PT97806A

PT97806A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo pravastatina utilizadas para prevenir a manifestacao de reestenose apos angioplastia

Info

Publication number: PT97806A
Application number: PT97806A
Authority: PT
Inventors: Henry Y Pan; Mark E Mcgovern; Miguel A Ondetti
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-05-31
Filing date: 1991-05-31
Publication date: 1992-02-28
Also published as: HUT58516A; ZA913725B; KR910019630A; CA2041951A1; EP0459453A3; AU7727591A; EP0459453A2; US5140012A; JPH04235915A; AU646042B2; IE911780A1; HU911815D0

Description

Ί· "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO PRAVASTATINA UTILIZADAS PARA PREVENIR A MANIFESTAÇÃO DE REESTENOSE APÓS ANGIOPLASTIA." A presente invenção diz respeito a um método para prevenir a manifestação de reestenose após angioplastia, mediante a administração de pravastatina, um inibidor da hidroxi-3-metÍI-glutaril-çoenzima A-redutase (HMG CoA-redutase), individualmente ou em associação com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) como, por exemplo, o captopril ou o ceranapril. A angioplastia transiuminai percutânea (PTA), designada na presente invenção apenas por angioplastia e definida como um qualquer método transiuminai percutâneo de redução de uma estenose, no interior de um vaso sanguíneo provocada pela existência de uma placa ateromatosa ou presença de um trombo ou de um êmbolo e ou de um depósito mineral, mediante um qualquer de inúmeros meios como, por exemplo, dilatação com um cateter com um baião, ablação térmica, aterectomia, raspa-gem mecânica, extracção ou pulverização ultrasónica, é ampiamente utilizada no tratamento de doenças vasculares oclusivas. Contudo, observou-se que ffequentemen-te ocorre reestenose, como em aproximadamente, um terço dos casos submetidos a angioplastia coronária nos 6 meses imediatos ao procedimento.

Sahni, R., et ai., em "Prevention of Restenosis by Lovastatin." 62a sessão Científica da Sociedade Americana de Cardiologia, New Orleans, 13 a 16 de Novembro de 1989, Circulation 80 (4 Supl. 2) 1989 pág. II-65, afirmam que a lovastatina reduz significativamente a incidência de reestenose após angioplastia coronária bem sucedida utilizando um método transiuminai percutâneo (PTCA). 1

Gellman, J., et ah, em “Lovastatin, a HMG CoA Reductase Inhibitor, Reduces Restenosis Following Balloon Angioplasty in an Atherosclerotic Hypercholesterolemic Rabbit". Clinicai Research, vol.37, η*2, 1989, pág.261 A, revelam que “a lovastatina reduz o colesterol total e retarda a ocorrência de reestenose após angioplastia mediante dilatação com um cateter com um balão, no coelho hipercolesterolémico, sendo digna de avaliação em doentes. A pravastatina também designada por CS-514, é um inibidor da HMG CoA-redutase descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 346 227. O pedido de patente de invenção europeia 0219782 da autoria de Scholkens (Hoechst) descreve o tratamento de aterosclerose, trombose e/ou doenças vasculares periféricas em mamíferos, utilizando um inibidor da ACE ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico. Revela ainda que, uma vez que a ACE se encontra localizada, predominantemente, na membrana plasmática luminal das células endote-liais, os inibidores da ACE podem interferir na interacção plaquetas-endotélio.

Adicionalmente, Scholkens afirma que a inibição da ACE potência a acção da bradiquinina (um estimulador poderoso da libertação da prostaciclina pelas células endoteliais) mediante inibição da sua degradação e dos inibidores da ACE, exibindo, consequentemente, acção inibidora sobre a agregação plaquetária.

Powell, J.S. et al., em "Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme Prevent Myointimal Proliferation After Vascular Injury" Science, Voi.245,186-188,14 de Julho de 1989, afirmam que a enzima de conversão da angiotensina pode participar na modulação da resposta proliferativa da parede vascular após lesão arterial, e que a 2

η A inibição desta enzima pode ter aplicações terapêuticas na prevenção de lesões proll· ferativas que ocorrem após angioplastia coronária e cirurgia vascular.

