JP5792059B2 - 抗血小板療法中の血小板抑制のメンテナンス - Google Patents
抗血小板療法中の血小板抑制のメンテナンス Download PDFInfo
- Publication number
- JP5792059B2 JP5792059B2 JP2011509659A JP2011509659A JP5792059B2 JP 5792059 B2 JP5792059 B2 JP 5792059B2 JP 2011509659 A JP2011509659 A JP 2011509659A JP 2011509659 A JP2011509659 A JP 2011509659A JP 5792059 B2 JP5792059 B2 JP 5792059B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- platelet
- patient
- item
- reversible
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000001629 suppression Effects 0.000 title description 27
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 title description 12
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 132
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims description 50
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 claims description 50
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 43
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 42
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 40
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 25
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 13
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 21
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 68
- 239000002172 P2Y12 inhibitor Substances 0.000 description 59
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 47
- PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N cangrelor Chemical compound C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 47
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 42
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 25
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 17
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 16
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 16
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 14
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 8
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- LGSDFTPAICUONK-UHFFFAOYSA-N elinogrel Chemical compound O=C1C=2C=C(F)C(NC)=CC=2NC(=O)N1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)S1 LGSDFTPAICUONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010071229 Procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 2
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 2
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011846 endoscopic investigation Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000007892 surgical revascularization Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- -1 ticloridine Chemical compound 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
本発明は、血小板抑制の分野に関し、特に以前にチエノピリジンで治療された患者における血小板凝集とこれに関連した活性を抑制する方法に関する。
抗血小板療法は、臨床虚血性イベントを減らして、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）患者の予後を改善することが示された。現在では、承認された抗血小板製品は、アスピリンと、クロピドグレルとチクロピジンなどのチエノピリジンを含む。最も広く処方されたチエノピリジンのうちの１つは、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）としても知られているクロピドグレルである。
医師は、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）と診断された患者、またはＡＣＳと関連した徴候を示している患者のために、アスピリンとクロピドグレルなどのチエノピリジンを含む、二剤併用抗血小板療法を、一次療法としてしばしば処方する。更なる検査まで、これらの患者は、この治療を継続するか、または冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）およびＰＣＩなどの他の治療を受けるかもしれない。このプラクティスと一致して、現在のＡＣＣ／ＡＨＡガイドラインは、患者がＡＣＳと診断された後、クロピドグレルとアスピリンの二剤併用抗血小板治療の即時開始を推奨する。同様に、ベア金属ステントまたは薬物溶出ステントを受けた患者は、虚血性イベントを防止するため、アスピリンとＰｌａｖｉｘ（登録商標）が長期間処方される。
多くの患者にとって、この二剤併用抗血小板療法は相当な臨床的な利益を提供し、かつ心臓発作および脳卒中などの虚血性イベントの危険性を最小にする。しかし、特定の患者にとって、この治療は問題がある。チエノピリジンの使用による副作用は、重度の好中球減少、血栓性血小板減少紫斑病、および胃腸出血と脳溢血を含む出血の発生率の増加を含む。さらに、手術および他の侵襲的手法を受けている間、二剤併用抗血小板療法を受けている患者は、輸血の必要と出血性合併症の発生率が増加することが報告された。これは、ＣＡＢＧおよびＰＣＩ等の手術、およびベア金属ステント（ＢＭＳ）または薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）移植のような侵襲的手法をしばしば受けるＡＣＳ患者に、特に当てはまる。
これらの懸念のために、以降の治療として手術または他の侵襲的手法を受ける多くの患者にとって、アスピリンとクロピドグレルの二剤併用抗血小板療法の継続は、望ましくない。現在のＡＣＣ／ＡＨＡおよびＳＴＳガイドラインは、手術中の出血の危険性を最小にするために、任意の心臓外科的手法の前にクロピドグレルとアスピリンの休止を推奨している。
さらに問題を難しくしているのは、アスピリンとチエノピリジンは、共に不可逆性、長時間作用性の血小板拮抗剤である。新しい血小板が産生する場合のみ、血小板機能の抑制の逆転が起こり、その結果、したがって、アスピリンとチエノピリジン中止後であっても、これらの効果は完全に除かれるまでに数日間持続する。したがって、任意の外科的または侵襲的手法を行うことができる前に、患者はしばしば、二剤併用抗血小板療法を中止して、５〜７日待つことを要求される。
その結果、医師はしばしば、手術前にクロピドグレルとアスピリンを中止して、無防備な周術期の潜在的な虚血性イベントの危険を冒すか、またはクロピドグレルがもはや必要とされない時間後まで手術を遅らすかの、難しい選択に直面する。
したがって、チエノピリジン（クロピドグレルまたはＰｌａｖｉｘ（登録商標）を含む）治療などの従来の治療が使用することができない、処置の効果が時間とともに減少した場合、治療が禁忌となる場合、または治療を患者に行うことができない（経口投与療法など）場合などに、追加的な抗血小板治療が必要である。さらに、チエノピリジンの持続性および不可逆性の副作用を考慮して、手術または他の侵襲的手法を受けている患者のための、およびアスピリンとチエノピリジンの従来の治療を中止した患者のための、新しい治療が必要である。このような治療法は、過剰または不可逆的な出血のリスクの増加なしに、侵襲的手法の前、侵襲的手法中、および／または侵襲的手法後の血小板活性を抑制することができるようになる。この新しい治療は、血小板抑制を許容レベルに維持し、かつ中止後の血小板機能の急速な回復も可能にするため、患者は出血性合併症のリスクが増すことなく、侵襲的手法を受けることができる。
本発明は、従来のチエノピリジン療法が使用することができないか、またはもはや効果的でない患者における、凝集などの血小板活性を抑制する方法に向けられる。例えば、本発明は、以前にチエノピリジン、アスピリンまたは両方で治療された、治療を必要とする患者の虚血性イベントを治療または予防する方法を説明する。
特に、本発明は、治療が必要な患者に有効量の少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤を投与することを含む、患者の虚血性イベントを治療または予防する方法を説明し、ここで該患者はチエノピリジンによる、アスピリンまたはその両方の少なくとも１つで以前に治療を受けている。好ましい態様において、該方法は、外科的手法などの侵襲的手法の前、侵襲的手法中、および／または侵襲的手法の後に、患者に実行される。本発明は、さらに、治療が必要な患者に、有効量の、少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤を、アスピリンまたは少なくとも１つのチエノピリジンまたはその両方の中止と同時に投与することによる、血小板凝集などの血小板活性を抑制する方法を説明する。
可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の例は、カングレロール、チカグレロル、およびＰＲＴ０６０１２８を含むが、これらに限定されない。付加化合物も、米国特許第５７２１２１９号で記述される方法、または当業者に周知である方法を使用して得られるだろう。チエノピリジンの例は、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、および類似した特性を有する他の化合物を含むが、これらに限定されない。
侵襲的手法中などの抗血小板治療の計画的な休止が望ましい治療方法では、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与は、侵襲的手法の数日前に開始することができ、かつ侵襲的手法の数時間前に終わらせることができる。１つの特定の例は、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与を、侵襲的手法の７日前に開始し、侵襲的手法の１時間前に終わらせる。可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤を投与する方法または持続時間が、どの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤が使用するかによってしばしば変化することに留意する必要がある。
本明細書で説明した方法は、安定または不安定な狭心症、脈管虚血性イベント、アテローム性動脈硬化症、ＳＴＥＭＩまたはＮ‐ＳＴＥＭＩを含む急性冠動脈症候群などの徴候が診断された患者のために使用することができる。本明細書で説明した方法は、例えばベア金属ステントまたは薬物溶出ステントなどのステントを以前に受けていた患者に対して、およびステント血栓症の治療または予防のために使用することもできる。
本明細書で説明した方法は、潜在的に出血多量または出血につながる、冠状動脈バイパス移植、整形外科手術、泌尿器学的手術、経皮的冠動脈形成、動脈内膜切除、腎臓透析、心肺バイパス、内視鏡手順などの他の一般的な侵襲的手法、または任意の医学的、外科的、もしくは歯科的技法などの侵襲的手法の前に、侵襲的手法中に、および／または侵襲的手法の後に、患者に使用することができる。
また、本発明で記載された方法は、経口投与血小板抑制療法することができない患者、
および何らかの理由で、クロピドグレルまたはプラビックスなどの持続的なチエノピリジ
ンを投与することができない患者で使用することができる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者の病気または状態を、治療ま
たは予防する方法であって、侵襲的手法の前に、前記患者に有効量の少なくとも１つの可
逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記侵襲的手法は冠状動脈バイパス移植である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記侵襲的手法は経皮的冠動脈形成である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤はカングレロールで
ある、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与を、前記侵襲
的手法の５日前以内に行う、項目１に記載の方法。
（項目６）
以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者の病気または状態を、治療ま
たは予防する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの可逆的な、短時間作用
型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を投与して、少なくとも部分的に前記患者の血小板活性を抑制する
ことを含む、方法。
（項目７）
前記患者は以前にステントを受けた、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤は、カングレロール
である、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記ステントがベア金属ステントである、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記ステントが薬物溶出ステントである、項目７に記載の方法。
（項目１１）
患者の血小板活性を少なくとも部分的に抑制する方法であって、
有効量の少なくとも１つのチエノピリジンを投与すること、
前記少なくとも１つのチエノピリジンの投与を中止後に、有効量の少なくとも１つの可
逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を投与すること
を含む、方法。
（項目１２）
前記少なくとも１つのチエノピリジンは不可逆的である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
少なくとも１つのチエノピリジンはクロピドグレルである、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤は、カングレロール
である、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記カングレロールの有効量は、０．５〜２．０μｇ／ｋｇ／分の間の静脈内注入であ
る、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
