JP5792059B2

JP5792059B2 - 抗血小板療法中の血小板抑制のメンテナンス

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Publication number: JP5792059B2
Application number: JP2011509659A
Authority: JP
Inventors: リサルードマンチェン、; シモナスカージャネック、; ドーンベル、; スティーブンステインヒューブル、
Original assignee: ザメディシンズカンパニー
Priority date: 2008-05-13
Filing date: 2009-05-13
Publication date: 2015-10-07
Anticipated expiration: 2029-05-13
Also published as: BRPI0912693A2; PL2276541T3; EP2276541A4; CA2724470C; EP2276541B1; EP2276541A1; AU2009246396A1; CN102089035A; JP2014077005A; WO2009140092A1; WO2009140407A1; CA2724470A1; US20170049798A1; HUE031704T2; BRPI0912693B1; US20110288043A1; DK2276541T3; SI2276541T1; ES2601524T3; PT2276541T

Description

本発明は、血小板抑制の分野に関し、特に以前にチエノピリジンで治療された患者における血小板凝集とこれに関連した活性を抑制する方法に関する。

抗血小板療法は、臨床虚血性イベントを減らして、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）患者の予後を改善することが示された。現在では、承認された抗血小板製品は、アスピリンと、クロピドグレルとチクロピジンなどのチエノピリジンを含む。最も広く処方されたチエノピリジンのうちの１つは、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）としても知られているクロピドグレルである。

医師は、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）と診断された患者、またはＡＣＳと関連した徴候を示している患者のために、アスピリンとクロピドグレルなどのチエノピリジンを含む、二剤併用抗血小板療法を、一次療法としてしばしば処方する。更なる検査まで、これらの患者は、この治療を継続するか、または冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）およびＰＣＩなどの他の治療を受けるかもしれない。このプラクティスと一致して、現在のＡＣＣ／ＡＨＡガイドラインは、患者がＡＣＳと診断された後、クロピドグレルとアスピリンの二剤併用抗血小板治療の即時開始を推奨する。同様に、ベア金属ステントまたは薬物溶出ステントを受けた患者は、虚血性イベントを防止するため、アスピリンとＰｌａｖｉｘ（登録商標）が長期間処方される。

多くの患者にとって、この二剤併用抗血小板療法は相当な臨床的な利益を提供し、かつ心臓発作および脳卒中などの虚血性イベントの危険性を最小にする。しかし、特定の患者にとって、この治療は問題がある。チエノピリジンの使用による副作用は、重度の好中球減少、血栓性血小板減少紫斑病、および胃腸出血と脳溢血を含む出血の発生率の増加を含む。さらに、手術および他の侵襲的手法を受けている間、二剤併用抗血小板療法を受けている患者は、輸血の必要と出血性合併症の発生率が増加することが報告された。これは、ＣＡＢＧおよびＰＣＩ等の手術、およびベア金属ステント（ＢＭＳ）または薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）移植のような侵襲的手法をしばしば受けるＡＣＳ患者に、特に当てはまる。

これらの懸念のために、以降の治療として手術または他の侵襲的手法を受ける多くの患者にとって、アスピリンとクロピドグレルの二剤併用抗血小板療法の継続は、望ましくない。現在のＡＣＣ／ＡＨＡおよびＳＴＳガイドラインは、手術中の出血の危険性を最小にするために、任意の心臓外科的手法の前にクロピドグレルとアスピリンの休止を推奨している。

さらに問題を難しくしているのは、アスピリンとチエノピリジンは、共に不可逆性、長時間作用性の血小板拮抗剤である。新しい血小板が産生する場合のみ、血小板機能の抑制の逆転が起こり、その結果、したがって、アスピリンとチエノピリジン中止後であっても、これらの効果は完全に除かれるまでに数日間持続する。したがって、任意の外科的または侵襲的手法を行うことができる前に、患者はしばしば、二剤併用抗血小板療法を中止して、５〜７日待つことを要求される。

その結果、医師はしばしば、手術前にクロピドグレルとアスピリンを中止して、無防備な周術期の潜在的な虚血性イベントの危険を冒すか、またはクロピドグレルがもはや必要とされない時間後まで手術を遅らすかの、難しい選択に直面する。

したがって、チエノピリジン（クロピドグレルまたはＰｌａｖｉｘ（登録商標）を含む）治療などの従来の治療が使用することができない、処置の効果が時間とともに減少した場合、治療が禁忌となる場合、または治療を患者に行うことができない（経口投与療法など）場合などに、追加的な抗血小板治療が必要である。さらに、チエノピリジンの持続性および不可逆性の副作用を考慮して、手術または他の侵襲的手法を受けている患者のための、およびアスピリンとチエノピリジンの従来の治療を中止した患者のための、新しい治療が必要である。このような治療法は、過剰または不可逆的な出血のリスクの増加なしに、侵襲的手法の前、侵襲的手法中、および／または侵襲的手法後の血小板活性を抑制することができるようになる。この新しい治療は、血小板抑制を許容レベルに維持し、かつ中止後の血小板機能の急速な回復も可能にするため、患者は出血性合併症のリスクが増すことなく、侵襲的手法を受けることができる。

本発明は、従来のチエノピリジン療法が使用することができないか、またはもはや効果的でない患者における、凝集などの血小板活性を抑制する方法に向けられる。例えば、本発明は、以前にチエノピリジン、アスピリンまたは両方で治療された、治療を必要とする患者の虚血性イベントを治療または予防する方法を説明する。

