JP2008094852A - 医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】 大動脈における動脈硬化に対して、優れた進展抑制効果を有し、医薬
、特に、動脈硬化症予防剤若しくは治療剤として有用な薬剤の提供。
【解決手段】 動脈硬化症予防剤若しくは治療剤の有効成分であるアンジオテン
シンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤か
ら選択される１種又は２以上の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の１種または２以
上の薬剤から成る組成物。
【選択図】 なし
、特に、動脈硬化症予防剤若しくは治療剤として有用な薬剤の提供。
【解決手段】 動脈硬化症予防剤若しくは治療剤の有効成分であるアンジオテン
シンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤か
ら選択される１種又は２以上の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の１種または２以
上の薬剤から成る組成物。
【選択図】 なし
Description
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素
阻害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵
抗性改善剤の１種又は２種以上の薬剤から成る医薬（特に、動脈硬化症予防剤又
は治療剤）に関する。
阻害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵
抗性改善剤の１種又は２種以上の薬剤から成る医薬（特に、動脈硬化症予防剤又
は治療剤）に関する。
食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い、アテロ−ム性動脈硬化症は増加の一途
をたどっている。本疾患は、心筋梗塞や脳梗塞、脳溢血等が主因であり、その有
効な予防及び治療法が求められている。アテロ−ム性動脈硬化症をもたらす危険
因子として、高脂血症（特に、高コレステロ−ル血症）のほか、高血圧症、イン
スリン抵抗性に基づく糖代謝異常があげられる。また、これらの危険因子は合併
症（シンドロ−ムＸ）として発病する場合が多く、互いに病因が絡みあっている
と考えられている[ ダイアビーティス、第３７巻、第1595頁乃至第1607頁
（1988年）：Diabetes, 37，1595-1607(1988)]。
をたどっている。本疾患は、心筋梗塞や脳梗塞、脳溢血等が主因であり、その有
効な予防及び治療法が求められている。アテロ−ム性動脈硬化症をもたらす危険
因子として、高脂血症（特に、高コレステロ−ル血症）のほか、高血圧症、イン
スリン抵抗性に基づく糖代謝異常があげられる。また、これらの危険因子は合併
症（シンドロ−ムＸ）として発病する場合が多く、互いに病因が絡みあっている
と考えられている[ ダイアビーティス、第３７巻、第1595頁乃至第1607頁
（1988年）：Diabetes, 37，1595-1607(1988)]。
アテロ−ム性動脈硬化症を予防及び治療する目的で、高脂血症、高血圧症又は
インスリン抵抗性等の各危険因子を抑制する試みがこれまでなされてきた。プラ
バスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高脂血症を改善するが、
単剤でのアテロ−ム性動脈硬化の抑制効果は十分とは言えない［バイオケミカ・
エト・バイオフィジカ・アクタ、第960 巻、第294 頁乃至302 頁（1988年）：
Biochim. Biophys. Acta, 960, 294-302(1988)］。又、トログリタゾンのような
インスリン抵抗性改善剤でも、単剤でのアテロ−ム性動脈硬化の抑制効果は十分
とは言えない（特開平７−４１４２３号公報）。
インスリン抵抗性等の各危険因子を抑制する試みがこれまでなされてきた。プラ
バスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高脂血症を改善するが、
単剤でのアテロ−ム性動脈硬化の抑制効果は十分とは言えない［バイオケミカ・
エト・バイオフィジカ・アクタ、第960 巻、第294 頁乃至302 頁（1988年）：
Biochim. Biophys. Acta, 960, 294-302(1988)］。又、トログリタゾンのような
インスリン抵抗性改善剤でも、単剤でのアテロ−ム性動脈硬化の抑制効果は十分
とは言えない（特開平７−４１４２３号公報）。
一方、高血圧治療剤の中で、レニン・アンジオテンシン系を抑制するアンジオ
テンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤［ハィパーテンション、第15巻、第327 頁乃
至第331 頁（1990年）：Hypertension，15，327-331(1990) ］やアンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗剤［ジャパニーズ・サーキュレーション・ジャーナル、第60巻
（補遺I)、第332 頁（1996年）：Jpn. Circ. J., 60 (Suppl.I), 332(1996)］を
正常血圧の高コレステロ−ル血症の動物に投与すると、アテロ−ム性動脈硬化病
変を抑制する報告がなされている。アンジオテンシンＩＩは、血管収縮作用のみ
ならず、ＰＤＧＦなどの増殖因子の産生刺激作用［ハィパーテンション、第13巻
、第706 頁乃至第711 頁（1989年）：Hypertension，13，706-711 (1989)］や好
中球・マクロファ−ジの遊走刺激作用［ヨーロピァン・ハート・ジャーナル、第
11巻、第100 頁乃至第107 頁（1990年）：Eur. Heart J., 11, 100- 107(1990)
］等を有する。現時点では、レニン・アンジオテンシン系抑制剤の、アテロ−ム
性動脈硬化抑制のメカニズムは明らかではないが、血圧低下作用とは別の病変局
所でのメカニズムによる可能性が考えられる。しかし、レニン・アンジオテンシ
ン系の抑制剤は血清脂質を低下できず［ジャーナル・オブ・カルディオバスキュ
ラー・ファーマコロジー、第15巻、第S65 頁乃至第S72 頁（1990年）：J.
Cardiovasc. Pharmacol., 15 ，S65-S72(1990) ］、単剤での治療には限界があ
る。
テンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤［ハィパーテンション、第15巻、第327 頁乃
至第331 頁（1990年）：Hypertension，15，327-331(1990) ］やアンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗剤［ジャパニーズ・サーキュレーション・ジャーナル、第60巻
（補遺I)、第332 頁（1996年）：Jpn. Circ. J., 60 (Suppl.I), 332(1996)］を
正常血圧の高コレステロ−ル血症の動物に投与すると、アテロ−ム性動脈硬化病
変を抑制する報告がなされている。アンジオテンシンＩＩは、血管収縮作用のみ
ならず、ＰＤＧＦなどの増殖因子の産生刺激作用［ハィパーテンション、第13巻
、第706 頁乃至第711 頁（1989年）：Hypertension，13，706-711 (1989)］や好
中球・マクロファ−ジの遊走刺激作用［ヨーロピァン・ハート・ジャーナル、第
11巻、第100 頁乃至第107 頁（1990年）：Eur. Heart J., 11, 100- 107(1990)
］等を有する。現時点では、レニン・アンジオテンシン系抑制剤の、アテロ−ム
性動脈硬化抑制のメカニズムは明らかではないが、血圧低下作用とは別の病変局
所でのメカニズムによる可能性が考えられる。しかし、レニン・アンジオテンシ
ン系の抑制剤は血清脂質を低下できず［ジャーナル・オブ・カルディオバスキュ
ラー・ファーマコロジー、第15巻、第S65 頁乃至第S72 頁（1990年）：J.
