TW202327607A - 用於預防及治療血管栓塞病症之米爾維仙(milvexian) - Google Patents

用於預防及治療血管栓塞病症之米爾維仙(milvexian) Download PDF

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約翰 史壯尼
蓋瑞 彼得斯
馬伍 錢塔勒
克里斯多福 納賽爾
利亞納蓋 威德亞 培瑞拉
丹石 李
喬瑟夫 Ｍ 呂特根
迪特馬 阿爾弗雷德 賽伏特
伯頓 夏洛特 瓊斯
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美商必治妥美雅史谷比公司
比利時商健生藥品公司
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Abstract

本發明揭示一種具有治療性質的因子XIa抑制劑，其可用於治療例如血栓症或血管栓塞病症之疾病或病症的方法中。

Description

用於預防及治療血管栓塞病症之米爾維仙(MILVEXIAN)
本發明係關於米爾維仙用於治療血管栓塞病症之用途。
口服抗凝血劑係用於預防及治療靜脈及動脈血管栓塞之主要治療劑。儘管直接口服抗凝血劑已代替維生素K拮抗劑用於諸多適應症，但出血仍為主要副作用。對出血之恐懼導致符合條件之心房震顫患者的抗凝血劑使用不足及低劑量直接口服抗凝血劑方案的使用不當。(Steinberg等人, International trends in clinical characteristics and oral anticoagulation treatment for patients with atrial fibrillation: Results from the GARFIELD-AF, ORBIT-AF I, and ORBIT-AF II registries. Am Heart J 2017;194:132-40; Sanghai等人, Rates of potentially inappropriate dosing of direct-acting oral anticoagulants and associations with geriatric conditions among older patients with atrial fibrillation: The SAGE-AF study. J Am Heart Assoc 2020;9:e014108)。因此，持續需要安全口服抗凝血劑。
因子XI為用於研發新穎抗凝血劑之有前景的目標，因為其為血栓生長之重要驅動因子，但在止血中起次要作用(Weitz等人, Factor XI inhibition to uncouple thrombosis from hemostasis: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2021;78:625-31)。
針對TKR後VTE防治之2期研究提供關於降低FXI活性之臨床安全性及療效的唯一公開資料。在手術之前用靶向FXI之反義寡核苷酸(FXI-ASO，阿貝西單抗(abelacimab))治療個體36天以降低FXI含量。研究顯示，與依諾肝素(enoxaparin)相比，VTE事件之風險出現劑量依賴性降低。然而，反義寡核苷酸與阿貝西單抗需要非經腸投與。(Buller等人, Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2015;372:232-40; Verhamme等人, Abelacimab for prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2021, 385(7): 609-617)。
米爾維仙為直接作用型可逆小分子治療劑，其以高親和力及選擇率結合且抑制人類凝血因子XI (FXIa)之活化型。米爾維仙為具有式(I)結構之巨環化合物： 式(I)。
米爾維仙具有化學名稱(5R,9S)-9-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)-21-(二氟甲基)-5-甲基-21H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環壬烷-4-酮。米爾維仙及製備米爾維仙之方法描述於美國專利第9,453,018號中，其以全文引用之方式併入本文中。含米爾維仙之一或多種聚合物的非晶形固態分散體組合物已描述於WO2020210629中，其以全文引用之方式併入本文中。
此項技術中需要一種新穎之抗凝血劑療法，其使罹患血栓事件或處於血栓事件風險下之患者的血栓症顯著減少，而不增加臨床上顯著之出血風險。
在一些態樣中，本發明係關於治療或預防靜脈血管栓塞病症之方法，其中該等方法包含向有需要之患者經口投與25 mg至400 mg之每日總劑量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明係針對預防自手術恢復之患者之術後靜脈血管栓塞事件的方法，該方法包含向該患者投與每日劑量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中該投與使得該患者經歷的術後靜脈血管栓塞事件比該患者皮下投與每天40 mg依諾肝素(低分子量肝素)產生的術後靜脈血管栓塞事件更少。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2021年9月17日申請之美國臨時申請案第63/245,522號及2021年11月12日申請之美國臨時申請案第63/278,582號的權益，其各以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」包括血管栓塞病症之治療性治療。術語「治療(treating/treatment)」涵蓋治療哺乳動物(尤其人類)之疾病狀態且包括：(a)抑制疾病狀態，亦即遏制其發展；及/或(b)緩解疾病狀態，亦即使疾病狀態消退。在一些實施例中，米爾維仙用於經歷手術之患者之VTE的術後治療。在一些實施例中，米爾維仙用於VTE之短期治療(亦即，VTE之急性治療)。
如本文所用，術語「預防(prevention/preventing)」係指哺乳動物(尤其人類)之亞臨床疾病狀態的預防性治療，旨在降低臨床疾病狀態的發生機率。基於已知相較於一般群體增加罹患臨床疾病狀態之風險的因素而選擇患者進行預防性療法。在一些實施例中，「預防」涵蓋哺乳動物(尤其人類)之血管栓塞病症的初始預防，其旨在降低TKR手術後總VTE事件發生機率，包括：在治療期間之近端及/或遠端深靜脈血栓症(靜脈造影評估確認之有症狀DVT與無症狀DVT，或客觀確認有症狀)；非致命PE；或任何死亡。基於已知相較於一般群體增加罹患臨床疾病狀態之風險的因素而選擇患者進行預防性療法。在一些實施例中，米爾維仙用於經歷手術之患者之VTE的術前血栓防治。在一些實施例中，米爾維仙用於經歷手術之患者之VTE的術後血栓防治。
如本文中所使用，術語「治療有效量」意欲包括米爾維仙或其治療有效之鹽或溶劑合物之量，其在單獨投與時有效抑制因子XIa及/或血漿激肽釋放酶及/或有效預防或治療本文所列之病症。在一實施例中，治療有效量意欲包括米爾維仙或其治療有效鹽之量，其在單獨投與時有效抑制因子XIa及/或血漿激肽釋放酶及/或有效預防或治療本文所列之病症。在一實施例中，臨床上證實治療有效量之米爾維仙在治療期間有效降低患者之總VTE事件發生率。在一實施例中，治療有效量之米爾維仙包含治療有效之米爾維仙溶劑合物，例如丙酮單溶劑合物。
如本文所用，術語「血栓症」係指血栓(thrombus；複數：thrombi)之形成或存在；血管內之凝塊可導致由該血管供應之組織發生局部缺血或梗塞。如本文所用，術語「栓塞」係指已由血流帶入至其積存位置的凝塊或外來物突然阻塞動脈。如本文所用，術語「血管栓塞」係指血管堵塞，其中血流自起點攜帶的血栓物質堵塞另一血管。術語「血管栓塞病症」引起「血栓」與「栓塞」病症。
如本文所用，術語「血管栓塞病症」亦包括選自(但不限於)以下之特定病症：動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化血栓症、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓症、靜脈血管栓塞(VTE)、深靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、冠狀動脈血栓症、腎栓塞、肺栓塞，及由醫學植入物、裝置或手術產生的血栓症，其中血液暴露於促進血栓症之人造表面。
在一些實施例中，「血管栓塞病症」包括選自(但不限於)以下之特定病症：動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓症、靜脈血管栓塞(VTE)、深靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、冠狀動脈血栓症、腎栓塞、肺栓塞，及由醫學植入物、裝置或手術引起的血栓症，其中血液暴露於促進血栓症之人造表面。
在另一實施例中，術語「血管栓塞病症」包括靜脈血管栓塞、深靜脈血栓症(DVT)、近端及/或遠端DVT、有症狀的近端及/或遠端DVT、無症狀的近端及/或遠端DVT或肺栓塞。
在一些實施例中，米爾維仙用於經歷手術之患者之VTE的初始防治。在一些實施例中，米爾維仙用於經歷手術之患者之VTE的術前血栓防治。
在一些態樣中，本發明係關於治療或預防靜脈血管栓塞病症之方法，其中該等方法包含向有需要之患者經口投與臨床上有效量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽的臨床上有效量可為25 mg至400 mg之每日總劑量。在其他實施例中，臨床上有效量可為50 mg至400 mg之每日總劑量。
在一些態樣中，本發明係關於治療或預防靜脈血管栓塞病症之方法，其中該等方法包含向有需要之患者經口投與25 mg至400 mg之每日總劑量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，每日總劑量為50 mg至400 mg之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明之方法係關於治療或預防靜脈血管栓塞病症。在一些實施例中，靜脈血管栓塞病症為無症狀深靜脈血栓症、確認有症狀的靜脈血管栓塞(腿部有症狀的深靜脈血栓症或非致命肺栓塞)或死亡的複合。
在其他實施例中，靜脈血管栓塞病症為近端深靜脈血栓症(有症狀或無症狀)、遠端深靜脈血栓症(有症狀或無症狀)、非致命肺栓塞或死亡。
在其他實施例中，靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症、非致命肺栓塞或死亡。
在其他實施例中，靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症。
在其他實施例中，靜脈血管栓塞病症為非致命肺栓塞。
在其他實施例中，靜脈血管栓塞病症為死亡。
在一些態樣中，本發明係針對預防自手術恢復之患者之術後靜脈血管栓塞事件的方法，其中該方法包含向該患者投與每日劑量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中該投與使得該患者經歷的術後靜脈血管栓塞事件比該患者皮下投與每天40 mg依諾肝素產生的術後靜脈血管栓塞事件更少。
在此類方法之一些實施例中，患者處於經歷術後靜脈血管栓塞事件(諸如上述靜脈血管栓塞病症)之風險下。在一些實施例中，患者自外科手術恢復。在一些實施例中，患者自腹部手術、膝關節置換手術或髖關節置換手術恢復。
在此類方法中，可恰好在進行外科手術之前開始或恰好在外科手術之後開始向患者投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在此等方法之一些實施例中，患者經歷的術後靜脈血管栓塞事件比患者皮下投與每天40 mg依諾肝素產生的術後靜脈血管栓塞事件更少。亦即，患者經歷術後靜脈血管栓塞事件之風險低於患者皮下投與40 mg依諾肝素而非米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽時將經歷術後靜脈血管栓塞事件的風險。
在此等方法之一些實施例中，風險比為0.6或更低，諸如0.55或更低、0.5或更低、0.45或更低、0.4或更低、0.35或更低或0.3或更低。亦即，在此類方法中，患者經歷手術後靜脈血管栓塞事件之風險為患者皮下投與40 mg依諾肝素時患者所經歷之風險的0.6倍或更低。
在一些態樣中，本發明係針對治療或預防由醫學植入物、裝置或手術引起的血栓症，其中血液暴露於促進血栓症之人造表面，其中該等方法包含向患者投與治療有效量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量。
在一些態樣中，本發明提供治療或預防靜脈血管栓塞病症之方法，其包含：向有需要之患者每天一次或兩次經口投與治療有效量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中用米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者的總靜脈血管栓塞事件發生率在α為5%的情況下小於25%。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，相較於使用依諾肝素之總VTE發生率，用米爾維仙治療有需要之患者使得總VTE事件出現統計學顯著降低(p＜0.0001 (單側))。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，用米爾維仙治療有需要之患者以劑量依賴性反應方式預防總VTE事件發生且總VTE事件發生率在統計學上、在α為5%的情況下低於30%；其中總VTE事件包括在治療期間之近端及/或遠端DVT (靜脈造影評估確認無症狀或客觀確認有症狀)、非致命PE或任何死亡。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，患者之總VTE事件發生率在統計學上、在α為5%的情況下低於25%。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，患者之總VTE事件發生率在統計學上、在α為5%的情況下低於20%。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，患者之總VTE事件發生率在統計學上、在α為5%的情況下低於15%。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，患者之總VTE事件發生率在統計學上、在α為5%的情況下低於10%。