血小板抑制が約６０％より大きい、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、患者に実
施される侵襲的手法の前の５日以内に行われる、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、患者に実
施される侵襲的手法の間に行われる、項目１１に記載の方法。
（項目１９）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、患者に実
施される侵襲的手法の後に行われる、項目１１に記載の方法。
（項目２０）
以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者の血小板活性を少なくとも部
分的に抑制する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの可逆的な、短時間作
用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を投与することを含む、方法。
（項目２１）
前記少なくとも１つのチエノピリジンがクロピドグレルである、項目２０に記載の方
法。
（項目２２）
前記可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤がカングレロールである、項目２０
に記載の方法。
（項目２３）
前記カングレロールの投与は、侵襲的手法の少なくとも５日前に始まる、項目２０に
記載の方法。
（項目２４）
前記カングレロールの投与は、前記侵襲的手法の１〜２４時間前に中止される、項目
２３に記載の方法。
（項目２５）
患者の血小板活性を抑制する方法であって、
（ａ）治療を必要とする患者に、治療的に有効量の、少なくとも１つのチエノピリジンを
投与すること、
（ｂ）前記患者に、前記少なくとも１つのチエノピリジンの投与を中止すること、
（ｃ）血小板活性を抑制する、治療的に有効量の、少なくとも１つの可逆的な、短時間作
用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を、前記患者に投与すること
を含む、方法。
（項目２６）
前記少なくとも１つのチエノピリジンの抑制活性が不可逆的である、項目２５に記載
の方法。
（項目２７）
前記少なくとも１つのチエノピリジンがクロピドグレルである、項目２５に記載の方
法。
（項目２８）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤がカングレロールで
ある、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記治療的に有効量のカングレロールが、約０．５〜２．０μｇ／ｋｇ／分の間の静脈
内注入である、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
前記血小板活性の抑制は、血小板凝集の約６０％を超える抑制である、項目２５に記
載の方法。
（項目３１）
前記患者への前記少なくとも１つのチエノピリジンの投与の中止が、患者に実施される
侵襲的手法の少なくとも５日前に行われる、項目２５に記載の方法。
（項目３２）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、侵襲的手
法の前に始まる、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、侵襲的手
法の間に始まる、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、侵襲的手
法の後に始まる、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記血小板活性が血小板凝集である、項目２５に記載の方法。
および何らかの理由で、クロピドグレルまたはプラビックスなどの持続的なチエノピリジ
ンを投与することができない患者で使用することができる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者の病気または状態を、治療ま
たは予防する方法であって、侵襲的手法の前に、前記患者に有効量の少なくとも１つの可
逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記侵襲的手法は冠状動脈バイパス移植である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記侵襲的手法は経皮的冠動脈形成である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤はカングレロールで
ある、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与を、前記侵襲
的手法の５日前以内に行う、項目１に記載の方法。
（項目６）
以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者の病気または状態を、治療ま
たは予防する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの可逆的な、短時間作用
型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を投与して、少なくとも部分的に前記患者の血小板活性を抑制する
ことを含む、方法。
（項目７）
前記患者は以前にステントを受けた、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤は、カングレロール
である、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記ステントがベア金属ステントである、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記ステントが薬物溶出ステントである、項目７に記載の方法。
（項目１１）
患者の血小板活性を少なくとも部分的に抑制する方法であって、
有効量の少なくとも１つのチエノピリジンを投与すること、
前記少なくとも１つのチエノピリジンの投与を中止後に、有効量の少なくとも１つの可
逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を投与すること
を含む、方法。
（項目１２）
前記少なくとも１つのチエノピリジンは不可逆的である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
少なくとも１つのチエノピリジンはクロピドグレルである、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤は、カングレロール
である、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記カングレロールの有効量は、０．５〜２．０μｇ／ｋｇ／分の間の静脈内注入であ
る、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
血小板抑制が約６０％より大きい、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、患者に実
施される侵襲的手法の前の５日以内に行われる、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、患者に実
施される侵襲的手法の間に行われる、項目１１に記載の方法。
（項目１９）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、患者に実
施される侵襲的手法の後に行われる、項目１１に記載の方法。
（項目２０）
以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者の血小板活性を少なくとも部
分的に抑制する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの可逆的な、短時間作
用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を投与することを含む、方法。
（項目２１）
前記少なくとも１つのチエノピリジンがクロピドグレルである、項目２０に記載の方
法。
（項目２２）
前記可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤がカングレロールである、項目２０
に記載の方法。
（項目２３）
前記カングレロールの投与は、侵襲的手法の少なくとも５日前に始まる、項目２０に
記載の方法。
（項目２４）
前記カングレロールの投与は、前記侵襲的手法の１〜２４時間前に中止される、項目
２３に記載の方法。
（項目２５）
患者の血小板活性を抑制する方法であって、
（ａ）治療を必要とする患者に、治療的に有効量の、少なくとも１つのチエノピリジンを
投与すること、
（ｂ）前記患者に、前記少なくとも１つのチエノピリジンの投与を中止すること、
（ｃ）血小板活性を抑制する、治療的に有効量の、少なくとも１つの可逆的な、短時間作
用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤を、前記患者に投与すること
を含む、方法。
（項目２６）
前記少なくとも１つのチエノピリジンの抑制活性が不可逆的である、項目２５に記載
の方法。
（項目２７）
前記少なくとも１つのチエノピリジンがクロピドグレルである、項目２５に記載の方
法。
（項目２８）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤がカングレロールで
ある、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記治療的に有効量のカングレロールが、約０．５〜２．０μｇ／ｋｇ／分の間の静脈
内注入である、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
前記血小板活性の抑制は、血小板凝集の約６０％を超える抑制である、項目２５に記
載の方法。
（項目３１）
前記患者への前記少なくとも１つのチエノピリジンの投与の中止が、患者に実施される
侵襲的手法の少なくとも５日前に行われる、項目２５に記載の方法。
（項目３２）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、侵襲的手
法の前に始まる、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、侵襲的手
法の間に始まる、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ １２ 抑制剤の投与は、侵襲的手
法の後に始まる、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記血小板活性が血小板凝集である、項目２５に記載の方法。
本発明の理解は、数字が部分として参照される、添付の図面と併用される、以下の本発明の実施例の詳細な説明を考慮するによって、容易となるだろう。
図面および本発明の説明が、本発明の明確な理解に関連する要素を例示するために、単純化されたことを理解すべきである一方で、明快にする目的で、典型的な抗血小板療法で見つかる多くの他の要素を除く。当業者は、他の要素および／またはステップが、本発明を実施する際に望ましく、および／または必要であることを認識する。しかし、このような要素およびステップは周知の技術であり、そして、これらが本発明のより良い理解を容易にしないので、このような要素およびステップに関する議論は、本発明では提供されない。本明細書中の開示は、当業者に知られているこのような要素と方法に対する、すべてのこのような変形および変更に向けられる。さらにまた、本明細書中で確認され、かつ例示される態様は、例示的な目的だけのためにされており、これらについての本発明の説明を排他的または制限することを意味するものではない。
本発明は、以前にチエノピリジン投与されていた患者の血小板活性を、少なくとも部分的に抑制するために、チエノピリジンを中止して、および血小板抑制を維持するために、可逆的な、短時間作用型の血小板抑制剤を投与する方法を提供する。このような方法は、侵襲的手法の前に、侵襲的手法中に、および／または侵襲的手法の後に使用し得る。血小板活性の例は、血小板凝集を含む。このような侵襲的手法の例としては、患者に出血多量や出血を引き起こす、冠動脈バイパス移植、整形外科手術、泌尿器科手術、経皮的冠動脈形成、内膜剥離術、腎透析、人工心肺、内視鏡技法などの他の一般的な侵襲的手法、または可能性が任意の医学的、外科的、もしくは歯科的な技法を含む。血小板抑制は許容され、かつ目標とされるレベルに維持されることができ、かつ中止後の血小板機能の迅速な回復を可能にするため、患者は、出血性合併症の危険性を増すことなく、侵襲的手法を受けることができる。
本発明の方法は、病気または状態の、治療または予防をするために使用することができる。例えば、本発明の方法は、安定または不安定な狭心症、脈管虚血性イベント、アテローム性動脈硬化症、急性冠動脈症候群、およびＳＴＥＭＩまたはＮ‐ＳＴＥＭＩの症状が診断された患者のために使用することができる。本発明の方法は、ステント血栓症の治療または予防のために、ベア金属ステントまたは薬物溶出ステントなどのステントを以前に受けていた患者に対して使用することもできる。本発明は 通常、ヒトの患者に使用することを目標としているが、本発明の方法は任意の生きている動物でも使用することができる。
本発明は、チエノピリジンの停止と同時に、急速な可逆性で、適切なＰ２Ｙ１２抑制を維持するための方法をさらに提供する。例えば、留置した薬物溶出ステントを有する患者は、一般的に、ステント血栓症を防止するために、アスピリンとクロピドグレルで維持される。これらの患者が外科的手法を必要とするならば、クロピドグレルの休止は、虚血性イベントまたはステント血栓症のリスクが増加する。さらに、アスピリンとチエノピリジンで不可逆性血小板抑制を維持することは、容認できない術中出血リスクにつながる。上記のように、クロピドグレルの休止は、血小板活性の「リバウンド」効果により、短期的に虚血性イベントの発生率を上昇させ得る（Ｈｏ ｅｔ ａｌ ＪＡＭＡ ２９９（５）：５３２‐９ （２００８）；ｅｒｒａｔｕｍ ＪＡＭＡ ２９９（２０）：２３９０ （２２０８））。クロピドグレル使用中止の段階の間に、血小板抑制に効果的な、可逆的な、短時間作用型の血小板抑制剤を提供することによって、患者は虚血性イベントから保護され、かつ外科手術時に通常の止血を保つこともできる。
上記で説明されるように、クロピドグレルとアスピリンによる二剤併用抗血小板治療は臨床虚血性イベントを減らし得、かつＡＣＳの患者の予後をさらに改善するかもしれない。外科的血管再生を受けているＡＣＳ患者にとって、ＣＡＢＧ前のクロピドグレルによるＰ２Ｙ１２抑制は、外科患者の虚血性イベントを顕著に防止する。
可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤には、チエノピリジン対応物に勝るいくつかの利点がある。例えば、クロピドグレル、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｒｉｄｉｎｅ）、およびプラスグレルなどのチエノピリジンは、活性代謝物への変換のために代謝を必要とするプロドラッグである。これとは対照的に、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤は、いかなる代謝変換なしで、Ｐ２Ｙ１２受容体に直接作用することができる。これらは、チエノピリジンと比較して、比較的短い半減期をしばしば有する。例えば、カングレロールの血漿半減期は、約１０分未満で、停止と同時に短期間での通常の血小板機能への復帰を可能にする。活性代謝される化合物の必要性を減らすこと、および比較的短い半減期を有することによって、可逆性の、短時間作用型Ｐ２Ｙ１２抑制剤は、「可逆的」であると考えられ、これは完全な血小板機能が、チエノピリジンと比較して、かなり早く回復することを意味する。
本明細書中で説明されているように、患者の血小板活性をコントロールするのにチエノピリジン療法が利用することができない、いくつかの状況がある。例えば、急性設定（ａｃｕｔｅ ｓｅｔｔｉｎｇ）の患者は、大部分は、複合ＩＶ剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ＩＶ ａｇｅｎｔｓ）で、障害のある胃腸吸収で鎮静して、しばしば挿管される。このような状況では、経口療法（チエノピリジン投与の主要な手段）は適してなく、患者が経口薬剤を嚥下することができないため、潜在的に危険であり得る。
また、急性疾患の管理は、患者の状況に応じた柔軟な治療を必要とし、かつリスクはしばしば変化する。効果の速やかな発現を達成するために、（吸収と、不活性プロドラッグを活性化合物に変えること潜在的な肝臓代謝を必要とする経口療法と対照的に）吸収と代謝を必要とすることなく、短い作用の持続時間での即効性および可逆性効果を達成する静脈内血小板抑制剤は、急病患者の管理において、きわめて重要である。