Outras referências que indicam que os inibidores da ACE podem prevenir a manifestação de reestenose após angioplastia, incluem: "All is Mitogenic for Endotheiiai Cells." (Clin. Res.36,1988: 259A); "Exposure of Smooth Muscle Cells to All Results in Expression of the Proto-Oncogene for PGDF" (J. Clin. Invest.83, 1989:1419); "Cilazapril (and Captopril) Reduces the Myointimal Proliferation (Restenosis) in Rat Carotids Subjectedto Balloon Angioplasty" (Clin. Res.37,1989:286A).

As patentes de invenção norte-americanas N°s 4 046 889 e 4 105 776 da autoria de Ondetti et ai., descrevem derivados de prolina, incluindo o captopril, que são inibidores da enzima de conversão da angiotensina úteis no tratamento da hipertensão. A patente de invenção norte-americana N° 4 337 201 da autoria de Petriilo, descreve prolinas fosfiniialcanoíl-substituídas, incluindo o fosinopril, que são inibidores da ACE úteis no tratamento da hipertensão. A patente de invenção norte-americana N° 4 374 829, descreve derivados de carbo-xialquil-dipeptidos, incluindo o enalapril, que são inibidores da ACE úteis no tratamento da hipertensão. A patente de invenção norte-americana N° 4 452 790 da autoria de Karanewsky et ai., descreve amino- ou iminoácidos fosfonato-substituídos e os seus sais e proteje a (S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi(4-fenil-butil)fosfinil]-oxil-1-oxo-hexil]-L-prolina (SQ 29 852, ceranaprii). Estes compostos são inibidores da ACE úteis no tratamento da hipertensão. 3 A patente de invenção norte-americana N° 4 316 906 da autoria de Ondetti et ai., descreve éter- e tioéter- mercaptoacii-prolinas que são inibidores da ACE úteis no tratamento da hipertensão. Esta patente de Ondetti et al. protege o zofenopril.

De acordo com a presente invenção, fornece-se um método para prevenir a manifestação de ou a redução de risco de reestenose após angioplastia, que consiste em administrar, sistemicamente, por via orai ou parentérica, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de pravastatina, individuaimente ou em associação com um inibidor da ACE. A pravastatina, individuaimente ou em associação com um inibidor da ACE, pode administrar-se antes de, durante e/ou após a angioplastia.

Teoricamente, a pravastatina diminui a incidência de reestenose reduzindo os níveis de colesterol sérico e impedindo a proliferação celular. O termo "reestenose" quando utilizado na presente invenção tem o significado definido por Serruys, P.W. et al., em "Incidence of restenosis after successfuil coronary angioplasty: a time reiated phenomenon. A quantitative angiographic study in 342 consecutive patients at 1, 2, 3 and 4 months." Circulation 1988, 7:361-71.

Nos exemplos preferidos, em que o doente a tratar de acordo com a presente invenção é normotenso, o inibidor da enzima de conversão da angiotensina administrar--se-á, eventuaimente, de preferência, em quantidades inferiores às necessárias para provocar acção hemodinâmica, isto é, inferiores às necessárias para reduzir a pressão sanguínea. 4

A associação da pravastatina e de um inibidor da ACE utilizar-se-á em uma proporção, em peso, relativamente a cada um dos compostos, compreendida entre, apro-ximadamente, 0,001 e 1 e, aproximadamente, 1 000 e 1, de preferência entre, apro-ximadamente, 0,05 e 1 e, aproximadamente, 100 e 1.

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina que se podem utilizar na presente invenção incluem os que comportam um radical mercapto (-S-) como, por exemplo, derivados substituídos da prolina, tal como um qualquer dos inibidores descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 046 889 da autoria de Ondetti et al. mencionada antes, de preferência o captopril, isto é, a 1-[(2S)-3-mercapto-2-me-til-propionil]-L-prolina; e derivados mercaptoacíiicos de prolinas substituídas como, por exemplo, uma qualquer das descritas na patente de invenção norte-americana Ne 4 316 906, de preferência o zofenopril.