Cardiovasc. Pharmacol., 15 ，S65-S72(1990) ］、単剤での治療には限界があ
る。
又、トログリタゾン、グリベンクラミド及びカプトプリルが糖尿病患者に併用
投与されているが、動脈硬化症の予防と治療に関する示唆は全く示されていない
（臨床医薬、第 9巻 (補遺3)、第39頁乃至第60頁（1993年）) 。
投与されているが、動脈硬化症の予防と治療に関する示唆は全く示されていない
（臨床医薬、第 9巻 (補遺3)、第39頁乃至第60頁（1993年）) 。
本発明者等は、動脈硬化症の予防と治療の重要性にかんがみて種々研究を重ね
た結果、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害
剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵抗性
改善剤の１種又は２種以上の薬剤を組み合わせて使用することにより、従来技術
が内蔵する上述の問題点を解決し、動脈硬化症の予防又は／及び治療効果の得ら
れる方法を見い出すに至った。
た結果、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害
剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵抗性
改善剤の１種又は２種以上の薬剤を組み合わせて使用することにより、従来技術
が内蔵する上述の問題点を解決し、動脈硬化症の予防又は／及び治療効果の得ら
れる方法を見い出すに至った。
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素
阻害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵
抗性改善剤の１種又は２種以上の薬剤から成る医薬（特に、動脈硬化症予防剤又
は治療剤）或はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵
素阻害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン
抵抗性改善剤の１種又は２種以上の薬剤を同時又は時間を変えて投与するための
医薬組成物（特に、動脈硬化症の予防又は治療のための組成物）を提供する。
阻害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵
抗性改善剤の１種又は２種以上の薬剤から成る医薬（特に、動脈硬化症予防剤又
は治療剤）或はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵
素阻害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン
抵抗性改善剤の１種又は２種以上の薬剤を同時又は時間を変えて投与するための
医薬組成物（特に、動脈硬化症の予防又は治療のための組成物）を提供する。
本発明の医薬組成物（特に、動脈硬化症の予防又は治療のための組成物）の有
効成分は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻
害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵抗
性改善剤の１種又は２種以上の薬剤から成る。
効成分は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻
害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵抗
性改善剤の１種又は２種以上の薬剤から成る。
本発明の有効成分であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、代表的なもの
として、例えば、特開平５−７８３２８号公報、特開昭６３−２３８６８号公報
、特開平４−３６４１７１号公報、特開平４−１５９７１８号公報又は特表平４
−５０６２２２号公報等に記載されているビフェニルテトラゾ−ル化合物又はビ
フェニルカルボン酸化合物であり得、好適には、ビフェニルテトラゾ−ル化合物
であり、さらに好適には、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バルサ
ルタン又はイルベサルタンであり、さらにより好適には、ＣＳ−８６６、ロサル
タン又はカンデサルタンであり、特に好適には、ＣＳ−８６６である。
として、例えば、特開平５−７８３２８号公報、特開昭６３−２３８６８号公報
、特開平４−３６４１７１号公報、特開平４−１５９７１８号公報又は特表平４
−５０６２２２号公報等に記載されているビフェニルテトラゾ−ル化合物又はビ
フェニルカルボン酸化合物であり得、好適には、ビフェニルテトラゾ−ル化合物
であり、さらに好適には、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バルサ
ルタン又はイルベサルタンであり、さらにより好適には、ＣＳ−８６６、ロサル
タン又はカンデサルタンであり、特に好適には、ＣＳ−８６６である。
以下に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の代表的なものの平面構造式を示
す。
す。
ＣＳ−８６６は、特開平５−７８３２８号公報等に記載され、その化学名は、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾ−ル−５−カル
ボキシレ−トであり、本願のＣＳ−８６６は、そのカルボン酸誘導体、カルボン
酸誘導体の薬理上許容されるエステル（ＣＳ−８６６等）又はその薬理上許容さ
れる塩を包含する。
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾ−ル−５−カル
ボキシレ−トであり、本願のＣＳ−８６６は、そのカルボン酸誘導体、カルボン
酸誘導体の薬理上許容されるエステル（ＣＳ−８６６等）又はその薬理上許容さ
れる塩を包含する。
ロサルタン（ＤＵＰ−７５３）は、特開昭６３−２３８６８号公報、米国特許
第5,138,069 号公報等に記載され、その化学名は、２−ブチル−４−クロロ−１
−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−
１Ｈ−イミダゾ−ル−５−メタノ−ルであり、本願のロサルタンは、その薬理上
許容される塩（ロサルタン・カリウム塩等）を包含する。
第5,138,069 号公報等に記載され、その化学名は、２−ブチル−４−クロロ−１
−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−
１Ｈ−イミダゾ−ル−５−メタノ−ルであり、本願のロサルタンは、その薬理上
許容される塩（ロサルタン・カリウム塩等）を包含する。
カンデサルタン（ＴＣＶ−１１６）は、特開平４−３６４１７１号公報、ＥＰ
−４５９１３６号公報、米国特許第5,354,766 号公報等に記載され、その化学名
は、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１
−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−７−カルボキシレ−トであり、本願のカンデサルタ
ンは、そのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル（
ＴＣＶ−１１６等）又はその薬理上許容される塩を包含する。
−４５９１３６号公報、米国特許第5,354,766 号公報等に記載され、その化学名
は、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１
−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−７−カルボキシレ−トであり、本願のカンデサルタ
ンは、そのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル（
ＴＣＶ−１１６等）又はその薬理上許容される塩を包含する。
バルサルタン（ＣＧＰ−４８９３３）は、特開平４−１５９７１８号公報、
ＥＰ−４３３９８３号公報等に記載され、その化学名は、（Ｓ）−Ｎ−バレリル
−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル
）バリンであり、本願のバルサルタンは、その薬理上許容されるエステル又はそ
の薬理上許容される塩を包含する。
ＥＰ−４３３９８３号公報等に記載され、その化学名は、（Ｓ）−Ｎ−バレリル
−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル
）バリンであり、本願のバルサルタンは、その薬理上許容されるエステル又はそ
の薬理上許容される塩を包含する。
イルベサルタン（ＳＲ−４７４３６）は、特表平４−５０６２２２号公報、
ＷＯ９１−１４６７９号公報等に記載され、その化学名は、２−Ｎ−ブチル−４
−スピロシクロペンタン−１−［２’−（テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル］−２−イミダゾリン−５−オンであり、本願のイルベサルタ
ンは、その薬理上許容される塩を包含する。
ＷＯ９１−１４６７９号公報等に記載され、その化学名は、２−Ｎ−ブチル−４
−スピロシクロペンタン−１−［２’−（テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル］−２−イミダゾリン−５−オンであり、本願のイルベサルタ
ンは、その薬理上許容される塩を包含する。
又、上記化合物が不斉炭素を有する場合には、本発明のアンジオテンシンＩＩ
受容体拮抗剤は、光学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さらに
、上記化合物の水和物も包含する。
受容体拮抗剤は、光学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さらに
、上記化合物の水和物も包含する。