特に、本発明は、治療が必要な患者に有効量の少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤を投与することを含む、患者の虚血性イベントを治療または予防する方法を説明し、ここで該患者はチエノピリジンによる、アスピリンまたはその両方の少なくとも１つで以前に治療を受けている。好ましい態様において、該方法は、外科的手法などの侵襲的手法の前、侵襲的手法中、および／または侵襲的手法の後に、患者に実行される。本発明は、さらに、治療が必要な患者に、有効量の、少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤を、アスピリンまたは少なくとも１つのチエノピリジンまたはその両方の中止と同時に投与することによる、血小板凝集などの血小板活性を抑制する方法を説明する。

可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の例は、カングレロール、チカグレロル、およびＰＲＴ０６０１２８を含むが、これらに限定されない。付加化合物も、米国特許第５７２１２１９号で記述される方法、または当業者に周知である方法を使用して得られるだろう。チエノピリジンの例は、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、および類似した特性を有する他の化合物を含むが、これらに限定されない。

侵襲的手法中などの抗血小板治療の計画的な休止が望ましい治療方法では、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与は、侵襲的手法の数日前に開始することができ、かつ侵襲的手法の数時間前に終わらせることができる。１つの特定の例は、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与を、侵襲的手法の７日前に開始し、侵襲的手法の１時間前に終わらせる。可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤を投与する方法または持続時間が、どの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤が使用するかによってしばしば変化することに留意する必要がある。

本明細書で説明した方法は、安定または不安定な狭心症、脈管虚血性イベント、アテローム性動脈硬化症、ＳＴＥＭＩまたはＮ‐ＳＴＥＭＩを含む急性冠動脈症候群などの徴候が診断された患者のために使用することができる。本明細書で説明した方法は、例えばベア金属ステントまたは薬物溶出ステントなどのステントを以前に受けていた患者に対して、およびステント血栓症の治療または予防のために使用することもできる。

本明細書で説明した方法は、潜在的に出血多量または出血につながる、冠状動脈バイパス移植、整形外科手術、泌尿器学的手術、経皮的冠動脈形成、動脈内膜切除、腎臓透析、心肺バイパス、内視鏡手順などの他の一般的な侵襲的手法、または任意の医学的、外科的、もしくは歯科的技法などの侵襲的手法の前に、侵襲的手法中に、および／または侵襲的手法の後に、患者に使用することができる。

また、本発明で記載された方法は、経口投与血小板抑制療法することができない患者、
および何らかの理由で、クロピドグレルまたはプラビックスなどの持続的なチエノピリジ
ンを投与することができない患者で使用することができる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者の病気または状態を、治療ま
たは予防する方法であって、侵襲的手法の前に、前記患者に有効量の少なくとも１つの可
逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記侵襲的手法は冠状動脈バイパス移植である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記侵襲的手法は経皮的冠動脈形成である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤はカングレロールで
ある、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤の投与を、前記侵襲
的手法の５日前以内に行う、項目１に記載の方法。
（項目６）
以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者の病気または状態を、治療ま
たは予防する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの可逆的な、短時間作用
型のＰ２Ｙ _１２抑制剤を投与して、少なくとも部分的に前記患者の血小板活性を抑制する
ことを含む、方法。
（項目７）
前記患者は以前にステントを受けた、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤は、カングレロール
である、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記ステントがベア金属ステントである、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記ステントが薬物溶出ステントである、項目７に記載の方法。
（項目１１）
患者の血小板活性を少なくとも部分的に抑制する方法であって、
有効量の少なくとも１つのチエノピリジンを投与すること、
前記少なくとも１つのチエノピリジンの投与を中止後に、有効量の少なくとも１つの可
逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤を投与すること
を含む、方法。
（項目１２）
前記少なくとも１つのチエノピリジンは不可逆的である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
少なくとも１つのチエノピリジンはクロピドグレルである、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤は、カングレロール
である、項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記カングレロールの有効量は、０．５〜２．０μｇ／ｋｇ／分の間の静脈内注入であ
る、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
血小板抑制が約６０％より大きい、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤の投与は、患者に実
施される侵襲的手法の前の５日以内に行われる、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤の投与は、患者に実
施される侵襲的手法の間に行われる、項目１１に記載の方法。
（項目１９）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤の投与は、患者に実
施される侵襲的手法の後に行われる、項目１１に記載の方法。
（項目２０）
以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者の血小板活性を少なくとも部
分的に抑制する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの可逆的な、短時間作
用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤を投与することを含む、方法。
（項目２１）
前記少なくとも１つのチエノピリジンがクロピドグレルである、項目２０に記載の方
法。
（項目２２）
前記可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤がカングレロールである、項目２０
に記載の方法。
（項目２３）
前記カングレロールの投与は、侵襲的手法の少なくとも５日前に始まる、項目２０に
記載の方法。
（項目２４）
前記カングレロールの投与は、前記侵襲的手法の１〜２４時間前に中止される、項目
２３に記載の方法。
（項目２５）
患者の血小板活性を抑制する方法であって、
（ａ）治療を必要とする患者に、治療的に有効量の、少なくとも１つのチエノピリジンを
投与すること、
（ｂ）前記患者に、前記少なくとも１つのチエノピリジンの投与を中止すること、
（ｃ）血小板活性を抑制する、治療的に有効量の、少なくとも１つの可逆的な、短時間作
用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤を、前記患者に投与すること
を含む、方法。
（項目２６）
前記少なくとも１つのチエノピリジンの抑制活性が不可逆的である、項目２５に記載
の方法。
（項目２７）
前記少なくとも１つのチエノピリジンがクロピドグレルである、項目２５に記載の方
法。
（項目２８）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤がカングレロールで
ある、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記治療的に有効量のカングレロールが、約０．５〜２．０μｇ／ｋｇ／分の間の静脈
内注入である、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
前記血小板活性の抑制は、血小板凝集の約６０％を超える抑制である、項目２５に記
載の方法。
（項目３１）
前記患者への前記少なくとも１つのチエノピリジンの投与の中止が、患者に実施される
侵襲的手法の少なくとも５日前に行われる、項目２５に記載の方法。
（項目３２）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤の投与は、侵襲的手
法の前に始まる、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤の投与は、侵襲的手
法の間に始まる、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ _１２抑制剤の投与は、侵襲的手
法の後に始まる、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記血小板活性が血小板凝集である、項目２５に記載の方法。