Outros exemplos de inibidores da enzima de conversão da angiotensina comportando um radicai mercapto, que se podem utilizar na presente invenção, incluem o rentiapril (ou fentiapril ou Santen) descrito em Clin. Exp. Pharmacol. Physioi. 1Q;131 1983); bem como o pivopril isto é, o composto de fórmula

(CH3)3-CO-S-CH2-CH-CO-N

e o composto designado por YS 980 que apresenta a fórmula seguinte

HS-CH2-CH-CO-N s

co2H 5

Outros exemplos de inibidores da enzima de conversão da angiotensina, que se podem utilizar na presente invenção, incluem um qualquer dos inibidores descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 374 829 mencionada antes, de preferência a N-(1-etoxicarbonil-3-fenil-propil)-L-alanil-L-prolina, isto é, o enalapril; um qual· quer dos amino- ou iminoácidos fosfonato-substituidos ou dos seus sais descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 452 790, de preferência a (S)-1-[6-amino--2-[[^Γθχί-(4-ίβηϊ^υ^)ίθ8ΑηίΙ3οχΙ]-1-οχο-ΗβΧ!ΐΚ-ρΓθΗη3 (SQ 29 852 ou ceranapril); fosfiniiaicanoíl-prolinas descritas na patente de invenção norte-americana N° 4 168 267 mencionada antes, de preferência o fosinopril; uma qualquer das prolinas fosfila Ic ano íl-substitui das descritas na patente de invenção norte-americana N° 4 337 201; e os fosfonamidatos descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 432 971 citada antes.

Outros exemplos de inibidores da ACE que se podem utilizar na presente invenção incluem o composto BRL 36 378 da Beecham descrito nas patentes de invenção europeias N°s 80 822 e 60 668; o composto MC-838 da Chugai descrito no CA 102:72588V e Jap. J. Pharmacol., 40:373 (1986); o composto CGS 14 824 da Ciba--Geigy - o cloridrato do ácido 3-[(1-βΙοχίθ85οι·ηϋ-3-ίβηΗ-(1 S)-propil)amino]-2,3,4,5--tetra-hidro-2-oxo-1-(3S)-benzazepina-1-acético descrito na patente de invenção inglesa N° 2 103 614 e o composto CGS 16 617- o ácido 3(S)-[[(1S)-5-amino-1-car-boxipentil]amino]-2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxo-1 H-1-benzazepina-1-etanóico descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 473 575; o cetaprii (alacepril, Dainippon) descrito em Eur. Therap. Res., 39:671 (1986), 40:543 (1986); o ramipril (Hoechst) descrito na patente de invenção europeia N° 79-022 e em Curr. Ther. Res, 40:74 (1986) ; o composto Ru 44 570 (Hoechst) descrito em Arzneimitteiforschung, 35:1254 (1985); o cilazapril (Hoffman-La Roche) descrito em J. Cardiovasc. Pharmacol, 9:39 (1987) ; o composto Ro 31-2201 (Hoffman-La Roche) descrito em Febs Lett, 6 165:201 (1984); o lisinopril (Merck) descrito em Curr. Therap. Res., 37:342 (1985) e no pedido de patente de invenção europeia N° 12-401; o indalapril (delapril) descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 385 051; o indoiaprii (Schering) descrito em J. Cardiovasc. Pharmacol, 5:643,655 (1983); o espirapril (Schering) descrito em Acta. Pharmacol. Toxicol., 59 (Supl. 5): 173 (1986) ; o perindopril (Servier) descrito em Eur.J. Clin. Pharmacol., 31:519 (1987) ;o quinapril (Warner-Lambert) descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 344 949; e composto Cl 925 (Warner-Lambert) - o cloridrato do ácido [3S-[2[R(*)R-(*)]}3R(*)]-2-[2-[[1-(etoxicar-bonil)-3-fenil-propil]amino[1-oxopropil]-1,2,3,4-tetra-hidro-6,7-dimetoxi-3-isoquinolino-carboxíiico - descrito em Pharmacologist, 26:243, 266 (1984); o composto WY--44 221 (Wyeth) descrito em J. Med. Chem., 26:394 (1983).