本発明の有効成分化合物であるアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、代表的な
ものとして、例えば、特開昭６１−２６７５７９号公報、特開昭５２−
１１６４５７号公報、米国特許第4,374,829 号公報、特開昭５８−１２６８５１
号公報、特開昭５８−２０６５９１号公報、特開昭５７−７７６５１号公報、特
開昭５５−９０５８号公報、特開昭５８−２０３９７１号公報又は特開昭６３−
２５８４５９号公報等に記載されているテトラヒドロチアゼピン化合物、プロリ
ン化合物、ピリダジノジアゼピン化合物、グリシン化合物、イミダゾリジン化合
物又はイソキノリン化合物であり得、好適には、テモカプリル、カプトプリル、
エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル、デラプリル、アラセプリル、イミ
ダプリル又はキナプリルであり、さらに好適には、テモカプリル、カプトプリル
又はエナラプリルであり、特に好適には、テモカプリルである。
ものとして、例えば、特開昭６１−２６７５７９号公報、特開昭５２−
１１６４５７号公報、米国特許第4,374,829 号公報、特開昭５８−１２６８５１
号公報、特開昭５８−２０６５９１号公報、特開昭５７−７７６５１号公報、特
開昭５５−９０５８号公報、特開昭５８−２０３９７１号公報又は特開昭６３−
２５８４５９号公報等に記載されているテトラヒドロチアゼピン化合物、プロリ
ン化合物、ピリダジノジアゼピン化合物、グリシン化合物、イミダゾリジン化合
物又はイソキノリン化合物であり得、好適には、テモカプリル、カプトプリル、
エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル、デラプリル、アラセプリル、イミ
ダプリル又はキナプリルであり、さらに好適には、テモカプリル、カプトプリル
又はエナラプリルであり、特に好適には、テモカプリルである。
以下に、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す
。
。
テモカプリルは、特開昭６１−２６７５７９号公報、米国特許第4,699,905 号
公報等に記載され、その化学名は、（＋）−（２Ｓ，６Ｒ）−［６−（１Ｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２−（
２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４−イル酢酸であり、本願の
テモカプリルは、そのジカルボン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又は
その薬理上許容されるモノエステル若しくはその薬理上許容される塩（テモカプ
リル塩酸塩等）を包含する。
公報等に記載され、その化学名は、（＋）−（２Ｓ，６Ｒ）−［６−（１Ｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２−（
２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４−イル酢酸であり、本願の
テモカプリルは、そのジカルボン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又は
その薬理上許容されるモノエステル若しくはその薬理上許容される塩（テモカプ
リル塩酸塩等）を包含する。
カプトプリルは、特開昭５２−１１６４５７号公報、米国特許第4,046,889 号
公報等に記載され、その化学名は、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−Ｌ−プロリンであり、本願のカプトプリルは、その薬理上許
容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
公報等に記載され、その化学名は、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル］−Ｌ−プロリンであり、本願のカプトプリルは、その薬理上許
容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
エナラプリルは、米国特許第4,374,829 号公報等に記載され、その化学名は、
Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリンであり、本願のエナラプリルは、その薬理上許容されるエステ
ル又はその薬理上許容される塩（エナラプリルマレイン酸塩等）を包含する。
Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリンであり、本願のエナラプリルは、その薬理上許容されるエステ
ル又はその薬理上許容される塩（エナラプリルマレイン酸塩等）を包含する。
リシノプリルは、特開昭５８−１２６８５１号公報、米国特許第4,555,502 号
公報等に記載され、その化学名は、（Ｓ）−１−［Ｎ2 −（１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリンであり、本願のリシノプリ
ルは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含す
る。
公報等に記載され、その化学名は、（Ｓ）−１−［Ｎ2 −（１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリンであり、本願のリシノプリ
ルは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含す
る。
シラザプリルは、特開昭５８−２０６５９１号公報、米国特許第4,512,924 号
公報等に記載され、その化学名は、（１Ｓ，９Ｓ）−９−［（Ｓ）−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］オクタヒドロ−１０−オキソ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−α］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸であり、
本願のシラザプリルは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容され
る塩を包含する。
公報等に記載され、その化学名は、（１Ｓ，９Ｓ）−９−［（Ｓ）−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］オクタヒドロ−１０−オキソ−６
Ｈ−ピリダジノ［１，２−α］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸であり、
本願のシラザプリルは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容され
る塩を包含する。
デラプリルは、特開昭５７−７７６５１号公報、米国特許第4,385,051 号公報
等に記載され、その化学名は、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−２−イル）−Ｎ−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−アラニル］グリシンであり、本願のデラプリルは、その薬理上許容され
るエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
等に記載され、その化学名は、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−２−イル）−Ｎ−［Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−アラニル］グリシンであり、本願のデラプリルは、その薬理上許容され
るエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
アラセプリルは、特開昭５５−９０５８号公報、米国特許第4,248,883 号公報
等に記載され、その化学名は、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンであり、本願のアラセプリルは
、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
等に記載され、その化学名は、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンであり、本願のアラセプリルは
、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
イミダプリルは、特開昭５８−２０３９７１号公報、米国特許第4,508,727 号
公報等に記載され、その化学名は、（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）
−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］プロピオニル］−１
−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸であり、本願のイミダプ
リルは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する
。
公報等に記載され、その化学名は、（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）
−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］プロピオニル］−１
−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸であり、本願のイミダプ
リルは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する
。
キナプリルは、特開昭６３−２５８４５９号公報、米国特許第4,761,479 号公