本明細書で使用するように、用語「可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤」は、Ｐ２Ｙ１２レセプター活性を抑制し、チエノピリジンと比較して速い発現時間と比較的短い代謝率を有する化合物を指す。速効性の、可逆的なＰ２Ｙ１２抑制剤の例は、カングレロール、チカグレロルとＰＲＴ０６０１２８を含むが、これらに限定されない。本発明がこれらの例に限定されていない点に留意する必要がある。類似した特性を有するさらなる化合物が、本発明においても使用され得る。
可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の特に好ましい１つの例は、カングレロールである。カングレロールは、強力、直接的、かつ可逆的な血小板Ｐ２Ｙ１２レセプターの拮抗剤である。このレセプターを通して全部または一部が調節される場合、カングレロールのＰ２Ｙ１２レセプターへの結合は、血小板活性並びに凝集を抑制する。カングレロールは完全に合成物質から誘導されることができ、Ｐ２Ｙ１２レセプターの天然の拮抗剤である、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の類似体である。カングレロールは即効性の作用発現効果（ｔ１／２〜５−６分）を示し、ボーラスおよび／または注入で投与することができる。カングレロールは、その活性のために必要とされる治療的血漿濃度を達成するために、ＧＩ吸収または肝臓代謝を必要としない。血小板に対するカングレロールの影響が可逆的であるため、注入の停止後に、短い期間内で恒常性を可能にする。このように、カングレロールは、血小板抑制が患者管理の重要な構成要素である場合に、緊急治療室手法、ＩＣＵでの使用、および処置周辺設定（ｐｅｒｉ−ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ｓｅｔｔｅｎｇ）、並びに手術前後の回復期間などの、柔軟性が必要とされる急性状況での使用のために、理想的に配置される。カングレロールおよびこれに関連した化合物の説明は、米国特許第５７２１２１９号（Ｉｎｇａｌｌ ｅｔ ａｌ）で見られ、その開示のすべては、本明細書中に参照として包含される。
本発明のまた別の態様は、チエノピリジン、アスピリン、またはその両方によって達成される抑制の少なくとも平均予想レベルに、血小板抑制を維持する目的で、チエノピリジン、アスピリン、またはその両方の中止と同時に、可逆的な、短時間作用型Ｐ２Ｙ１２抑制剤を投与する方法である。上記のように、抑制剤の投与は、患者の、侵襲的手法の前に、侵襲的手法中に、および／または侵襲的手法の後に行うことができる。
本明細書で使用するように、血小板の機能または活性への言及は、血小板凝集を含む血小板Ｐ２Ｙ１２レセプターの活性化から生じる、すべての機能と活性を含む。
カングレロール、チカグレロルまたはＰＲＴ０６０１２８などの、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤は、当業者に知られている様々な方法および送達系のいずれを用いても投与することができる。投与は、例えば、静脈内、経口、インプラントを介して、粘膜、経皮、筋肉内、髄腔内、および皮下に実施することができる。一つの好ましい実施形態によれば、可逆的な、短時間作用型Ｐ２Ｙ１２抑制剤は、静脈内投与または経口投与することができる。可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤は、外科手術などの侵襲的手法の間、患者が昏睡状態であるとき、または血小板抑制剤の経口投与の使用が禁止されるようなその他の計画において、本発明にしたがってって静脈内投与されることができると考えられる。
本発明の一実施形態に応じて、投与および手術前に治療を中止した場合は、このような使用は、患者が過度の周術期出血なしで、手術や他の侵襲的処置を受けることができる。例えば、本明細書で説明されるように、クロピドグレルの中止、および手法が始まる前のカングレロール注入は、約６０％以上の血小板抑制レベルを維持することができる。
可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤を投与する方法、または可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の量を決定するために、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の薬物動態学的側面は、当業者に既知の方法を使用して分析することができる。
例えば、カングレロールの薬物動態学は実質的に線形であることが示され、そして、定常状態血漿濃度は、静脈内注入投与後、およそ５分未満で達成することができる。
カングレロールの用量反応関係は、生体外のＡＤＰによって誘発された血小板凝集の抑制に対して評価された。用量関連の抑制は、１０ｎｇ／ｋｇ／分から４０００ｎｇ／ｋｇ／分の範囲の注入について測定した。生体外におけるＡＤＰによって誘発された血小板凝集の抑制率に対する用量反応曲線は、男性および女性の健常ボランティア、不安定狭心症、およびアスピリン、ヘパリンとニトログリセリンの他の補助的療法を受けている患者で、同様であった。生体外で、カングレロールは、ＩＣ５０：７．７２ ＋／‐ １．９５ｎｇ／ｍｌのＡＤＰ誘導性血小板凝集の強力な抑制作用をもたらした。図１中で見られるように、８０％以上の抑制は、約０．５μｇ／ｋｇ／分以上の投与量で達成された。抑制は、急速に可逆的であり、血小板凝集反応は、注入を停止してから１時間以内に、ベースライン近くまで復元された。約０．５μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの注入投与は、対象患者で注入している間、適切な抗血小板活性を維持することもできる。
一貫性のある、かつ完全な血小板抑制が、およそ１時間の範囲内の注入休止で、血小板機能の完全な回復が、カングレロール注入を通して維持されることができることが確定した。カングレロール注入終了時のクロピドグレル投与は、Ｐ−セレクチンの発現、電気インピーダンスおよび光線透過凝集により測定することができる、期待される程度の血小板抑制につながる可能性がある。
本発明の実施例の各々において、患者に投与される可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の量は、主治医が決定することができる。しかし、一般的には、約０．１〜３．０μｇ／ｋｇ／分の間の投与量を、患者に投与することができる。０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５および３．０μｇ／ｋｇ／分の特定の投与量を、患者に投与することができる。
患者に投与することができる、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の総量は、２４時間あたり約０．０１〜１０００ｍｇの間であり、典型的には合計で、２４時間あたり約０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、および２．５ｍｇである。
当業者は、患者に投与される可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の正確な量は、所望の血小板活性抑制の程度に応じて異なることを理解する。例えば、結果として出血が起こる侵襲的手法の間に患者に施される可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の量は、このような技法が実施されていないときに投与される量より非常に少ない場合がある。０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１０、０．１２５、０．１５、０．１７５、０．２０、０．２２５、０．２５、０．２７５および０．３０、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４０、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５０、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６０、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７０、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８０、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９０、０．９２５、０．９５、０．９７５、および１．０μｇ／ｋｇ／分の特定の投与量を、侵襲的手法の間、患者に投与することができる。
可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤は、持続的静脈内注入で、または２４時間あたりの１〜４８投与量の間の個々の投与量で、投与することができる。
可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与量は、時間とともに変化することができ、低い投与量が最初に投与されて、次に持続期間で増加した投与量を投与し、場合によっては可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与の完全な休止より前に投与量を減少する。このような投与計画は、チエノピリジンおよび／またはアスピリン治療の休止と同時に可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の開始と同時に使用することができる。このような投与計画は、一定のレベルの血小板活性抑制を保証することができる。
可逆的、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤は、可逆的、短時間作用型Ｐ２Ｙ１２抑制剤および一つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的に許容される製剤で患者に投与することができる。このような担体と希釈剤は、当業者によく知られている。
図２は、本発明において説明される方法が、どのようにして必要とされる患者に使用することができるかについての概要を提供するが、これに限定されない。本発明の方法が、図２中に記載される手順に限られていないことを理解すべきである。
図２で示すように、スクリーニング期間２１０は、例えば、およそ６０％の血小板凝集抑制のレベルなどの、予め定められたレベルよりも大きい血小板凝集の抑制に必要な投与量を決定するために、使用することができる。手術前約５日までの術前期間２２０は、可逆性の、短時間作用型Ｐ２Ｙ１２抑制剤の投与に使用することができる。必要に応じて、可逆的、短時間作用型Ｐ２Ｙ１２抑制剤の中止から続く術中期間２３０を手術の最後に使用することができます。
スクリーニング期間２１０の間、例えば、約６０％などの、予め定められたレベルよりも大きな血小板凝集の抑制を達成するのに必要な、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与量は測定することができる。例えば、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の静脈内注入は、一般的に０．１から３．０μｇ／ｋｇ／分の範囲内の投与量で、患者に投与することができ、特に、０．５μｇ／ｋｇ／分０．７５μｇ／ｋｇ／分、１．０μｇ／ｋｇ／分、１．５μｇ／ｋｇ／分、および２．０μｇ／ｋｇ／分の量で、測定された血小板抑制が予め定められたレベルよりも大きくなるまで患者に投与することができる。より小さいか、より多い投与量は、必要に応じて、要求するレベルの血小板抑制を提供するのにも用いることができる。他の投与形態では、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤は、０．１ｍｇから１０００ｍｇまでの１日用量で投与することができ、例えば１日につき最高６回などの分割量で投与することができる。任意の特定の患者のための可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与量は、血小板抑制の必須のレベルを達成するための複数回の投与の必要を減らすために、事前に測定することもできる。血小板抑制の測定が必要であるすべての事例において、いつ許容レベルに達したかについて正確に決定するために、ベースライン値を得なければならない。
術前期間２２０の間に、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与は、クロピドグレルまたは他のチエノピリジンを中止することを決定した日から開始することができ、かつ、術前期間２２０を通して続けることができる。例えば、患者は可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の注入を少なくとも約４８時間、および最大約７日の注入を受けることができる。１つの例示的な態様において、患者はクロピドグレルの停止から５日間の待機期間の完了後、ＣＡＢＧを受けることができる。他の態様において、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与は、外科手術の約１時間前から、外科手術などの侵襲的手法の約３時間前までの範囲内で中止することができる。このような可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与量は、一定のままか、または治療期間の間に定期的であることができる。治療は、その後に予定されている手術のために、麻酔導入の１時間前に終了することができる。
また、術前期間２２０の間に、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球、および血小板計測テスト；血清クレアチニンテスト;血小板活性の抑制の測定;並びに、併用薬物、有害事象、重篤な有害事象および他のいろいろな臨床評価項目の評価などの任意の手順および／またはテストが、本発明とともに実行することができる。また、ＣＫとＣＫ‐ＭＢとＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標） Ｐ２Ｙ１２分析のような手順は、例えば、外科手術前の２４時間以内に実行することができる。
術中期間２３０の間に、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与は、外科手術のための麻酔の投与前に、少なくとも１時間〜最高約３時間の間に中止することができる。当業者によって理解されるように、介護医療（ｃａｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の基本的な基準が、外科的期間の間使用される。付随薬物の収集と有害事象、重篤な有害事象と臨床評価項目の評価は、必要に応じてこの期間中、実行されることもできる。
血小板機能の評価は、Ａｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓ ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２（Ａｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓ、サンディエゴ、ＣＡ）アッセイの使用で測定することができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２アッセイは、特にチエノピリジンに曝露された患者のために設計された、血小板起動の抑制のレベルの評価のためにポイントとなる医療機器である。当業者によって理解されるように、血小板起動の抑制のレベルを測定するための任意の分析システムを使用することができることを理解すべきである。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２アッセイのための血液サンプルは、３．２％のクエン酸塩を含むＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ Ｖａｃｕｅｔｔｅ部分充填血液回収管（容量２ｍｌ）、または他の適当な手段で回収することができる。
ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２アッセイは、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）を用いて血小板を活性化する急速血小板機能カートリッジベースの検定であるが、また、Ｐ２Ｙ１２レセプターの抑制に対する検査の特性を増やすために、細胞内カルシウムレベルのＡＤＰによって誘導されたＰ２Ｙ１によって媒介される増加を抑えるために、プロスタグランジンＥ１を使う。テストカートリッジは、凍結乾燥処理されたヒトのフィブリノーゲンで被覆したビーズ、血小板作用薬、緩衝液と防腐剤を含む。フィブリノーゲン被覆の微粒子は、利用可能な血小板受容体と結合するのに用いられる。活性化された血小板がフィブリノーゲンで被覆した微粒子に曝露された場合、利用可能な血小板受容体の数に比例して凝集が起こる。全血クエン酸塩混合物はカートリッジに加えられた後、血小板と被覆ビーズの間の凝集が記録される。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２デバイスは、血小板誘導凝集を光線透過率の増加として測定する、濁度光学検出システムである。分析結果は、Ｐ２Ｙ１２反応単位（ＰＲＵ）で表される（Ｍａｌｉｎｉｎ ｅｔ ａｌ、２００６）。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２テストは、血小板活性の抑制のレベルを評価するために、本明細書中で説明される任意の時点に使用することができる。