本発明の理解は、数字が部分として参照される、添付の図面と併用される、以下の本発明の実施例の詳細な説明を考慮するによって、容易となるだろう。

ＡＤＰによって誘導された血小板凝集のパーセント抑制と出血時間に対する効果のグラフ表示である。本発明が実施される時間のフローチャートである。

図面および本発明の説明が、本発明の明確な理解に関連する要素を例示するために、単純化されたことを理解すべきである一方で、明快にする目的で、典型的な抗血小板療法で見つかる多くの他の要素を除く。当業者は、他の要素および／またはステップが、本発明を実施する際に望ましく、および／または必要であることを認識する。しかし、このような要素およびステップは周知の技術であり、そして、これらが本発明のより良い理解を容易にしないので、このような要素およびステップに関する議論は、本発明では提供されない。本明細書中の開示は、当業者に知られているこのような要素と方法に対する、すべてのこのような変形および変更に向けられる。さらにまた、本明細書中で確認され、かつ例示される態様は、例示的な目的だけのためにされており、これらについての本発明の説明を排他的または制限することを意味するものではない。

本発明は、以前にチエノピリジン投与されていた患者の血小板活性を、少なくとも部分的に抑制するために、チエノピリジンを中止して、および血小板抑制を維持するために、可逆的な、短時間作用型の血小板抑制剤を投与する方法を提供する。このような方法は、侵襲的手法の前に、侵襲的手法中に、および／または侵襲的手法の後に使用し得る。血小板活性の例は、血小板凝集を含む。このような侵襲的手法の例としては、患者に出血多量や出血を引き起こす、冠動脈バイパス移植、整形外科手術、泌尿器科手術、経皮的冠動脈形成、内膜剥離術、腎透析、人工心肺、内視鏡技法などの他の一般的な侵襲的手法、または可能性が任意の医学的、外科的、もしくは歯科的な技法を含む。血小板抑制は許容され、かつ目標とされるレベルに維持されることができ、かつ中止後の血小板機能の迅速な回復を可能にするため、患者は、出血性合併症の危険性を増すことなく、侵襲的手法を受けることができる。

本発明の方法は、病気または状態の、治療または予防をするために使用することができる。例えば、本発明の方法は、安定または不安定な狭心症、脈管虚血性イベント、アテローム性動脈硬化症、急性冠動脈症候群、およびＳＴＥＭＩまたはＮ‐ＳＴＥＭＩの症状が診断された患者のために使用することができる。本発明の方法は、ステント血栓症の治療または予防のために、ベア金属ステントまたは薬物溶出ステントなどのステントを以前に受けていた患者に対して使用することもできる。本発明は通常、ヒトの患者に使用することを目標としているが、本発明の方法は任意の生きている動物でも使用することができる。

本発明は、チエノピリジンの停止と同時に、急速な可逆性で、適切なＰ２Ｙ_１２抑制を維持するための方法をさらに提供する。例えば、留置した薬物溶出ステントを有する患者は、一般的に、ステント血栓症を防止するために、アスピリンとクロピドグレルで維持される。これらの患者が外科的手法を必要とするならば、クロピドグレルの休止は、虚血性イベントまたはステント血栓症のリスクが増加する。さらに、アスピリンとチエノピリジンで不可逆性血小板抑制を維持することは、容認できない術中出血リスクにつながる。上記のように、クロピドグレルの休止は、血小板活性の「リバウンド」効果により、短期的に虚血性イベントの発生率を上昇させ得る（ＨｏｅｔａｌＪＡＭＡ２９９（５）：５３２‐９（２００８）；ｅｒｒａｔｕｍＪＡＭＡ２９９（２０）：２３９０（２２０８））。クロピドグレル使用中止の段階の間に、血小板抑制に効果的な、可逆的な、短時間作用型の血小板抑制剤を提供することによって、患者は虚血性イベントから保護され、かつ外科手術時に通常の止血を保つこともできる。

上記で説明されるように、クロピドグレルとアスピリンによる二剤併用抗血小板治療は臨床虚血性イベントを減らし得、かつＡＣＳの患者の予後をさらに改善するかもしれない。外科的血管再生を受けているＡＣＳ患者にとって、ＣＡＢＧ前のクロピドグレルによるＰ２Ｙ_１２抑制は、外科患者の虚血性イベントを顕著に防止する。