報等に記載され、その化学名は、（Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（１Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオニル］−１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸であり、本願のキナプリル
は、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
報等に記載され、その化学名は、（Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（１Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）プロピオニル］−１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸であり、本願のキナプリル
は、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。
又、上記化合物が不斉炭素を有する場合には、本発明のアンジオテンシン変換
酵素阻害剤は、光学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さらに、
上記化合物の水和物も包含する。
酵素阻害剤は、光学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さらに、
上記化合物の水和物も包含する。
本発明の他方の有効成分化合物であるインスリン抵抗性改善剤は、本来、糖尿
病の予防又は治療に使用され、代表的なものとして、例えば、特開平4-69383 、
WO 89/08651、 WO 91/07107、 WO 92/02520、 WO 94/01433 、 USP-4287200、 USP-
4340605、 USP-4438141、 USP- 4444779、 USP-4461902、 USP-4572912、 USP-
4687777、 USP-4703052、 USP-4725610、 USP-4873255、 USP- 4897393、 USP-
4897405、 USP-4918091、 USP-4948900、 USP-5002953、 USP- 5061717、 USP-
5120754、 USP-5132317、 USP- 5194443、 USP-5223522、 USP-5232925 又は USP-
5260445 号公報等に記載されているチアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジン
ジオン化合物又はオキサジアゾリジンジオン化合物であり得、好適には、チアゾ
リジンジオン化合物であり、更に好適には、トログリタゾン、ピオグリタゾン、
エングリタゾン又は BRL- 49653 であり、更により好適には、トログリタゾン又
はピオグリタゾンであり、特に好適には、トログリタゾンである。
病の予防又は治療に使用され、代表的なものとして、例えば、特開平4-69383 、
WO 89/08651、 WO 91/07107、 WO 92/02520、 WO 94/01433 、 USP-4287200、 USP-
4340605、 USP-4438141、 USP- 4444779、 USP-4461902、 USP-4572912、 USP-
4687777、 USP-4703052、 USP-4725610、 USP-4873255、 USP- 4897393、 USP-
4897405、 USP-4918091、 USP-4948900、 USP-5002953、 USP- 5061717、 USP-
5120754、 USP-5132317、 USP- 5194443、 USP-5223522、 USP-5232925 又は USP-
5260445 号公報等に記載されているチアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジン
ジオン化合物又はオキサジアゾリジンジオン化合物であり得、好適には、チアゾ
リジンジオン化合物であり、更に好適には、トログリタゾン、ピオグリタゾン、
エングリタゾン又は BRL- 49653 であり、更により好適には、トログリタゾン又
はピオグリタゾンであり、特に好適には、トログリタゾンである。
以下に、インスリン抵抗性改善剤の代表的なものの平面構造式を示す。
トログリタゾンは、特開昭６０−５１１８９号公報、米国特許第4,572,912 号
公報等に記載され、その化学名は、５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５、７、
８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］−２、４−チアゾリ
ジンジオンであり、本願のトログリタゾンは、その薬理上許容される塩を包含す
る。
公報等に記載され、その化学名は、５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５、７、
８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］−２、４−チアゾリ
ジンジオンであり、本願のトログリタゾンは、その薬理上許容される塩を包含す
る。
ピオグリタゾンは、特開昭５５−２２６３６号公報、米国特許第4,287,200 号
公報等に記載され、その化学名は、５−［４−［２−（５−エチル−ピリジン−
２−イル）エトキシ］フェニルメチル］−２、４−チアゾリジンジオンであり、
本願のピオグリタゾンは、その薬理上許容される塩を包含する。
公報等に記載され、その化学名は、５−［４−［２−（５−エチル−ピリジン−
２−イル）エトキシ］フェニルメチル］−２、４−チアゾリジンジオンであり、
本願のピオグリタゾンは、その薬理上許容される塩を包含する。
エングリタゾンは、特開昭６１−２７１２８７号公報、米国特許第4,703,052
号公報等に記載され、その化学名は、５−（３、４−ジヒドロ−２−ベンジル−
２Ｈ−ベンゾピラン−６−イルメチル）−２、４−チアゾリジンジオンであり、
本願のエングリタゾンは、その薬理上許容される塩を包含する。
号公報等に記載され、その化学名は、５−（３、４−ジヒドロ−２−ベンジル−
２Ｈ−ベンゾピラン−６−イルメチル）−２、４−チアゾリジンジオンであり、
本願のエングリタゾンは、その薬理上許容される塩を包含する。
BRL-49653 は、特開平 1-131169 号公報、米国特許第5,002,953 号等に記載さ
れ、その化学名は、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル
）アミノ］エトキシ］フェニルメチル］−２、４−チアゾリジンジオンであり、
本願のBRL-49653 は、その薬理上許容される塩を包含する。
れ、その化学名は、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル
）アミノ］エトキシ］フェニルメチル］−２、４−チアゾリジンジオンであり、
本願のBRL-49653 は、その薬理上許容される塩を包含する。
又、上記化合物が不斉炭素を有する場合には、本発明のインスリン抵抗性改善
剤は、光学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さらに、上記化合
物の水和物も包含する。
剤は、光学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さらに、上記化合
物の水和物も包含する。
本発明において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤（好適には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤
から成る群の薬剤）は、１種又は２種以上が選択され、インスリン抵抗性改善剤
も、１種又は２種以上が選択されるが、好適には、アンジオテンシンＩＩ受容体
拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤から１種が選択さ
れ、インスリン抵抗性改善剤から１種が選択され、組み合わせて使用される。
換酵素阻害剤から成る群の薬剤（好適には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤
から成る群の薬剤）は、１種又は２種以上が選択され、インスリン抵抗性改善剤
も、１種又は２種以上が選択されるが、好適には、アンジオテンシンＩＩ受容体
拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤から１種が選択さ
れ、インスリン抵抗性改善剤から１種が選択され、組み合わせて使用される。
本発明の医薬の好適な態様は、
（１）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がビフェニルテトラゾ−ル
化合物又はビフェニルカルボン酸化合物であり、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤がテトラヒドロチアゼピン化合物、プロリン化合物、ピリダジノジアゼピン化
合物、グリシン化合物、イミダゾリジン化合物又はイソキノリン化合物である医
薬、
（２）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、
バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル、エナラプリル、
リシノプリル、シラザプリル、デラプリル、アラセプリル、イミダプリル及びキ
ナプリルから成る群の薬剤である医薬、
（３）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、
バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル及びエナラプリル
から成る群の薬剤である医薬、
（４）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン及
びテモカプリルから成る群の薬剤である医薬、