本発明の別の態様によれば、追加的な薬物投与は、付随薬物として許容することができる。非限定的な例として、アスピリン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸およびヘパリンなどの化合物が、付随薬物として使用することができる。
実施例１
最初の例では、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２で測定される血小板抑制が約６０％を超えるレベルに達するか、または２．０μｇ／ｋｇ／分の投与量まで達するまで、カングレロールは静脈内注入によって投与されることができ、かつ患者群に段階的に予め定められた投与量（０．５μｇ／ｋｇ／分、０．７５μｇ／ｋｇ／分、１．０μｇ／ｋｇ／分、および１．５μｇ／ｋｇ／分）で投与することができる。
最初の例では、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２で測定される血小板抑制が約６０％を超えるレベルに達するか、または２．０μｇ／ｋｇ／分の投与量まで達するまで、カングレロールは静脈内注入によって投与されることができ、かつ患者群に段階的に予め定められた投与量（０．５μｇ／ｋｇ／分、０．７５μｇ／ｋｇ／分、１．０μｇ／ｋｇ／分、および１．５μｇ／ｋｇ／分）で投与することができる。
第１群の患者は、約０．５μｇ／ｋｇ／分の注入を受けることができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２で測定される血小板抑制が約６０％未満と特定される場合、第２群の５人の患者は０．７５μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの静脈注入を投与することができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２で測定される血小板抑制が約６０％未満と特定された場合、第３群の５人の患者は１．０μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの静脈注入を投与することができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２で測定される血小板抑制が約６０％未満と特定される場合、残りの群は２．０μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの静脈注入を投与することができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２によって測定される約６０％を超える血小板抑制を達成するカングレロールの有効投与量の測定後、カングレロールの一回注入用量を投与することができる。
患者は、その後、カングレロールを受ける群と、標準的治療を受ける群の２つの治療群に無作為化することができる。第１の治療群において、患者は標準看護だけを受けることができ、手術の必要が決定された後、クロピドグレルは中止され、プラセボ注入が投与される。第２の治療群において、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２で測定された、約６０％を超える血小板抑制を達成する、以前に決定された有効量のカングレロール注入が、手術の必要性の決定後にクロピドグレルが中止されたとき、標準的治療に加えて始めることができる。注入（カングレロールまたは整合するプラセボ）は、術中期間を通して続けることができる。ＡＣＣ／ＡＨＡとＳＴＳガイドラインにしたがって、患者は手術を受ける前に、クロピドグレル停止後、約５日間待機することができる。カングレロールの静脈内注入は、手術前に、約１〜３時間の間で中止することができる。
実施例２
もう一つの実施例で、そして、本発明の１つの実施例にしたがって、 少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与が、患者に実施されている侵襲的手法の間、行われる。このように、患者が経口的に治療法を受けることができない場合、抑制剤の投与は静注で行われると考えられる。
もう一つの実施例で、そして、本発明の１つの実施例にしたがって、 少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与が、患者に実施されている侵襲的手法の間、行われる。このように、患者が経口的に治療法を受けることができない場合、抑制剤の投与は静注で行われると考えられる。
実施例３ａ
もう一つの実施例において、そして、本発明のもう一つの実施例にしたがって、侵襲的手法が患者に関して実行された後、少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与を行う。術後計画における抑制剤の投与は、上記の様々な方法で行うことができる。例えば、患者が昏睡状態であるなどの、患者を経口的に治療することができない場合、抑制剤の投与は静注で行うこともあると考えられる。
もう一つの実施例において、そして、本発明のもう一つの実施例にしたがって、侵襲的手法が患者に関して実行された後、少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ１２抑制剤の投与を行う。術後計画における抑制剤の投与は、上記の様々な方法で行うことができる。例えば、患者が昏睡状態であるなどの、患者を経口的に治療することができない場合、抑制剤の投与は静注で行うこともあると考えられる。
実施例３ｂ
術後期間の初めにカングレロールを使うための研究
移植されたステントの患者のＰＣＩ後の抗血小板維持療法のケアの現在の標準は、技法後のステント血栓症を防止するために、ステントの型にしたがって、二剤併用抗血小板治療の早期開始と、ＰＣＩ後６〜１２ヵ月までのアスピリンおよびクロピドグレルによる維持療法の継続を示唆している、米国大学心臓学/米国心臓協会（ＡＣＣ/ＡＨＡ）ガイドラインの推奨に基づく（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ＬＡ， ｅｔ ａｌ，． ＡＣＣ／ＡＨＡ ２００７ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｅ ｆｏｒ ｎｏｎｃａｒｄｉａｃ ｓｕｒｇｅｒｙ： ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＣ／ＡＨＡ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００７ Ｏｃｔ ２３； １１６（１７）： ｅ４１８−９９）。アスピリンとクロピドグレルは不可逆性の血小板拮抗剤であるため、ＡＣＣ／ＡＨＡガイドラインでは、リスクを最小にするため、緊急でない外科的手法の前のクロピドグレルの休止を推奨している。
術後期間の初めにカングレロールを使うための研究
移植されたステントの患者のＰＣＩ後の抗血小板維持療法のケアの現在の標準は、技法後のステント血栓症を防止するために、ステントの型にしたがって、二剤併用抗血小板治療の早期開始と、ＰＣＩ後６〜１２ヵ月までのアスピリンおよびクロピドグレルによる維持療法の継続を示唆している、米国大学心臓学/米国心臓協会（ＡＣＣ/ＡＨＡ）ガイドラインの推奨に基づく（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ＬＡ， ｅｔ ａｌ，． ＡＣＣ／ＡＨＡ ２００７ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｅ ｆｏｒ ｎｏｎｃａｒｄｉａｃ ｓｕｒｇｅｒｙ： ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＣ／ＡＨＡ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００７ Ｏｃｔ ２３； １１６（１７）： ｅ４１８−９９）。アスピリンとクロピドグレルは不可逆性の血小板拮抗剤であるため、ＡＣＣ／ＡＨＡガイドラインでは、リスクを最小にするため、緊急でない外科的手法の前のクロピドグレルの休止を推奨している。
しかし、ステントを移植された患者は外科的手法が必要であるため、クロピドグレルの早期休止は、血小板活性の「リバウンド」効果のため、虚血性イベントおよびステント血栓症のリスクを増大させる（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００２ Ｏｃｔ ２２； １０６（１７）：２２８４‐７； Ｈｏ ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ． ２００８ Ｆｅｂ ６；２９９（５）：５３２‐９）。逆に言えば、アスピリンとクロピドグレルで不可逆性血小板抑制を維持することは、許容され難い術中の出血リスクにつながる（Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． ２００４；１１０；１２０２‐１２０８； Ｓｈｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ． ２００７ Ｊｕｌ； １３４（１）:５９‐６４； Ｐｉｃｋａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ． ２００８ Ｍａｒ；２８（３）：３７６−９２． Ｒｅｖｉｅｗ）。
手術部位から出血するリスクのため、外科医は、外科的手法が術後出血の大きなリスクと関係している場合、血小板抑制のレベルと血小板機能の迅速な回復を予測することができない、特に不可逆性経口療法で、術後期間の初めに抗凝固剤の使用を避けることを好む。
外科的介入が血小板活性と凝集を誘導することはよく知られており、それゆえ、患者が抗血小板療法を継続しないならば、術後期間にステント血栓症のリスクが増大する。
いくつかの研究において、抗凝固性治療の早期開始が、静脈血栓症の危険性を減らすかもしれないことが証明されたが（Ｓｅｇｅｒｓ Ａ． Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ． ２００８ Ａｕｇ；６（８）：１３１３‐８； Ｔｕｒｐｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ． ２００９ Ｍａｙ １）、外科的手法を必要としている、ステントが移植された患者で動脈ステント血栓症のリスクを減らすように設計されている、合意または標準的な抗血小板治療計画はない。
しかし、一般的に、外科的手法の終結にあたり完全な止血が達成させるが、手術部位から出血するリスクは、最初の術後時間の間は高いままである。術後の前初期期間の間の抗血小板療法の開始は、このリスクをさらに増大させ得る。逆に言えば、外科的手法が血小板活性および凝集を誘導することを考えれば、抗血小板維持療法の継続の遅れは、ステント血栓症のリスクを顕著に増大させる。したがって、所望の血小板抑制のレベルに滴定されることができ、かつごく短い血小板機能回復時間を有する、可逆的な抗血小板剤による早期治療は、そのカテゴリーの患者のステント血栓症を防止する際に有益であり得た。さらに、この種の薬剤は、出血の場合には、中止後の血小板機能の完全な回復をすることができるので、安全である。
カングレロールは、数分もたたないうちに達成することができ、かつ血小板抑制のレベルを調節するために用量決定することができる、定常状態の血漿濃度における迅速な作用の発現と消失の結果、強力、可逆的、かつ特異的なＰ２Ｙ１２受容体拮抗剤であり、アスピリンとクロピドグレルによる、現在使用されている二剤併用抗血小板治療の制限を克服し、そして、最も重要なのは、５分未満の半減期で急速に代謝され、かつ６０分未満で血小板機能を完全に回復することである。したがって、カングレロールは、外科的手法を必要とするステントが移植された患者において、初期の術後期間における血小板抑制を管理するための理想的な抗血小板剤であり得る。
術後期間におけるカングレロール注入、および経口抗血小板療法に移行するための、最適な血小板抑制量と療法を決定することができる。
患者集団は、大きな外科的手法（ＣＡＢＧ、ＧＩ吻合、肺切除、前立腺切除、整形外科的治療など）を必要とする、ステントが移植されたＰＣＩ後のＡＣＳ患者であり得、患者数Ｎ＝４０である（４つの群に各々患者が１０人）。カングレロール注入は、外科医の判断で、外科的手法の完了１〜２時間後に開始される。患者は、以下のグループに無作為化される。
第１群：カングレロール０．５μｇ／ｋｇ／分用量注入を２４時間、注入中止後３００ｍｇのクロピドグレル投与量の経口抗血小板治療に移行、その後１日維持量７５ｍｇ。
第２群：カングレロール０．５μｇ／ｋｇ／分用量注入を２４時間、注入中止後６００ｍｇのクロピドグレル投与量の経口抗血小板治療に移行、その後１日維持量７５ｍｇ。
第３群：カングレロール１μｇ／ｋｇ／分用量注入を２４時間、注入中止後に経口抗血小板治療に移行、注入中止後３００ｍｇのクロピドグレル投与量の経口抗血小板治療に移行、その後１日維持量７５ｍｇ。
第４群：カングレロール１μｇ／ｋｇ／分用量注入を２４時間、注入中止後に経口抗血小板治療に移行、注入中止後６００ｍｇのクロピドグレル投与量の経口抗血小板治療に移行、その後１日維持量７５ｍｇ。
主要評価項目は以下の通りである：（１）外科的手法後４８時間の間の急性ステント血栓症、および （２）外科的手法後４８時間の間の大量または少量の出血。
評価の方法は、以下の通りである：
（１）ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２テストを使用する血小板凝集、（２）血行動態の測定、（３）血液検査、（4）少量の毛細管出血症状（点状出血、血腫）についての臨床所見、（５）潜在的な出血性合併症（血の蓄積）を検出する必要がある場合は、ＣＴ、ＭＲＩ、ＵＳを使用する、頭蓋内、腹膜および胸膜腔の画像診断。
（１）ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ１２テストを使用する血小板凝集、（２）血行動態の測定、（３）血液検査、（4）少量の毛細管出血症状（点状出血、血腫）についての臨床所見、（５）潜在的な出血性合併症（血の蓄積）を検出する必要がある場合は、ＣＴ、ＭＲＩ、ＵＳを使用する、頭蓋内、腹膜および胸膜腔の画像診断。
したがって、本発明は、特許請求の範囲およびその均等物の範囲内に提供される、本発明の修正および変更を対象とすることを意図している。
本明細書中に参照されるすべての文書、出版物、特許、本、マニュアル、記事、書類、要約、ポスターおよび他の材料は、その全体が参照により本明細書中で明示的に組み込まれる。
Claims (15)
- 以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者において侵襲的手法の前に少なくとも部分的に血小板活性を抑制する方法に用いるための、薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、カングレロールを含み、該方法が、該処方物を該患者に静脈内注入として投与する工程と、該患者に対して該侵襲的手法を実施する前に該投与を中止する工程とを包含し、該静脈内注入が、０．７５μｇ／ｋｇ／分での注入である、薬学的処方物。
- 前記少なくとも１つのチエノピリジンによる抑制作用が不可逆的である、請求項１に記載の薬学的処方物。
- 前記少なくとも１つのチエノピリジンがクロピドグレルである、請求項１または２に記載の薬学的処方物。
- 前記薬学的処方物を投与する前に、前記少なくとも１つのチエノピリジンによる治療を中止する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
- 前記少なくとも１つのチエノピリジンの患者への投与が、患者への侵襲的手法を実施する少なくとも５日前に中止される、請求項４に記載の薬学的処方物。
- 前記薬学的処方物の投与が、前記侵襲的手法の前の５日以内に行われる、請求項１に記載の薬学的処方物。
- 前記薬学的処方物の投与が、前記侵襲的手法の少なくとも５日前に始まる、請求項１に記載の薬学的処方物。
- 前記薬学的処方物の投与が、前記侵襲的手法の１〜２４時間前に中止される、請求項７に記載の薬学的処方物。
- 前記侵襲的手法が冠状動脈バイパス移植である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
- 前記侵襲的手法が経皮的冠動脈形成である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
- 前記患者は以前にステント移植を受けたことがある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
