JPH03151328A - 冠動脈のアテローム硬化の退行または安定化用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良！直堅秤肛外賢 本発明は冠動脈のアテローム硬化の退行または安定化用
薬剤、更に詳しくは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）抑制剤、好ましくはたとえばカプトグリルまたはゾ
フェノプリルなどのメルカプト成分を含有するＡＣＥ抑
制剤から成り、哺乳動物の高血圧または正常血圧患者（
動物）の冠動脈のアテローム硬化の進行を遅延したり、
該患者（動物）のアテローム硬化損傷を削減する薬剤に
関する。

従来技術 〉ヨルケンズ（ヘキスト社）のヨーロッパ特許出願第０
２１９７２８号に、ＡＣＥ抑制剤またはその生理学的許
容塩を用いろ、哺乳動物のアテローム性動脈硬化症、血
栓症および／または末梢血管疾病の治療が開示されてい
る。さらに、かかるヨーロッパ特許出願には、ＡＣＥが
内皮細胞のルミナル血漿膜に優先して局在するので、Ａ
ＣＥ抑制剤は血小板−内皮の相互作用を干渉しうろこと
が開示されている。加えて、シタルケンズの開示によれ
ば、ＡＣＥ抑制剤はプラノキニン（内皮細胞からのプロ
スタシフリン放出の強刺激剤）の作用を、その分解を抑
制して相剰作用せしめ、この結果、ＡＣＥ抑制は血小板
凝集に対し抑制効果を有する。

Ｊ、ゾーンらのｒＪ、ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｊ（Ｖｏｌ、　Ｉ　２、増Ｍ６．１９
８８年）、“各種ラット高血圧症モデルにおけるカルン
ウム拮抗剤またはカプトグリルによるアテローム性動脈
硬化＠傷の予防°に、塩感受性のダール（Ｄａｈｌ）ラ
ットではなく、自発性高血圧才力モトラット（ＳＨＲ）
におけるカプトグリルによる腸間膜動脈のアテローム硬
化の薬効が開示されている。

Ｎ、ソメヤらのｒ　Ｊ　、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　
Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ（６，８４０〜８４３頁、
１９８４年）。“特発性高血圧症の血小板凝集に対する
カプトグリルの抑制効果”に、下記の内容が記載されて
いる。

“高血圧症はアテローム性動脈硬化症の発生および進行
と密接に関連する。”および“血小板機能は、数種の血
管疾病で証明される血小板機能不全によって、アテロー
ム性動脈硬化症において重要な役割を演する。血小板凝
集は高血圧被験者において増大することが報告されてい
る。”（８４０頁参照） “データによれば、高血圧披険者に対しカプトプリルの
投与後、インビボの血小板凝集の抑制が証明される。”
（８４２頁参照） “血小板の凝集可能性は正常血圧よりら高血圧の場合に
増大し、・・・・・・血小板異常はアテローム性動脈硬
化症のリスク要因となりうるらのであり、・・・・・・
カプトプリルがその面圧降下効果に加えて、抗血小板凝
集効果を有するならば、カプトグリルは高血圧症に付随
するアテローム性動脈硬化症および血栓疾病の予防に極
めて有用となろう。”（８４３頁参照） Ｋ、ミズノらの「日本内分泌学会誌Ｊ（１９８４年２月
２０日）、“高血圧患者における血清リポパーオキシド
量およびレニンーアンギオテンシンーアルドステロンお
よびカリクレイン−キニン系に対する、アンギオテンシ
ンＩ変換酵素抑制剤であるカプトグリルの効果“に、カ
プトグリルは、高血圧患者における血清リボパーオキシ
ド濃度（ＬＰＸ）誘発アテローム性動脈硬化症を予防す
る有効な抗高血圧剤であることが開示されている。

Ｋ、ミズノらの「東北Ｊ　、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、　Ｊ（１
４３（１）、１２７〜１２８頁、１９８４年５月）、“
高血圧患者における血清脂質パーオキシド量に対するカ
プトプリルの急性効果”で、高血圧症に併発するアテロ
ーム性動脈硬化症の治療に対する可能な治療アプローチ
として、カプトプリルにょるアンギオテンシン変換酵素
の抑制か提案されている。

アテローム性動脈硬化症におけるレニンーアンギオテン
シン系の役割は、明らかでない。カンプベルーボスウエ
ル・アンド・ロバートソンのｒＥｘｐ。

ａｎｄ　　Ｍｏ１．ＰａｔｈｏｌＪ（３５，２６５頁、
１９８１年）に、アンギオテンシン■は単離したヒトの
血管平滑筋細胞の増殖を刺激することが報告されている
が、ゲイステルファーらのｒｃ　ｉｒｃ、Ｒｅｓ、　Ｊ
（６２，７４９〜７５６頁、１９８８年）では、単離し
たラットの血管平滑筋細胞の増殖（但し、成長の刺激は
除く）についての開示はない。

Ｍ、オーバーターフらのｒＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓ
ｉｓＪ（５９，３８３〜３９９頁、１９８６年）に、コ
レステロール摂食ラビットにおけるＡＣＥ抑制剤の研究
では、アテローム性動脈硬化症の発現に重要な効果を示
さないことが開示されている。

セシルのｒＴｅｘｔｂｏｏｋ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅＪ（１６版、２３９〜２４１頁）に、血圧はアテロ
ーム性動脈硬化を促進することが示されている（２４０
頁参照）。

オンデッティらのＵ、Ｓ、特許第４０４６８８９および
４１０５７７６号に、カプトグリルを含むプロリン誘導
体は、高血圧症の治療に有用なアンギオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）抑制剤であることが開示されている。

ベトリロのＵ、Ｓ、特許第４３３７２０１号に、ホシノ
プリルを含むホスフィニルアルカノイル置換プロリン類
は、高血圧症の治療に有用なＡＣＥ抑制剤であることが
開示されている。