在一些態樣中，本發明提供治療或預防靜脈血管栓塞病症之方法，其包含：向有需要之患者每天一次或兩次經口投與治療有效量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中在改良意向治療群體中，用米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者的總靜脈血管栓塞事件發生率在單側α為5%且CI = 95%的情況下小於25%。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，相較於使用依諾肝素之總VTE發生率，用米爾維仙治療有需要之患者使得總VTE事件出現統計學顯著降低(p ＜ 0.0001 (單側))。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，用米爾維仙治療有需要之患者以劑量依賴性反應方式預防總VTE事件發生且在改良意向治療群體中，總VTE事件發生率在統計學上、在單側α為5%且CI = 95% (CI表示發生率之信賴區間)的情況下低於30%；其中總VTE事件包括在治療期間之近端及/或遠端DVT (靜脈造影評估確認無症狀或客觀確認有症狀)、非致命PE或任何死亡。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，在改良意向治療群體中，總VTE事件發生率在統計學上、在單側α為5%且CI = 95%的情況下低於25%。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，在改良意向治療群體中，患者之總VTE事件發生率在統計學上、在單側α為5%且CI = 95%的情況下低於20%。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，在改良意向治療群體中，患者之總VTE事件發生率在統計學上、在單側α為5%且CI = 95%的情況下低於15%。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，在改良意向治療群體中，患者之總VTE事件發生率在統計學上、在單側α為5%且CI = 95%的情況下低於10%。
如本文所用，術語「意向治療群體」(ITT群體)係指在諸如以下實例1中所描述之臨床試驗中簽署知情同意書的全部隨機分組個體。如本文所用，術語「改良意向治療群體」(mITT-CEC裁定群體)係指ITT群體之亞群，其由經有效評估具有潛在療效結果且在諸如以下實例1中所描述之臨床研究中服用至少1次劑量之研究藥物米爾維仙的個體組成。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為一種量，該量在臨床上、在用米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者中證實有效達成小於25%的總靜脈血管栓塞事件發生率。
在一些實施例中，相較於使用依諾肝素之總VTE事件的發生率，臨床上證實50 mg至400 mg量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽有效促使總VTE事件在統計學上顯著降低(p ＜ 0.0001 (單側))。
在所揭示之方法之一些態樣中，向患者經口投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之劑量可以任何適合之口服劑型、調配物或醫藥調配物投與，諸如錠劑、膠囊(包括含有持續釋放或定時釋放調配物之膠囊)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液。
在一些實施例中，可將所投與之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽的劑量調配為立即釋放調配物。在一些實施例中，可將所投與之米爾維仙的劑量調配為立即釋放膠囊調配物。在一些實施例中，可將所投與之米爾維仙調配為含米爾維仙之一或多種聚合物的非晶形固態分散體組合物。在一些實施例中，非晶形固態分散體中之聚合物為乙酸丁二酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)。在一些實施例中，藉由噴霧乾燥來製備含米爾維仙之一或多種聚合物之非晶形固態分散體組合物。在一些實施例中，含米爾維仙之一或多種聚合物之非晶形固態分散體組合物包含以分子形式分散於一或多種聚合物中之米爾維仙。
在所揭示之方法之一些態樣中，米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽所投與的患者為哺乳動物。在一些實施例中，患者為人類。在其他實施例中，患者為男性人類。在其他實施例中，患者為女性人類。在一些實施例中，患者為50歲或更大的人類。在其他實施例中，患者為小於50歲之人類。在一些實施例中，患者為小於18歲之人類。
在所揭示之方法之一些態樣中，向患者投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向患者投與米爾維仙。
在其他實施例中，向患者投與米爾維仙之醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生物，其中化合物係藉由製備其酸性或鹼性鹽而經修飾。醫藥學上可接受之鹽實例包括(但不限於)鹼性基團(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；以及酸性基團(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括親本化合物與例如無毒無機酸或有機酸形成的習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括衍生自以下無機酸之鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及由以下有機酸製備之鹽，諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙二酸及羥乙基磺酸。可使用習知化學方法合成米爾維仙之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，此等鹽可藉由使米爾維仙與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於 Remington ' s Pharmaceutical Sciences第18版, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1990)中，其揭示內容特此以引用之方式併入。
在投與米爾維仙之醫藥學上可接受之鹽的所揭示方法之實施例中，接著基於米爾維仙指定量。亦即，投與一定量之醫藥學上可接受之鹽，其含有指定量之米爾維仙。舉例而言，投與50 mg米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽係指投與50 mg米爾維仙或含有50 mg米爾維仙之醫藥學上可接受之米爾維仙之鹽的量。
在所揭示之方法之一些態樣中，向患者投與50 mg至400 mg之每日總劑量的米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「每日總劑量」係指一天內投與的米爾維仙之總量。因此，每日總劑量表示在既定日在所有給藥事件中投與之累積量。舉例而言，若在既定日在兩次給藥事件中各向患者投與25 mg米爾維仙，則該日之每日總劑量為50 mg。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中每日總劑量以單次劑量投與。
在一些實施例中，單次每日劑量可大致每18-30小時一次、每20-28小時一次、每22-26小時一次或每23-25小時一次向患者投與。
在其他實施例中，單次每日劑量可大致每20小時一次、每21小時一次、每22小時一次、每23小時一次、每24小時一次、每25小時一次、每26小時一次、每27小時一次或每28小時一次向患者投與。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中每日總劑量以分次劑量投與。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中每日總劑量分兩次劑量投與。
在其中分兩次劑量投與每日總劑量的一些實施例中，劑量可大致每8-16小時一次、每9-15小時一次、每10-14小時一次或每11-13小時一次向患者投與。
在其中分兩次劑量投與每日總劑量的一些實施例中，劑量可大致每10小時投與一次、每10.5小時投與一次、每11小時投與一次、每11.5小時投與一次、每12小時投與一次、每12.5小時投與一次、每13小時投與一次、每13.5小時投與一次或每14小時投與一次。
在其他實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中每日總劑量以超過兩次劑量投與。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，可每天一次或兩次向患者投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽持續至少10個連續日。
在本文所描述之任何方法之其他實施例中，可每天一次或兩次向患者投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽持續至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少30天、至少6個月、至少1年或至少5年。
在投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以預防經歷膝或髖關節置換手術之患者的總靜脈血管栓塞事件(VTE)的實施例中，其可每天一次或兩次向患者投與持續至少10個連續日、至少11個連續日、至少12個連續日、至少13個連續日或14個連續日。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以25 mg至400 mg之範圍內的每日總劑量投與，諸如25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395或400 mg。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg至400 mg之範圍內的每日總劑量投與，諸如50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395或400 mg。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以選自由50 mg、100 mg、200 mg及400 mg組成之群的每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽：。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以25 mg之每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以50 mg之每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以至少50 mg之每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以100 mg之每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以至少100 mg之每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以200 mg之每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以至少200 mg之每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以400 mg之每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，對於本文所描述之任何方法而言，以至少400 mg之每日總劑量投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所描述之方法之一些態樣中，在10-14天治療期期間，當出現任何出血事件之終點時，不存在米爾維仙之劑量依賴性反應。
在本文所描述之任何方法之一些實施例中，向患者投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽不增加患者之出血發生率，例如，不會使患者之出血發生率增加超過1%、超過2%、超過3%、超過4%、超過5%、超過6%、超過7%或超過8%。
在本文所描述之用於治療或預防血管栓塞病症之任何方法的一些實施例中，向患者投與米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽不會使患者之嚴重出血發生率增加超過0.5%、0.75%、1%、1.25%或1.5%。
應理解，當提及米爾維仙(或其醫藥學上可接受之鹽)之量或投與米爾維仙(或其醫藥學上可接受之鹽)之時間間隔時，使用大致或大約可為一種量或時間間隔比任何指定量或時間間隔大或小5%內、或比任何指定量或時間間隔大或小7.5%內、或比任何指定量或時間間隔大或小10%內、或比任何指定量或時間間隔大或小12.5%內、或比任何指定量或時間間隔大或小15%內、或比任何指定量或時間間隔大或小17.5%內或比任何指定量或時間間隔大或小20%內。