- 前記ステント移植がベア金属ステント移植である、請求項１１に記載の薬学的処方物。
- 前記ステント移植が薬物溶出ステント移植である、請求項１１に記載の薬学的処方物。
- 血小板活性の前記抑制が６０％より大きい抑制である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
- 前記血小板活性が血小板凝集である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12741408P | 2008-05-13 | 2008-05-13 | |
| US61/127,414 | 2008-05-13 | ||
| PCT/US2009/043820 WO2009140407A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-05-13 | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013260851A Division JP2014077005A (ja) | 2008-05-13 | 2013-12-18 | 抗血小板療法中の血小板抑制のメンテナンス |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011520899A JP2011520899A (ja) | 2011-07-21 |
| JP2011520899A5 JP2011520899A5 (ja) | 2012-04-12 |
| JP5792059B2 true JP5792059B2 (ja) | 2015-10-07 |
Family
ID=41319000
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011509659A Active JP5792059B2 (ja) | 2008-05-13 | 2009-05-13 | 抗血小板療法中の血小板抑制のメンテナンス |
| JP2013260851A Pending JP2014077005A (ja) | 2008-05-13 | 2013-12-18 | 抗血小板療法中の血小板抑制のメンテナンス |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013260851A Pending JP2014077005A (ja) | 2008-05-13 | 2013-12-18 | 抗血小板療法中の血小板抑制のメンテナンス |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8871736B2 (ja) |
| EP (1) | EP2276541B1 (ja) |
| JP (2) | JP5792059B2 (ja) |
| CN (1) | CN102089035A (ja) |
| AU (1) | AU2009246396B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0912693B8 (ja) |
| CA (1) | CA2724470C (ja) |
| CY (1) | CY1118653T1 (ja) |
| DK (1) | DK2276541T3 (ja) |
| ES (1) | ES2601524T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20161443T1 (ja) |
| HU (1) | HUE031704T2 (ja) |
| LT (1) | LT2276541T (ja) |
| PL (1) | PL2276541T3 (ja) |
| PT (1) | PT2276541T (ja) |
| SI (1) | SI2276541T1 (ja) |
| WO (2) | WO2009140092A1 (ja) |
Families Citing this family (135)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US8680052B1 (en) * | 2013-03-09 | 2014-03-25 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| EA028885B1 (ru) * | 2009-11-11 | 2018-01-31 | Чиези Фармачеутичи С.П.А. | Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты) |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| WO2012109406A1 (en) | 2011-02-09 | 2012-08-16 | The Medicines Company | Methods for treating pulmonary hypertension |
| US11871901B2 (en) | 2012-05-20 | 2024-01-16 | Cilag Gmbh International | Method for situational awareness for surgical network or surgical network connected device capable of adjusting function based on a sensed situation or usage |
| CN106102750A (zh) * | 2013-03-09 | 2016-11-09 | 凯西制药公司 | 治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法 |
| WO2014209389A1 (en) * | 2013-06-26 | 2014-12-31 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US11504192B2 (en) | 2014-10-30 | 2022-11-22 | Cilag Gmbh International | Method of hub communication with surgical instrument systems |
| MA41326A (fr) | 2015-01-14 | 2021-04-28 | Chiesi Farm Spa | Formulations pharmaceutiques comprenant du cangrelor de haute pureté et leurs procédés de préparation et d'utilisation |
| WO2018234565A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY |
| US11229436B2 (en) | 2017-10-30 | 2022-01-25 | Cilag Gmbh International | Surgical system comprising a surgical tool and a surgical hub |
| US11406390B2 (en) | 2017-10-30 | 2022-08-09 | Cilag Gmbh International | Clip applier comprising interchangeable clip reloads |
| US11564756B2 (en) | 2017-10-30 | 2023-01-31 | Cilag Gmbh International | Method of hub communication with surgical instrument systems |
| US11291510B2 (en) | 2017-10-30 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Method of hub communication with surgical instrument systems |
| US11510741B2 (en) | 2017-10-30 | 2022-11-29 | Cilag Gmbh International | Method for producing a surgical instrument comprising a smart electrical system |
| US11801098B2 (en) | 2017-10-30 | 2023-10-31 | Cilag Gmbh International | Method of hub communication with surgical instrument systems |
| US11317919B2 (en) | 2017-10-30 | 2022-05-03 | Cilag Gmbh International | Clip applier comprising a clip crimping system |
| US11911045B2 (en) | 2017-10-30 | 2024-02-27 | Cllag GmbH International | Method for operating a powered articulating multi-clip applier |
| US11793537B2 (en) | 2017-10-30 | 2023-10-24 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an adaptive electrical system |
| US11311342B2 (en) | 2017-10-30 | 2022-04-26 | Cilag Gmbh International | Method for communicating with surgical instrument systems |
| US12062442B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-08-13 | Cilag Gmbh International | Method for operating surgical instrument systems |
| US11576677B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-02-14 | Cilag Gmbh International | Method of hub communication, processing, display, and cloud analytics |
| US10966791B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-04-06 | Ethicon Llc | Cloud-based medical analytics for medical facility segmented individualization of instrument function |
| US11213359B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-01-04 | Cilag Gmbh International | Controllers for robot-assisted surgical platforms |
| US11540855B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-01-03 | Cilag Gmbh International | Controlling activation of an ultrasonic surgical instrument according to the presence of tissue |
| US11589888B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-02-28 | Cilag Gmbh International | Method for controlling smart energy devices |
| US11559307B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-01-24 | Cilag Gmbh International | Method of robotic hub communication, detection, and control |
| US11559308B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-01-24 | Cilag Gmbh International | Method for smart energy device infrastructure |
| US20190206569A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Ethicon Llc | Method of cloud based data analytics for use with the hub |
| US11278281B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-03-22 | Cilag Gmbh International | Interactive surgical system |
| US11266468B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-03-08 | Cilag Gmbh International | Cooperative utilization of data derived from secondary sources by intelligent surgical hubs |
| US11234756B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-02-01 | Cilag Gmbh International | Powered surgical tool with predefined adjustable control algorithm for controlling end effector parameter |
| US10849697B2 (en) | 2017-12-28 | 2020-12-01 | Ethicon Llc | Cloud interface for coupled surgical devices |
| US11419667B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-08-23 | Cilag Gmbh International | Ultrasonic energy device which varies pressure applied by clamp arm to provide threshold control pressure at a cut progression location |
| US11832899B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-12-05 | Cilag Gmbh International | Surgical systems with autonomously adjustable control programs |
| US10892899B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-01-12 | Ethicon Llc | Self describing data packets generated at an issuing instrument |
| US11771487B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-10-03 | Cilag Gmbh International | Mechanisms for controlling different electromechanical systems of an electrosurgical instrument |
| US11179175B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-11-23 | Cilag Gmbh International | Controlling an ultrasonic surgical instrument according to tissue location |
| US11529187B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-12-20 | Cilag Gmbh International | Surgical evacuation sensor arrangements |
