0,6) e o tempo médio desde a internação hospitalar até a PCI foi de 6,3 horas (2,6, 23,7). A maioria dos procedimentos envolveu PCI de vaso único ou dois vasos (87,7% e 11,4%, respectivamente). Os stents farmacológicos foram utilizados na maioria das intervenções (59,1%), stents metálicos convencionais foram usados em 37,6%.

[000148] Cangrelor foi equivalente a 600 mg de clopidogrel na composta primária de mortalidade por qualquer causa, infarto do miocárdio ou revascularização causada por isquemia em 48 horas (7,5% vs 7,1%; OR 1,05, IC 95% 0,88, 1,24, P = 0,59) (Tabela 8). Tabela 8 - Pontos de avaliação de 48 horas para população MITT Sem STEMI

[000149] O compósito de eficácia primário não diferiu aos 30 dias (Tabela 9). As figuras 6A e 6B exibem os dados do ponto de avaliação primário OR para subgrupos chaves. Tabela 9 - ponto de avaliação de 30 dias para populações ITT, MITT, e de Segurança

[000150] As variáveis estão apresentadas como n. (%) a menos que indicado em contrário. IC indica intervalo de confiança; IDR, revasculari- zação causada por isquemia; ITT, com a intenção de tratar; MI, infarto do miocárdio; MITT, intenção de tratar modificada; OR, razão de possibilidade; STEMI, infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.

[000151] Eventos de sangramento em quarenta e oito horas como observado na população de segurança (incluindo aqueles com STEMI) estão na Tabela 10. Eventos adversos relatados foram comparáveis entre os grupos (26,4% cangrelor, 25,7% clopidogrel) e descontinuação do fármaco do estudo devido a um evento adverso foi incomum em ambos os grupos (0,5% em ambos). Eventos adversos graves foram infrequentes e semelhantes entre os grupos (2,7% em ambos). Dispneia foi relatada em 1,0% dos pacientes cangrelor comparado com 0,4% de pacientes clopidogrel (P = 0,001). Tabela 10 - eventos de sangramento a 48 horas para a população segurança

[000152] As variáveis estão apresentadas como n. (%) a menos que indicado em contrário. As opções de sangramento sob cada critério não são mutuamente exclusivas. Por exemplo, um paciente pode ter um sangramento clinicamente significativo e um pequeno sangramento com base nos critérios ACUITY, se mais do que 1 sangramento está presente. Cada paciente irá ser considerado uma vez para cada nível de critérios, independentemente do número de hemorragias identificados no âmbito de cada critério.

[000153] Pontos de avaliação principais, secundários e compostos exploratórios (post-hoc) estão exibidos na Tabela 11. Tabela 11 - pontos de avaliação de 48 horas para populações ITT, MITT, e Segurança

[000154] As variáveis estão apresentadas como n. (%) a menos que indicado em contrário. IC indica intervalo de confiança; IDR, revascularização causada por isquemia; ITT, com a intenção de tratar; MI, infarto do miocárdio; MITT, intenção de tratar modificada; OR, razão de possibilidade; STEMI, infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.

[000155] Um subestudo foi conduzido em 15 locais para avaliar a função das plaquetas durante a infusão e para avaliar se a administração de uma infusão cangrelor antes da administração de 600 mg de clopidogrel tem qualquer efeito sobre a inibição de plaquetas pelo clopidogrel. Os pacientes do subestudo eram obrigados a ser ingênuos quanto ao clopidogrel e não poderiam ter recebido inibição de glicoproteína IIb / IIIa durante o procedimento. Parâmetros da função plaquetária foram medidos utilizando o Ensaio de VerifyNow P2Y12 (Accumetrics, San Diego, CA). As amostras foram tiradas antes da administração do fármaco em estudo, em aproximadamente 2 horas (durante infusão cangrelor / placebo), e 10 horas ou no dia seguinte a seguir da randomização.

[000156] Os medianos de linha de base das unidades de reação P2Y12 (PRU) do ensaio de VerifyNow P2Y12 foram 335 no grupo cangrelor (264, 384, n = 97) e 329 no grupo clopidogrel (285,5, 376,5, n = 100). Durante a infusão do fármaco em estudo, a PRU mediana era significativamente mais baixa no grupo cangrelor (93,5; 40,0, 173,5, n = 64) em comparação com o grupo de clopidogrel durante o mesmo período de tempo (277; 206,0, 355,0; n = 74). No período 1224 horas após a descontinuação da perfusão de cangrelor, o PRU mediano era 228 no grupo cangrelor (156,0, 298,0, n = 87) e 206 no grupo clopidogrel (135,0, 274,0; n = 87).

[000157] Os resultados deste estudo demonstram que os benefícios da infusão de cangrelor foram equivalentes aos de 600 mg de clopidogrel utilizando o ponto de avaliação predefinido primário, embora níveis significativamente mais elevados de inibição plaquetária periprocedural foram obtidos com cangrelor.