Ｕ、Ｓ　特許第４３７４８２９号に、エナラプリルを含
むカルボキシアルキルジペプチド誘導体は、高血圧症の
治療に有用なＡＣＥ抑制剤であることが開示されている
。

カラニュースキーらのＵ、Ｓ、特許第４４５２７９０号
に、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキン（
４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−才
キソヘキシル］Ｌ−プロリン（ＳＱ２９８５２、セラナ
ブリル）を含むホスホネート置換アミノ酸もしくはイミ
ノ酸およびこれらの塩が開示されている。これらの化合
物は、高血圧症の治療に有用なＡＣＥ抑制剤である。

オンデッティらのＵ、Ｓ、特許第４３１６９０６号に、
高血圧症の治療に有用なＡＣＥ抑制剤であるエーテルお
よびチオエーテルメルカプトアシルプロリン類が開示さ
れている。

発明の構成と効果 本発明によれば、ＡＣＥ抑制剤、特にたとえばカプトプ
リルやゾフェノプリルなどのメルカプト含有ＡＣＥ抑制
剤は、冠動脈のアテローム硬化の進行を遅延し、しから
アテローム硬化損傷を削減することによって、アテロー
ム硬化を安定化しうろことがわかった。

すなわち、本発明は、ＡＣＥ抑制剤から成る哨乳動物の
冠動脈のアテローム硬化の退行または安定化用薬剤を提
供するものである。治療上有効量のＡＣＥ抑制剤を全身
投与、たとえば経口または非経口投与することにより、
哺乳動物の冠動脈のアテローム硬化の進行を遅延したり
、アテローム硬化損傷を削減することができる。

本発明において、高血圧患者または正常血圧患者にＡＣ
Ｅ抑制剤を投与することができる。

本発明の好ましい興体例において、メルカプト（−Ｓ−
）含有ＡＣＥ抑制剤を用いる。メルカプト含有ＡＣＥ抑
制剤は、低密度リボプロティン（ＬＤＬ）の酸化を防止
し、このため、ＬＤＬはアテローム硬化の脂肪条痕損傷
を発生する組織大食細胞に吸収されないことが理論的に
分析されている。

しかしながら、これらのＡＣＥ抑制剤か抗アテローム硬
化効果を発揮する他のメカニズムが存在しうる。

本明細書で用いる、アテローム硬化の“安定化”とは、
アテローム硬化の進展を遅延し、および／または新たな
アテローム硬化損傷の形成を抑制することを指称する。

本明細書で用いろ、アテローム硬化の“退行“とは、ア
テローム硬化損傷を減少および／または削除することを
指弥する。

本発明において、ＡＣＥ抑制剤は冠動脈のアテローム硬
化を安定化または遅延化し、しから売者が高血圧または
正常血圧のいずれにも拘らず、冠動脈のアテローム硬化
症またはアテローム硬化損傷を減少らしくは削除（退行
）しうるという事実は、特に驚くべきことである。現在
までのところ、高血圧患者のアテローム硬化と共に、ア
テローム硬化の治療にＡＣＥ抑制剤を用いることについ
ての提案はなされていない。さらに、ＡＣＥ抑制剤が、
冠動脈の治療に特に有効で、しかも高血圧または正常血
圧患者のいずれにもその冠動脈のアテローム硬化の退行
に作用することが、以前に認識されていたことは決して
ない。

本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤としては、メルカプト
（−Ｓ−）成分を含有するものが包含され、たとえば上
記オンデッティらのＵ、Ｓ、特許第４０４６８８９号に
開示の如き、置換プロリン誘導体［カプトグリル、すな
わち、ｌ−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロピオニル］Ｌ−プロリンが好ましい］、およびＵ、Ｓ
、特許第４３１６９０６号に開示の如き、置換プロリン
類のメルカプトアシル誘導体（ゾフェノプリルが好まし
い）が挙げられる。

本発明で使用しうるメルカプト含有ＡＣＥ抑制剤の池の
具体例としては、ｒ　Ｃｌ　ｉｎ、　Ｅ　ｘｐ、　Ｐ　
ｈａｒｍａｃｏｆ、　ｒ’ｈｙｓｉｏ１．　Ｊ（Ｉ　０
１１３１頁、１９８３年）に開示のレンチアブリル（サ
ンテン社のフェフチＣＨ＊ ＣＯ，Ｈ のビボブリル、 および式： の）’　Ｓ　９８０が挙げられる。

さらに、本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の他の具体例
としては、上記Ｕ、Ｓ、特許第４３７４８２９号に開示
のらの［Ｎ　−（＋−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−しプロリン、すなわち、
エナラプリルが好ましい］、Ｕ、Ｓ、特許第４４５２７
９０号に開示のホスホネート置換アミノ酸もしくはイミ
ノ酸またはこれらの塩［（Ｓ）−１−Ｃ６−アミノ−２
−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
］オキシ］−１−オキソヘキシル］Ｌ−プロリン（ＳＱ
２９８５２またはセラナプリル）が好ましい］、上記Ｕ
。

Ｓ、特許第４１６８２６７号に開示のホスフィニルアル
カノイルプロリン類［ホシノプリルが好ましい］、Ｕ、
Ｓ、特許第４３３７２０１号に開示のホスフィニルアル
カノイル置換プロリン類、および上記Ｕ、Ｓ、特許第４
４３２９７１号に開示のホスホンアミデート類が挙げら
れる。