| US11432885B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-09-06 | Cilag Gmbh International | Sensing arrangements for robot-assisted surgical platforms |
| US11056244B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-07-06 | Cilag Gmbh International | Automated data scaling, alignment, and organizing based on predefined parameters within surgical networks |
| US11464535B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Detection of end effector emersion in liquid |
| US11109866B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-09-07 | Cilag Gmbh International | Method for circular stapler control algorithm adjustment based on situational awareness |
| US11612444B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-03-28 | Cilag Gmbh International | Adjustment of a surgical device function based on situational awareness |
| US11069012B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-07-20 | Cilag Gmbh International | Interactive surgical systems with condition handling of devices and data capabilities |
| US11076921B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-08-03 | Cilag Gmbh International | Adaptive control program updates for surgical hubs |
| US11013563B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-05-25 | Ethicon Llc | Drive arrangements for robot-assisted surgical platforms |
| US11100631B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-08-24 | Cilag Gmbh International | Use of laser light and red-green-blue coloration to determine properties of back scattered light |
| US10695081B2 (en) | 2017-12-28 | 2020-06-30 | Ethicon Llc | Controlling a surgical instrument according to sensed closure parameters |
| US12096916B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-09-24 | Cilag Gmbh International | Method of sensing particulate from smoke evacuated from a patient, adjusting the pump speed based on the sensed information, and communicating the functional parameters of the system to the hub |
| US10758310B2 (en) | 2017-12-28 | 2020-09-01 | Ethicon Llc | Wireless pairing of a surgical device with another device within a sterile surgical field based on the usage and situational awareness of devices |
| US11202570B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-12-21 | Cilag Gmbh International | Communication hub and storage device for storing parameters and status of a surgical device to be shared with cloud based analytics systems |
| US11857152B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-01-02 | Cilag Gmbh International | Surgical hub spatial awareness to determine devices in operating theater |
| US11602393B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-03-14 | Cilag Gmbh International | Surgical evacuation sensing and generator control |
| US11284936B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-03-29 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument having a flexible electrode |
| US11166772B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-11-09 | Cilag Gmbh International | Surgical hub coordination of control and communication of operating room devices |
| US11160605B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-11-02 | Cilag Gmbh International | Surgical evacuation sensing and motor control |
| US11903601B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-02-20 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a plurality of drive systems |
| US11937769B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-03-26 | Cilag Gmbh International | Method of hub communication, processing, storage and display |
| US11273001B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-03-15 | Cilag Gmbh International | Surgical hub and modular device response adjustment based on situational awareness |
| US11969216B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-04-30 | Cilag Gmbh International | Surgical network recommendations from real time analysis of procedure variables against a baseline highlighting differences from the optimal solution |
| US11633237B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-04-25 | Cilag Gmbh International | Usage and technique analysis of surgeon / staff performance against a baseline to optimize device utilization and performance for both current and future procedures |
| US10987178B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-04-27 | Ethicon Llc | Surgical hub control arrangements |
| US11424027B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-08-23 | Cilag Gmbh International | Method for operating surgical instrument systems |
| US11324557B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-05-10 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with a sensing array |
| US11896443B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Control of a surgical system through a surgical barrier |
| US11678881B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-20 | Cilag Gmbh International | Spatial awareness of surgical hubs in operating rooms |
| US10943454B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-03-09 | Ethicon Llc | Detection and escalation of security responses of surgical instruments to increasing severity threats |
| US11896322B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-02-13 | Cilag Gmbh International | Sensing the patient position and contact utilizing the mono-polar return pad electrode to provide situational awareness to the hub |
| US11832840B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-12-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument having a flexible circuit |
| US11786245B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-10-17 | Cilag Gmbh International | Surgical systems with prioritized data transmission capabilities |
| US11666331B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Cilag Gmbh International | Systems for detecting proximity of surgical end effector to cancerous tissue |
| US11026751B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-06-08 | Cilag Gmbh International | Display of alignment of staple cartridge to prior linear staple line |
| US11423007B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-08-23 | Cilag Gmbh International | Adjustment of device control programs based on stratified contextual data in addition to the data |
| US11969142B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-04-30 | Cilag Gmbh International | Method of compressing tissue within a stapling device and simultaneously displaying the location of the tissue within the jaws |
| US11659023B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-05-23 | Cilag Gmbh International | Method of hub communication |
| US11410259B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-08-09 | Cilag Gmbh International | Adaptive control program updates for surgical devices |
| US11304699B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Method for adaptive control schemes for surgical network control and interaction |
| US11179208B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-11-23 | Cilag Gmbh International | Cloud-based medical analytics for security and authentication trends and reactive measures |
| US11308075B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Surgical network, instrument, and cloud responses based on validation of received dataset and authentication of its source and integrity |
| US10932872B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-03-02 | Ethicon Llc | Cloud-based medical analytics for linking of local usage trends with the resource acquisition behaviors of larger data set |