可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤には、チエノピリジン対応物に勝るいくつかの利点がある。例えば、クロピドグレル、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｒｉｄｉｎｅ）、およびプラスグレルなどのチエノピリジンは、活性代謝物への変換のために代謝を必要とするプロドラッグである。これとは対照的に、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤は、いかなる代謝変換なしで、Ｐ２Ｙ_１２受容体に直接作用することができる。これらは、チエノピリジンと比較して、比較的短い半減期をしばしば有する。例えば、カングレロールの血漿半減期は、約１０分未満で、停止と同時に短期間での通常の血小板機能への復帰を可能にする。活性代謝される化合物の必要性を減らすこと、および比較的短い半減期を有することによって、可逆性の、短時間作用型Ｐ２Ｙ_１２抑制剤は、「可逆的」であると考えられ、これは完全な血小板機能が、チエノピリジンと比較して、かなり早く回復することを意味する。

本明細書中で説明されているように、患者の血小板活性をコントロールするのにチエノピリジン療法が利用することができない、いくつかの状況がある。例えば、急性設定（ａｃｕｔｅｓｅｔｔｉｎｇ）の患者は、大部分は、複合ＩＶ剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅＩＶａｇｅｎｔｓ）で、障害のある胃腸吸収で鎮静して、しばしば挿管される。このような状況では、経口療法（チエノピリジン投与の主要な手段）は適してなく、患者が経口薬剤を嚥下することができないため、潜在的に危険であり得る。

また、急性疾患の管理は、患者の状況に応じた柔軟な治療を必要とし、かつリスクはしばしば変化する。効果の速やかな発現を達成するために、（吸収と、不活性プロドラッグを活性化合物に変えること潜在的な肝臓代謝を必要とする経口療法と対照的に）吸収と代謝を必要とすることなく、短い作用の持続時間での即効性および可逆性効果を達成する静脈内血小板抑制剤は、急病患者の管理において、きわめて重要である。

本明細書で使用するように、用語「可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤」は、Ｐ２Ｙ_１２レセプター活性を抑制し、チエノピリジンと比較して速い発現時間と比較的短い代謝率を有する化合物を指す。速効性の、可逆的なＰ２Ｙ_１２抑制剤の例は、カングレロール、チカグレロルとＰＲＴ０６０１２８を含むが、これらに限定されない。本発明がこれらの例に限定されていない点に留意する必要がある。類似した特性を有するさらなる化合物が、本発明においても使用され得る。

可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の特に好ましい１つの例は、カングレロールである。カングレロールは、強力、直接的、かつ可逆的な血小板Ｐ２Ｙ_１２レセプターの拮抗剤である。このレセプターを通して全部または一部が調節される場合、カングレロールのＰ２Ｙ_１２レセプターへの結合は、血小板活性並びに凝集を抑制する。カングレロールは完全に合成物質から誘導されることができ、Ｐ２Ｙ_１２レセプターの天然の拮抗剤である、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の類似体である。カングレロールは即効性の作用発現効果（ｔ１／２〜５−６分）を示し、ボーラスおよび／または注入で投与することができる。カングレロールは、その活性のために必要とされる治療的血漿濃度を達成するために、ＧＩ吸収または肝臓代謝を必要としない。血小板に対するカングレロールの影響が可逆的であるため、注入の停止後に、短い期間内で恒常性を可能にする。このように、カングレロールは、血小板抑制が患者管理の重要な構成要素である場合に、緊急治療室手法、ＩＣＵでの使用、および処置周辺設定（ｐｅｒｉ−ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌｓｅｔｔｅｎｇ）、並びに手術前後の回復期間などの、柔軟性が必要とされる急性状況での使用のために、理想的に配置される。カングレロールおよびこれに関連した化合物の説明は、米国特許第５７２１２１９号（Ｉｎｇａｌｌｅｔａｌ）で見られ、その開示のすべては、本明細書中に参照として包含される。

本発明のまた別の態様は、チエノピリジン、アスピリン、またはその両方によって達成される抑制の少なくとも平均予想レベルに、血小板抑制を維持する目的で、チエノピリジン、アスピリン、またはその両方の中止と同時に、可逆的な、短時間作用型Ｐ２Ｙ_１２抑制剤を投与する方法である。上記のように、抑制剤の投与は、患者の、侵襲的手法の前に、侵襲的手法中に、および／または侵襲的手法の後に行うことができる。

本明細書で使用するように、血小板の機能または活性への言及は、血小板凝集を含む血小板Ｐ２Ｙ_１２レセプターの活性化から生じる、すべての機能と活性を含む。

カングレロール、チカグレロルまたはＰＲＴ０６０１２８などの、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤は、当業者に知られている様々な方法および送達系のいずれを用いても投与することができる。投与は、例えば、静脈内、経口、インプラントを介して、粘膜、経皮、筋肉内、髄腔内、および皮下に実施することができる。一つの好ましい実施形態によれば、可逆的な、短時間作用型Ｐ２Ｙ_１２抑制剤は、静脈内投与または経口投与することができる。可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤は、外科手術などの侵襲的手法の間、患者が昏睡状態であるとき、または血小板抑制剤の経口投与の使用が禁止されるようなその他の計画において、本発明にしたがってって静脈内投与されることができると考えられる。