本發明亦關於以下態樣：  態樣1.       一種治療或預防靜脈血管栓塞病症之方法，其包含：向有需要之患者經口投與25 mg至400 mg之每日總劑量的米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣2.       如態樣1之方法，其中該每日總劑量為50 mg至400 mg。 態樣3.       如態樣1之方法，其中該每日總劑量為25 mg。 態樣4.       如態樣1之方法，其中該每日總劑量為50 mg。 態樣5.       如態樣1之方法，其中該每日總劑量為100 mg。 態樣6.       如態樣1之方法，其中該每日總劑量為150 mg。 態樣7.       如態樣1之方法，其中該每日總劑量為200 mg。 態樣8.       如態樣1至7中任一態樣之方法，其中該每日總劑量以單次劑量投與。 態樣9.       如態樣1至7中任一態樣之方法，其中該每日總劑量以分次劑量投與。 態樣10.     如態樣9之方法，其中該每日總劑量分兩次劑量投與。 態樣11.     如態樣1至10中任一項之方法，其中該靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症、非致命肺栓塞或死亡。 態樣12.     如態樣11之方法，其中該靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症。 態樣13.     如態樣11之方法，其中該靜脈血管栓塞病症係非致命肺栓塞。 態樣14.     如態樣11之方法，其中該靜脈血管栓塞病症為死亡。 態樣15.     一種預防自手術恢復之患者之術後靜脈血管栓塞事件的方法，該方法包含向該患者投與每日劑量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中該投與使得該患者經歷的術後靜脈血管栓塞事件比該患者皮下投與每天40 mg依諾肝素所引起的術後靜脈血管栓塞事件少。 態樣16.     如態樣15之方法，其中該患者自腹部手術、膝關節置換手術或髖關節置換手術恢復。 態樣17.     如態樣15或態樣16之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為50 mg。 態樣18.     如態樣15或態樣16之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為100 mg。 態樣19.     如態樣15或態樣16之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為150 mg。 態樣20.     如態樣15或態樣16之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為200 mg。 態樣21.     如態樣15至20中任一項之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量以單次劑量投與。 態樣22.     如態樣15至20中任一項之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量以分次劑量投與。 態樣23.     一種治療或預防靜脈血管栓塞病症之方法，其包含：向有需要之患者每天一次或兩次經口投與治療有效量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中用米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者的總靜脈血管栓塞事件發生率在α為5%情況下小於25%。 態樣24.     如態樣23之方法，其中總靜脈血管栓塞事件之發生率小於20%。 態樣25.     如態樣23之方法，其中總靜脈血管栓塞事件之發生率小於15%。 態樣26.     如態樣23之方法，其中總靜脈血管栓塞事件之發生率小於10%。 態樣27.     如態樣23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg至400 mg範圍內之每日總劑量投與。 態樣28.     如態樣23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以選自由50 mg、100 mg、200 mg及400 mg組成之群的每日總劑量投與。 態樣29.     如態樣23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg之每日總劑量投與。 態樣30.     如態樣23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以100 mg之每日總劑量投與。 態樣31.     如態樣23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以150 mg之每日總劑量投與。 態樣32.     如態樣23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以200 mg之每日總劑量投與。 態樣33.     如態樣23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以400 mg之每日總劑量投與。 態樣34.     如態樣23至33中任一項之方法，其中每日兩次投與米爾維仙。 態樣35.     如態樣23至33中任一項之方法，其中每日一次投與米爾維仙。 態樣36.     如態樣23至35中任一項之方法，其中與依諾肝素相比，靜脈血管栓塞之比率以劑量依賴性方式發生而不增加出血風險。 態樣37.     如態樣23至36中任一項之方法，其中該治療有效量在臨床上、在米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者中證實有效達成小於25%的總靜脈血管栓塞事件發生率。 態樣38.     一種米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型的用途，其係用於製備用以治療或預防靜脈血管栓塞病症的藥劑，該治療或預防係藉由向有需要之患者經口投與25 mg至400 mg之每日總劑量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽來進行。 態樣39.     如態樣38之用途，其中該每日總劑量為50 mg至400 mg。 態樣40.     如態樣38之用途，其中該每日總劑量為25 mg。 態樣41.     如態樣38之用途，其中該每日總劑量為50 mg。 態樣42.     如態樣38之用途，其中該每日總劑量為100 mg。 態樣43.     如態樣38之用途，其中該每日總劑量為150 mg。 態樣44.     如態樣38之用途，其中該每日總劑量為200 mg。 態樣45.     如態樣38至44中任一項之用途，其中該每日總劑量以單次劑量投與。 態樣46.     如態樣38至44中任一項之用途，其中該每日總劑量以分次劑量投與。 態樣47.     如態樣46之用途，其中該每日總劑量分兩次劑量投與。 態樣48.     如態樣38至47中任一項之用途，其中該靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症、非致命肺栓塞或死亡。 態樣49.     如態樣48之用途，其中該靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症。 態樣50.     如態樣48之用途，其中該靜脈血管栓塞病症係非致命肺栓塞。 態樣51.     如態樣48之用途，其中該靜脈血管栓塞病症為死亡。 態樣52.     一種米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型的用途，其用於製備用以預防自手術恢復之患者之術後靜脈血管栓塞事件的藥劑，其中與向該患者皮下投與每天40 mg依諾肝素引起的術後靜脈血管栓塞事件相比，向該患者投與該藥劑使得該患者經歷的術後靜脈血管栓塞事件更少。 態樣53.     如態樣52之用途，其中該患者自腹部手術、膝關節置換手術或髖關節置換手術恢復。 態樣54.     如態樣52或態樣53之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為50 mg。 態樣55.     如態樣52或態樣53之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為100 mg。 態樣56.     如態樣52或態樣53之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為150 mg。 態樣57.     如態樣52或態樣53之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量為200 mg。 態樣58.     如態樣52至57中任一項之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量以單次劑量投與。 態樣59.     如態樣52至57中任一項之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之每日劑量以分次劑量投與。 態樣60.     一種米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之固體劑型的用途，其用於製備經調適用於每天一次或兩次向患者投與以治療或預防靜脈血管栓塞病症的藥劑，其中該投與使得患者之總靜脈血管栓塞事件發生率在α為5%的情況下小於25%。 態樣61.     如態樣60之用途，其中總靜脈血管栓塞事件之發生率小於20%。 態樣62.     如態樣60之用途，其中總靜脈血管栓塞事件之發生率小於15%。 態樣63.     如態樣60之用途，其中總靜脈血管栓塞事件之發生率小於10%。 態樣64.     如態樣60之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg至400 mg範圍內之每日總劑量投與。 態樣65.     如態樣60之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以選自由50 mg、100 mg、200 mg及400 mg組成之群的每日總劑量投與。 態樣66.     如態樣60之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg之每日總劑量投與。 態樣67.     如態樣60之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以100 mg之每日總劑量投與。 態樣68.     如態樣60之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以150 mg之每日總劑量投與。 態樣69.     如態樣60之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以200 mg之每日總劑量投與。 態樣70.     如態樣60之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以400 mg之每日總劑量投與。 態樣71.     如態樣60至70中任一項之用途，其中每日兩次投與米爾維仙。 態樣72.     如態樣60至70中任一項之用途，其中每日一次投與米爾維仙。 態樣73.     如態樣60至72中任一項之用途，其中與依諾肝素相比，靜脈血管栓塞之比率以劑量依賴性方式發生而不增加出血風險。 態樣74.     如態樣60至73中任一態樣之用途，其中該治療有效量在臨床上、在米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者中證實有效達成小於25%的總靜脈血管栓塞事件發生率。
熟習此項技術者將認識到或最多使用常規實驗便能夠確定本文所描述之實施例之諸多等效物。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案在本文中以引用之方式併入本說明書中，其引用程度如同各個別公開案、專利或專利申請案專門且個別地指示為以引用之方式併入本文中一般。  實例 實例 1
對經歷選擇性全膝關節手術之參與者如下進行米爾維仙對比皮下依諾肝素之研究。
該研究為隨機分組、開放標記、研究藥物劑量盲法、多中心研究，以評估口服因子XIa抑制劑米爾維仙對比皮下依諾肝素在經歷選擇性全膝置換手術之個體中的療效及安全性。
此研究之目的為測定在治療期間米爾維仙在預防總靜脈血管栓塞(VTE)事件(近端及/或遠端深靜脈血栓症[DVT] [靜脈造影評估確認無症狀或客觀確認有症狀]、非致命肺栓塞[PE]或任何死亡)方面之療效。
研究類型 干預性
研究階段 第2階段
研究設計 分配：隨機分組 干預模型：並行指配 盲法：單盲(結果評估者) 盲法說明： 治療組及研究藥物劑量方案將盲化。 主要目的：預防
條件 關節造形術、膝關節置換
干預 ●   藥物：米爾維仙25 mg 參與者將BID (A組)或每日一次(E組)經口接受米爾維仙25 mg (1*25 mg膠囊)，術後持續10至14天。 ●   藥物：米爾維仙50 mg 參與者將BID經口接受米爾維仙50 mg (2*25 mg膠囊)，術後持續10至14天。 ●   藥物：米爾維仙100 mg 參與者將BID經口接受米爾維仙100 mg (1*100 mg膠囊)，術後持續10至14天。 ●   藥物：米爾維仙200 mg 參與者將BID (D組)或每日一次(F組)經口接受米爾維仙200 mg (2*100 mg膠囊)，術後持續10至14天。 ●   藥物：安慰劑 參與者將經口接受與米爾維仙匹配之安慰劑。 ●   藥物：依諾肝素40 mg 參與者將每日一次皮下接受依諾肝素40 mg，術後持續10至14天。
研究組 ●   實驗：A組：米爾維仙25 mg + 安慰劑BID 參與者將每日兩次(BID)經口接受米爾維仙25毫克(mg)(1*25 mg膠囊)及1個安慰劑膠囊，術後持續10至14天。 干預： o    藥物：米爾維仙25 mg o    藥物：安慰劑 ●   實驗：B組：米爾維仙50 mg BID 參與者將BID經口接受米爾維仙50 mg (2*25 mg膠囊)，術後持續10至14天。 干預：藥物：米爾維仙50 mg ●   實驗：C組：米爾維仙100 mg + 安慰劑BID 參與者將BID經口接受米爾維仙100 mg (1*100 mg膠囊)及一個安慰劑膠囊，術後持續10至14天。 干預： o    藥物：米爾維仙100 mg o    藥物：安慰劑 ●   實驗：組D：米爾維仙200 mg BID 參與者將BID經口接受米爾維仙200 mg (2*100 mg膠囊)，術後持續10至14天。 干預：藥物：米爾維仙200 mg ●   實驗：E組：米爾維仙25 mg每日一次 + 安慰劑 參與者將每日一次經口接受米爾維仙25 mg (1*25 mg膠囊)且在早晨經口接受1個安慰劑膠囊且在晚上經口接受2個安慰劑膠囊，術後持續10至14天。 干預： o    藥物：米爾維仙25 mg o    藥物：安慰劑 ●   實驗：F組：米爾維仙200 mg每日一次 + 安慰劑 參與者將每日一次經口接受米爾維仙200 mg (早晨接受2*100 mg膠囊)且在晚上經口接受2個安慰劑膠囊，術後持續10至14天。 干預： o    藥物：米爾維仙200 mg o    藥物：安慰劑 ●   實驗：G組：米爾維仙50 mg每日一次 + 安慰劑 參與者將每日一次經口接受米爾維仙50 mg (早晨接受2*25 mg膠囊)且在晚上經口接受2個安慰劑膠囊，術後持續10至14天。 干預： o    藥物：米爾維仙50 mg o    藥物：安慰劑 ●   活性比較物：I組：依諾肝素40 mg每日一次 參與者將每日一次皮下接受依諾肝素40 mg，術後持續10至14天。 干預：藥物：依諾肝素40 mg
招募人數 1242
合格準則 入選準則： ●     如研究者基於作為選擇性全膝置換(TKR)手術之篩檢部分執行的體檢、病史及生命徵象所判定，在醫學上穩定且適合於抗凝血劑防治 ●      基於作為當地標準照護之一部分、作為選擇性TKR手術之篩檢部分執行的臨床實驗室測試，在醫學上穩定且適合於抗凝血劑防治 ●      計劃進行選擇性初次單側TKR手術 ●      女性必須-a)無生育力；b)有生育力且實施高度有效之避孕方法(當時持續地且恰當地使用時，失敗率小於[＜]1百分比[%]/年)且同意在完成治療之後，按照高度有效方法持續服用研究藥物米爾維仙，持續時間為研究藥物之5個半衰期加30天(排卵週期之持續時間)，總計34天，在研究藥物第一次給藥之前進行懷孕測試(血清或尿) ●      願意且能夠遵守此方案中指定之生活方式限制 排除準則： ●      使用低分子量肝素(LMWH)所致之任何病狀的病史(例如先前過敏反應、肌酸酐清除率＜30毫升/分鐘[mL/分鐘])，在研究者看來不建議使用低分子量肝素 ●      嚴重肝損傷病史 ●      計劃雙側修補或單髁手術 ●      不能進行靜脈造影(例如由於造影劑過敏、不良靜脈通路或將增加造影誘發腎病變之風險的腎功能受損) ●      已知的先前肺栓塞(PE)或任一下肢的深靜脈血栓症(DVT)
性 / 性別 符合研究條件的性別：全部
年齡 50歲以上(成人、老年人)
接受健康自願者 否
主要結果量度 發生總靜脈血管栓塞(VTE)之參與者之數目[時間範圍：直至第14天] 總VTE定義為近端及/或遠端深靜脈血栓症(DVT)(經歷手術之腿部靜脈造影評估確認無症狀或客觀確認有症狀)、非致命肺栓塞(PE)或任何死亡之複合。
次要結果量度 ●      發生任何出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第14天] 任何出血事件定義為嚴重、臨床相關非嚴重及/或極小出血事件的複合。 ●      總VTE之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 總VTE定義為近端及/或遠端深靜脈血栓症(DVT)(經歷手術之腿部靜脈造影評估確認無症狀或客觀確認有症狀)、非致命肺栓塞(PE)或任何死亡之複合。 ●      發生任何出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 任何出血事件定義為嚴重、臨床相關非嚴重及/或極小出血事件的複合。 ●      具有嚴重及臨床相關非嚴重出血事件之複合之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 評估直至第6週的嚴重出血事件與臨床相關非嚴重事件之複合。 ●      發生嚴重出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 嚴重出血定義為：致命出血；有症狀且在關鍵區域或器官中發生的出血及/或；手術外部位出血，其在出血24-48小時內引起血紅蛋白含量下降20公克/公升(g/L)(1.24毫莫耳/公升[mmol/L)或更多，或導致輸注2個或更多個單位之全血或紅血球，此血紅蛋白含量下降或輸注的全血或紅血球單位與時間有關，及/或；需要第二次干預打開(關節鏡、血管內)之手術部位出血，或導致住院延長或深度傷口感染之關節血腫及/或；出人意料且時間延長及/或大足以導致血液動力學不穩定的手術部位出血。 ●      發生臨床相關非嚴重出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 臨床相關非嚴重出血定義為臨床上明顯的急性出血，其不滿足將出血事件定義為嚴重出血事件所必需之額外準則且滿足以下準則中之至少1者：流鼻血(鼻出血)、胃腸道出血、血尿、擦傷/淤斑、咯血、血腫。 ●      發生極小出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 不符合嚴重或臨床相關非嚴重準則之任何明顯出血評估為極小出血。 ●      發生嚴重VTE之參與者的數目[時間範圍：直至第14天及直至第6週] 嚴重VTE為無症狀或有症狀近端DVT、PE或任何死亡之複合。 ●      出現近端及/或遠端深靜脈血栓症(DVT)之參與者的數目[時間範圍：直至第14天及直至第6週] 將評估出現近端及/或遠端深靜脈血栓症(DVT)之參與者的數目。經歷手術之腿部靜脈造影確認無症狀DVT或客觀確認有症狀DVT。 ●      出現非致命肺栓塞(PE)之參與者的數目[時間範圍：直至第14天及直至第6週] 將評估出現非致命肺栓塞(PE)之參與者的數目。對於出現PE症狀之所有參與者而言，將執行螺旋形電腦斷層掃描(CT)、肺血管造影或灌注/通氣肺閃爍攝影術與胸部放射照相術之組合。 ●      死亡參與者的數目[時間範圍：直至第14天及直至第6週] 將報導死亡參與者的數目。 ●      米爾維仙之表觀清除率(CL/F)[時間範圍：第1天：給藥後2、4及12小時；第2天；第4天：給藥後0、2、4及12小時；第7天；及第10天至第14天] 藥物清除率為藥物被正常生物過程代謝或消除之速率之量度。口服劑量後獲得之清除率(表觀口服清除率)受所吸收之劑量的分率影響。 ●      米爾維仙之表觀分佈容積(V/F)[時間範圍：第1天：給藥後2、4及12小時；第2天；第4天：給藥後0、2、4及12小時；第7天；及第10天至第14天] V/F定義為理論容積，其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血漿濃度。 ●      所選擇之人口統計資料或實驗室值(例如[e.g.]性別、年齡、體重)對表觀清除率(CL/F)之影響[時間範圍：第1天：給藥後2、4及12小時；第2天；第4天：給藥後0、2、4及12小時；第7天；及第10天至第14天] 將評估所選擇之人口統計資料或實驗室值(例如性別、年齡、體重)對表觀清除率(CL/F)之影響。 ●      所選擇之人口統計資料或實驗室值(例如性別、年齡、體重)對表觀分佈容積(V/F)之影響[時間範圍：第1天：給藥後2、4及12小時；第2天；第4天：給藥後0、2、4及12小時；第7天；及第10天至第14天] 將評估所選擇之人口統計資料或實驗室值(例如性別、年齡、體重)對V/F之影響。 ●      米爾維仙劑量位準與總VTE之間的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用多個比較程序及建模(MCP-Mod)方法測定米爾維仙劑量位準與總VTE之間的關係。 ●      米爾維仙劑量位準與嚴重或臨床相關非嚴重出血事件之複合之間的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用MCP-Mod方法測定米爾維仙劑量位準與嚴重或臨床相關非嚴重出血事件之複合之間的關係 ●      米爾維仙劑量位準與嚴重出血事件之間的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用MCP-Mod方法測定米爾維仙劑量位準與嚴重出血事件之間的關係。 ●      米爾維仙劑量位準與臨床相關非嚴重出血事件的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用MCP-Mod方法測定米爾維仙劑量位準與臨床相關非嚴重出血事件之間的關係。 ●      米爾維仙劑量位準與極小出血事件之間的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用MCP-Mod方法測定米爾維仙劑量位準與極小出血事件之間的關係。 ●      米爾維仙暴露與總VTE之間的關係[時間範圍：直至第14天] 使用暴露-反應分析測定米爾維仙暴露與總VTE之間的關係。 ●      米爾維仙暴露與嚴重或臨床相關非嚴重出血事件之複合之間的關係[時間範圍：直至第14天] 使用暴露-反應分析測定米爾維仙劑量位準與嚴重或臨床相關非嚴重出血事件之複合之間的關係
次要結果量度 ●      發生任何出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第14天] 任何出血事件定義為嚴重、臨床相關非嚴重及/或極小出血事件的複合。 ●      總VTE之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 總VTE定義為近端及/或遠端深靜脈血栓症(DVT)(經歷手術之腿部靜脈造影評估確認無症狀或客觀確認有症狀)、非致命肺栓塞(PE)或任何死亡之複合。 ●      發生任何出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 任何出血事件定義為嚴重、臨床相關非嚴重及/或極小出血事件的複合。 ●      發生嚴重及臨床相關非嚴重出血事件之複合之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 評估直至第6週的嚴重出血事件與臨床相關非嚴重事件之複合。 ●      發生嚴重出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 嚴重出血定義為：致命出血；有症狀且在關鍵區域或器官中發生的出血及/或；手術外部位出血，其在出血24-48小時內引起血紅蛋白含量下降20公克/公升(g/L)(1.24毫莫耳/公升[mmol/L)或更多，或導致輸注2個或更多個單位之全血或紅血球，此血紅蛋白含量下降或輸注的全血或紅血球單位與時間有關，及/或；需要第二次干預打開(關節鏡、血管內)之手術部位出血，或導致住院延長或深度傷口感染之關節血腫及/或；出人意料且時間延長及/或大足以導致血液動力學不穩定的手術部位出血。 ●      發生臨床相關非嚴重出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 臨床相關非嚴重出血定義為臨床上明顯的急性出血，其不滿足將出血事件定義為嚴重出血事件所必需之額外準則且滿足以下準則中之至少1者：流鼻血(鼻出血)、胃腸道出血、血尿、擦傷/淤斑、咯血、血腫。 ●      發生極小出血事件之參與者的數目[時間範圍：直至第6週] 不符合嚴重或臨床相關非嚴重準則之任何出血事件記錄為極小出血事件。 ●      發生嚴重VTE之參與者的數目[時間範圍：直至第14天及直至第6週] 嚴重VTE為無症狀或有症狀近端DVT、PE或任何死亡之複合。 ●      出現近端及/或遠端深靜脈血栓症之參與者的數目[時間範圍：直至第14天及直至第6週] 將評估出現近端及/或遠端深靜脈血栓症(DVT)之參與者的數目。經歷手術之腿部靜脈造影評估確認無症狀DVT或客觀確認有症狀DVT。 ●      出現非致命肺栓塞(PE)之參與者的數目[時間範圍：直至第14天及直至第6週] 將評估出現非致命肺栓塞(PE)之參與者的數目。對於出現PE症狀的所有參與者而言，將執行螺旋形電腦斷層掃描(CT)、肺血管造影或灌注/通氣肺閃爍攝影術與胸部放射照相術之組合。 ●      死亡參與者的數目[時間範圍：直至第14天及直至第6週] 將報導死亡參與者的數目。 ●      米爾維仙之表觀清除率(CL/F)[時間範圍：第1天：給藥後2、4及12小時；第2天；第4天：給藥後0、2、4及12小時；第7天；及第10天至第14天] 藥物清除率為藥物被正常生物過程代謝或消除之速率之量度。口服劑量後獲得之清除率(表觀口服清除率)受所吸收之劑量的分率影響。 ●      米爾維仙之表觀分佈容積(V/F)[時間範圍：第1天：給藥後2、4及12小時；第2天；第4天：給藥後0、2、4及12小時；第7天；及第10天至第14天] V/F定義為理論容積，其中藥物之總量將需要均勻分佈以產生藥物之所需血漿濃度。 ●      所選擇之人口統計資料或實驗室值(例如[e.g.]性別、年齡、體重)對表觀清除率(CL/F)之影響[時間範圍：第1天：給藥後2、4及12小時；第2天；第4天：給藥後0、2、4及12小時；第7天；及第10天至第14天] 將評估所選擇之人口統計資料或實驗室值(例如性別、年齡、體重)對表觀清除率(CL/F)之影響。 ●      所選擇之人口統計資料或實驗室值(例如性別、年齡、體重)對表觀分佈容積(V/F)之影響[時間範圍：第1天：給藥後2、4及12小時；第2天；第4天：給藥後0、2、4及12小時；第7天；及第10天至第14天] 將評估所選擇之人口統計資料或實驗室值(例如性別、年齡、體重)對V/F之影響。 ●      米爾維仙劑量位準與總VTE之間的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用多個比較程序及建模(MCP-Mod)方法測定米爾維仙劑量位準與總VTE之間的關係。 ●      米爾維仙劑量位準與嚴重或臨床相關非嚴重出血事件之複合之間的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用MCP-Mod方法測定米爾維仙劑量位準與嚴重或臨床相關非嚴重出血事件之複合之間的關係 ●      米爾維仙劑量位準與嚴重出血事件之間的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用MCP-Mod方法測定米爾維仙劑量位準與嚴重出血事件之間的關係。 ●      米爾維仙劑量位準與臨床相關非嚴重出血事件的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用MCP-Mod方法測定米爾維仙劑量位準與臨床相關非嚴重出血事件之間的關係。 ●      米爾維仙劑量位準與極小出血事件之間的關係[時間範圍：直至第14天] 將使用MCP-Mod方法測定米爾維仙劑量位準與極小出血事件之間的關係。 ●      米爾維仙暴露與總VTE之間的關係[時間範圍：直至第14天] 使用暴露-反應分析測定米爾維仙暴露與總VTE之間的關係。 ●      米爾維仙暴露位準與嚴重或臨床相關非嚴重出血事件之複合的關係[時間範圍：直至第14天] 使用暴露反應分析測定米爾維仙暴露位準與嚴重或臨床相關非嚴重出血事件之複合之間的關係。
此研究為用於直接因子XIa抑制劑米爾維仙之劑量導引研究。研究目標為評估不同口服劑量(每天兩次(BID或bid)及每天一次(QD或qd))之米爾維仙在預防靜脈血管栓塞方面之安全性、耐受性及療效(相比於皮下投與40 mg依諾肝素)。  方法
該研究為米爾維仙在經歷初次選擇性單側全膝置換(TKR)手術之個體中的第2階段、開放標記、雙盲、隨機分組、活性劑對照、多中心劑量範圍研究。該研究使用前瞻性、隨機分組、開放標記、盲法終點(PROBE)設計。
將1242名個體隨機分組。將患者隨機分為治療組，包括米爾維仙或依諾肝素治療組。米爾維仙及依諾肝素組中之個體之特徵平衡且為類似研究中之個體所特有的。
在整個研究期間存在總計8個治療組：範圍為25至200 BID之4種米爾維仙BID劑量方案，25、50、200 mg之3種米爾維仙每日一次劑量方案及依諾肝素40 mg每日一次之對照組。4種米爾維仙BID劑量方案及米爾維仙200 mg每日一次組持續不間斷，允許各組隨機分配150名個體。依諾肝素對照組同樣完成其預先指定之300名個體的隨機分組。在特設期中分析(IA)期間，米爾維仙25 mg每日一次之劑量方案被非盲態手術委員會(OC)中止，該委員會負責依照大致每3至8週之個體治療任務評審持續的安全及療效資料；25 mg每日一次米爾維仙治療組中之34名個體的招募被捨去。此時，對方案之修正允許起始米爾維仙50 mg每日一次方案。依據OC之後續建議，修改隨機分組比率，從而使米爾維仙50 mg每日一次組在隨機分配150名個體後能夠得到補足。 圖 1提供研究設計，包括隨機分配至各研究組的個體數目。
研究由三個階段組成：TKR手術之前長達30天的篩檢階段，術後10至14天的給藥階段(米爾維仙治療組與依諾肝素治療組的平均治療持續時間為11.7天)及4週隨訪階段。手術後12至24小時(定義為在傷口閉合時開始)投與米爾維仙之第一次劑量。  患者
經歷選擇性單側全膝關節造形術之患者若為50歲或更大且計劃進行選擇性初次單側TKR手術，且基於作為當地標準照護之一部分、作為選擇性TKR手術之篩檢部分執行的臨床實驗室測試，在醫學上穩定且為抗凝血劑防治之適當候選者，則為符合條件的。主要排除準則為依諾肝素之禁忌(例如，肌酸酐清除率＜30 mL/分鐘)、嚴重肝損傷病史或先前靜脈血管栓塞、需要除阿司匹林(aspirin)(100 mg/天或更低)外之慢性抗血栓療法或不能進行靜脈造影。  隨機分組及研究治療
適應性設計用於使患者招募最佳化以進行劑量反應評價。劑量方案之數目、實施其他每日一次給藥方案之選項及隨機分組比率係基於定期評審及期中分析的結果。起初，符合條件的患者以1:1:1:1:1:1:2之比率隨機分配至七個並行治療組中之一者，分別包括四種每日兩次米爾維仙方案(25 mg、50 mg、100 mg或200mg)、兩種每日一次米爾維仙方案(25 mg或200 mg)及依諾肝素(圖1)。術後使用基於網路之集中式互動回應系統進行隨機分組且按研究中心之地理區域分層。
在手術後12至24小時開始口服米爾維仙或匹配安慰劑。依諾肝素以40 mg之劑量每日一次皮下給與，且自手術之前的晚上或手術之後的12至24小時開始。手術後10至14天給與米爾維仙或依諾肝素療法。  研究結果
主要療效結果為靜脈血管栓塞，其定義為無症狀深靜脈血栓症(藉由手術後10至14天進行之必選單側靜脈造影偵測)、確認有症狀的靜脈血管栓塞(腿部有症狀的深靜脈血栓症或非致命肺栓塞)或死亡的綜合。僅對經歷手術之腿部進行的單側靜脈造影在經歷單側膝關節造形術之患者中偵測到逾90%的深靜脈血栓症且減少患者風險(Buller等人, Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2015;372:232-40; Fuji等人, A dose-ranging study evaluating the oral factor Xa inhibitor edoxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total knee arthroplasty. J Thromb Haemost 2010;8:2458-68)。
大的次要療效結果為：(a)近端深靜脈血栓症(有症狀或無症狀)、(b)遠端深靜脈血栓症(有症狀或無症狀)、(c)非致命肺栓塞及(d)死亡。探索性療效結果為靜脈造影上的靜脈血栓症程度，其由裁定委員會使用預定義類別評估。
主要安全性結果為任何出血，其定義為嚴重、臨床相關非嚴重及極小出血之複合。次要安全性結果為：(a)嚴重出血；(b)臨床相關非嚴重出血；(c)臨床上相關之出血，定義為嚴重及臨床相關非嚴重出血之複合；及(d)極小出血。若出血明顯且與出血24至48小時內血紅蛋白降低2 g/dL或更多或必需輸注2個或更多個單位血液(此與時間關聯)相關；或若出血在關鍵區域或器官中發生或促成死亡，則出血分類為嚴重的。手術部位之出血僅當需要干預；引起血液動力學不穩定；或導致關節血腫而使得行動或傷口癒合延遲且導致住院延長或深度傷口感染時才定義為嚴重的。不符合嚴重出血準則、但必需進行醫學檢查或干預或具有臨床後果的明顯出血歸類為臨床相關非嚴重出血。不符合嚴重或臨床相關非嚴重出血準則之出血分類為極小出血(Schulman等人, Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in surgical patients. J Thromb Haemost 2010;8:202-4)。  監測及隨訪
在手術術前30天內、在隨機分組時及在手術後第1天、第4天、第7天及第10天至第14天及在第6週(±10天)評價患者。指示患者報告暗示靜脈血管栓塞或出血之症狀。  實驗室量測
在中央實驗室中分別使用Actin FS及Innovin (Siemens Healthcare, Tarrytown, NY)量測活化部分凝血活酶時間及凝血酶原時間。活化部分凝血活酶時間與凝血酶原時間的比率係藉由術後值除以術前量測值來計算。主要療效結果集中於每日兩次米爾維仙方案，因為米爾維仙之半衰期為約11小時，適合於每日兩次給藥。  統計分析
療效證明定義為依據網路綜合分析，組合之BID米爾維仙組的統計顯著劑量反應或主要終點事件發生率在統計上、在95%信賴區間(95% CI，單側α為5%)的情況下低於30%。網路綜合分析之資料估計安慰劑組總VTE發生率為50% (95% CI：40、60)。出於研究之目的，選擇更具保守性的30%發生率(網路綜合分析中之依諾肝素上限之95%)。
主要療效分析在改良意向治療群體中進行，該群體包括接受至少一次劑量之研究藥物且在預定時間窗口內具有可評價之靜脈造影、記錄有症狀之靜脈血管栓塞事件或致命事件的所有患者。使用二項式檢驗將組合之米爾維仙每日兩次劑量組的靜脈血管栓塞發生率與30%相比。使用預先指定的模型、根據MCP-Mod框架評價每日兩次米爾維仙方案之劑量反應趨勢的證據(Pinheiro等人, Model-based dose finding under model uncertainty using general parametric models. Statistics in Medicine 2014;33:1646-61)。分析大的次要療效結果時，使用考奇蘭-曼泰爾-亨賽爾(Cochran-Mantel-Haenszel)方法、以研究區域作為分層因子來計算各米爾維仙組相對於依諾肝素的風險比以及對應信賴區間。
安全性結果之分析在安全性群體中進行，該群體包括接受至少一次劑量之研究藥物的所有隨機分組患者；分析時間包括服藥治療期加上2天。對於各出血結果而言，利用評價次要療效結果所用的相同方法對米爾維仙組中之比率與依諾肝素組中之比率進行比較。利用卡普蘭-梅爾(Kaplan-Meier)方法評估在使用米爾維仙或依諾肝素之情況下首次發生任何出血的時間。  結果  參與者
將總共1242名個體隨機分組且其均納入ITT分析集中。在1242名個體中，1219名(98.1%)個體接受至少1次劑量之研究藥物，因此納入安全性分析集中。此外，將1048名(84.4%)個體納入mITT-CEC (第14天)分析集中。在ITT分析集中，1230名(99.0%)個體完成研究，且12名(1.0%)個體過早地中斷研究(11名[0.9%]由於個體停藥且1名[0.1%]由於死亡)。在安全性分析集中，1162名(95.3%)個體完成研究治療，且57名(4.7%)個體過早地中斷研究治療(35名[2.9%]由於不良事件，16名[1.3%]由於個體拒絕進一步研究治療，1名[0.1%]由於死亡，且5名[0.4%]由於其他原因)。如表1中所示，在ITT分析集中，366名(29.5%)個體為男性，且1081名(87.5%)個體為白人。年齡之平均值(SD)為68.0 (8.02)，且年齡之中值為68.0。人口統計及基線特徵在各組之間平衡。基線特徵呈現於 圖 1及 表 1中。
   表 1 . 基線特徵   
   25 mg QD 50 mg QD 25 mg BID 50 mg BID 200 mg QD 100 mg BID 200 mg BID 合計 ENOX 總計
改良意向治療群體(ITT)：N 34 150 153 150 149 152 153 941 301 1242
年齡，歲                              
N 34 150 153 150 149 152 153 941 301 1242
平均值(SD) 68.1 (5.74) 67.9 (8.03) 68.4 (8.49) 68.8 (8.17) 68.0 (8.25) 67.0 (8.00) 68.6 (7.76) 68.1 (8.04) 67.8 (7.97) 68.0 (8.02)
50-＜65歲 9 (26.5%) 51 (34.0%) 47 (30.7%) 43 (28.7%) 51 (34.2%) 55 (36.2%) 49 (32.0%) 305 (32.4%) 104 (34.6%) 409 (32.9%)
＞=65歲 25 (73.5%) 99 (66.0%) 106 (69.3%) 107 (71.3%) 98 (65.8%) 97 (63.8%) 104 (68.0%) 636 (67.6%) 197 (65.4%) 833 (67.1%)
性別                              
N 34 150 153 150 149 152 153 941 301 1242
女性 24 (70.6%) 107 (71.3%) 113 (73.9%) 108 (72.0%) 108 (72.5%) 102 (67.1%) 106 (69.3%) 668 (71.0%) 208 (69.1%) 876 (70.5%)
男性 10 (29.4%) 43 (28.7%) 40 (26.1%) 42 (28.0%) 41 (27.5%) 50 (32.9%) 47 (30.7%) 273 (29.0%) 93 (30.9%) 366 (29.5%)
身體質量指數，kg/m 2                              
N 33 150 150 149 145 148 148 923 295 1218
平均值(SD) 31.7 (6.94) 30.4 (5.67) 31.5 (5.29) 30.4 (5.89) 31.6 (5.65) 31.4 (5.22) 31.4 (5.86) 31.2 (5.66) 30.7 (5.70) 31.0 (5.67)
體重不足＜18.5 0 0 0 1 (0.7%) 0 1 (0.7%) 1 (0.7%) 3 (0.3%) 2 (0.7%) 5 (0.4%)
手術持續時間 - 小時                              
中值 1.4 1.4 1.3 1.4 1.4 1.4 1.4    1.4   
範圍 0.8-2.8 0.6-3.3 0.5-3.5 0.7-3.1 0.7-3.5 0.5-6.6 0.6-2.8    0.4-3.5   
手術後至下床活動之時間 - 天數                              
中值 1 1 1 1 1 1 1    1   
範圍 0-4 0-4 0-3 0-3 0-6 0-4 0-4    0-4   
基線活化部分凝血活酶時間 - 秒                              
中值 26 26 26 27 26 26 26    26   
四分位數範圍 25-28 25-29 24-28 25-29 25-28 25-28 24-28    25-28   
安全性群體患者數 33 150 148 148 147 149 148    296   
   手術後至投與米爾維仙或依諾肝素之時間-小時                              
中值 22 22 22 22 23 22 22    22   
範圍 13-25 13-26 13-26 13-26 14-26 13-25 12-26    7-34   
米爾維仙或依諾肝素治療持續時間 - 天數                              
中值 12 13 12 12 12 12 12    12   
範圍 9-14 6-16 1-16 2-16 1-16 4-17 4-16    1-15   
(i). 在組合之米爾維仙組與依諾肝素組之間，平均年齡相似(68.1對比67.8歲)。 (ii). 大致2/3之個體≥65歲，在組合之米爾維仙組中佔67.6%且在依諾肝素組中佔65.4% (iii). 大多數個體為女性，在組合之米爾維仙組中佔71%且在依諾肝素組中佔69.1% (iv).在組合之米爾維仙組(31.2 kg/m2)與依諾肝素組(30.7 kg/m2)之間，平均BMI相似。 (v). 大部分個體之BMI為≥30 kg/m 2，在米爾維仙組中佔54.4%且在依諾肝素組中佔49.5%。米爾維仙25 mg BID及100 mg BID中BMI≥30 kg/m2的比率略高，62.0%及60.8%。 (vi). 活化部分凝血活酶時間的正常範圍為22至29秒。 療效 - 總靜脈血管栓塞事件(VTE)之預防
在接受研究藥物之1219名患者中有1,047 (86%)名獲得有價值的靜脈造影(圖1)。此研究提供米爾維仙為有效抗血栓劑之概念證明。參見例如Ting等人, Phase II clinical development of new drugs. 第iv-v, 5-10頁, New York: Springer; 2017。在選擇性膝關節造形術之後，米爾維仙藉由每日兩次及每日一次治療方案以劑量依賴性方式顯著降低靜脈血管栓塞比率。當前資料表明術後米爾維仙提供針對靜脈血管栓塞之有效血栓防治。
療效結果提供於 表 2中。在每日兩次米爾維仙組中，129名患者中之27名(21.0%)、124位患者中之14名(11.3%)、134位患者中之12名(9.0%)及131名患者中之10名(7.6%)出現主要療效結果，該等患者分別被給與25 mg、50 mg、100 mg或200 mg米爾維仙(每日米爾維仙總劑量為50 mg、100 mg、200 mg及400 mg)( 表 2)；研究結果與統計學顯著劑量反應一致(P = 0.0004 (單側))。主要療效結果出現在每日兩次給與米爾維仙之518名患者中之63名(12.2%)中；比率顯著(P ＜ 0.0001 (單側))低於30%之預定基準。因此，同時符合兩個療效證明準則。
作為每日一次米爾維仙治療方案之主要療效結果，存在統計顯著(P = 0.0003 (單側))劑量反應( 表 2)。
研究之主要目標為測定米爾維仙在預防總VTE方面之療效。總VTE定義為在10-14天治療期間發生的近端及/或遠端深靜脈血栓症((DVT)；靜脈造影評估確認無症狀或客觀確認有症狀)、非致命肺栓塞(PE)或任何死亡。療效證明定義為組合之BID米爾維仙組存在統計學上顯著之劑量反應或主要終點事件比率在統計學上低於30%。與30%之預定目標相比，研究符合所彙集之米爾維仙BID劑量方案之總VTE的此主要目標(其中總VTE在統計學上顯著減少(p ＜ 0.0001 (單側))。
在試驗中之1242名隨機分組個體中，1048名(84%)經歷可評價的靜脈造影以評估VTE之發生。在彼等1048名個體(例如「分析集」)中，接受米爾維仙(全部米爾維仙劑量/劑量方案組的組合)之796名個體中之108名(13.6%)、接受米爾維仙BID劑量方案之518名中之63名(12.2%)及接受依諾肝素之252名個體中之54名(21.4%)報告總VTE (組合之米爾維仙對比依諾肝素之相對風險比率為0.64 (95% CI 0.48-0.85)；米爾維仙BID對比依諾肝素之相對風險比率為0.57 (95% CI 0.41-0.79))。 表 2 ：主要療效事件及嚴重VTE分量 – 用於在米爾維仙與依諾肝素(Enox)之間進行比較的相對風險及信賴區間。mITT CEC於第14天裁定。
結果 Enox 米爾維仙
BID劑量方案 每日一次劑量方案
25 mg 50 mg 100 mg 200 mg 25 mg 50 mg 200 mg
所評價患者之數目 252 129 124 134 131 28 127 123
總VTE n (%)    相對於依諾肝素的RR (95% CI)    54 (21.4%) 27 (20.9%)    0.97 (0.65-1.45) 14 (11.3%)    0.53 (0.31-0.90) 12 (9.0%)    0.42 (0.23-0.76) 10 (7.6%)    0.37 (0.19-0.69) 7 (25.0%)    1.00 (0.51-1.97) 30 (23.6%)    1.15 (0.78-1.70) 8 (6.5%)    0.30 (0.15-0.62)
嚴重VTE n (%) 4 (1.6%) 1 (0.8%) 1 (0.8%) 2 (1.5%) 0 0 2 (1.6%) 0
縮略語：RR = 相對風險比率；CI = 發生率之95%信賴區間；以區域作為分層因子的考奇蘭-曼泰爾-亨賽爾方法用於RR計算；VTE = 靜脈血管栓塞；DVT - 深靜脈血栓症。
如 圖2及 表 2中所示，對於總VTE而言，在4種米爾維仙BID方案(p = 0.0004 (單側))及3種每日一次給藥方案(p = 0.0003 (單側))中可見統計顯著劑量反應。相對於依諾肝素，在使用50 mg、100 mg及200 mg BID及200 QD給藥方案的情況下，VTE出現統計顯著降低，而25 mg BID以及25 mg及50 mg每日一次劑量的效能類似於依諾肝素。值得注意地，跨越8倍日劑量範圍之米爾維仙劑量組中無一者呈現比依諾肝素低效。嚴重VTE之事件不頻繁且出現於依諾肝素組中之4名個體(1.6%)、25 mg BID米爾維仙組中之1名個體(0.8%)、50 mg BID米爾維仙組中之1名個體(0.8%)、100 mg BID米爾維仙組中之2名個體(1.5%)及50 mg每日一次米爾維仙組之2名個體(1.6%)中。由於嚴重VTE事件(例如，近端DVT、PE及死亡)極少，因此大部分的總VTE事件係輕微的，例如，遠端DVT。參見下 表 3。 表 3：直至第14天之總VTE事件(根據事件類型，根據臨床事件委員會)
   依諾肝素 N = 252 n (%) 米爾維仙
組合式BID N=518 n (%) BID治療方案
25 mg N=129 n (%) 50 mg N=124 n (%) 100 mg N=134 n (%) 200 mg N=131 n (%)
總VTE 54 (21.4) 63 (12.2) 27 (20.9) 14 (11.3) 12 (9.0) 10 (7.6)
近端DVT 1 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.8) 0 1 (0.7) 0
無症狀近端DVT 1 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.8) 0 1 (0.7) 0
有症狀近端DVT 0 0 0 0 0 0
非致命PE 1 (0.4) 2 (0.4) 0 1 (0.8) 1 (0.7) 0
死亡 1 (0.4) 0 0 0 0 0
遠端DVT 50 (19.8) 59 (11.4) 26 (20.2) 13 (10.5) 10 (7.5) 10 (7.6)
無症狀遠端DVT 50 (19.8) 59 (11.4) 26 (20.2) 13 (10.5) 10 (7.5) 10 (7.6)
有症狀遠端DVT 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.7) 0
總體而言，劑量資料表明相比於依諾肝素，每日總劑量(TDD) ≥ 100 mg的米爾維仙顯著減少總VTE事件，且相比於依諾肝素，TDD ≥ 200 mg的米爾維仙將總VTE顯著減少＞50%。在完成的最低劑量組(每日一次25 mg，每日一次50 mg及25 mg BID)中，米爾維仙顯示的VTE發生率與依諾肝素類似。
相比於依諾肝素，TDD ≥ 100 mg的米爾維仙不僅顯著地減小總VTE事件之數目，而且顯著地減小患有DVT之個體的DVT嚴重度，對於總VTE事件之數目而言，此為最大貢獻因素。由獨立盲態裁定者評估之靜脈造影用於鑑別患有DVT之個體且賦予DVT嚴重度評分。就所評估之各靜脈造影而言，評價11個區段中之凝塊存在及程度。就所評價之各區段而言，根據靜脈區段中之凝塊的存在及(若存在)擴展來賦予嚴重度評分。嚴重度評分按0至3之等級賦分如下：0 = 無凝塊；1 = 小於靜脈區段長度的1/3；2 = 大於或等於靜脈區段長度的1/3，但小於靜脈區段長度的2/3；且3 = 大於靜脈區段長度的2/3。如 圖 3中所繪示，在米爾維仙以≥100 mg之TDD治療之個體中，最嚴重評分為3之區段的發生率(對於50 mg BID、100 mg BID、200 mg BID及200 mg每日一次米爾維仙組之個體，發生率%分別為0、1.52、2.73及0)小於依諾肝素治療之個體之發生率的一半(5.42%發生率)。此外，驚人的是，經50 mg BID米爾維仙或200 mg每日一次米爾維仙治療之個體之嚴重度評分為3的DVT發生率為0%。總體而言，在米爾維仙以≥ 100 mg之TDD治療的個體中，患有DVT之個體基於靜脈造影的平均嚴重度評分比依諾肝素治療之個體低1.17至1.81。參見 圖 4。  安全性 - 出血的發生
研究之關鍵次要目標為評估在治療期期間發生任何出血事件的米爾維仙劑量反應趨勢。任何出血定義為根據國際血栓症與止血學會(International Society on Thrombosis and Haemostasis；ISTH)準則針對手術背景修改之嚴重出血、臨床相關非嚴重出血事件或極小出血事件的複合，正如臨床事件委員會(clinical events committee；CEC)所評估。使用100 mg或更高之每日米爾維仙劑量之靜脈血管栓塞比率顯著低於依諾肝素。儘管在使用米爾維仙及依諾肝素之情況下，任何出血比率皆為4.1%，但在使用16倍範圍之25 mg至400 mg每日米爾維仙總劑量的情況下，嚴重及臨床相關非嚴重出血之複合的比率較低且不存在劑量反應證據。因此，術後米爾維仙有效預防靜脈血管栓塞且與臨床相關出血之低風險相關。
出血結果提供於 表 4中。任何出血之主要安全性結果出現在給與米爾維仙的923名患者中之38名(4.1%)及給與依諾肝素的296名患者中之12名(4.1%)中。大部分出血屬於極小類別且涉及手術部位。在使用米爾維仙的情況下未出現嚴重出血，而在使用依諾肝素的情況下出現1例嚴重出血。在使用米爾維仙及依諾肝素之情況下出現的臨床相關非嚴重出血之比率分別為0.8%及1.4%。
在8倍米爾維仙劑量範圍內且對於依諾肝素而言，任何出血之發生率較低，僅出現在50名個體中。對於比較物依諾肝素而言，出血之總體發生率小於基於內部進行之網路綜合分析所預期之比率的一半(4.1%觀測值對7.22%預期值)；所公開之結果的網路綜合分析涉及在TKR之後在預防VTE之背景下的各種抗凝血劑(Weitz等人 Milvexian for Prevention of Venous Thromboembolism. NEJM. 2021; protocol)。參見 表 4。 表 4：治療所致之總VTE、任何出血及嚴重出血 + CRNM出血事件的預期比率(使用網路綜合分析)
   事件比率：中值(95% CI)
治療 總VTE 任何出血 嚴重出血 + CRNM出血
安慰劑 50.0% [40, 60] 4.54% [3.5, 5.9] 2.20% [1.7, 2.8]
依諾肝素40 mg QD 23.8% [18, 30] 7.22% [6.0, 8.8] 3.55% [3.0, 4.2]
*任何出血均為手術背景中之ISTH嚴重出血、臨床相關非嚴重出血(CRNM)事件或極小出血事件的複合
在使用米爾維仙的情況下，任何出血均在0% (對於隨機分組至25 mg每日一次之個體)至6.1% (200 mg每日一次治療方案)範圍內。25 mg每日一次或BID給藥與少量出血(每日一次、BID分別為0%、1.4%)相關。任何出血之發生率隨著米爾維仙劑量提高而增加，該發生率的範圍為4.7% (50 mg或100 mg BID)至6.1% (200 mg QD)。然而，當根據所投與之每日總劑量評估時，不存在劑量反應。參見 圖 5及 表 5。 表 5 ：在米爾維仙組與依諾肝素組之間，對服藥治療主要安全性終點及分量(嚴重出血 + CRNM及極小出血事件(CEC裁定))進行比較的相對風險及信賴區間
   Enox 米爾維仙
BID劑量方案 每日一次劑量方案
25 mg 50 mg 100 mg 200 mg 25 mg 50 mg 200 mg
分析集 296 148 148 149 148 33 159 147
任何出血 n (%)    相對於依諾肝素的RR (95% CI) 12 (4.1%) 2 (1.4%)    0.33 (0.08-1.43) 7 (4.7%)    1.15 (0.47-2.82) 7 (4.7%)    1.14 (0.47-2.80) 5 (3.4%)    0.81 (0.29-2.24)    0       - 8 (5.3%)    1.17 (0.50-2.72) 9 (6.1%)    1.51 (0.66-3.43)