（５）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン及びカンデサルタン
から成る群の薬剤である医薬、
（６）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６である医薬、
（７）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤から成る群
の薬剤である医薬、
（８）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、
バルサルタン及びイルベサルタンから成る群の薬剤である医薬、
（９）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の
薬剤である医薬、
（１０）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、テモカプリルである医薬、
（１１）有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン化合物、オ
キサゾリジンジオン化合物又はオキサジアゾリジンジオン化合物である医薬、
（１２）有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン、ピオグリタゾ
ン、エングリタゾン及び BRL-49653から成る群の薬剤である医薬、
（１３）有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタ
ゾンから成る群の薬剤である医薬及び
（１４）有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医薬
をあげることができる。
（１）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がビフェニルテトラゾ−ル
化合物又はビフェニルカルボン酸化合物であり、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤がテトラヒドロチアゼピン化合物、プロリン化合物、ピリダジノジアゼピン化
合物、グリシン化合物、イミダゾリジン化合物又はイソキノリン化合物である医
薬、
（２）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、
バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル、エナラプリル、
リシノプリル、シラザプリル、デラプリル、アラセプリル、イミダプリル及びキ
ナプリルから成る群の薬剤である医薬、
（３）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、
バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル及びエナラプリル
から成る群の薬剤である医薬、
（４）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン及
びテモカプリルから成る群の薬剤である医薬、
（５）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン及びカンデサルタン
から成る群の薬剤である医薬、
（６）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６である医薬、
（７）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤から成る群
の薬剤である医薬、
（８）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、
バルサルタン及びイルベサルタンから成る群の薬剤である医薬、
（９）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の
薬剤である医薬、
（１０）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、テモカプリルである医薬、
（１１）有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン化合物、オ
キサゾリジンジオン化合物又はオキサジアゾリジンジオン化合物である医薬、
（１２）有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン、ピオグリタゾ
ン、エングリタゾン及び BRL-49653から成る群の薬剤である医薬、
（１３）有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタ
ゾンから成る群の薬剤である医薬及び
（１４）有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医薬
をあげることができる。
又、有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤を（１）−（１０）から成る群から選択し、有効成
分のインスリン抵抗性改善剤を（１１）−（１４）から成る群から選択し、これ
らを任意に組合せて得られる医薬も好適であり、例えば、以下のものをあげるこ
とができる。
（１５）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン
、バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル、エナラプリル
、リシノプリル、シラザプリル、デラプリル、アラセプリル、イミダプリル及び
キナプリルから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エ
ングリタゾン及び BRL-49653から成る群の薬剤である医薬、
（１６）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン
、バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル及びエナラプリ
ルから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エ
ングリタゾン及び BRL-49653から成る群の薬剤である医薬、
（１７）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン
及びテモカプリルから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタゾンか
ら成る群の薬剤である医薬、
（１８）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン及びカンデサルタ
ンから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタゾンか
ら成る群の薬剤である医薬、
（１９）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタゾンか
ら成る群の薬剤である医薬、
（２０）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン及びカンデサルタ
ンから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医薬、
（２１）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医薬及び
（２２）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、テモカプリルであり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医薬。
酵素阻害剤から成る群の薬剤を（１）−（１０）から成る群から選択し、有効成
分のインスリン抵抗性改善剤を（１１）−（１４）から成る群から選択し、これ
らを任意に組合せて得られる医薬も好適であり、例えば、以下のものをあげるこ
とができる。
（１５）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン
、バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル、エナラプリル
、リシノプリル、シラザプリル、デラプリル、アラセプリル、イミダプリル及び
キナプリルから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エ
ングリタゾン及び BRL-49653から成る群の薬剤である医薬、
（１６）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン
、バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル及びエナラプリ
ルから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エ
ングリタゾン及び BRL-49653から成る群の薬剤である医薬、
（１７）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン
及びテモカプリルから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタゾンか
ら成る群の薬剤である医薬、
（１８）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン及びカンデサルタ
ンから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタゾンか
ら成る群の薬剤である医薬、
（１９）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタゾンか
ら成る群の薬剤である医薬、
（２０）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン及びカンデサルタ