本発明の一実施形態に応じて、投与および手術前に治療を中止した場合は、このような使用は、患者が過度の周術期出血なしで、手術や他の侵襲的処置を受けることができる。例えば、本明細書で説明されるように、クロピドグレルの中止、および手法が始まる前のカングレロール注入は、約６０％以上の血小板抑制レベルを維持することができる。

可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤を投与する方法、または可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の量を決定するために、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の薬物動態学的側面は、当業者に既知の方法を使用して分析することができる。

例えば、カングレロールの薬物動態学は実質的に線形であることが示され、そして、定常状態血漿濃度は、静脈内注入投与後、およそ５分未満で達成することができる。

カングレロールの用量反応関係は、生体外のＡＤＰによって誘発された血小板凝集の抑制に対して評価された。用量関連の抑制は、１０ｎｇ／ｋｇ／分から４０００ｎｇ／ｋｇ／分の範囲の注入について測定した。生体外におけるＡＤＰによって誘発された血小板凝集の抑制率に対する用量反応曲線は、男性および女性の健常ボランティア、不安定狭心症、およびアスピリン、ヘパリンとニトログリセリンの他の補助的療法を受けている患者で、同様であった。生体外で、カングレロールは、ＩＣ５０：７．７２＋／‐ １．９５ｎｇ／ｍｌのＡＤＰ誘導性血小板凝集の強力な抑制作用をもたらした。図１中で見られるように、８０％以上の抑制は、約０．５μｇ／ｋｇ／分以上の投与量で達成された。抑制は、急速に可逆的であり、血小板凝集反応は、注入を停止してから１時間以内に、ベースライン近くまで復元された。約０．５μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの注入投与は、対象患者で注入している間、適切な抗血小板活性を維持することもできる。

一貫性のある、かつ完全な血小板抑制が、およそ１時間の範囲内の注入休止で、血小板機能の完全な回復が、カングレロール注入を通して維持されることができることが確定した。カングレロール注入終了時のクロピドグレル投与は、Ｐ−セレクチンの発現、電気インピーダンスおよび光線透過凝集により測定することができる、期待される程度の血小板抑制につながる可能性がある。

本発明の実施例の各々において、患者に投与される可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の量は、主治医が決定することができる。しかし、一般的には、約０．１〜３．０μｇ／ｋｇ／分の間の投与量を、患者に投与することができる。０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５および３．０μｇ／ｋｇ／分の特定の投与量を、患者に投与することができる。

患者に投与することができる、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の総量は、２４時間あたり約０．０１〜１０００ｍｇの間であり、典型的には合計で、２４時間あたり約０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、および２．５ｍｇである。

当業者は、患者に投与される可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の正確な量は、所望の血小板活性抑制の程度に応じて異なることを理解する。例えば、結果として出血が起こる侵襲的手法の間に患者に施される可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の量は、このような技法が実施されていないときに投与される量より非常に少ない場合がある。０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１０、０．１２５、０．１５、０．１７５、０．２０、０．２２５、０．２５、０．２７５および０．３０、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４０、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５０、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６０、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７０、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８０、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９０、０．９２５、０．９５、０．９７５、および１．０μｇ／ｋｇ／分の特定の投与量を、侵襲的手法の間、患者に投与することができる。

可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤は、持続的静脈内注入で、または２４時間あたりの１〜４８投与量の間の個々の投与量で、投与することができる。

可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与量は、時間とともに変化することができ、低い投与量が最初に投与されて、次に持続期間で増加した投与量を投与し、場合によっては可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与の完全な休止より前に投与量を減少する。このような投与計画は、チエノピリジンおよび／またはアスピリン治療の休止と同時に可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の開始と同時に使用することができる。このような投与計画は、一定のレベルの血小板活性抑制を保証することができる。

可逆的、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤は、可逆的、短時間作用型Ｐ２Ｙ_１２抑制剤および一つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的に許容される製剤で患者に投与することができる。このような担体と希釈剤は、当業者によく知られている。

図２は、本発明において説明される方法が、どのようにして必要とされる患者に使用することができるかについての概要を提供するが、これに限定されない。本発明の方法が、図２中に記載される手順に限られていないことを理解すべきである。

図２で示すように、スクリーニング期間２１０は、例えば、およそ６０％の血小板凝集抑制のレベルなどの、予め定められたレベルよりも大きい血小板凝集の抑制に必要な投与量を決定するために、使用することができる。手術前約５日までの術前期間２２０は、可逆性の、短時間作用型Ｐ２Ｙ_１２抑制剤の投与に使用することができる。必要に応じて、可逆的、短時間作用型Ｐ２Ｙ_１２抑制剤の中止から続く術中期間２３０を手術の最後に使用することができます。