Preferidos são os inbidores da ACE quimicamente derivados da prolina eventual· mente substituída, preferivelmente os que incluem um grupo mercapto.

As patentes de invenção norte-americanas incorporam-se na presente invenção a título de referência.

Na aplicação prática do método de acordo com a presente invenção, administra-se a pravastatina, individualmente ou em associação com um inibidor da ACE, a mamíferos tal como, cães, gatos, o homem, etc., antes de, durante e/ou após a técnica de angioplastia, podendo como tal incorporar-se em uma forma de dosagem sistémica convencional como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, exilires ou injéctaveis. As formas de dosagem citadas antes incluirão também o veículo ou o excipiente necessário como, por exemplo, o manitol, um agente de lubrificação, um tampão, um agente an^bacteriano, agentes an^oxidantes como, por exemplo, o ácido ascórbl· co ou o bissulfito de sódio ou outro agente similar. Preferem-se as formas de dosa- 7 Ί· gem para administração oral, embora as formas para administração parentérica sejam também bastante próprias.

Assim, mediante administração oral, pode obter-se um resultado satisfatório utilizando a pravastatina nas doses indicadas, por exemplo, para a lovastatina em Physicians' Desk Reference (PDR) como, por exemplo, em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 1 e 2000 mg, de preferência, entre, aproximada-mente, 4 e, aproximadamente, 200 mg. Uma forma de dosagem oral preferida como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, incluirá a pravastatina em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,5 e, aproximadamente, 100 mg, de preferência entre, aproximadamente, 1 e, aproximadamente, 80 mg, preferivelmente entre, aproximadamente, 5 e, aproximadamente, 40 mg.

Relativamente ao inibidor da ACE, pode obter-se um resultado satisfatório, mediante administração oral, utilizando uma quantidade desse composto compreendida entre, aproximadamente, 0,01 mg/kg e, aproximadamente, 100 mg/kg, de preferência entre, aproximadamente, 0,1 mg/kg e, aproximadamente, 5 mg/kg.

Uma forma de dosagem oral preferida como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, incluirá o inibidor da ACE em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,1 e, aproximadamente, 500 mg, de preferência entre, aproximadamente, 2 e, aproximadamente, 50 mg, e preferivelmente entre, aproximadamente, 5 e, aproximadamente, 25 mg.

Para administração parentérica, utilizar-se-á o inibidor da ACE em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,005 mg/kg e, aproximadamente, 10 mg/ 8 /kg, preferivelmente entre, aproximadamente, 0,005 mg/kg e, aproxlmadamente, 1,5 mg/kg. A pravastatina e o inibidor da ACE podem administrar-se em associação, na mesma forma de dosagem oral ou, separadamente, mediante a ingestão simultânea de formas de dosagem diferentes.

As composições farmacêuticas descritas antes, podem administrar-se nas formas galénicas também citadas antes, em doses unitárias ou múltiplas, uma a quatro vezes por dia. É aconselhável começar o tratamento do doente com uma dose baixa que aumentará gradualmente até uma dose alta.

Podem preparar-se comprimidos de tamanhos diferentes, por exemplo, com um peso total compreendido entre, aproximadamente, 2 e 2000 mg e contendo um ou ambos os princípios activos nas concentrações descritas antes, consistindo o peso restante em um veículo aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou outros componentes aceitáveis em farmácia. Estes comprimidos podem apresentar uma ranhura para permitir a obtenção de doses fraccionadas. As cápsulas de gelatina podem formular--se de um modo similar.

As fórmulas líquidas podem preparar-se também dissolvendo ou suspendendo uma substância activa ou uma associação dessas substâncias em um veículo líquido convencional aceitável em farmácia de modo que a dosagem pretendida esteja incluida em uma a quatro colheres de chá cheias.