ンから成る群の薬剤であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医薬、
（２１）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６であり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医薬及び
（２２）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、テモカプリルであり、
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医薬。
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻
害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２以上の薬剤とインスリン抵抗性
改善剤の１種又は２以上の薬剤から成る組成物は、大動脈における動脈硬化に対
して、優れた進展抑制効果を有し、四肢関節部に発症する黄色腫に対して、優れ
た発症抑制効果を有し、毒性も弱いため、医薬、特に、動脈硬化症予防剤若しく
は治療剤（特に、治療剤）又は黄色腫の予防剤若しくは治療剤（特に、治療剤）
として有用である。
害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２以上の薬剤とインスリン抵抗性
改善剤の１種又は２以上の薬剤から成る組成物は、大動脈における動脈硬化に対
して、優れた進展抑制効果を有し、四肢関節部に発症する黄色腫に対して、優れ
た発症抑制効果を有し、毒性も弱いため、医薬、特に、動脈硬化症予防剤若しく
は治療剤（特に、治療剤）又は黄色腫の予防剤若しくは治療剤（特に、治療剤）
として有用である。
本発明の医薬（特に、動脈硬化症の予防又は治療のための組成物）の有効成分
であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤
から成る群の薬剤から選択される１種又は２以上の薬剤とインスリン抵抗性改善
剤の１種又は２以上の薬剤から成る薬剤は、大動脈における動脈硬化に対して、
優れた進展抑制効果を有し、四肢関節部に発症する黄色腫に対して、優れた発症
抑制効果を有し、毒性も弱いため、動脈硬化症予防剤又は治療剤（特に、治療剤
）または黄色腫の予防剤又は治療剤（特に、治療剤）として有用である。
であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤
から成る群の薬剤から選択される１種又は２以上の薬剤とインスリン抵抗性改善
剤の１種又は２以上の薬剤から成る薬剤は、大動脈における動脈硬化に対して、
優れた進展抑制効果を有し、四肢関節部に発症する黄色腫に対して、優れた発症
抑制効果を有し、毒性も弱いため、動脈硬化症予防剤又は治療剤（特に、治療剤
）または黄色腫の予防剤又は治療剤（特に、治療剤）として有用である。
本発明によれば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤とは、それらが組み合
わせられ、使用されることより各々の単剤と比べ、優れた効果を示す。又、この
ような効果は、必ずしも２系統の薬剤が同時に体内に存在していなくてももたら
される。
換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤とは、それらが組み合
わせられ、使用されることより各々の単剤と比べ、優れた効果を示す。又、この
ような効果は、必ずしも２系統の薬剤が同時に体内に存在していなくてももたら
される。
即ち、２系統の薬剤が同時にある程度以上の血中濃度を有さなくても効果を示
すのである。推測によれば、本発明に使用される２系統の薬剤は、共に、生体内
に取り込まれて受容体に到達すれば、生体内の「スイッチ」を入れる作用を果た
し、従って、投与後の経過時間につれてもはやその血中濃度では作用を示さない
ように見えても、実際は「スイッチ」はすでに入っており、一方の系統の物質が
有する動脈硬化の予防または治療効果が奏される。この状態において、他方の系
統の薬剤が投与されると、その薬剤が有する動脈硬化の予防または治療効果に加
えて、先に投与された薬剤の効果が合さり、優れた効果が得られる。勿論、臨床
上は両系統の薬剤が同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、アンジオテ
ンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤
とインスリン抵抗性改善剤は、配合剤の形態で投与することができる。製剤技術
上、両薬剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単
剤を同時に投与することもできる。また、前述のとおり、２系統の薬剤は同時に
投与しなくても優れた効果を奏するので、それぞれの単剤を適当な間隔を置いて
相前後して投与することもできる。かかる２系統の薬剤によりもたらされる優れ
た効果が達成されるのに許容される最大限の２系統薬剤の投与間隔は、臨床上ま
たは動物実験により確認することができる。
すのである。推測によれば、本発明に使用される２系統の薬剤は、共に、生体内
に取り込まれて受容体に到達すれば、生体内の「スイッチ」を入れる作用を果た
し、従って、投与後の経過時間につれてもはやその血中濃度では作用を示さない
ように見えても、実際は「スイッチ」はすでに入っており、一方の系統の物質が
有する動脈硬化の予防または治療効果が奏される。この状態において、他方の系
統の薬剤が投与されると、その薬剤が有する動脈硬化の予防または治療効果に加
えて、先に投与された薬剤の効果が合さり、優れた効果が得られる。勿論、臨床
上は両系統の薬剤が同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、アンジオテ
ンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤
とインスリン抵抗性改善剤は、配合剤の形態で投与することができる。製剤技術
上、両薬剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単
剤を同時に投与することもできる。また、前述のとおり、２系統の薬剤は同時に
投与しなくても優れた効果を奏するので、それぞれの単剤を適当な間隔を置いて
相前後して投与することもできる。かかる２系統の薬剤によりもたらされる優れ
た効果が達成されるのに許容される最大限の２系統薬剤の投与間隔は、臨床上ま
たは動物実験により確認することができる。
本発明において使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテ
ンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の投与ル−ト
は、一般的に経口ル−トである。従って、２系統の薬剤は、それぞれ単独で別々
の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することが
できる。かかる単位投与形態は、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等
であり得、通常の製剤技術により調製することができる。
ンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の投与ル−ト
は、一般的に経口ル−トである。従って、２系統の薬剤は、それぞれ単独で別々
の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することが
できる。かかる単位投与形態は、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等
であり得、通常の製剤技術により調製することができる。
本発明において使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテ
ンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の投与量と投
与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大
幅に変化し得る。例えば、インスリン抵抗性改善剤を例に取ると、トログリタゾ
ンと BRL-49653とでは、糖尿病性モデル動物を用いたイン・ビボ(in vivo) の活
性は異なるので、これら２薬剤の投与量は１桁かそれ以上異なり得る。また、ア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る
群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の双方とも、それらの本来的な用途である血
圧降下剤及び糖尿病治療剤としての用量よりも、本発明における動脈硬化症の予
防又は治療の用途の場合はそれらの用量は低めになり得、又これら２系統の薬剤
の併用による優れた効果によって、それらの用量はさらに低下し得る。例えば、
ＣＳ−８６６とトログリタゾンを本発明の目的で使用する場合は、それらの本来
的な用途である血圧降下剤及び糖尿病治療剤としての成人当りの用量（ｍｇ薬量
／日）である約５・BR>|１００ｍｇ及び約１０−２０００ｍｇと比べて低く、それぞ
れ約１−８０ｍｇ及び約１−１０００ｍｇであり得る。
ンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の投与量と投
与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大
幅に変化し得る。例えば、インスリン抵抗性改善剤を例に取ると、トログリタゾ
ンと BRL-49653とでは、糖尿病性モデル動物を用いたイン・ビボ(in vivo) の活
性は異なるので、これら２薬剤の投与量は１桁かそれ以上異なり得る。また、ア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る
群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の双方とも、それらの本来的な用途である血