スクリーニング期間２１０の間、例えば、約６０％などの、予め定められたレベルよりも大きな血小板凝集の抑制を達成するのに必要な、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与量は測定することができる。例えば、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の静脈内注入は、一般的に０．１から３．０μｇ／ｋｇ／分の範囲内の投与量で、患者に投与することができ、特に、０．５μｇ／ｋｇ／分０．７５μｇ／ｋｇ／分、１．０μｇ／ｋｇ／分、１．５μｇ／ｋｇ／分、および２．０μｇ／ｋｇ／分の量で、測定された血小板抑制が予め定められたレベルよりも大きくなるまで患者に投与することができる。より小さいか、より多い投与量は、必要に応じて、要求するレベルの血小板抑制を提供するのにも用いることができる。他の投与形態では、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤は、０．１ｍｇから１０００ｍｇまでの１日用量で投与することができ、例えば１日につき最高６回などの分割量で投与することができる。任意の特定の患者のための可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与量は、血小板抑制の必須のレベルを達成するための複数回の投与の必要を減らすために、事前に測定することもできる。血小板抑制の測定が必要であるすべての事例において、いつ許容レベルに達したかについて正確に決定するために、ベースライン値を得なければならない。

術前期間２２０の間に、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与は、クロピドグレルまたは他のチエノピリジンを中止することを決定した日から開始することができ、かつ、術前期間２２０を通して続けることができる。例えば、患者は可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の注入を少なくとも約４８時間、および最大約７日の注入を受けることができる。１つの例示的な態様において、患者はクロピドグレルの停止から５日間の待機期間の完了後、ＣＡＢＧを受けることができる。他の態様において、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与は、外科手術の約１時間前から、外科手術などの侵襲的手法の約３時間前までの範囲内で中止することができる。このような可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与量は、一定のままか、または治療期間の間に定期的であることができる。治療は、その後に予定されている手術のために、麻酔導入の１時間前に終了することができる。

また、術前期間２２０の間に、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球、および血小板計測テスト；血清クレアチニンテスト;血小板活性の抑制の測定;並びに、併用薬物、有害事象、重篤な有害事象および他のいろいろな臨床評価項目の評価などの任意の手順および／またはテストが、本発明とともに実行することができる。また、ＣＫとＣＫ‐ＭＢとＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２分析のような手順は、例えば、外科手術前の２４時間以内に実行することができる。

術中期間２３０の間に、可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与は、外科手術のための麻酔の投与前に、少なくとも１時間〜最高約３時間の間に中止することができる。当業者によって理解されるように、介護医療（ｃａｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の基本的な基準が、外科的期間の間使用される。付随薬物の収集と有害事象、重篤な有害事象と臨床評価項目の評価は、必要に応じてこの期間中、実行されることもできる。

血小板機能の評価は、ＡｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２（Ａｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓ、サンディエゴ、ＣＡ）アッセイの使用で測定することができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２アッセイは、特にチエノピリジンに曝露された患者のために設計された、血小板起動の抑制のレベルの評価のためにポイントとなる医療機器である。当業者によって理解されるように、血小板起動の抑制のレベルを測定するための任意の分析システムを使用することができることを理解すべきである。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２アッセイのための血液サンプルは、３．２％のクエン酸塩を含むＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏ−ＯｎｅＶａｃｕｅｔｔｅ部分充填血液回収管（容量２ｍｌ）、または他の適当な手段で回収することができる。

ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２アッセイは、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）を用いて血小板を活性化する急速血小板機能カートリッジベースの検定であるが、また、Ｐ２Ｙ_１２レセプターの抑制に対する検査の特性を増やすために、細胞内カルシウムレベルのＡＤＰによって誘導されたＰ２Ｙ１によって媒介される増加を抑えるために、プロスタグランジンＥ１を使う。テストカートリッジは、凍結乾燥処理されたヒトのフィブリノーゲンで被覆したビーズ、血小板作用薬、緩衝液と防腐剤を含む。フィブリノーゲン被覆の微粒子は、利用可能な血小板受容体と結合するのに用いられる。活性化された血小板がフィブリノーゲンで被覆した微粒子に曝露された場合、利用可能な血小板受容体の数に比例して凝集が起こる。全血クエン酸塩混合物はカートリッジに加えられた後、血小板と被覆ビーズの間の凝集が記録される。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２デバイスは、血小板誘導凝集を光線透過率の増加として測定する、濁度光学検出システムである。分析結果は、Ｐ２Ｙ_１２反応単位（ＰＲＵ）で表される（Ｍａｌｉｎｉｎｅｔａｌ、２００６）。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２テストは、血小板活性の抑制のレベルを評価するために、本明細書中で説明される任意の時点に使用することができる。

本発明の別の態様によれば、追加的な薬物投与は、付随薬物として許容することができる。非限定的な例として、アスピリン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸およびヘパリンなどの化合物が、付随薬物として使用することができる。

実施例１
最初の例では、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２で測定される血小板抑制が約６０％を超えるレベルに達するか、または２．０μｇ／ｋｇ／分の投与量まで達するまで、カングレロールは静脈内注入によって投与されることができ、かつ患者群に段階的に予め定められた投与量（０．５μｇ／ｋｇ／分、０．７５μｇ／ｋｇ／分、１．０μｇ／ｋｇ／分、および１．５μｇ／ｋｇ／分）で投与することができる。

第１群の患者は、約０．５μｇ／ｋｇ／分の注入を受けることができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２で測定される血小板抑制が約６０％未満と特定される場合、第２群の５人の患者は０．７５μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの静脈注入を投与することができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２で測定される血小板抑制が約６０％未満と特定された場合、第３群の５人の患者は１．０μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの静脈注入を投与することができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２で測定される血小板抑制が約６０％未満と特定される場合、残りの群は２．０μｇ／ｋｇ／分のカングレロールの静脈注入を投与することができる。ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２によって測定される約６０％を超える血小板抑制を達成するカングレロールの有効投与量の測定後、カングレロールの一回注入用量を投与することができる。