| US11744604B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-09-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument with a hardware-only control circuit |
| US11818052B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-11-14 | Cilag Gmbh International | Surgical network determination of prioritization of communication, interaction, or processing based on system or device needs |
| US11132462B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-09-28 | Cilag Gmbh International | Data stripping method to interrogate patient records and create anonymized record |
| US10944728B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-03-09 | Ethicon Llc | Interactive surgical systems with encrypted communication capabilities |
| US11446052B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-09-20 | Cilag Gmbh International | Variation of radio frequency and ultrasonic power level in cooperation with varying clamp arm pressure to achieve predefined heat flux or power applied to tissue |
| US11304763B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Image capturing of the areas outside the abdomen to improve placement and control of a surgical device in use |
| US11045591B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-06-29 | Cilag Gmbh International | Dual in-series large and small droplet filters |
| US11311306B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-04-26 | Cilag Gmbh International | Surgical systems for detecting end effector tissue distribution irregularities |
| US11257589B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-02-22 | Cilag Gmbh International | Real-time analysis of comprehensive cost of all instrumentation used in surgery utilizing data fluidity to track instruments through stocking and in-house processes |
| US11304720B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Activation of energy devices |
| US11096693B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-08-24 | Cilag Gmbh International | Adjustment of staple height of at least one row of staples based on the sensed tissue thickness or force in closing |
| US11147607B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-10-19 | Cilag Gmbh International | Bipolar combination device that automatically adjusts pressure based on energy modality |
| US10892995B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-01-12 | Ethicon Llc | Surgical network determination of prioritization of communication, interaction, or processing based on system or device needs |
| US20190201087A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Ethicon Llc | Smoke evacuation system including a segmented control circuit for interactive surgical platform |
| US11304745B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-04-19 | Cilag Gmbh International | Surgical evacuation sensing and display |
| US11464559B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-10-11 | Cilag Gmbh International | Estimating state of ultrasonic end effector and control system therefor |
| US11864728B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-01-09 | Cilag Gmbh International | Characterization of tissue irregularities through the use of mono-chromatic light refractivity |
| US11786251B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-10-17 | Cilag Gmbh International | Method for adaptive control schemes for surgical network control and interaction |
| US11317937B2 (en) | 2018-03-08 | 2022-05-03 | Cilag Gmbh International | Determining the state of an ultrasonic end effector |
| US11571234B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-02-07 | Cilag Gmbh International | Temperature control of ultrasonic end effector and control system therefor |
| US11253315B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-02-22 | Cilag Gmbh International | Increasing radio frequency to create pad-less monopolar loop |
| US11051876B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-07-06 | Cilag Gmbh International | Surgical evacuation flow paths |
| US11998193B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-06-04 | Cilag Gmbh International | Method for usage of the shroud as an aspect of sensing or controlling a powered surgical device, and a control algorithm to adjust its default operation |
| US11389164B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-07-19 | Cilag Gmbh International | Method of using reinforced flexible circuits with multiple sensors to optimize performance of radio frequency devices |
| US11376002B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-07-05 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument cartridge sensor assemblies |
| US11291495B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-04-05 | Cilag Gmbh International | Interruption of energy due to inadvertent capacitive coupling |
| US20190201146A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Ethicon Llc | Safety systems for smart powered surgical stapling |
| US11364075B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-06-21 | Cilag Gmbh International | Radio frequency energy device for delivering combined electrical signals |
| US11419630B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-08-23 | Cilag Gmbh International | Surgical system distributed processing |
| US11399858B2 (en) | 2018-03-08 | 2022-08-02 | Cilag Gmbh International | Application of smart blade technology |
| US11678927B2 (en) | 2018-03-08 | 2023-06-20 | Cilag Gmbh International | Detection of large vessels during parenchymal dissection using a smart blade |
| US11259830B2 (en) | 2018-03-08 | 2022-03-01 | Cilag Gmbh International | Methods for controlling temperature in ultrasonic device |
| US11207067B2 (en) | 2018-03-28 | 2021-12-28 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling device with separate rotary driven closure and firing systems and firing member that engages both jaws while firing |
| US11090047B2 (en) | 2018-03-28 | 2021-08-17 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising an adaptive control system |
| US11213294B2 (en) | 2018-03-28 | 2022-01-04 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising co-operating lockout features |
| US11219453B2 (en) | 2018-03-28 | 2022-01-11 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling devices with cartridge compatible closure and firing lockout arrangements |
| US11471156B2 (en) | 2018-03-28 | 2022-10-18 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling devices with improved rotary driven closure systems |
| US10973520B2 (en) | 2018-03-28 | 2021-04-13 | Ethicon Llc | Surgical staple cartridge with firing member driven camming assembly that has an onboard tissue cutting feature |
| US11259806B2 (en) | 2018-03-28 | 2022-03-01 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling devices with features for blocking advancement of a camming assembly of an incompatible cartridge installed therein |
| US11278280B2 (en) | 2018-03-28 | 2022-03-22 | Cilag Gmbh International | Surgical instrument comprising a jaw closure lockout |
| US11096688B2 (en) | 2018-03-28 | 2021-08-24 | Cilag Gmbh International | Rotary driven firing members with different anvil and channel engagement features |
| US11357503B2 (en) | 2019-02-19 | 2022-06-14 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge retainers with frangible retention features and methods of using same |
| US11317915B2 (en) | 2019-02-19 | 2022-05-03 | Cilag Gmbh International | Universal cartridge based key feature that unlocks multiple lockout arrangements in different surgical staplers |
| US11369377B2 (en) | 2019-02-19 | 2022-06-28 | Cilag Gmbh International | Surgical stapling assembly with cartridge based retainer configured to unlock a firing lockout |