圧降下剤及び糖尿病治療剤としての用量よりも、本発明における動脈硬化症の予
防又は治療の用途の場合はそれらの用量は低めになり得、又これら２系統の薬剤
の併用による優れた効果によって、それらの用量はさらに低下し得る。例えば、
ＣＳ−８６６とトログリタゾンを本発明の目的で使用する場合は、それらの本来
的な用途である血圧降下剤及び糖尿病治療剤としての成人当りの用量（ｍｇ薬量
／日）である約５・BR>|１００ｍｇ及び約１０−２０００ｍｇと比べて低く、それぞ
れ約１−８０ｍｇ及び約１−１０００ｍｇであり得る。
上述のとおり、本発明において使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤
及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善
剤の用量は大幅に変わり得るが、一般的に言って、それらの成人当りの用量
（ｍｇ薬量／日）は、それぞれ約０．５−１００ｍｇ及び約０．０５−１５００
ｍｇであり得る。
及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善
剤の用量は大幅に変わり得るが、一般的に言って、それらの成人当りの用量
（ｍｇ薬量／日）は、それぞれ約０．５−１００ｍｇ及び約０．０５−１５００
ｍｇであり得る。
これら２系統の薬剤の投与量の比率も、また、大幅に変わり得るが、一般的に
言って、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害
剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の投与量比率は、重量比で、
１：２００ないし２００：１の範囲内であり得る。
言って、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害
剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の投与量比率は、重量比で、
１：２００ないし２００：１の範囲内であり得る。
本発明において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤は、それぞれ上記の投
与量を１日１回、または数回に分割して、それぞれを同時に、または時間を異に
して別々に、投与される。
換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤は、それぞれ上記の投
与量を１日１回、または数回に分割して、それぞれを同時に、または時間を異に
して別々に、投与される。
以下に、実施例及び製剤例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発
明の範囲はこれらに限定されるものではない。
明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１
動脈硬化進展抑制作用
２−３ケ月齢のＷＨＨＬウサギ［ワタナベ遺伝性高脂血ウサギ：既出（バイオ
ケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ：Biochimica et Biophysica Acta)等］
４乃至７匹を一群として用い、一定量の薬剤を３２週間経口投与した。尚、摂食
量は１匹あたり、１２０ｇ／日に制限した。薬剤投与開始直前並びに薬剤投与開
始後４、８、１２、１６、２０、２４、２８及び３２週の時点で採血し、総コレ
ステロ−ル値（ｍｇ／ｄｌ）を測定したが、どの投与群とも薬剤無投与対照群と
比べて変化は認められなかった。また、３２週目に被験動物を解剖し、大動脈病
変面積率（％）及び指関節の黄色腫発生率（％）を調べた。表１及び表２にそれ
らの結果を示す。
動脈硬化進展抑制作用
２−３ケ月齢のＷＨＨＬウサギ［ワタナベ遺伝性高脂血ウサギ：既出（バイオ
ケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ：Biochimica et Biophysica Acta)等］
４乃至７匹を一群として用い、一定量の薬剤を３２週間経口投与した。尚、摂食
量は１匹あたり、１２０ｇ／日に制限した。薬剤投与開始直前並びに薬剤投与開
始後４、８、１２、１６、２０、２４、２８及び３２週の時点で採血し、総コレ
ステロ−ル値（ｍｇ／ｄｌ）を測定したが、どの投与群とも薬剤無投与対照群と
比べて変化は認められなかった。また、３２週目に被験動物を解剖し、大動脈病
変面積率（％）及び指関節の黄色腫発生率（％）を調べた。表１及び表２にそれ
らの結果を示す。
(表１)
大動脈病変面積率
──────────────────────────────────
実験 試験化合物 投与量 動物 病変面積率(%)
番号 (mg/kg) 数 弓部 胸部 腹部 全体
──────────────────────────────────
1 CS-866 1
＋トログリタゾン 25 5 52±10 9± 3 13± 2 21± 4
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
CS-866 1 6 68±10 26± 8 19± 5 34± 7
トログリタゾン 25 7 80± 7 57±12 32± 8 54± 9
対照群 - 7 83± 6 59± 7 39± 4 56± 4
──────────────────────────────────
大動脈病変面積率
──────────────────────────────────
実験 試験化合物 投与量 動物 病変面積率(%)
番号 (mg/kg) 数 弓部 胸部 腹部 全体
──────────────────────────────────
1 CS-866 1
＋トログリタゾン 25 5 52±10 9± 3 13± 2 21± 4
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
CS-866 1 6 68±10 26± 8 19± 5 34± 7
トログリタゾン 25 7 80± 7 57±12 32± 8 54± 9
対照群 - 7 83± 6 59± 7 39± 4 56± 4
──────────────────────────────────
(表2)
指関節の黄色腫発生率
──────────────────────────────────
実験 試験化合物 投与量 動物 腫発生率(%)
番号 (mg/kg) 数 前肢 後肢 合計
──────────────────────────────────
1 CS-866 1
＋トログリタゾン 25 4 75 63 69
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
CS-866 1 6 100 100 100
トログリタゾン 25 7 93 86 89
対照群 - 7 100 100 100
─────────────────────────────────。
指関節の黄色腫発生率
──────────────────────────────────
実験 試験化合物 投与量 動物 腫発生率(%)
番号 (mg/kg) 数 前肢 後肢 合計
──────────────────────────────────
1 CS-866 1
＋トログリタゾン 25 4 75 63 69
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
CS-866 1 6 100 100 100
トログリタゾン 25 7 93 86 89
対照群 - 7 100 100 100
─────────────────────────────────。
実施例２
動脈硬化進展抑制作用
２−３ケ月齢のＷＨＨＬウサギ［ワタナベ遺伝性高脂血ウサギ：既出（バイオ
ケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ：Biochimica et Biophysica Acta)等］
５乃至７匹を一群として用い、一定量の薬剤を３１週間経口投与した。尚、摂食
量は１匹あたり、１００ｇ／日に制限した。薬剤投与開始直前並びに薬剤投与開
始後８、１６、２４及び３１週の時点で採血し、総コレステロ−ル値（ｍｇ
／ｄｌ）を測定したが、どの投与群とも薬剤無投与対照群と比べて変化は認めら
れなかった。又、大動脈病変面積率（％）及び指関節の黄色腫発生率（％）は、
３１週目に被験動物を解剖して調べた。表３及び表４にそれらの結果を示す。
動脈硬化進展抑制作用
２−３ケ月齢のＷＨＨＬウサギ［ワタナベ遺伝性高脂血ウサギ：既出（バイオ
ケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ：Biochimica et Biophysica Acta)等］
５乃至７匹を一群として用い、一定量の薬剤を３１週間経口投与した。尚、摂食
量は１匹あたり、１００ｇ／日に制限した。薬剤投与開始直前並びに薬剤投与開
始後８、１６、２４及び３１週の時点で採血し、総コレステロ−ル値（ｍｇ
／ｄｌ）を測定したが、どの投与群とも薬剤無投与対照群と比べて変化は認めら
れなかった。又、大動脈病変面積率（％）及び指関節の黄色腫発生率（％）は、
３１週目に被験動物を解剖して調べた。表３及び表４にそれらの結果を示す。
(表３)
大動脈病変面積率
──────────────────────────────────
実験 試験化合物 投与量 動物 病変面積率(%)
番号 (mg/kg) 数 弓部 胸部 腹部 全体
──────────────────────────────────
2 CS-866 0.5
＋ピオグリタゾン 20 6 62± 8 29±10 24± 6 36± 7
3 CS-866 0.5
＋BRL-49653 2.5 5 52± 5 32± 7 25± 5 34± 5
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
CS-866 0.5 7 66± 5 41±10 32± 8 44± 7
ピオグリタゾン 20 7 65± 6 62±12 32± 6 52± 8