患者は、その後、カングレロールを受ける群と、標準的治療を受ける群の２つの治療群に無作為化することができる。第１の治療群において、患者は標準看護だけを受けることができ、手術の必要が決定された後、クロピドグレルは中止され、プラセボ注入が投与される。第２の治療群において、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２で測定された、約６０％を超える血小板抑制を達成する、以前に決定された有効量のカングレロール注入が、手術の必要性の決定後にクロピドグレルが中止されたとき、標準的治療に加えて始めることができる。注入（カングレロールまたは整合するプラセボ）は、術中期間を通して続けることができる。ＡＣＣ／ＡＨＡとＳＴＳガイドラインにしたがって、患者は手術を受ける前に、クロピドグレル停止後、約５日間待機することができる。カングレロールの静脈内注入は、手術前に、約１〜３時間の間で中止することができる。

実施例２
もう一つの実施例で、そして、本発明の１つの実施例にしたがって、少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与が、患者に実施されている侵襲的手法の間、行われる。このように、患者が経口的に治療法を受けることができない場合、抑制剤の投与は静注で行われると考えられる。

実施例３ａ
もう一つの実施例において、そして、本発明のもう一つの実施例にしたがって、侵襲的手法が患者に関して実行された後、少なくとも１つの可逆的な、短時間作用型のＰ２Ｙ_１２抑制剤の投与を行う。術後計画における抑制剤の投与は、上記の様々な方法で行うことができる。例えば、患者が昏睡状態であるなどの、患者を経口的に治療することができない場合、抑制剤の投与は静注で行うこともあると考えられる。

実施例３ｂ
術後期間の初めにカングレロールを使うための研究
移植されたステントの患者のＰＣＩ後の抗血小板維持療法のケアの現在の標準は、技法後のステント血栓症を防止するために、ステントの型にしたがって、二剤併用抗血小板治療の早期開始と、ＰＣＩ後６〜１２ヵ月までのアスピリンおよびクロピドグレルによる維持療法の継続を示唆している、米国大学心臓学/米国心臓協会（ＡＣＣ/ＡＨＡ）ガイドラインの推奨に基づく（ＦｌｅｉｓｈｅｒＬＡ，ｅｔａｌ，．ＡＣＣ／ＡＨＡ２００７ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｃａｒｅｆｏｒｎｏｎｃａｒｄｉａｃｓｕｒｇｅｒｙ：ａｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＡＣＣ／ＡＨＡＴａｓｋＦｏｒｃｅｏｎＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００７Ｏｃｔ２３；１１６（１７）：ｅ４１８−９９）。アスピリンとクロピドグレルは不可逆性の血小板拮抗剤であるため、ＡＣＣ／ＡＨＡガイドラインでは、リスクを最小にするため、緊急でない外科的手法の前のクロピドグレルの休止を推奨している。

しかし、ステントを移植された患者は外科的手法が必要であるため、クロピドグレルの早期休止は、血小板活性の「リバウンド」効果のため、虚血性イベントおよびステント血栓症のリスクを増大させる（Ｂｅｒｇｅｒｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００２Ｏｃｔ２２；１０６（１７）：２２８４‐７；Ｈｏｅｔａｌ．ＪＡＭＡ．２００８Ｆｅｂ６；２９９（５）：５３２‐９）。逆に言えば、アスピリンとクロピドグレルで不可逆性血小板抑制を維持することは、許容され難い術中の出血リスクにつながる（Ｆｏｘｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４；１１０；１２０２‐１２０８；Ｓｈｉｍｅｔａｌ．，ＪＴｈｏｒａｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃＳｕｒｇ．２００７Ｊｕｌ；１３４（１）:５９‐６４；Ｐｉｃｋａｒｄｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．２００８Ｍａｒ；２８（３）：３７６−９２．Ｒｅｖｉｅｗ）。

手術部位から出血するリスクのため、外科医は、外科的手法が術後出血の大きなリスクと関係している場合、血小板抑制のレベルと血小板機能の迅速な回復を予測することができない、特に不可逆性経口療法で、術後期間の初めに抗凝固剤の使用を避けることを好む。

外科的介入が血小板活性と凝集を誘導することはよく知られており、それゆえ、患者が抗血小板療法を継続しないならば、術後期間にステント血栓症のリスクが増大する。

いくつかの研究において、抗凝固性治療の早期開始が、静脈血栓症の危険性を減らすかもしれないことが証明されたが（ＳｅｇｅｒｓＡ．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ．２００８Ａｕｇ；６（８）：１３１３‐８；Ｔｕｒｐｉｅｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２００９Ｍａｙ１）、外科的手法を必要としている、ステントが移植された患者で動脈ステント血栓症のリスクを減らすように設計されている、合意または標準的な抗血小板治療計画はない。

しかし、一般的に、外科的手法の終結にあたり完全な止血が達成させるが、手術部位から出血するリスクは、最初の術後時間の間は高いままである。術後の前初期期間の間の抗血小板療法の開始は、このリスクをさらに増大させ得る。逆に言えば、外科的手法が血小板活性および凝集を誘導することを考えれば、抗血小板維持療法の継続の遅れは、ステント血栓症のリスクを顕著に増大させる。したがって、所望の血小板抑制のレベルに滴定されることができ、かつごく短い血小板機能回復時間を有する、可逆的な抗血小板剤による早期治療は、そのカテゴリーの患者のステント血栓症を防止する際に有益であり得た。さらに、この種の薬剤は、出血の場合には、中止後の血小板機能の完全な回復をすることができるので、安全である。