さらに、本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の他の具体例
としては、ヨーロッパ特許第８０８２２および６０６６
８号に開示のビーチャム社のＢＲＬ３６３７８：ｒＣＡ
、　Ｊ（Ｉ　Ｏ２，７２５８８ｖ）およびｒ　Ｊ　ａｐ
、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ　、　Ｊ（±見、３
７３頁、１９８６年）に開示のチュウガイ社のＭＣ−８
３Ｓ、；Ｕ、に、特許第２１０３６１４号に開示のチバ
・ガイギー社のＣＧ５１４８２４、すなわち、３−（［
１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（ＩＳ）−プ
ロピル］アミン）−２，３，４，５−テトラヒ許出願第
１２−４０１号に開示のリシノプリル（メルク社）：Ｕ
、Ｓ、特許第４３８５０５１号に開示のイントラプリル
（デラブリル）　：ｒ　Ｊ　、　ＣａｄｉｏｖａｓｃＰ
　ｈａｒｍａｃｏｌ　、　Ｊ（５，６４３，６５５頁、
１９８３年）に開示のイントラプリル（シェリング社）
：ｒＡｃｔａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｉ、ＴｏｘｉｃｏｌＪ
（５９（増補５）、１７３頁、１９８６年）に開示のス
ピラプリル（シェリング社）；ｒＥｕｒ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ（３１，５１９頁、１９８７
年）に開示のベリンドプリル（ザービア社）：Ｕ、Ｓ、
特許第４３４４９４９号に開示のキナプリル（ワーナー
・ランバート社）およびｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓ
ｔ　Ｊ（２Ｇ、２４３，２６６頁、＋９８４年）に開示
の（１９２５（ワーナー・ランバート社）、すなわち、
［３Ｓ−［２［Ｒ（＊）、Ｒ（＊）］３３＊ Ｒ（）コー２−［２−［［１−（エトキンカルボニル）
−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−才キソプ口ピ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７〜ジメト
キシ−３−イソキノリンカルボン酸・ＨＣ＆；ｒ　Ｊ　
、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ（２６，３９４頁、１９８
３年）に開示のＷＹ−４４２２１（ワイエス社）が挙許
出願第１２−４０１号に開示のリシノプリル（メルク社
）、Ｕ、Ｓ、特許第４３８５０５１号に開示のイントラ
プリル（デラブリル）：ｒＪ　、Ｃａｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ　、　Ｊ（５，６４３，６５５頁
、１９８３年）に開示のイントラプリル（シエリング社
）；ｒＡｃｔａ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔ　ｏｘ
ｉｃｏｌ　Ｊ（５９（増補５）、１７３頁、１９８６年
）に開示のスピラブリル（シエリング社）：ｒＥｕｒ、
　Ｊ　、ＣＩｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ（３１，
５１９頁、１９８７年）に開示のベリンドブリル（サー
ビア社）：Ｕ、Ｓ、特許第４３４４９４９号に開示のキ
ナプリル（ワーナー・ランバート社）および「Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｓｔＪ（２６，２４３，２６６頁、１
９８４年）に開示のＣｌ９２５（ワーナー・ランバート
＊　　＊ 社）、す−なわち、［３Ｓ＝［２［Ｒ（）、Ｒ（）ココ
３＊ Ｒ（）］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメト
キシー３−イソキノリンカルボン酸・ＨＣＱ：ｒ　Ｊ　
、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ（２６，３９４頁、１９８
３年）に開示のｗｙ−４４２２１（ワイエス社）が挙げ
られる。

これらのＡＣＥ抑制剤の中で、プロリン誘導体まｆ二は
置換プロリン誘導体が好ましく、最ら好ましいのはメル
カプト基を有するかかるＡＣＥ抑制剤である。

本発明において治療を行うには、ＡＣＥ抑制剤を哺乳動
物（たとえばウマ、ウシ、イヌ、ネコおよびヒト）に投
与することができ、その場合、通常の全身投与剤形、た
とえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液剤
、並びに血流にＡＣＥｌＩＩＩ制剤を放出する平削の形
状で配合することができる。また、かかる剤形は必要な
担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、増量剤（たとえば
マンニトール）、酸化防止剤（アスコルビン酸または重
亜硫酸ナトリウム）等を包含する。経口投与剤形が好ま
しいが、筋肉内、腹膜内、または静脈内潅腸および平削
などの非経口投与剤形ら同様に満足な結果が得られる。

投与用量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与
法、投与剤形、生活規則および所望結果に応じて注意深
く調整すべきである。

すなわち、経口投与の場合、満足な結果を得るには、Ａ
ＣＥ抑制剤を約０．０１〜ｌ　ＯＯｔｘ９／に９、好ま
しくは約０．１〜２５ｎ／に９の量で使用すればよい。

好ましい経口投与剤形（たとえば錠剤またはカプセル剤
）は、ＡＣＥ抑制剤を約０．１〜５００Ｑ、好ましくは
約５〜２００ｍｇ（より好ましくは約１０〜１５ＱＪＩ
ｇ）の量で含有する。

非経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤を約０．００５〜＊Ｏ
ｏ／ｋｑ、好ましくは約０，０１〜＠Ｒｇ／に９の量で
使用する。

本発明の薬剤は、上述の剤形で、１日当り１回または２
〜４回の分割投与することができる。患者への投与は最
初は低用量で、次いで徐々に投与量を増やして行くこと
が推奨される。

各種火きさの、たとえば全量的５０〜７００ｍｇの錠剤
を製造することができ、これらの錠剤は上述の投与量の
活性成分を含有し、残りの成分は生理学的に許容しうる
担体、または医薬実務で許容させる池の物質である。勿
論、これらの錠剤に分別投与を行うための刻み目を入れ
ることができる。

また同様に、ゼラチンカプセル剤ら配合することができ
ろ。

また液体製剤は、活性成分を医薬投与で許容しうろ通常
の液体ビヒクルに対し、１〜４杯の基サジで所望用量と
なるように溶解または懸罰することによって製造するこ
とができる。