BRL-49653 2.5 6 83± 2 54±12 29± 4 52± 5
対照群 - 7 84± 5 59± 9 32±11 54± 8
──────────────────────────────────
大動脈病変面積率
──────────────────────────────────
実験 試験化合物 投与量 動物 病変面積率(%)
番号 (mg/kg) 数 弓部 胸部 腹部 全体
──────────────────────────────────
2 CS-866 0.5
＋ピオグリタゾン 20 6 62± 8 29±10 24± 6 36± 7
3 CS-866 0.5
＋BRL-49653 2.5 5 52± 5 32± 7 25± 5 34± 5
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
CS-866 0.5 7 66± 5 41±10 32± 8 44± 7
ピオグリタゾン 20 7 65± 6 62±12 32± 6 52± 8
BRL-49653 2.5 6 83± 2 54±12 29± 4 52± 5
対照群 - 7 84± 5 59± 9 32±11 54± 8
──────────────────────────────────
(表４)
指関節の黄色腫発生率
──────────────────────────────────
実験 試験化合物 投与量 動物 腫発生率(%)
番号 (mg/kg) 数 前肢 後肢 合計
──────────────────────────────────
4 カンデサルタン 1
＋トログリタゾン 25 7 86 86 86
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
カンデサルタン 1 7 100 100 100
トログリタゾン 25 7 100 86 93
対照群 - 7 100 100 100
─────────────────────────────────。
指関節の黄色腫発生率
──────────────────────────────────
実験 試験化合物 投与量 動物 腫発生率(%)
番号 (mg/kg) 数 前肢 後肢 合計
──────────────────────────────────
4 カンデサルタン 1
＋トログリタゾン 25 7 86 86 86
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
カンデサルタン 1 7 100 100 100
トログリタゾン 25 7 100 86 93
対照群 - 7 100 100 100
─────────────────────────────────。
製剤例１
錠剤
CS-866 4.0 mg
トログリタゾン 100.0
乳糖 244.0
トウモロコシデンプン 50.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
400 mg
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠４００ｍｇの錠剤とす
る。
錠剤
CS-866 4.0 mg
トログリタゾン 100.0
乳糖 244.0
トウモロコシデンプン 50.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
400 mg
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠４００ｍｇの錠剤とす
る。
この錠剤は必要に応じて、糖衣を施すことができる。
Claims (16)
- アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵抗性改善剤
の１種または２種以上の薬剤から成る医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がビフェニルテトラゾ−ル化合物又はビフ
ェニルカルボン酸化合物であり、アンジオテンシン変換酵素阻害剤がテトラヒド
ロチアゼピン化合物、プロリン化合物、ピリダジノジアゼピン化合物、グリシン
化合物、イミダゾリジン化合物又はイソキノリン化合物である請求項１の
医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、
イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、
シラザプリル、デラプリル、アラセプリル、イミダプリル及びキナプリルから成
る群の薬剤である請求項１の医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、
イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル及びエナラプリルから成る群の薬
剤である請求項１の医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン及びテモカプリル
から成る群の薬剤である請求項１の医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン及びカンデサルタンから成る群の薬
剤である請求項１の医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６である請求項１の医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤から成る群の薬剤である請
求項１の医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン及
びイルベサルタンから成る群の薬剤である請求項１の医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤である請求
項１の医薬。 - アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、テモカプリルである請求項１の医薬。 - インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジンジオ
ン化合物又はオキサジアゾリジンジオン化合物である請求項１乃至１１の医
薬。 - インスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ
ン及び BRL-49653から成る群の薬剤である請求項１乃至１１の医薬。 - インスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタゾンから成る群の
薬剤である請求項１乃至１１の医薬。 - インスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである請求項１乃至１１の
医薬。 - 請求項１乃至１５の薬剤から成る動脈硬化症の予防剤又は治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007308002A JP2008094852A (ja) | 1996-07-15 | 2007-11-28 | 医薬 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18436896 | 1996-07-15 | ||
| JP2007308002A JP2008094852A (ja) | 1996-07-15 | 2007-11-28 | 医薬 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9182726A Division JPH1081632A (ja) | 1996-07-15 | 1997-07-08 | 医 薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008094852A true JP2008094852A (ja) | 2008-04-24 |
Family
ID=39378056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007308002A Pending JP2008094852A (ja) | 1996-07-15 | 2007-11-28 | 医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2008094852A (ja) |
Citations (5)
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| WO1994025026A1 (en) * | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Smithkline Beecham Plc | Use of thiazolidinediones for the treatment of atherosclerosis and eating disorders |
| JPH0741423A (ja) * | 1993-02-24 | 1995-02-10 | Sankyo Co Ltd | 動脈硬化症治療剤 |
| WO1995026188A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| JPH09323940A (ja) * | 1996-04-05 | 1997-12-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 医薬組成物 |
-
2007
- 2007-11-28 JP JP2007308002A patent/JP2008094852A/ja active Pending
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Legal Events
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110201 |
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