Estas formas de dosagem podem administrar-se aos doentes na posologia de uma a quatro doses diárias. 9

De acordo com uma outra modificação, para regular capazmente a posologia, as substâncias activas podem administrar-se em unidades individuais separadas, simultâneamente ou a intervalos cuidadosamente coordenados. Uma vez atingidas as concentrações máximas no sangue e mantidas mediante uma posologia regular, ob-tem-se um resultado igual ao conseguido pela presença simultânea das duas substâncias. As substâncias respectivas podem incorporar-se, individualmente, em formas galénicas unitárias separadas de um modo similar ao descrito antes.

Associações fixas de pravastatina e de um inibidor da ACE são as associações mais úteis e preferidas especiaimente sob a forma de comprimidos ou de cápsulas para administração oral.

Na preparação de composições farmacêuticas, associam-se as substâncias activas, nas quantidades descritas antes e de acordo com tecnologia farmacêutica convencional, com um veículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabiiizante, aromati-zante, etc., aceitável em farmácia, no tipo pretendido de forma de dosagem unitária.

Exemplos de adjuvantes que se podem incorporar nos comprimidos são os seguintes: um aglutinante como, por exemplo, a goma tragacenta, a acácia, o amido de milho ou a gelatina; um excipiente tal como o fosfato dicálcico ou a celulose; um agente de desagregação tal como o amido de milho, o amido de batata, o ácido algínico ou outro similar; um lubrificante tal como o ácido esteárico ou o estearato de magnésio; um edulcorante tal como a sacarose, o aspartame, a lactose ou a sacarina; um aro-matizante tal como a essência de laranja, a essência de hortelã-pimenta, o óleo de gualtéria ou a essência de cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula pode conter, adicionalmente aos componentes citados antes, um veículo liquido tal como um óleo gordo. 10 Ί'

Também se podem utilizar outros compostos como agentes de revestimento ou produtos capazes de modificar, de qualquer outro modo, a forma fisica da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos ou cápsulas podem revestir-se com Shellac, açúcar ou ambos os produtos. Um elixir pode conter o composto activo, água, âicool ou outro produto similar como veículo, glicerina como solubilizante, sacarose como edulcorante, metil- e propil-parabenos como conservantes, um corante e um aroma-tizante como, por exemplo, essência de cereja ou essência de laranja.

Algumas das substâncias activas descritas antes formam sais comuns conhecidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, sais derivados de um metal alcalino e outros sais alcalinos comuns ou sais de adição de ácido, etc..

As referências às sustâncias alcalinas destinam-se, consequentemente, a incluir sais comuns, conhecidos como essencialmente equivalentes ao composto original.

As fórmulas galénicas descritas antes administrar-se-ão durante um período prolongado, isto é, durante 4 semanas a 6 meses ou mais, com inicio no momento da angioplastia. As fórmulas descritas antes podem administrar-se também sob a forma de composições farmacêuticas de libertação controlada que libertam quinzenalmente, semanalmente, mensalmente ou durante um outro período similar as quantidades pretendidas. Para se conseguirem as vantagens minimas é necessário um período de administração de, pelo menos, uma a duas semanas.

Os Exemplos seguintes representam aspectos preferidos da presente invenção. 11

Exemplo 1

Utilizando a técnica descrita seguidamente prepararam-se comprimidos contendo pravastatina.

Componentes Partes em Pravastatina 7 Lactose 67 Celulose microcristalina 20 Croscarmelose sódica 2 Estearato de Magnésio 1 Óxido de Magnésio 3

Utilizando um misturador apropriado misturaram-se, durante 2 a 10 minutos, a pravastatina, o óxido de magnésio e 30% da lactose. Utilizando peneiras N®s 12 a 40, tamisou-se a mistura resultante. Adicionaram-se a celulose microcristalina, a cros-carmelose sódica e a restante lactose e misturou-se a mistura durante 2 a 10 minutos. Adicionou-se depois o estereato de magnésio e a mistura prosseguiu durante 1 a 3 minutos.

Comprimindo a mistura homogénea resultante, obtiveram-se comprimidos contendo, cada um, 5,10, 20 ou 40 mg de pravastatina utilizada para prevenir a manifestação de reestenose após angioplastia. 12

Exemplo 2

Utilizando técnicas farmacêuticas convencionais, prepararam-se comprimidos contendo 20 mg de pravastatina e outros componentes inertes, designadamente celulose, corante, lactose, estereato de magnésio e amido de milho e hidroxi-anisol butila-do como agente conservante tal como se descreve no PDR 1990.

Os comprimidos de pravastatina podem utilizar-se para prevenir a manifestação de reestenose após angioplastia.

Exemplo 3

Uilizando a técnica descrita no Exemplo 1, prepararam-se comprimidos de pravastatina.

De acordo com a técnica descrita seguidamente, preparou-se uma composição farmacêutica para administrar simultaneamente com pravastatina. A partir dos seguintes componentes, prepararam-se 1000 comprimidos contendo cada um 100 mg de 1-[ (2S)-3-mercapto-2-meti!-propionil-L-prolina. 1-[(2S)-3-mercapto-2-metil-propionil]- -L-prolina (captopril) 7

Amido de milho 50

Gelatina 7,5

Avicel (celulose microcristalina) 25

Estereato de magnésio 2,5 13

Misturaram-se o captopril e o amido de miiho com uma solução aquosa de gelatina. Secou-se a mistura e pulverizou-se até à obtenção de um pó fino. Misturaram-se o Avicel e depois o estereato de magnésio com o granulado. Comprimiu-se depois o granulado, obtendo-se 1000 comprimidos contendo, cada um, 7 mg de princípio activo.

De acordo com os conhecimentos da presente invenção, podem administrar-se comprimidos de pravastatina e de captopril, em associação, para prevenir a manifestação de reestenose após angioplastia. Adicionalmente, podem pulverizar-se comprimidos de pravastatina e de captopril, obtendo-se pós que se podem adicionar em uma mesma cápsula.

Exemplo 4

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 2 preparam-se comprimidos de pravastatina.

De acordo com a presente invenção, estes comprimidos de pravastatina podem simuitaneamente com comprimidos contendo 7mg de enaiaprii e componentes ínac-tivos, como descritos em PDR 1990, em uma única forma galénica ou em formas galénicas separadas, para prevenir a manifestação de reestenose após angioplastia. 14

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização na prevenção ou redução do risco de reestenose após angioplastia, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de pravastatina eventualmente em associação com um inibi-dor da enzima de conversão da angiotensina.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina um derivado substituído da prolina.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um inibidor da enzima de conversão da angiotensina que inclui um radical mer-capto e é um derivado substituído da prolina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angotensina o captopril, o zofenopril, o enalapril, o cernapril, e fosinopril, o lisinopril ou o fentiapríl.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina um amino- ou iminoácido comportando como substituinte um radical fosfonato ou um seu sal, um derivado da prolina eventualmente substituído, um derivado mercaptoacilo de uma prolina substituída, um derivado carboxialquil-dipeptfdico, um derivado de fosfinilalcanoíl-prolina ou um derivado de fosfonamidato. 15
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado peio facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina um derivado carboxial-quil-dipeptídico.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina um derivado da fosfinil·· aicanoil-proiina, um derivado de fosfonamidato ou um amino- ou iminoácido comportando como substituinte um radicai fosfonato ou um seu sai.
8. Processo de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina o captopril, o fosinopri! ou o ceranapril.
9. Método para prevenir o risco de reestenose após angioplastia, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a um mamífero doente, antes, durante ou após a angioplastia, uma dose única ou duas a quatro doses múltiplas de, aproxima-damente, 1 mg a, aproximadamente, 2000 mg de pravastatina, de preferência de, aproximadamente, 4 mg a, aproximadamente, 200 mg, eventualmente em associação com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina em uma proporção, em peso, compreendida entre, aproximadamente, 0,001:1 e, aproximadamente, 1000:1 de pravastatina relativamente ao inibidor da enzima de conversão da angiotensina.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se administrar o inibidor da enzima de conversão da angiotensina diariamente em uma dose única ou em duas a quatro doses múltiplas de, aproximadamente, 0,1 a, aproximadamente, 500 mg. 16 Lisboa, 31 de Maio de 1991. «MBTE ft-fclKL

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