かかる投与剤形は、１８１回または２〜４回の生活規則
で患者に投与することができる。

約５〜２５０＋ｇのＡＣＥ抑制剤を含有する平削は、通
常の平削基剤（たとえばＵ、Ｓ　特許第４３４４９６８
．４２６５８７５および４５４２０２０号に開示の基剤
）を用い、１日当り１〜４側の平削使用で所望用量とな
るように配合して製造することができる。

本発明の薬剤を製剤する場合、医薬実務で許容される方
法に従って、上記量の活性成分を生理学的に許容しうる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
フレーバー等といっしょに個々の単位投与剤形で調合す
る。

錠剤に配合しうる助剤の具体例としては、トラガカント
ゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンな
どの結合剤ニリン酸二カルシウムまｆ二はセルロースな
どの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギ
ン酸などの崩壊剤ニステアリン酸またはステアリン酸マ
グネシウムなどの潤滑剤；スクロース、ラクトースまた
はサッカリンなどの甘味剤ニオレンジ油、ペパーミント
、冬緑油またはチェリー油などのフレーバーが挙げられ
る。単位投与剤形がカプセル剤のとき、カプセル剤は上
記種類の成分に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し
てもよい。コーテイング材としであるいは単位投与剤形
の物性を改変させるために、他の種々の物質を存在させ
てもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤をセラック
らしくは糖分または両方でコーティングすることができ
る。シロップのエリキシル剤は、有効成分、担体として
水またはアルコール等、可溶化剤としてグリセロール、
甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプ
ロピルパラベン、染料およびフレーバー（たとえばチェ
リー浦またはオレンジ油）を含有することができる。

上述の如く製剤した本発明の薬剤を長期にわたり、すな
わち、アテローム硬化の治療が必要な限り、その期間中
投与する。また、週２回、週１回、月１回などの間隔で
放出しうる徐放性製剤ら採用することができる。なお、
最小限の薬効を達成するには、少なくともｌ〜２週間の
投与期間か必要である。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 高血圧または正常血圧患者の冠動脈のアテローム硬化の
進行を遅延したり、該患者の冠動脈のアテローム硬化損
傷を削除するのに経口投与に好適なカプトプリル製剤を
、以下に示す。

成分　　　　　　　　　　　　　　　−り一１−［（２
’Ｆ；）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］
Ｌ−プロリン（カプトグリル）００ コーンスターチ　　　　　　　−一−５０ゼラチン　　
　　　　　　　　−−−７．５アビセル（Ａ　ｖｉｃｅ
ｌ）（微精品セルロース）５ ステアリン酸マグネシウム　　−−−２．５上記成分か
ら、１００ｘ９のカプトプリルをそれぞれ含有する１０
００個の錠剤を、以下の手順で製造する。

カプトグリルおよびコーンスターチをゼラチンの水溶液
と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。

アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しな
がら混和する。次にこれをタブレット成形機で打錠して
、１００３１９の活性成分をそれぞれ含有するｌ０００
ａＩの錠剤を形成し、これらを上述のアテローム硬化の
治療に使用する。

実施例２ 吸塵　　　　　　　　　　　　　　」−カプトプリル　
　　　　　　−−−２００ラクトース　　　　　　　　
　−−−１００アビセル　　　　　　　　　　−−−１
５０コーンスターチ　　　　　、　　−−−５０ステア
リン酸マグネシウム　　−ｍ−５上記成分から、２００
１１ｇのカプトプリルをそれぞれ含有する１０００個の
錠剤を、以下の手順で製造する。

カプトプリル、ラクトースおよびアビセルを混合し、次
いでコーンスターチとブレンドする。ステアリン酸マグ
ネシウムを加える。乾燥した混合物をタブレット成形機
で打錠して、２００ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する
１０００個の錠剤（５０５ｍｇ）を形成する。これらの
錠剤に、着色剤としてレーキ含有イエロー＃６を有する
、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　　Ｅ　ｌ　５
　）の水溶液をコーティングする。得られる錠剤を高血
圧または正常血圧患者の冠動脈のアテローム硬化の進行
を遅延したり、該患者の冠動脈のアテローム硬化損傷を
削減するのに使用する。

実施例３ ２５０１９のカプトグリルをそれぞれ含有するツ−ピー
ス＃Ｉゼラチンカプセルに、下記成分の混合物を充填す
る。

盛分−−グー カプトプリル　　　　　　　　−−−２５０ステアリン
酸マグネシウム　　−一−７ラクトース（ＵＳＰ）　　
　　　　−−−１９３得られるカプセル剤を、高血圧ま
たは正常血圧患者の冠動脈のアテローム硬化の進行を遅
延したり、該患者の冠動脈のアテローム硬化損傷を削減
するのに使用する。

実施例４ 高血圧または正常血圧患者の冠動脈のアテローム硬化の
進行を遅延したり、該患者の冠動脈のアテローム硬化損
傷を削減するのに使用する注射液を以下の手順で製造す
る。

成分　　　　　　　　　　　　　　　−グーカプトプリ
ル　　　　　　　−−−２５０メチルパラベン　　　　
　　　−ｍ−５プロピルパラベン　　　　　　−−−１
塩化ナトリウム　　　　　　　−−−２５９注射用水（
適量）　　　　　　　　−−−５＋！上記成分の内、カ
プトグリル、保存剤および塩化ナトリウムを３ａの注射
用水に溶解し、次いで容量を５Ｑに調整する。溶液を殺
菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに無菌充填
し、次いで殺菌ゴム栓で封鎖する。各バイアルは５ｄの
注射液を含有し、注射液の濃度は活性成分１００即／肩
Ｑである。

実施例５〜８ カプトグリルの代わりにＮ−（１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン（エナラプリル）を用いる以外は、実施例１〜４と同
様にして、高血圧または正常血圧患者の冠動脈のアテロ
ーム硬化の進行を遅延したり、該患者の冠動脈のアテロ
ーム硬化損傷を削減するのに用いる投与製剤を製造する
。

実施例９およびｌＯ 通常の平削基材（たとえばＵ、Ｓ、特許第４３４４９６
８．４２６５８７５または４５４２０２０号に記載の基
材）と、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（エナラプリ
ル、４０即）またはカプトグリル（２５ｍ９）を含有す
る平削を製造し、これらを高血圧または正常血圧患者の
冠動脈のアテローム硬化の進行を遅延したり、該患者の
冠動脈のアテローム硬化損傷を削減するのに用いる。

実施例１１ 高血圧または正常血圧患者の冠動脈のアテローム硬化の
進行を遅延したり、該患者の冠動脈のアテローム硬化損
傷を削減するのに好適なゾフェノプリル製剤を、以下に
示す。

監　　　　　　　　　　　　　」− ［１（Ｓ）、４（Ｓ）］−１−［３−（ベンゾイルチオ
）−２−メチル−１−才キソプ口ピル−４−（フェニル
チオ）］−］Ｌグーロリンゾフェノプリル）−−−１０
０ コーンスターチ　　　　　　　−ｍ−５０ゼラチン　　
　　　　　　　　−−−７．５アビセル　　　　　　　
　　　−−−２５ステアリン酸マグネシウム　　−−−
２．５上記成分から、１００３１９のゾフェノプリルを
それぞれ含有する１０００個の錠剤を、以下の手順で製
造する。

ゾフェノプリルおよびコーンスターチを、ゼラチンの水
溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とす
る。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕
しながら混和する。次にこれをタブレット成形機にて打
錠し、１００ｍ９の活性成分をそれぞれ含有する１００
０ｇの錠剤を形成し、これらを上述のアテローム硬化の
治療に用いる。

実施例Ｉ２ 敷　　　　　　　　　　　　　　　重量部カプトプリル
　　　　　　　　　　　２７クエン酸　　　　　　　　
　　　　　　　　３０微結晶セルロース＊４３ 注＊）カプトプリルの化学純度を反映するため、使用量
を変えてもよい。

上記組成分を有し、６時間内の期間にわたりゆっくりと
、ＡＣＥ抑制剤であるカプトプリルを放出しうる、改良
した徐放性のビーズ状製剤を、以下の手順で製造する。

上記各成分を混合し、遊星形ミキサーで水を用いて混練
し、湿潤素材を形成する。この湿潤素材をＮ１ｃａ　　
Ｅ１２４０押出機に通して、押出物（直径１＋ｎｍ以下
）を形成する。次いで、押出物をＮ１ｃａスフエロナイ
ザー（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）に通して、ビーズを形
成する。次に、ビーズを棚型オーブン乾燥器中４０℃で
１２〜１８時間、または流動床乾燥話中で２〜４時間乾
燥する。このように形成したビーズの少量を、高血圧ま
たは正常血圧患者の冠動脈のアテローム硬化の進行を遅
延したり、該患者の冠動脈のアテローム硬化損傷を削減
するのに用いる、硬質シェル型医薬カプセルに充填する
。

実施例１３ 下記組成を有する改良した徐放性のコートビーズ製剤を
、以下の手順で製造する。

（ｉ）コアー　　　　　　　　　　　肩９／投与カプト
プリル　　　　　−−−１００ 微結晶セルロース　　　　−−−１５９．１クエン酸　
　　　　　　　　−−−３７，０ラクトース　　　　　
　　−一−７４，１（ｉｉ）シールコート ヒドロキシプロピルメチルセルロース −−一　約８．３ ポリエチレングリコール　−ｍ−約２．８（ｉｉｉ）バ
リヤーコート セルロースアセテート・フタレート ーーー　約４，２ アセチル化モノグリセライド類（Ｍｙｖａｃｅｔ９−４
０）　　　　　　　−−一　約１．３先ず、ビードコア
ーを実施例１２の記載に準じて作成する。ビードコアー
を乾燥した後、これらを以下の示す２工程でコーティン
グする。すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（７，５重量％）およびポリエチレングリコール（２
，５重量％）の水溶液を調製し、これをビードコアーに
スプレーして、シールコートを形成する。次に、かかる
ビーズに、セルロースアセテート・フタレート（３０重
量％）とアセチル化モノグリセライド類（９，５重量％
）の混合物の水分散液を用いて、バリヤーコートをコー
ティングする。次いで、得られるビーズを、高血圧また
は正常血圧患者の冠動脈のアテローム硬化の進行を遅延
したり、該也者の冠動脈のアテローム硬化損傷を削減す
るのに有用な硬質シェル型医薬カプセルに充填する。

実施例１４ 下記組成を有する改良した徐放性のコートビーズ製剤を
、以下の手順で製造する。

コアー　　　　　　　　　　　　　　重量％カプトプリ
ル　　　　　　−−−２６．２クエン酸　　　　　　　
　　　−−−２９，１微結晶セルロース　　　　　−−
−４１．８フィルムコート ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートーー　
　−約　２　、６ クエン酸トリエチル　　　　−一一約０．３ビーズコア
ーを実施例１２の記載に準じ作成する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（９部
）およびクエン酸トリエチル（１部）を、エチルアルコ
ール（９０部）に溶解し、次いでこれを上記ビーズコア
ーにスプレーして、コーテイング物を形成する。このよ
うに形成したコートビーズを、高血圧または正常血圧患
者の冠動脈のアテローム硬化の進行を遅延したり、該患
者の冠動脈のアテローム硬化損傷を削減するのに有用な
硬質シェル型医薬カプセルに充填する。

実施例１５〜１９ 下記のＡＣＥ抑制剤、有機酸および結合剤（または賦形
剤）を用いる以外は、実施例１３〜１５と同様にして、
各種のビーズ製剤を製造でき、これらを高血圧または正
常血圧患者の冠動脈のアテローム硬化の進行を遅延した
り、該患者の冠動脈のアテローム硬化損傷を削減するの
に使用する。

実施例１５ ＡＣＥ抑制剤：Ｎ−（１−エトキシカルボニル３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−プロリン有機酸：クエン酸 結合削；微結晶−セルロース 実施例１６ ．Ａ　ＣＥ抑制剤：（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［
［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オ
キシ］−１−オキソヘキシル］Ｌ−プロリン有機酸：マ
レイン酸 結合剤：微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロース 実施例１７ ＡＣＥ抑制剤：リシノプリル 有機酸：酒石酸 結合剤：カルボキシメチルセルロース・ＮａＸ檄匹上１ ＡＣＥ抑制剤：ゾフェノプリル 有機酸：コハク酸 結合剤：ゼラチン、ペクチンおよびカルボキシメチルセ
ルロース・Ｎａ 実施例ｌ９ ＡＣＥ抑制剤：ホシノプリル 有機酸・マレイン酸 結合剤；微結晶セルロース 実施例２０ 実施例１１のゾフェノプリルの代わりに１００９のピボ
プリルを用いて、１ｏｆＲｙのビボプリルをそれぞれ含
有する１０００個の錠剤を製造し、これらを高血圧また
は正常血圧患者の冠動脈のアテローム硬化の進行を遅延
したり、該患者の冠動脈のアテローム硬化損傷を削減す
るのに使用する。

実施例２１ 区外　　　　　　　　　　　　　　　　−１−ＹＳ８９
０　　　　　　　　　−−−２００ラクトース　　　　
　　　　　−−−１００アビセル　　　　　　　　　　
−−−１５０コーンスターチ　　　　　　　−−−５０
ステアリン酸マグネシウム　　−ｍ−５上記成分から、
２００Ｒ９のＹＳ８９０をそれぞれ含有する１０００個
の錠剤を、以下の手順で製造する。

ＹＳ８９０、ラクトースおよびアビセルを混合し、次い
でコーンスターチとブレンドする。乾燥した混合物をタ
ブレット成形機で打錠して、２゜０１！９の活性成分を
それぞれ含有するｔｏｏｏ個の錠剤（５０５３１９）を
形成する。これらの錠剤に、着色剤としてレーキ含有イ
エロー＃６を有する、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌ　　Ｅ　１５　）の溶液をコーティングする。得ら
れる錠剤を、高血圧または正常血圧患者の冠動脈のアテ
ローム硬化の進行を遅延したり、該患者の冠動脈のアテ
ローム硬化損傷を削減するのに使用する。

実施例２２ アテローム性動脈硬化症のカニクイザルのアテローム硬
化の発現に対するカプトグリルの効果を研究するため、
以下に示す実験を行った。

概要 コレステロール摂食カニクイザルのアテローム硬化の発
現に対し、カプトグリルによる６ケ月治療の効果につい
て研究する。得られる結果により、カプトグリルはアテ
ローム硬化の進行を遅延化することが認められろ。頚動
脈、腹大動脈および冠動脈のアテローム硬化の進行は、
カプトプリル治療動物において劇的に減少する。使用し
たカプトプリルの投与用量は、全血清コレステロール量
を実質的に変える乙のではす＜、かつ全コレステロール
／ＨＤＬ比に対する影響もない。

方法 動物７２４匹の野生成雄カニクイザル（体重的３゜５ｋ
ｇ）を使用する。全てのサルには、前処置として、間接
血圧、全血清コレステロール、血清ＨＤＬ１および血清
トリグリセライドの測定を含む臨床測定を行う。

治療：サルをランダムに、１群６匹の４群に分ける。“
対照”群の６匹には、標準基本食を与える。

残りの３群は、トータル２％のコレステロールおよび２
０％の脂肪を含有する高コレステロール食で、６ケ月間
にわたって維持する。“対照”および“高コレステロー
ル”群に、！８２回経ロブラシーボを与える。“低カプ
トグリル”群には、１日２回２５　Ｒ９／＆９（ｐ、ｏ
、）のカプトグリルを与え、“高カプトプリル°群には
、１日２回５０　ｊ＋９／に９（ｐ、ｏ、）のカプトグ
リルを与える。食物と薬物の消費を毎日監視する。

血圧測定：治療の藺、治療開始後３ケ月および６ケ月目
に間接血圧を測定する。ケタミン（！０ズ９／に９）の
筋肉内注射に続いて、クリチコン・グイナマップ・ビタ
ル・サインズ・モニター（Ｃｒｉｔｉｋｏｎ　　Ｄ　ｉ
ｎａｍａｐ　　Ｖ　１ｔａｌ　　Ｓ　１ｇｎ５　　Ｍｏ
ｎ１ｔｏｒ）を用い、５〜ｌＯを要して血圧測定を行う
。測定はカプトプリル投与の１．５〜２時間後に行う。

採血；ｌ、３および５ケ月目（投与のｌよび１６時間後
）に採血を行い、カプトプリルの血漿濃度を測定する。

さらに、全血清コレステロール、血清ＨＤＬ、および血
清トリグリセライドの測定のため、２．４および６ケ月
目に採血を行う。

検死二６ケ月後にサルの検死を行う。ベンドパルビター
ル・ナトリウム（２５ｘ９／　ｋｇ）を用いて、外科麻
酔を行う。腹大動脈を鉗子で固定し、腸骨動脈を取出し
、内皮関連弛緩のインビトロ研究用の生理学的溶液に入
れる。腸骨動脈を取出してから、１００ｊ１９の潅流圧
を用い、食塩水でサルを注流する。心臓を取出し、１０
０ｍｍＨｇにてホルマリンで加圧固定する。内外部の頚
動脈を付けた膨大動脈および腹大動脈を取出し、食塩水
に入れる。

血管組織標本二人動脈および頚動脈から余分な外膜を除
去する。写真をとる全血管の背面および内腔面に、縦の
カットを入れ、後に表面積を測定する。次に、下記３つ
の隔離実在物について、切除脈管構造を調べる。

頚動脈：上腕頭部動脈の起点から始まり、内外頚動脈の
分岐に対しＩｃ！Ｉ遠位で終る胸大動脈二動脈管索の搬
痕の近位から始まり、腹腔動脈の起点で終る 腹大動脈：腹腔動脈の起点から始まり、腸骨分岐で終る １つの頚動脈、５ｍｍ切片の膨大動脈（肋間動脈の起点
にすぐ近く）、および腹大動脈（縦にカット）の２分の
１をフラットに置き、ホルマリン中に固定し、後に組織
を加工する。他の頚動脈、および残りの膨大動脈および
腹大動脈を凍結し、全組織コレステロールの測定に用い
る。

潅流した心臓をホルマリン中に貯蔵し、後に右冠動脈、
左弓状弯曲動脈、および左前位下行動脈の冠動脈の組織
を加工する。

肉眼的病理：脂肪条痕およびプラグで覆われた内腔面の
領域を、検死のときにとった写真から分析する。脂肪条
痕は、“脈管内膜の平面上に浮き上がらない斑点らしく
は縞の不透明領域”で定義される。脂肪プラグは、“線
維筋キャップ（ｆｉｂｒｏＩＩｌｕｓｃｕｌａｒ　ｃａ
ｐ）を有さず、かつ真珠外観を呈しない浮き上がったア
テローム硬化損傷〃で定義される。

線維性プラグは、“肉眼で見える線維筋成分を持ち、真
珠の可視外観を呈する浮き上がったアテローム硬化損傷
”で定義される。

組織病理：ホルマリン固定組織の輪切りを作成し、標準
組織技術を用いて光学顕微鏡検査を行う。

アルデヒド−ツクシンを用いてスライドを染色し、エラ
スチン（ｅｌａｓｔ　ｉｎ）を行う。映像分析を用いて
、媒体領域および脈管内膜領域の測定を行う。これらの
測定から、下式の脈管内膜損傷率（％）を計算すること
により、アテローム硬化のきびしさを判定する。

脈管内膜損傷率（％） 内弾性層面積（ＩＥＬ） 組織コレステロール定量：標準クロロホルム／メタノー
ル抽出法を用いて、脂質を抽出する。

近見： 対照群（標準食）の１匹のサル（＃２９）は、実験の途
中で呼吸問題が発現したので、安楽死させた。

最終診断より、気管支肺炎と肺吸虫症が認められた。

高カプトプリル群の１匹のサル（＃４５）を、統計学上
部外者と見なし、かつ肉眼的病理（表３）および組織病
理（表４および５）の統計的評価から排除した。

結果 血圧：高用量のカプトプリルは、３および６ケ月目の正
常血圧サルにおいて血圧を有効に降下せしめ、低用量の
カプトグリルは６ケ月目で血圧を降下せしめた。血圧に
関して高コレステロール食の影響はなかった（表１）。

表中、平均値上Ｓ、Ｅ、Ｍ、：Ｎ＝６ ａ）Ｎ＝５（＃２９のサルは肺吸虫症によって死ぬ） ＊）対照群および高コレステロール群と実質的に異なる
（ｐ＜ｏ、ｏｓ） Ｃ）高コレステロール群とは実質的に異なるが、対照群
とはそうではない（Ｐ＜０．０５）心拍数：心拍数は約
１４０〜１９０ｂｐｍ間で変化し、カプトプリルあるい
は高コレステロール食による影響はなかった。

血清脂質：コレステロール食は、対照レベルと比較する
と、全血清コレステロール量を実質的に高め、かつ血清
ＨＤＬ量を実質的に減少せしめた（表２）。カプトプリ
ル治療群における全血清コレステロール量および血清Ｈ
ＤＬ量は共に、高コレステロール群と比較して、実質的
に少ないが、これらの差異は統計学上、重要ではない。

血清トリグリセライド量は治療期間中に変化しなかった
。

表中、数値は治療期間（前記方法の採血の項を参照）中
の全測定値の平均値（±Ｓ、Ｅ、Ｍ、）を示す−Ｎ＝６ ａ）Ｎ＝５（＃２９のサルは肺吸虫症によって死ゐ）、
高コレステロール群と２つのカプトプリル投与群との間
で実質的な差異はない（Ｐ＜０．０５） 血漿カプトグリル濃度を分析したところ、投与１時間後
の血漿カプトプリル濃度は、低用量群で約３μ９／酎お
よび高用量群で約６μ９／ｍＱ、であった。１６時間で
の血漿濃度は、低用量群および高用量群に対し、それぞ
れ約１μ９／Ｒ（ｌおよび２μ９／ｍ（ｌであった。

肉眼的病理（頚動脈）：脂肪条痕およびプラグで覆われ
た内腔面の面積を計算し、データを全内腔面面積の百分
率で表示する（表３）。いずれのサルの頚動脈において
も、肉眼で見える線維性プラグはなかった。ここで示す
結果は、右頚動脈のものである。なお、左頚動脈からも
同様な結果が得られた。

表中、平均値±Ｓ　、　Ｅ　、　Ｍ　、　：　Ｎ　＝　
６ａ）Ｎ＝５に＃２９のサルは肺吸虫症によって死ぬ） ｂ）Ｎ＝５（＃４５のサルは統計的部外者として排除、
損傷面積率は１００％） ＊）高コレステロール群と実質的に異なる（Ｐ＜０．０
５） 組織病理（頚動脈および大動脈セグメント）：高コレス
テロールーブラシーボ群の以下に示す動脈は全て、標準
食（対照）群と比較して、脈管内膜損傷に実質的な増加
が認められた。動脈として頚動脈分岐（ＣＢ）、総頚動
脈（ＣＣ）、腹大動脈（ＡＡ）および膨大動脈（ＴＡＸ
表４）。頚動脈分岐の損傷は、他の３つの動脈セグメン
トの損傷よりもきびしかった。しかしながら、高用量の
カプトグリル（５０ｘ９／に９、ＢＩＤ）は損傷を５０
％以上減少せしめ、低用量のカプトプリル（２５ｔｘ９
／　ｋｇ、ＢＩＤ）は脈管内膜損傷を３６％減少せしめ
た。また総頚動脈および腹大動脈においても、重要な損
傷減少が見られた。膨大動脈（ＴＡ）は、他の動脈セグ
メントよりもきびしい損傷は少なく、カプトプ リルの影響は重要でなかった。

（以下余白） 表中、平均値±Ｓ、Ｅ、Ｍ、：Ｎ＝６ ａ）　　Ｎ＝５（＃２９のサルは肺吸虫症によって死ぬ
） ｂ）Ｎ＝５（＃４５のサルは統計的部外者として排除、
このサルの脈管内膜損傷率は、ＣＢ、ＣＣ％ＴＡおよび
ＡＡに対し、それぞれ５３８％、３７．５％、８．０％
および３１．０％）＊）高コレステロール群と実質的に
異なる（Ｐ＜０．０５） Ｃ）対照群と実質的に異なる（Ｐ＜０．０５）組織病理
（冠動脈）：右冠動脈（ＲＣＡ）、左弓状弯曲動脈（Ｌ
ＣＸ）および左面位下行動脈（ＬＡＤ）において、脈管
内膜損傷率（％）を測定する。対照群（標準食）におい
て、脈管内膜領域が薄すぎるため、１０倍対物レンズを
用いて正確に測定することができなかった。高コレステ
ロール食では、３つ全ての冠動脈において実質的な損傷
発現が生じた（表５）。高用量のカプトプリルは、ＲＣ
Ａでの損傷発現を完全に防止し、かつＬＣＸおよびＬＡ
Ｄの両方に損傷発現の実質的な減少をもたらした。

また低用量のカプトプリルは、３つの全ての冠動脈にお
いて損傷形成を減少せしめたが、ＬＡＤにおいてはその
減少はわずかであった。

表５．脈管内膜損傷率二冠動脈 群 右冠動脈　　左弓状弯曲　左前位下行 動脈　　　　動脈 標準対照ａ　　０．０±０．０ 高コレステトル　　　　　５．９±２．３゜低カプトプ
リル 高カフ°ドア°リル　ｂ　　０．０±０．０＊０、０±
０．Ｏ Ｈ．４＋４．６ｃ ５、５±３．７ ０、９±０．６・ ０、０±０．０ ６、２±１．Ｏｃ １、６±１．３＊ ０、１±０．１＊ 表中、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．：Ｎ＝６ ａ）Ｎ＝５（＃２９のサルは肺吸虫症によって死ぬ） ｂ）Ｎ＝５（＃４５のサルは統計的部外者として排除、
このサルの脈管内膜損傷率は、ＲＣＡおよびＬＣＸに対
し、それぞれ０．０％および４３、２％で、このサルの
ＬＡＤにおける損傷率は測定せず） ＊）高コレステロール群と実質的に異なる（Ｐ＜０．０
５） Ｃ）対照群と実質的に異なる（ｐ＜ｏ．０５）結論 この実験の主要目的は、カプトプリルの経口投与が、コ
レステロール摂食カニクイザルのアテローム硬化の発現
を抑制するかどうかを判定することである。得られる結
果から、カプトプリルはアテローム硬化の進行を遅延す
ることが認められる。

すなわち、この実験で、カプトプリル治療動物において
頚動物、腹大動脈および膨大動脈の脈管内膜損傷は減少
されることが認められる。しから、カプトプリル治療動
物において、冠動脈の脈管内膜損傷は劇的に解消される
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アンギオテンシン変換酵素抑制剤から成ることを特
   徴とする哺乳動物の冠動脈のアテローム硬化の退行また
   は安定化用薬剤。 ２、冠動脈のアテローム硬化損傷を安定化または退行せ
   しめる請求項第１項記載の薬剤。３、アンギオテンシン
   変換酵素抑制剤が、メルカプト含有アンギオテンシン変
   換酵素抑制剤である請求項第１項記載の薬剤。 ４、高血圧患者に適用される請求項第１項記載の薬剤。 ５、正常血圧患者に適用される請求項第１項記載の薬剤
   。 ６、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、置換プロリン
   誘導体である請求項第１項記載の薬剤。 ７、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、メルカプト成
   分を含有する置換プロリン誘導体である請求項第１項記
   載の薬剤。 ８、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、置換プロリン
   誘導体である請求項第４項記載の薬剤。 ９、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリル
   である請求項第１項記載の薬剤。１０、アンギオテンシ
   ン変換酵素抑制剤が、ゾフェノプリルである請求項第１
   項記載の薬剤。 １１、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、フェンチア
   プリルである請求項第１項記載の薬剤。 １２、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホスホネー
   ト置換アミノ酸もしくはイミノ酸またはそれらの塩、プ
   ロリン誘導体、置換プロリン誘導体、置換プロリンのメ
   ルカプトアシル誘導体、カルボキシアルキルジペプチド
   誘導体、ホスフィニルアルカノイルプロリン誘導体、ま
   たはホスホンアミデート誘導体である請求項第１項記載
   の薬剤。 １３、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、エナラプリ
   ルまたはリシノプリルである請求項第１項記載の薬剤。 １４、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホシノプリ
   ルまたは（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
   シ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１
   −オキソヘキシル］Ｌ−プロリン（セラナプリル）であ
   る請求項第１項記載の薬剤。 １５、剤形が錠剤、カプセル剤または注射液剤である請
   求項第１項記載の薬剤。