カングレロールは、数分もたたないうちに達成することができ、かつ血小板抑制のレベルを調節するために用量決定することができる、定常状態の血漿濃度における迅速な作用の発現と消失の結果、強力、可逆的、かつ特異的なＰ２Ｙ_１２受容体拮抗剤であり、アスピリンとクロピドグレルによる、現在使用されている二剤併用抗血小板治療の制限を克服し、そして、最も重要なのは、５分未満の半減期で急速に代謝され、かつ６０分未満で血小板機能を完全に回復することである。したがって、カングレロールは、外科的手法を必要とするステントが移植された患者において、初期の術後期間における血小板抑制を管理するための理想的な抗血小板剤であり得る。

術後期間におけるカングレロール注入、および経口抗血小板療法に移行するための、最適な血小板抑制量と療法を決定することができる。

患者集団は、大きな外科的手法（ＣＡＢＧ、ＧＩ吻合、肺切除、前立腺切除、整形外科的治療など）を必要とする、ステントが移植されたＰＣＩ後のＡＣＳ患者であり得、患者数Ｎ＝４０である（４つの群に各々患者が１０人）。カングレロール注入は、外科医の判断で、外科的手法の完了１〜２時間後に開始される。患者は、以下のグループに無作為化される。

第１群：カングレロール０．５μｇ／ｋｇ／分用量注入を２４時間、注入中止後３００ｍｇのクロピドグレル投与量の経口抗血小板治療に移行、その後１日維持量７５ｍｇ。

第２群：カングレロール０．５μｇ／ｋｇ／分用量注入を２４時間、注入中止後６００ｍｇのクロピドグレル投与量の経口抗血小板治療に移行、その後１日維持量７５ｍｇ。

第３群：カングレロール１μｇ／ｋｇ／分用量注入を２４時間、注入中止後に経口抗血小板治療に移行、注入中止後３００ｍｇのクロピドグレル投与量の経口抗血小板治療に移行、その後１日維持量７５ｍｇ。

第４群：カングレロール１μｇ／ｋｇ／分用量注入を２４時間、注入中止後に経口抗血小板治療に移行、注入中止後６００ｍｇのクロピドグレル投与量の経口抗血小板治療に移行、その後１日維持量７５ｍｇ。

主要評価項目は以下の通りである：（１）外科的手法後４８時間の間の急性ステント血栓症、および（２）外科的手法後４８時間の間の大量または少量の出血。

評価の方法は、以下の通りである：
（１）ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２テストを使用する血小板凝集、（２）血行動態の測定、（３）血液検査、（4）少量の毛細管出血症状（点状出血、血腫）についての臨床所見、（５）潜在的な出血性合併症（血の蓄積）を検出する必要がある場合は、ＣＴ、ＭＲＩ、ＵＳを使用する、頭蓋内、腹膜および胸膜腔の画像診断。

したがって、本発明は、特許請求の範囲およびその均等物の範囲内に提供される、本発明の修正および変更を対象とすることを意図している。

本明細書中に参照されるすべての文書、出版物、特許、本、マニュアル、記事、書類、要約、ポスターおよび他の材料は、その全体が参照により本明細書中で明示的に組み込まれる。

Claims

以前に少なくとも１つのチエノピリジンで治療された患者において侵襲的手法の前に少なくとも部分的に血小板活性を抑制する方法に用いるための、薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、カングレロールを含み、該方法が、該処方物を該患者に静脈内注入として投与する工程と、該患者に対して該侵襲的手法を実施する前に該投与を中止する工程とを包含し、該静脈内注入が、０．７５μｇ／ｋｇ／分での注入である、薬学的処方物。
前記少なくとも１つのチエノピリジンによる抑制作用が不可逆的である、請求項１に記載の薬学的処方物。
前記少なくとも１つのチエノピリジンがクロピドグレルである、請求項１または２に記載の薬学的処方物。
前記薬学的処方物を投与する前に、前記少なくとも１つのチエノピリジンによる治療を中止する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
前記少なくとも１つのチエノピリジンの患者への投与が、患者への侵襲的手法を実施する少なくとも５日前に中止される、請求項４に記載の薬学的処方物。
前記薬学的処方物の投与が、前記侵襲的手法の前の５日以内に行われる、請求項１に記載の薬学的処方物。
前記薬学的処方物の投与が、前記侵襲的手法の少なくとも５日前に始まる、請求項１に記載の薬学的処方物。
前記薬学的処方物の投与が、前記侵襲的手法の１〜２４時間前に中止される、請求項７に記載の薬学的処方物。
前記侵襲的手法が冠状動脈バイパス移植である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
前記侵襲的手法が経皮的冠動脈形成である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
前記患者は以前にステント移植を受けたことがある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
前記ステント移植がベア金属ステント移植である、請求項１１に記載の薬学的処方物。
前記ステント移植が薬物溶出ステント移植である、請求項１１に記載の薬学的処方物。
血小板活性の前記抑制が６０％より大きい抑制である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
前記血小板活性が血小板凝集である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的処方物。