| US11751872B2 (en) | 2019-02-19 | 2023-09-12 | Cilag Gmbh International | Insertable deactivator element for surgical stapler lockouts |
| US11331100B2 (en) | 2019-02-19 | 2022-05-17 | Cilag Gmbh International | Staple cartridge retainer system with authentication keys |
| USD952144S1 (en) | 2019-06-25 | 2022-05-17 | Cilag Gmbh International | Surgical staple cartridge retainer with firing system authentication key |
| USD950728S1 (en) | 2019-06-25 | 2022-05-03 | Cilag Gmbh International | Surgical staple cartridge |
| USD964564S1 (en) | 2019-06-25 | 2022-09-20 | Cilag Gmbh International | Surgical staple cartridge retainer with a closure system authentication key |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| US5256559A (en) | 1988-03-04 | 1993-10-26 | Biogen, Inc. | Methods and compositions for inhibiting platelet aggregation |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| AU679721B2 (en) * | 1993-02-10 | 1997-07-10 | Astrazeneca Ab | N-alkyl-2-substituted ATP analogues |
| ID21635A (id) | 1996-12-20 | 1999-07-08 | Astra Pharma Prod | Komposisi farmasi untuk pengeringan beku |
| SE9702680D0 (sv) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Astra Pharma Prod | New formulation |
| SE9904377D0 (sv) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| ES2308633T3 (es) * | 2000-07-06 | 2008-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Sal de adicion de maleato de derivados de la hidropiridina. |
| US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US6861424B2 (en) | 2001-06-06 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists |
| US7790362B2 (en) | 2003-07-08 | 2010-09-07 | Accumetrics, Inc. | Controlled platelet activation to monitor therapy of ADP antagonists |
| US7335648B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| WO2005087266A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Vddi Pharmaceuticals | Combination therapy for inhibition of platelet aggregation |
| EP1940399A2 (en) * | 2005-08-19 | 2008-07-09 | Eli Lilly & Company | Use of par-i/par- 4 inhibitors for treating or preventing vascular diseases |
| DE102006020386A1 (de) | 2006-04-28 | 2007-10-31 | Dade Behring Marburg Gmbh | Verfahren zur Bestimmung der Thrombozytenfunktion unter Flussbedingungen |
| CA2623449C (en) | 2008-03-27 | 2010-11-02 | Lance Baldo | A novel use of bivalirudin in the treatment of acute coronary syndrome |
| US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US8680052B1 (en) * | 2013-03-09 | 2014-03-25 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| EA028885B1 (ru) | 2009-11-11 | 2018-01-31 | Чиези Фармачеутичи С.П.А. | Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты) |
| US20130040898A1 (en) | 2010-04-29 | 2013-02-14 | Pär Johansson | Methods of treatment of patients at increased risk of development of ischemic events and compounds hereof |
-
2009
- 2009-05-04 WO PCT/US2009/042681 patent/WO2009140092A1/en active Application Filing
- 2009-05-13 BR BRPI0912693A patent/BRPI0912693B8/pt active IP Right Grant
- 2009-05-13 CN CN2009801266781A patent/CN102089035A/zh active Pending
- 2009-05-13 HU HUE09747490A patent/HUE031704T2/hu unknown
- 2009-05-13 AU AU2009246396A patent/AU2009246396B2/en active Active
- 2009-05-13 CA CA2724470A patent/CA2724470C/en active Active
- 2009-05-13 LT LTEP09747490.2T patent/LT2276541T/lt unknown
- 2009-05-13 PL PL09747490T patent/PL2276541T3/pl unknown
- 2009-05-13 JP JP2011509659A patent/JP5792059B2/ja active Active
- 2009-05-13 WO PCT/US2009/043820 patent/WO2009140407A1/en active Application Filing
- 2009-05-13 ES ES09747490.2T patent/ES2601524T3/es active Active
- 2009-05-13 SI SI200931550A patent/SI2276541T1/sl unknown
- 2009-05-13 PT PT97474902T patent/PT2276541T/pt unknown
- 2009-05-13 US US12/990,332 patent/US8871736B2/en active Active
- 2009-05-13 DK DK09747490.2T patent/DK2276541T3/en active
- 2009-05-13 EP EP09747490.2A patent/EP2276541B1/en active Active
-
2013
- 2013-12-18 JP JP2013260851A patent/JP2014077005A/ja active Pending
-
2016
- 2016-04-24 US US15/136,979 patent/US10022391B2/en active Active
- 2016-11-02 HR HRP20161443TT patent/HRP20161443T1/hr unknown
- 2016-11-03 CY CY20161101124T patent/CY1118653T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011520899A (ja) | 2011-07-21 |
| ES2601524T3 (es) | 2017-02-15 |
| US10022391B2 (en) | 2018-07-17 |
| LT2276541T (lt) | 2016-12-12 |
| DK2276541T3 (en) | 2016-11-28 |
| US8871736B2 (en) | 2014-10-28 |
| SI2276541T1 (sl) | 2017-02-28 |
| AU2009246396B2 (en) | 2015-07-09 |
| BRPI0912693A2 (pt) | 2019-01-15 |
| EP2276541B1 (en) | 2016-08-03 |
| CA2724470A1 (en) | 2009-11-19 |
| PL2276541T3 (pl) | 2017-08-31 |
| PT2276541T (pt) | 2016-11-10 |
| CN102089035A (zh) | 2011-06-08 |
| US20170049798A1 (en) | 2017-02-23 |
| WO2009140407A1 (en) | 2009-11-19 |
| EP2276541A4 (en) | 2012-05-09 |
| EP2276541A1 (en) | 2011-01-26 |
| HUE031704T2 (hu) | 2017-07-28 |
| WO2009140092A1 (en) | 2009-11-19 |
| JP2014077005A (ja) | 2014-05-01 |
| BRPI0912693B1 (pt) | 2021-05-11 |
| CY1118653T1 (el) | 2017-07-12 |
| US20110288043A1 (en) | 2011-11-24 |
| BRPI0912693B8 (pt) | 2021-05-25 |
| AU2009246396A1 (en) | 2009-11-19 |
| HRP20161443T1 (hr) | 2016-12-30 |
| CA2724470C (en) | 2018-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5792059B2 (ja) | 抗血小板療法中の血小板抑制のメンテナンス | |
| US11510934B2 (en) | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy | |
| Mar et al. | Periprocedural management of anticoagulation in patients taking novel oral anticoagulants: review of the literature and recommendations for specific populations and procedures | |
| US9320754B2 (en) | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy | |
| US8759316B2 (en) | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy | |
| BR112012011298B1 (pt) | Uso de cangrelor e/ou bivalirudina na preparação de medicamentos e combinação de medicamentos | |
| WO2014163656A1 (en) | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy | |
| Bendel et al. | Dabigatran: an oral direct thrombin inhibitor for use in atrial fibrillation | |
| WO2014209389A1 (en) | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy | |
| TW202327607A (zh) | 用於預防及治療血管栓塞病症之米爾維仙(milvexian) | |
| JP6840197B2 (ja) | 虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法 | |
| Benzon et al. | Neuraxial anesthesia and peripheral nerve blocks in patietns on anticoagulants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120221 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120221 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130618 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130625 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130917 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130917 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20130917 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131017 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131029 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131030 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131107 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131218 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20131218 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140829 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150105 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150114 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150317 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150617 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150708 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150805 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5792059 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |