MXPA04001174A - Tratamiento para lipodistrofia. - Google Patents

Tratamiento para lipodistrofia.

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Abstract

Un inhibidor del sistema renina-angiotensina es util para el tratamiento o prevencion del sindrome de lipodistrofia, por ejemplo, en pacientes con SIDA que tambien esten recibiendo terapia anti-retroviral.

Description

TRATAMIENTO PARA LIPODISTROFIA Campo de la Invención Esta invención se relaciona al tratamiento de lipodistrofia, especialmente en pacientes infectados con HIV y en pacientes con SIDA sometidos a terapia anti-retroviral. Antecedentes de la Invención Con la introducción de la terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) en 1996, la caquexia típica asociada con el SIDA ha descendido agudamente, y el desarrollo de una nueva condición metabólica llamada "el síndrome de lipodistrofia" ha surgido. Este nuevo síndrome metabólico que afecta a los pacientes infectados con HIV que reciben HAART triple fue primero descrito solo recientemente, y se piensa que es ya sea una extensión del estado de caquexia o un efecto adverso del tratamiento con HAART. Las características clínicas principales del síndrome de lipodistrofia son la pérdida de grasa periférica, acumulación de grasa central y anormalidades metabólicas que conducen a lactoacidosis . La incidencia en conjunto de estas anormalidades físicas en reportes recientes y en extractos presentados en la reunión de SIDA de 1999 es aproximadamente 50% después de 12-18 meses de terapia. Las diferencias entre estas proporciones de prevalencia varían de 18% a 83% debido a los factores confusos tales como el tipo y la duración de la terapia anti-retroviral y la falta de un objetivo y la definición del caso validado. Las características metabólicas asociadas con la lipodistrofia y la terapia con inhibidor de proteasa incluyen la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo II y lactoacidosis . La dislipidemia a concentraciones asociadas con los sucesos de enfermedad cardiovascular incrementados se ha reportado en aproximadamente 70% de los pacientes con HIV que reciben HAART. Estas anormalidades metabólicas son más profundas en aquellos pacientes cuyo régimen de HAART incluye un inhibidor de proteasa. Más recientemente, la pérdida de grasa periférica también se ha asociado con la disfunción del hígado de lacticacidemia de bajo grado, pero en la ausencia de cambios de lípido o glucémicos. Los cambios metabólicos de la lipodistrofia pueden tener serias consecuencias clínicas. Varios reportes han descrito la enfermedad de arteria coronaria prematura en pacientes con pocos o nada de factores de riesgo que estuvieron recibiendo inhibidores de proteasa. El incremento en el riesgo se ha estimado de datos metabólicos disponibles que son 1.4 eventos cardiacos por 1000 pacientes por año. Se ha sugerido que el síndrome de lipodistrofia asociado con los inhibidores de proteasa puede ser debido a la analogía parcial entre las proteínas reguladoras de lípido y de adipocito y el sitio catalítico de la proteasa de HIV-1 a la cual estos inhibidores de proteasa enlazan (Carr y colaboradores, Lancet 1998; 351:1881-83). Los estudios i vitro han mostrado que los inhibidores de proteasa pueden inhibir la lipogénesis (Zhang y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84:4274-77 y Lenhard y colaboradores, Biochem Pharmacol 2000; 59:1063-68) . Más recientemente, algunas caracteristicas de este síndrome se han sugerido que representan la toxicidad mitocóndrica de los inhibidores de transcriptasa inversa de análogo de nucleótido (NRTIs) . La lipoatrofia periférica con redistribución de grasa en asociación con la hiperlactemia se ha reportado en pacientes quienes recibieron solamente NRTIs. Estos cambios también ocurren en pacientes no infectados con HIV con defectos mitocóndricos . Los resultados de un estudio que investiga el efecto implícito del HIV-1 en los parámetros de la composición metabólica y del cuerpo concluyeron que las anormalidades metabólicas del síndrome de lipodistrofia asociado con HAART pueden estar relacionadas con el proceso infeccioso del HIV-1 o con factores asociados con la disfunción inmunológica (Shikuma y colaboradores, AIDS 1999; 13:1359-65). Otro estudio de sujetos positivos de HIV que reciben HAART revelaré que la lipodistrofia puede resultar de la acumulación de células T con apoptosis deteriorada, que son cebadas para la síntesis de TNF alfa (Ledru y colaboradores, Blood 2000; 95 (10) :3191-8) . Los inhibidores de proteasa por si mismos también se han mostrado que deterioran la apoptosis de las células T (Sloand y colaboradores, 1999;94 (3) :1021-7) . El sistema renina-angiotensina (RAS) y sus componentes son conocidos y pueden ser descritos como sigue. Brevemente, las células del aparato juxta-glomerular renal producen la proteasa de aspartilo, reni a que actúa en el angiotensinógeno de alfa-2 globulina (sintetizado en el higado) para generar angiotensina (AI) . Este decapéptido no presor es convertido a la angiotensina II (ATII) mediante el contacto con la enzima que convierte angiotensina (ACE) peptidildipeptidasa. La ATII estimula la liberación de aldosterona, y también es un potente vasoconstrictor. El sistema renina-angiotensina por lo tanto es importante en el mantenimiento y control de la presión sanguínea asi como la regulación del metabolismo de la sal y agua. La renina, el angiotensinógeno y ACE también se han identificado en los tejidos cardiovasculares incluyendo el corazón y los vasos sanguíneos, ya que tiene mRNA pará componentes de este sistema tal como el angiotensinógeno. Los receptores para angiotensina II se han encontrado en las células del músculo liso vasculares. Dentro de los tejidos, el RAS por lo tanto puede tener una función paracrina local, y la expresión de los diferentes componentes puede ser alterada por los estímulos patofisiológicos tal como la restricción de sodio. Los estudios cinéticos sugieren que mucha de la angiotensina I y II en circulación se deriva de los tejidos tanto renales como no renales . Existen muchos agentes comercializados o en etapa de investigación que inhiben la actividad del RAS, y muchos de estos caen en dos clases amplias: inhibidores de la enzima que convierte a angiotensina, cuyos nombres aprobados generalmente terminan en "pril" o en el caso de los metabolitos activos en "prilat", y antagonistas en receptores de angiotensina (más específicamente, actualmente, el receptor de Ti) , cuyos nombres aprobados generalmente terminan en "sartan". También potencialmente de importancia incrementada puede ser una clase de fármacos conocidos como inhibidores de endopeptidasa neutros, algunos de los cuales también tienen un efecto inhibidor de ACE o el potencial para reducir la actividad del RAS . WO 99/20268 describe que los inhibidores de ACE pueden mejorar el desempeño de aquellos que se someten al ejercicio, y sugieren varios usos terapéuticos para tales compuestos, incluyendo el tratamiento de la caquexia. Breve Descripción de la Invención La presente . invención está basada en un entendimiento de como la terapia anti-retroviral convencional puede ser asociada con el síndrome de lipodistrofia . En particular, · se ha encontrado que la administración de un inhibidor de proteasa (bestatin) está asociado con la actividad de ACE incrementada en las células T. Mientras que no se desea que sea enlazada por la teoría, este descubrimiento puede ayudar a explicar el mecanismo mediante el cual la terapia anti-retroviral da por resultado lipodistrofia. Si la terapia anti-rretroviral da por resultado la sobreexpresión de ACE, los niveles incrementados de ACE pueden ser un factor causante en la lipodistrofia, debido a sus efectos conocidos sobre el metabolismo, como es discutido en lo anterior. El mecanismo mediante el cual operan los inhibidores del sistema renina-angiotensina, puede ser utilizado para contrarrestar ciertos efectos perjudiciales de a terapia anti-retroviral. Por lo tanto, la presente invención está basada en la comprensión de que los inhibidores del sistema renina-angiotensina pueden ser usados para la terapia de lipodistrofia en pacientes con SIDA que se someten a la terapia anti-retroviral. De acuerdo con un primer aspecto de la invención, un inhibidor del sistema renina-angiotensina es usado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del síndrome de lipodistrofia. De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, un inhibidor del sistema renina-angiotensina es usado en la fabricación de un medicamento para la co-administración a un paciente que le es administrado un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa inversa, para el tratamiento o la prevención de una condición asociada con la disminución y la función metabólica. La invención puede proporcionar un tratamiento efectivo para el síndrome de lipodistrofia, y por lo tanto ofrece una mejora en la terapia para el SIDA convencional, con beneficio obvio al paciente que es tratado. Descripción de la Modalidades Preferidas Habiéndose descrito los . diversos componentes del RAS en lo anterior, será evidente que el sistema puede ser inhibido en varios puntos. En principio, se espera que cualquier compuesto suficientemente no tóxico que es biodisponible y activo para inhibir el sistema RAS en cualquier punto adecuado, puede ser usado en la invención. Ésta invención contempla la administración de todos de tales agentes (ya sea individualmente o en combinación entre si y/o con otras clases de agentes farmacológicos), y también de profármacos que son convertidos in vivo a un agente activo que inhibe la actividad del RAS. Observar que la inhibición del RAS no necesita ser la inhibición total; sino más bien, la inhibición suficiente para ser beneficiosa en la invención es todo lo que es requerido. En la práctica, se prefiere en el presente estado del conocimiento usar en la práctica de la invención cualquiera de los inhibidores de RAS conocidos que están ya sea en el mercado o bajo investigación por sus efectos antihipertensivos . Muchos inhibidores del sistema renina-angiotensina están autorizados o bajo investigación para uso en humanos en el Reino Unido y son compuestos cuyo uso es preferido en la práctica de la invención. Ellos incluyen los inhibidores de ACE Quinapril, Captopril, Lisinopril, Perindopril, Trandolapril, Enalapril, Moexipril, Fosinopril, Ramipril, Cilazapril, Imidapril, Spirapril, Temocapril, Benazepril, Alacepril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalaprilat y Moveltipril. los inhibidores de angiotensina II adecuados incluyen Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan, Tasosartan y Telmisartan. Los compuestos específicos listados pueden ser útiles de acuerdo con la invención en su forma libre, por ejemplo como el ácido o la base libre como pueda ser el caso, y pueden ser útiles como sales de adición de ácido, ésteres, N-óxidos u otros derivados como sea apropiado. El uso de profármacos adecuados (ya sea por sí mismos activos o inactivos) y el uso de metabolitos activos de inhibidores de RAS también está dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, alacepril es un profármaco para captopril, y enalaprilat es un metabolito activo de enalapril. Aunque los inhibidores de ACE y los antagonistas del receptor de angiotensina II son actualmente las clases más ampliamente desarrolladas de fármacos adecuados para uso en la presente invención/ la invención es de ningún modo limitada a su uso. Los inhibidores de ACE pueden funcionar a través de tanto una reducción en la formación de ATII como a través de una reducción en el metabolismo de quinina. Otros agentes también pueden inhibir la degradación de quinina y como tales tienen efectos similarmente beneficiosos. Estas clases de fármacos incluyen inhibidores de endopeptidasas neutras, algunos de los cuales también tienen propiedades inhibidoras de ACE. La invención de esta manera contempla el uso de todos los inhibidores de guininasa y antagonistas del receptor de quinina (tal como bradiquinina) . Los compuestos para el uso en la invención son de preferencia lipofilicos. Sin embargo, la invención contempla el uso de compuestos que son esencialmente no lipofilicos, o solo moderadamente lipofilicos, pero que se han presentado más lipofilicos ya sea químicamente, tal como mediante la derivación apropiada, o físicamente, tal como mediante la formulación con portadores o sistemas de suministro lipofilicos . La administración del agente activo puede ser cualquier ruta adecuada. Como es convencional para los inhibidores de ACE por lo menos la administración oral puede ser preferida, especialmente para los propósitos de alcanzar un efecto profiláctico preventivo. En ciertas circunstancias, especialmente cuando se requiere un efecto más inmediato, puede ser preferida la administración intravenosa. Las formulaciones adecuadas para la administración intravenosa serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. La frecuencia óptima dé dosificación y duración el tratamiento también puede ser establecida experimentalmente y/o clínicamente. Nuevamente a manera de ejemplo, el imidapril oral puede ser dado una vez al dia durante un periodo de tiempo apropiado. Las frecuencias de dosificación para otros compuestos útiles en la invención variarán, y dependerán, entre otras cosas, de la farmacocinética del compuesto en cuestión. En una modalidad preferida, el inhibidor es administrado más de una vez al dia para evitar la inhibición pico de la actividad ACE del plasma mientras que se maximiza la concentración en el tejido. Alternativamente, una formulación de liberación lenta oral, subcutánea o intramuscular puede ser proporcionada para alcanzar el mismo efecto . La terapia preferida es para pacientes que son coadministrados con terapia anti-retroviral. Los pacientes son más probables por lo tanto que sean infectados con HIV (sin síntomas de SIDA) o que sufran de SIDA. La terapia anti-retroviral puede ser inhibidores de proteasa y/o inhibidores de transcriptasa inversa de análogo de nucleósido. Los compuestos ant -retrovirales no necesitan ser administrados al mismo tiempo como los inhibidores del sistema renina-angiotensina. Es suficiente que el paciente se haya administrado con anti-retrovirales. También no es necesario que el paciente esté realmente sufriendo de caquexia modificada por lipodistrofia o el síndrome de lipodistrofia, ya que la terapia propuesta puede tener un efecto profiláctico . El siguiente estudio se propone para ilustrar la utilidad de la invención. Para evaluar la invención se conduce un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, en grupo en paralelo. Los pacientes son evaluados en una visita de selección para los signos de lipodistrofia como es estimado por un paciente y el cuestionario del investigador. Los sujetos considerados elegibles tienen una muestra de sangre tomada en ayunas para la medición del triglicérido en el suero y el genotipo ACE. Además, muestras de sangre son retiradas para las mediciones de glucosa, NEFA e insulina en 0 (después de por lo menos un ayuno de 8 horas), 15, 30, 60 y 120 mins después de una carga de glucosa oral. Los pacientes son aleatorizados en dos grupos: 25 pacientes reciben un tratamiento de tres veces al dia con placebo, y 25 pacientes reciben un tratamiento de tres veces al dia con clorhidrato de imidapril (dosis de 6.66 mg) . Cada paciente es probado en siete ocasiones más durante el estudio en 1, 2, 3, 4, 8 y 12 semanas después del inicio del tratamiento, y nuevamente para una evaluación de seguridad entre 7 y 14 dias de la última visita. En todas las visitas después de la linea de base, una muestra de sangre en ayunas es retirada para la química clínica y la hematología. En la semana 12 los niveles de glucosa, NEFA e insulina son nuevamente medidos en 0 (después de un ayuno de 8 horas) , 15, 30, 60 y 120 mins después de una carga de glucosa oral. En todas las visitas excepto las semanas 1 y 3, se miden el peso, la masa del cuerpo limpio, el porcentaje de grasa del cuerpo, circunferencias de la cintura, cadera, muslo y brazo, y el espesor del pliegue de la piel usando la bioimpedancia y métodos antropomórficos . Los signos vitales (presión sanguínea y frecuencia cardiaca) y acatamiento con la medicación de estudio, son medidos en cada visita. En las semanas 8 y 12, el paciente y el médico son requeridos para completar otro cuestionario. En la semana 12, otra exploración de DEXA de cuerpo completo es tomada (no después de cinco días después del final del tratamiento) . Los pacientes que se retiran del estudio antes de la visita de la semana 12 completan todas las estimaciones y la visita de la semana 12. La estimación del retiro toma lugar tan pronto como sea posible después de detener el tratamiento pero no más de 7 dias después del retiro. Todos los sujetos tienen una evaluación de seguridad conducida 1-2 semanas después de la descontinuación. del fármaco de estudio. Puesto que el imidapril es un agente antihipertensivo, las disminuciones dependientes de la dosis en la presión de la sangre puede ser observadas. Todos los pacientes reciben 6.66 mg de clorhidrato de imidapril o placebo igualado tres veces al dia. Si el nivel de dosis de 6.66 mg de clorhidrato de imidapril o placebo igualado no es tolerado, la dosis puede ser disminuida a 3.33 mg tres veces al dia durante la duración del estudio. Si el nivel de dosis de 3.33 mg de clorhidrato de imidapril o placebo igualado no es tolerado, el paciente es retirado.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina, caracterizado porque es para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del síndrome de lipodistrofia.
  2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el síndrome de lipodistrofia está en un paciente que se somete a la terapia anti-retroviral.
  3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la terapia anti-retroviral es la administración de un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa inversa.
  4. 4. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el inhibidor es lipofilico.
  5. 5. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el inhibidor del sistema rinina-angiotensina es un inhibidor de la enzima que convierte a angiotensina ("ACE") .
  6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el inhibidor de ACE es seleccionado de quinapril, captopril, lisinopril, perindopril, trandolapril, enalapril, moexipril, fosinopril, ramipril, cilazapril, imidapril, spirapril, temocapril, benazepril, alacepril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalaprilat, fosinopril y mo eltipril.
  7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el inhibidor de ACE es imidapril.
  8. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porgue el inhibidor del sistema renina-angíotensina es un antagonista del receptor de angiotensina .
  9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el antagonista del receptor de angiotensina es un antagonista del receptor de angiotensina II.
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