嚴重+CRNM n (%)    相對於依諾肝素的RR (95% CI) 5 (1.7%)    0    - 2 (1.4%)    0.79 (0.16-3.96 1 (0.7%)    0.39 (0.05-3.30) 1 (0.7%)    0.39 (0.05 -3.28)    0    - 2 (1.3%)    0.68 (0.14 -3.39) 1 (0.7%)    0.40 (0.05 -3.34)
極小出血    相對於依諾肝素的RR (95% CI) 8 (2.7%) 2 (1.4%)    0.50 (0.11-2.26) 5 (3.4%)    1.23 (0.42-3.65) 7 (4.7%)    1.71 (0.64-4.58) 4 (2.7%)    0.96 (0.30-3.12)    0       - 6 (4.0%)    1.35 (0.48-3.75) 8 (5.4%)    2.01 (0.78-5.19)
縮略語：RR = 相對風險比率。CI = 發生率之95%信賴區間；以區域作為分層因子的考奇蘭-曼泰爾-亨賽爾方法用於RR計算。 注意：服藥治療期定義為自研究藥物之最初投與直至最後一次給藥日 + 2天。 源輸出：TSFMOD02C
在8倍米爾維仙劑量範圍內及對於依諾肝素而言，ISTH嚴重出血 + CRNM出血發生率低於此規模及持續時間之研究的預期(僅在合計總共12名個體中出現)，但對米爾維仙出血概況提供了臨床上更相關及客觀的評估。嚴重出血 + CRNM出血報告於依諾肝素治療的5名(1.7%)個體中，大致為VTE背景中3.55%歷史發生率的一半。個體不存在致命出血且僅存在一個嚴重出血事件，其在服用依諾肝素時出現硬膜下血腫。嚴重出血 + CRNM出血報告於米爾維仙治療之7名(0.8%)個體中，其對米爾維仙25、50、100、200 mg BID；50及200 mg QD分別達成0、1.4%、0.7%、0.7%、1.3%及0.7%之發生率，例如，0.7%至1.4%之發生率範圍。米爾維仙因不存在致命或嚴重出血事件而與任何明顯出血責任無關。在依諾肝素與米爾維仙(組合)之間，3種出血類別(嚴重、CRNM、極小)的任何出血發生率均相似( 表 6)。米爾維仙組中不存在CEC裁定的嚴重出血(依諾肝素中存在1例)。依諾肝素的CRNM出血發生率更高，然而兩組的數目均低。大部分出血與皮膚相關，米爾維仙組的高纖維蛋白溶解活性區域(例如口腔、鼻及泌尿道等)不存在出血增加的傾向。在使用米爾維仙(皆經組合)的情況下所報告的極小出血事件在數目上比依諾肝素多。較高發生率係由皮膚出血部位驅動，其中大部分報告在手術部位周圍。 表 6：米爾維仙組與依諾肝素組之間之主要安全性指標及組分(CEC裁定)之比較的發生率及相對風險；安全性分析集/服藥治療時。
   依諾肝素 N=296 經組合之米爾維仙 N=923 米爾維仙 BID N=593
任何出血 ，n (%) RR (CI) 12 (4.1) 38 (4.1) 0.99 (0.53 - 1.85) 21 (3.5) 0.86 (0.43 - 1.71)
嚴重出血 ，n (%) RR (CI) 1 (0.3) 0 0
臨床上相關之非嚴重出血， n (%) RR (CI) 4 (1.4) 7 (0.8) 0.55 (0.16 - 1.85) 4 (0.7) 0.49 (0.12 - 1.96)
嚴重出血或CRNM 出血 ，n (%) RR (CI) 5 (1.7) 7 (0.8) 0.44 (0.14 - 1.35) 4 (0.7) 0.39 (0.11 - 1.44)
極小出血 ，n (%) RR (CI) 8 (2.7) 32 (3.5) 1.26 (0.59 - 2.67) 18 (3.0) 1.10 (0.49 - 2.49)
總體而言，米爾維仙組之出血發生率不存在劑量反應；在增加之劑量下未觀測到遞增出血風險，使用米爾維仙之出血發生率低且在所有測試劑量下達到平穩。此有別於所有經批准之抗凝血劑，包括直接口服抗凝血劑(DOAC) (例如阿派沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)等)，其中在增加暴露之情況下發現較高出血比率。
米爾維仙治療以劑量依賴方式增加活化部分凝血活酶時間比率，而依諾肝素不具有明顯作用。未提及在使用米爾維仙之情況下出血發生劑量依賴性增加的證據(圖6)。米爾維仙與依諾肝素皆不增加凝血酶原時間比率。使用各種劑量之米爾維仙及使用依諾肝素的中值活化部分凝血活酶時間(aPTT)比率及任何及臨床相關出血(定義為嚴重及臨床相關非嚴重出血的複合)比率顯示於圖6中。在活化部分凝血活酶時間比率標繪圖中，中線指示中值；方框之頂部及底部分別指示四分位數範圍之上限及下限；且方框上及方框下之垂直線分別指示範圍之上限及下限。正方形指示任何出血之比率，而圓形指示臨床相關出血之比率、嚴重出血與臨床相關非嚴重出血之複合的比率。aPTT表示活化部分凝血活酶時間。 實例 2
用電誘發之兔頸動脈血栓(ECAT)的兔模型評估米爾維仙對血栓症的預防及治療。已針對基於阿派沙班之VTE預防的臨床結果校準兔ECAT模型。在此模型中，靶向引起血栓重量降低50%之濃度與阿派沙班臨床劑量之穩態谷值濃度相關。
此研究中使用如Wong等人, Nonpeptide factor Xa inhibitors : II . Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis .J Pharmacol Exp Ther. 2000; 295: 212-8中所描述的兔ECAT模型評估在血栓誘發之後媒劑及米爾維仙對頸動脈血流量的作用。
用氯胺酮(ketamine)(50 mg/kg + 50 mg/kg/h，肌肉內)及甲苯噻𠯤(xylazine)(10 mg/kg + 10 mg/kg/h，肌肉內)麻醉雄性紐西蘭白兔(New Zealand)。使用外部不鏽鋼雙極電極，藉由在4 mA下電刺激對照頸動脈3分鐘來誘發血栓症。用電磁流量探針在90分鐘時段內連續量測頸動脈血流量以監測血栓症誘發之堵塞。藉由流量時間曲線下面積量測整合之頸動脈血流量(參見Wong等人)。另外，自受傷動脈移出血栓，在稱量紙上吸乾兩次以移除殘餘體液，且稱重。
為達成實驗可變性最小之穩定血漿含量，藉由IV輸注投與化合物。接著使用與先前所提及相同的方法，在相反頸動脈中電誘發血栓症。在預防ECAT模型中，在血管受傷之前30分鐘藉由彈丸注射(補充有連續IV輸注液)給與米爾維仙或其媒劑。在治療ECAT模型中(參見Wong PC等人. BMS - 593214 , an active site - directed factor VIIa inhibitor : enzyme kinetics , antithrombotic and antihaemostatic studies . Thromb Haemost .2010; 104: 261-9)，如先前所述在血管受傷之後15分鐘給與米爾維仙及媒劑。在整個實驗中，兩個模型均連續進行IV輸注。血漿樣品中之米爾維仙濃度藉由特定且靈敏的液相層析/質譜法(LC/MS/MS)量測。
在預防研究中，米爾維仙組由媒劑(10% N,N二甲基乙醯胺:25% PEG300:65%之5%右旋糖)及米爾維仙(mg/kg + mg/kg/h)(0.063 + 0.04、0.25 + 0.17及1 + 0.67)(n = 6/組)組成。在治療研究中，米爾維仙組由媒劑(10% N,N二甲基乙醯胺:25% PEG300:65%之5%右旋糖；n = 6)及米爾維仙(mg/kg + mg/kg/h)(0.25 + 0.17及1 + 0.67)(n = 6/組)組成。
在預防ECAT研究中，在輸注開始之後30及120分鐘時測定米爾維仙之血漿濃度。在輸注開始之後30及120分鐘時各動物之米爾維仙血漿濃度的平均值隨後用於分析濃度反應曲線及確定抗血栓EC 50(得到50%最大反應的濃度)。亦量測整合之血流量、血栓重量、aPTT (活化部分凝血活酶時間)、TT (凝血酶時間)及PT (凝血酶原時間)。在治療ECAT研究中，僅在研究結束時測定米爾維仙之血漿濃度。
圖7顯示在預防ECAT兔模型中在血栓誘發後媒劑及米爾維仙對頸動脈血流量的作用。在電流刺激之後，誘發血栓形成，血流量降低至零，且經媒劑治療之動物的動脈在約40至45分鐘內堵塞。米爾維仙與頸動脈之通暢持續時間的劑量依賴性增加相關。圖8顯示在預防ECAT兔模型中媒劑及米爾維仙對整合血流量的作用。在血栓誘發之後，經媒劑治療之動物中的整合血流量平均值為11 ± 2%。米爾維仙藉由阻斷血栓形成而與整合血流量之劑量依賴性增加相關。在最高劑量下，整合之血流量為對照位準之76% ± 5%。
米爾維仙與血栓重量之劑量依賴性降低相關。在最高劑量下，血栓重量降低了對照位準之70 ± 2%。圖9顯示預防ECAT模型中米爾維仙之濃度反應曲線。米爾維仙與濃度依賴性抗血栓作用相關，其中20%最大有效濃度(EC 20)為55 nM (95%信賴區間[CI] = 23-128)，EC 50為375 nM (95% CI = 250-561)，且希爾斜率為0.7 (95% CI = 0.4-1)。
圖10顯示米爾維仙對aPTT、TT及PT之活體外作用。米爾維仙在最高2次劑量下顯著升高aPTT且不顯著改變TT及PT，此與FXIa抑制機制一致。圖11顯示米爾維仙對兔ECAT之抗血栓作用與其活體外aPTT活性之間的良好相關性(r 2= 0.83)。圖11亦顯示可能需要1.6倍之aPTT延長以達成此模型中之50%血栓重量降低。
圖12顯示媒劑及米爾維仙在治療ECAT中之抗血栓作用。在血栓症開始之後，不同群組的血流量在15分鐘時逐漸降至類似位準。在15分鐘時投與米爾維仙以劑量依賴性方式改善受傷動脈之通暢，且媒劑及米爾維仙0.25 + 0.17及1 + 0.67 (mg/kg ± mg/kg/h)治療組之頸動脈血流在90分鐘時分別達到1 ± 0.3、39 ± 10及66 ± 2%*的平均值(* P＜ 0.05，相對於媒劑；n=6/組，圖12)。在0.25 + 0.17及1 + 0.67 (mg/kg + mg/kg/h)之劑量下，其亦使血栓重量分別產生25 ± 7%及61 ± 6%之顯著劑量依賴性降低(*P ＜ 0.05；n=6/劑量)。米爾維仙在治療ECAT中之EC 50為1.06 μM (95% CI = 0.76-1.47)，其比在預防ECAT中獲得之EC 50高約2.8倍(圖9)。
在兔ECAT模型中，米爾維仙使得凝塊重量出現劑量依賴性降低(圖9)且使得血流量保持而出血時間不顯著增加。兔ECAT模型中之半最大有效濃度(EC 50)之當量血漿濃度為235 ng/mL (375 nM)。對人類與兔FXIa之效力差異(其中米爾維仙比兔FXIa更有效)且人類與兔之間的血漿蛋白結合差異(其中人類血漿蛋白結合低於兔血漿)進行校正，得到34.5 ng/mL (55 nM)之人類目標作為谷值目標濃度。 實例3
兔ECAT研究中使用Wong等人描述之兔ECAT模型(Wang等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:212-8, 2002)。在媒劑、FXI-ASO2或FXI-ASO1之最後一次劑量之後3至4天進行ECAT模型。FXI-ASO1具有標稱核苷酸序列GTAACATGTGCCCTTTCCTT且與兔FXI mRNA內之序列互補。FXI-ASO2 (對照ASO)具有標稱核苷酸序列CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC且在兔mRNA中不具有已知互補序列。在主鏈中用硫代磷酸酯且在具有中心去氧間隙的翼上用2'-O-甲氧基乙基對寡核苷酸進行化學修飾(所謂的5-10-5設計)。胞嘧啶鹼基呈現為5-甲基胞嘧啶。
在分析天平上稱量FXI-ASO1及FXI-ASO2之各劑量之獨立樣品。將ASO含量作為重量百分比考慮在內，因此投與劑量代表FXI-ASO之真實量。在即將給藥之前，將ASO溶解於生理鹽水中以產生4、10或30 mg/mL之濃度，從而允許以0.5 mL/kg之體積皮下投與2、5或15 mg/kg之劑量。以大約3天半時間間隔每週兩次投與劑量，持續總共4週(8次劑量)。
用氯胺酮(50 mg/kg + 50 mg/kg/h，肌肉內)及甲苯噻𠯤(10 mg/kg + 10 mg/kg/h，肌肉內)麻醉雄性紐西蘭白兔。使用外部不鏽鋼雙極電極，藉由在4 mA下電刺激頸動脈3分鐘來誘發血栓症。在電刺激之前30分鐘開始且在刺激之後90分鐘時段內用電磁流量探針連續量測頸動脈血流量以監測血栓症誘發之堵塞。根據流量時間曲線下面積量測整合的頸動脈血流量(電刺激前對照時段之百分比)。另外，自受傷動脈移出血栓，在稱量紙上吸乾兩次以移除殘餘體液，且稱重。
在電流刺激之後，誘發血栓形成，血流量降低至零，且經媒劑治療之動物的動脈在約40-45分鐘內堵塞。FXI-ASO1使得頸動脈之通暢持續時間出現劑量依賴性增加。
相對於電刺激前時段，在血栓誘發之後，經媒劑治療之動物中的整合血流量平均值為12 ± 3%且經FXI-ASO1治療之動物中的整合血流量平均值為23 ± 8%。FXI-ASO1療法藉由阻斷血栓形成而使得整合血流量出現劑量依賴性增加。在2 mg/kg之劑量下，整合血流量為受傷前位準之64% ± 8%。較高劑量使整合血流量維持超過90%。
FXI-ASO2不降低血栓重量。FXI-ASO1使得血栓重量出現劑量依賴性降低。在最高劑量下，相比於媒劑，血栓重量降低82%。圖13顯示在ASO誘導FXI被抑制的情況下，在兔ECAT模型中觀測到FXI位準及凝塊重量出現劑量依賴性降低。
兔中的循環FXI減少展現了在ECAT模型中預防動脈血栓症形成方面的強抗血栓功效。觀測到aPTT延長1.3倍，在兔ECAT模型中實現80%血栓重量減少。如藉由凝血分析所量測之因子XI凝血活性與血漿FXI濃度充分相關，如藉由質譜法所測定。在兔ECAT模型中，FXI:C降低至低於正常值之30%使得整合血流量得到近乎完全的保持且使得血栓重量降低80%或更大。
基於獲自健康個體之資料，群體PK建模指明，基於VTE預防研究用之阿派沙班及ASO可能達成谷值濃度目標的劑量介於100至200 mg每日一次與25至50 mg BID之間。50 mg每日一次劑量使健康自願者之aPTT延長1.5倍達約24小時，且所達成之血漿濃度超過兔ECAT血栓症模型在持續時間段達成抗血栓功效所必需的血漿濃度(EC50)。指示阿派沙班與FXI抑制劑FXI-ASO1在兔ECAT模型中之目標濃度之覆蓋範圍的資料支持米爾維仙在患者中提供類似或更大療效之可能性。
圖 1給出實例1中所描述之研究之研究設計的概觀，該實例設計成研究米爾維仙預防處於靜脈血管栓塞發展風險下之個體(例如，經歷全膝關節造形術之個體)中之靜脈血管栓塞事件的能力。當各BID治療組中之約50位個體已完成靜脈造影或已發生有症狀的靜脈血管栓塞(VTE)事件時進行中期分析(IA)#1。IA#2係由手術委員會決定進行之另一IA，以判定繼續25 mg，一天一次劑量方案的需要。
圖 2繪示實例1中所描述之研究之各治療組的總VTE發生率及95%信賴區間。
圖 3繪示試驗中患有深靜脈血栓症(DVT)之個體在靜脈造影時以凝塊嚴重程度計的凝塊發生率。
圖 4繪示實例1中所描述之研究中患有DVT之個體在靜脈造影時的平均DVT嚴重程度評分。
圖 5繪示實例1中所描述之研究之各治療組的出血發生率及95%信賴區間。
圖 6繪示在使用米爾維仙及依諾肝素之情況下的中值活化部分凝血活酶時間比率及任何出血或臨床相關出血比率。
圖 7繪示在誘導ECAT兔發生血栓後，靜脈內所給之媒劑及米爾維仙對頸動脈血流量的作用。平均值±SEM且n=6/組。
圖 8繪示媒劑及米爾維仙對綜合血流之作用，其用ECAT兔之對照頸動脈血流量(亦即，損傷前血流量)的%表示。與媒劑相比，* P＜0.05 (單側)。平均值±SEM且n=6/組。
圖 9繪示在預防兔ECAT時，米爾維仙之總血漿濃度與抗血栓作用之間的關係，其用血栓重量的減少%表示。IV，靜脈內；ECAT，電介導之頸動脈血栓症；SEM，平均值之標準誤差。
圖 10繪示媒劑及米爾維仙對ECAT兔之aPTT、TT及PT的作用。與媒劑相比，* P＜0.05 (單側)。平均值±SEM且n=6/組。
圖 11繪示利用兔ECAT之活體外aPTT追蹤米爾維仙之抗血栓活性。aPTT，活化部分凝血活酶時間；TT，凝血酶時間；PT，凝血酶原時間；ECAT，電介導之頸動脈血栓症；SEM，平均值之標準誤差；IV，靜脈內。
圖 12繪示媒劑及米爾維仙對頸動脈血流量(用對照頸動脈血流之%表示)之作用。在治療方案中，在動脈血栓症開始後的第15分鐘，靜脈內(彈丸注射 + 輸注)給與媒劑或米爾維仙。平均值±SE且n=6/組。
圖 13繪示在ASO誘導FXI被抑制的兔ECAT模型中觀測到FXI含量及凝塊重量出現劑量依賴性減少。
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Claims (74)

  1. 一種治療或預防靜脈血管栓塞病症之方法，其包含：向有需要之患者經口投與25 mg至400 mg之每日總劑量的米爾維仙(milvexian)或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該每日總劑量為50 mg至400 mg。
  3. 如請求項1之方法，其中該每日總劑量為25 mg。
  4. 如請求項1之方法，其中該每日總劑量為50 mg。
  5. 如請求項1之方法，其中該每日總劑量為100 mg。
  6. 如請求項1之方法，其中該每日總劑量為150 mg。
  7. 如請求項1之方法，其中該每日總劑量為200 mg。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該每日總劑量以單次劑量投與。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該每日總劑量以分次劑量投與。
  10. 如請求項9之方法，其中該每日總劑量分兩次劑量投與。
  11. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症、非致命肺栓塞或死亡。
  12. 如請求項11之方法，其中該靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症。
  13. 如請求項11之方法，其中該靜脈血管栓塞病症係非致命肺栓塞。
  14. 如請求項11之方法，其中該靜脈血管栓塞病症為死亡。
  15. 一種預防自手術恢復之患者之術後靜脈血管栓塞事件的方法，該方法包含向該患者投與每日劑量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中該投與使得該患者經歷的術後靜脈血管栓塞事件比該患者皮下投與每天40 mg依諾肝素所引起之術後靜脈血管栓塞事件少。
  16. 如請求項15之方法，其中該患者自腹部手術、膝關節置換手術或髖關節置換手術恢復。
  17. 如請求項15或請求項16之方法，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量為50 mg。
  18. 如請求項15或請求項16之方法，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量為100 mg。
  19. 如請求項15或請求項16之方法，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量為150 mg。
  20. 如請求項15或請求項16之方法，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量為200 mg。
  21. 如請求項15至16中任一項之方法，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量以單次劑量投與。
  22. 如請求項15至16中任一項之方法，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量以分次劑量投與。
  23. 一種治療或預防靜脈血管栓塞病症之方法，其包含：向有需要之患者每天一次或兩次經口投與治療有效量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽，其中用米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者的總靜脈血管栓塞事件發生率在α為5%的情況下小於25%。
  24. 如請求項23之方法，其中總靜脈血管栓塞事件之該發生率小於20%。
  25. 如請求項23之方法，其中總靜脈血管栓塞事件之該發生率小於15%。
  26. 如請求項23之方法，其中總靜脈血管栓塞事件之該發生率小於10%。
  27. 如請求項23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg至400 mg範圍內之每日總劑量投與。
  28. 如請求項23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以選自由50 mg、100 mg、200 mg及400 mg組成之群的每日總劑量投與。
  29. 如請求項23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg之每日總劑量投與。
  30. 如請求項23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以100 mg之每日總劑量投與。
  31. 如請求項23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以150 mg之每日總劑量投與。
  32. 如請求項23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以200 mg之每日總劑量投與。
  33. 如請求項23之方法，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以400 mg之每日總劑量投與。
  34. 如請求項23至33中任一項之方法，其中每日兩次投與米爾維仙。
  35. 如請求項23至33中任一項之方法，其中每日一次投與米爾維仙。
  36. 如請求項23至33中任一項之方法，其中與依諾肝素(enoxaparin)相比，靜脈血管栓塞之比率以劑量依賴性方式發生而不增加出血風險。
  37. 如請求項23至33中任一項之方法，其中該治療有效量在臨床上、在米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽治療之該患者中證實有效達成小於25%的總靜脈血管栓塞事件發生率。
  38. 一種米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型的用途，其係用於製備用以治療或預防靜脈血管栓塞病症的藥劑，該治療或預防係藉由向有需要之患者經口投與25 mg至400 mg之每日總劑量之米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽來進行。
  39. 如請求項38之用途，其中該每日總劑量為50 mg至400 mg。
  40. 如請求項38之用途，其中該每日總劑量為25 mg。
  41. 如請求項38之用途，其中該每日總劑量為50 mg。
  42. 如請求項38之用途，其中該每日總劑量為100 mg。
  43. 如請求項38之用途，其中該每日總劑量為150 mg。
  44. 如請求項38之用途，其中該每日總劑量為200 mg。
  45. 如請求項38至44中任一項之用途，其中該每日總劑量以單次劑量投與。
  46. 如請求項38至44中任一項之用途，其中該每日總劑量以分次劑量投與。
  47. 如請求項46之用途，其中該每日總劑量分兩次劑量投與。
  48. 如請求項38至44中任一項之用途，其中該靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症、非致命肺栓塞或死亡。
  49. 如請求項48之用途，其中該靜脈血管栓塞病症為近端及/或遠端深靜脈血栓症。
  50. 如請求項48之用途，其中該靜脈血管栓塞病症係非致命肺栓塞。
  51. 如請求項48之用途，其中該靜脈血管栓塞病症為死亡。
  52. 一種米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之口服劑型的用途，其用於製備用以預防自手術恢復之患者之術後靜脈血管栓塞事件的藥劑，其中與向該患者皮下投與每天40 mg依諾肝素所引起的術後靜脈血管栓塞事件相比，向該患者投與該藥劑使得該患者經歷的術後靜脈血管栓塞事件更少。
  53. 如請求項52之用途，其中該患者自腹部手術、膝關節置換手術或髖關節置換手術恢復。
  54. 如請求項52或請求項53之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量為50 mg。
  55. 如請求項52或請求項53之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量為100 mg。
  56. 如請求項52或請求項53之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量為150 mg。
  57. 如請求項52或請求項53之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量為200 mg。
  58. 如請求項52至53中任一項之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量以單次劑量投與。
  59. 如請求項52至53中任一項之用途，其中米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之該每日劑量以分次劑量投與。
  60. 一種米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽之固體劑型的用途，其用於製備經調適以便每天一次或兩次投與患者以治療或預防靜脈血管栓塞病症的藥劑，其中該投與使得該患者之總靜脈血管栓塞事件發生率在α為5%的情況下小於25%。
  61. 如請求項60之用途，其中總靜脈血管栓塞事件之該發生率小於20%。
  62. 如請求項60之用途，其中總靜脈血管栓塞事件之該發生率小於15%。
  63. 如請求項60之用途，其中總靜脈血管栓塞事件之該發生率小於10%。
  64. 如請求項60之用途，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg至400 mg範圍內之每日總劑量投與。
  65. 如請求項60之用途，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以選自由50 mg、100 mg、200 mg及400 mg組成之群的每日總劑量投與。
  66. 如請求項60之用途，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以50 mg之每日總劑量投與。
  67. 如請求項60之用途，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以100 mg之每日總劑量投與。
  68. 如請求項60之用途，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以150 mg之每日總劑量投與。
  69. 如請求項60之用途，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以200 mg之每日總劑量投與。
  70. 如請求項60之用途，其中該米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽以400 mg之每日總劑量投與。
  71. 如請求項60至70中任一項之用途，其中每日兩次投與米爾維仙。
  72. 如請求項60至70中任一項之用途，其中每日一次投與米爾維仙。
  73. 如請求項60至70中任一項之用途，其中與依諾肝素相比，靜脈血管栓塞之比率以劑量依賴性方式發生而不增加出血風險。
  74. 如請求項60至70中任一項之用途，其中該治療有效量在臨床上、在米爾維仙或其醫藥學上可接受之鹽治療之該患者中證實有效達成小於25%的總靜脈血管栓塞事件發生率。
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