Exemplo 3 - Compatibilidade de Injeção de cangrelor com bivalirudina

[000158] Cangrelor é um agente antiplaquetas investigacional em fase de desenvolvimento clínico. Além de cangrelor, os pacientes podem ser administrados parentericamente com outras drogas através de coadministração de local -Y. A compatibilidade física da injeção cangrelor com bivalirudina durante coadministração de local -Y simulada foi avaliada pela observação visual, medição eletrônica de turbidez, e avaliação de teor de partículas.

[000159] Cangrelor injetável foi fornecido em frascos liofilizados de utilização única de 50 mg (The Medicines Company, Parsippany, New Jersey). Cada frasco foi reconstituído com 5 mL de água estéril para injeção para se obter uma solução a 10 mg / mL. O conteúdo de 5 mL de cada frasco foi removido usando uma seringa e agulha e transferidos para uma bolsa de 50 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP (B. Braun, Bethlehem, Pensilvânia), proporcionando uma concentração diluída de 1 mg / mL. Bivalirudina foi preparada separadamente em injeção de cloreto de sódio a 0,9% ou injeção de dextrose a 5% (Baxter Healthcare, Deerfield, Illinois) a uma concentração final de 5 mg / mL.

[000160] Amostras de 5 ml da solução diluída de cangrelor de 1 mg / mL foram separadamente combinadas com amostras de 5 ml de diluições de bivalirudina em 15 ml de borossilicato incolor em tubos de cultura de vidro com tampa de rosca (Kimble, Divisão da Owens- Illinois, Toledo, OH) com tampas de polipropileno (Kimble, Divisão da Owens-Illinois) como descrito em Trissel LA et al., Am J Hosp Pharm 50:2359-63 (1993). Cada uma das soluções de amostra foi passada através de um filtro de 0,22-um (Millex-GV, Millipore Porducts, Bedford, MA) à medida que foi introduzida no tubo. Cada combinação foi preparada em duplicata, invertendo a ordem de adição de fármacos entre as duas amostras.

[000161] Como controles, 1 mg / mL de cangrelor em injeção de cloreto de sódio a 0,9% e as soluções de bivalirudina foram diluídas cada uma com um igual volume de injeção de cloreto de sódio a 0,9% e, separadamente, com injeção de dextrose a 5% para uma concentração de 0,5 mg / mL para simular as preparações de amostra de teste.

[000162] Incompatibilidade nas combinações cangrelor-bivalirudina foi definida como qualquer partícula visível, névoa substancial ou mudança na turbidez em relação àquelas nos controles, ou uma mudança de cor, formação de microprecipitado, ou evolução de gás. Todas as amostras foram examinadas visualmente a olho nu, à luz fluorescente normal de laboratório. Combinações com qualquer incompatibilidade não óbvia visível foram examinadas ainda usando um feixe de Tyndall (fonte de luz de alta intensidade monodirecional, Dolan-Jenner Industries, Woburn, MA) tal como descrito em Trissel LA et al., Am J Hosp Pharm 50:2359-63 (1993 ). Inspeções foram realizadas ao longo dos primeiros 15 minutos após a preparação da amostra e em intervalos de uma e quatro horas após a preparação da amostra. As amostras foram armazenadas à temperatura ambiente (aproximadamente 23° C).

[000163] As amostras foram também avaliadas imediatamente após a preparação e em uma e quatro horas após a preparação, utilizando um turbidímetro de correção e cor (Modelo 2100AN, Hach Company, Loveland, CO), como descrito anteriormente em Trissel LA et al., Am J Hosp Pharm 49:1716 -9 (1992); Trissel LA et al., Am J Hosp Pharm 50:300-4 (1993). Determinações em triplicata foram feitas em cada uma das amostras. O teor de partículas das amostras foi quantificado após quatro horas, utilizando um dimensionador/contador de partículas de obscurecimento de luz (Modelo 9703, Hiac-Royco, Divisão de Pacific Scientific Company, Grants Pass, Oregon) para determinar o teor de partículas no intervalo de tamanho de 2,04 a 112 um (os limites de detecção validados do dimensionador / contador de partículas) para verificar a ausência de quantidades inaceitáveis de micropartículas. Determinações em triplicata foram novamente feitas usando o medidor/contador de partículas de obscurecimento de luz nestas amostras para determinação de partículas. Instabilidade física foi definida como partículas visíveis, névoa, mudança de cor ou de uma alteração (aumento ou diminuição) na turbidez medida de 0,5 unidade de turbidez nefelométricas ou mais (Trissel LA et al., Am J Hosp Pharm 50:2359-63 (1993); Trissel LA et al., Am J Hosp Pharm 49:1716-9 (1992); Trissel LA et al., Am J Hosp Pharm 50:300-4 (1993)).

[000164] 1 mg / mL de cangrelor em injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP, visualmente apareceu em luz ambiente normal e quando visualizado usando um feixe de Tyndall como um líquido límpido, de fluxo livre, incolor. A diluição inicial de 1 mg / mL foi essencialmente sem turvação tendo uma turbidez medida muito baixa próximo a 0,13 unidade de turvação nefelométrica (NTU). Quando diluída para 0,5 mg / mL com uma quantidade igual de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP, ou injeção de dextrose a 5%, USP, de um modo idêntico ao da mistura com cada um dos medicamentos de teste secundários, o nível de turbidez medido manteve-se perto de 0,13 NTU.

[000165] A diluição de cangrelor em cloreto de sódio a 0,9% foi descoberta ser fisicamente compatível com bivalirudina. As combinações não exibiram alterações observáveis, tais como precipitação visível ou formação de turvação, formação de micropartículas ou névoa aumentada medida, e elas pareceram visualmente ser muito semelhantes em clareza à solução cangrelor diluída com uma quantidade igual de uma solução aquosa simples, bem como exibindo turbidez medida similar.

[000166] Todos os documentos, livros, manuais, documentos, patentes, pedidos de patentes publicados, guias, resumos e outras referências aqui citadas estão incorporadas por referência em sua totalidade. Outras modalidades da invenção serão evidentes para as pessoas versadas na técnica a partir da consideração da especificação e da prática da invenção aqui descrita. Pretende-se que a especificação e os exemplos sejam considerados somente como exemplares, com o verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicados pelas reivindicações a seguir.

Claims

1. Uso de: - uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor, e de - uma composição farmacêutica compreendendo bivalirudina, caracterizado pelo fato de que é para preparar um combinação de medicamentos útil no tratamento ou prevenção de trombose de stent em um indivíduo com necessidade do mesmo, na redução da mortalidade em um indivíduo se submetendo as implante de stent, no tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio em um indivíduo com necessidade do mesmo, e/ou na redução da mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a trombose de stent é induzida pelo implante de um stent de metal (convencional) ou um stent farmacológico para o indivíduo.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a trombose de stent é a trombose de stent intraprocedural, trombose de stent aguda, trombose de stent subaguda, trombose de stent tardia ou trombose de stent muito tardia.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a prevenção da trombose de stent é a prevenção durante a intervenção de coronária percutânea (PCI) ou outro implante de stent vascular.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o implante do stent é durante a intervenção de coronária percutânea (PCI) ou outro implante de stent vascular.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o infarto do miocárdio é induzido pelo implante de um stent de metal puro ou um stent farmacolótico no indivíduo, ou o infarto do miocárdio é causado por trombose de stent intraprocedural, trombose de stent aguda, trombose de stent subaguda, trombose de stent tardia, trombose de stent muito tardia, ou oclusão de uma artéria coronária.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mortalidade é causada por trombose de stent intraprocedural, trombose de stent aguda, trombose de stent subaguda, trombose de stent tardia, trombose de stent muito tardia.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o infarto de miocárdio é experimentado durante a intervenção coronária percutânea (PCI) ou outro implante de stent vascular.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o infarto do miocárdio é infarto de miocárdio selecionado do grupo consistindo de infarto agudo do miocárdio, infarto do miocárdio curador, infarto do miocárdio curado, infarto do miocárdio agudo do miocárdio com ST não elevado e infarto agudo do miocárdio com ST elevado.

10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está se submetendo ou foi submetido a implante de stent vascular.

11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma condição selecionada do grupo consistindo em infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI), angina estável, angina instável, e síndrome coronariana aguda.

12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cangrelor e a bivalirudina estão em uma mesma composição farmacêutica.

13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cangrelor e a bivalirudina estão em composições farmacêuticas diferentes.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o cangrelor e a composição farmacêutica compreendendo bivalirudina são administradas ao indivíduo simutaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 ou 10, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreendendo cangrelor é administrado ao indivíduo por via oral, como um bolo intravenoso, como uma infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido por uma infusão intravenosa contínua, cerca de 1 hora antes do implante do stent, durante o período de implante do stent ou após a conclusão do implante do stent.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o bolo intravenoso é administrado em uma dose de cerca de 30 μg / kg.

17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a infusão intravenosa contínua é administrada em cerca de 4 μg / kg / min.

18. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da composição farmacêutica ser administrada ao indivíduo como uma infusão intravenosa contínua durante um período de pelo menos duas horas.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15-18, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreendendo cangrelor é uma composição farmacêutica compreendendo cerca de 1 mg / mL de cangrelor ou cerca de 5 mg / mL de cangrelor.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 ou 10, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica que compreende bivalirudina é administrada ao indivíduo como um bolus intravenoso, como uma infusão intravenosa contínua, ou como um bolo intravenoso seguido por uma infusão intravenosa contínua .

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o bolus intravenoso é administrado em uma dose de cerca de 0,75 mg / kg.

22. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a infusão intravenosa contínua é administrada a cerca de 1,75 mg / kg / h.

23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18, 10, 16 ou 20, caracterizado pelo fato de que a implantação do stent é durante a intervenção coronária percutânea (PCI).

24. Combinação de medicamentos, caracterizado por com-preender uma composição farmacêutica compreendendo cangrelor e de uma composição farmacêutica compreendendo bivalirudina, úteis no tratamento ou prevenção de trombose de stent em um indivíduo com necessidade do mesmo, na redução da mortalidade em um indivíduo sofrendo implantação do stent, no tratamento ou prevenção de infarto do miocárdio em um indivíduo com essa necessidade, e/ou na redução da mortalidade em um indivíduo tendo infarto do miocárdio.