PT92988A

PT92988A - Processo para a preparacao duma composicao para tratar a dependencia de uma droga de abuso empregando um inibidor do enzima que converte a angiotensina

Info

Publication number: PT92988A
Application number: PT92988A
Authority: PT
Inventors: Zola P Horovitz; Abraham Sudilovsky
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-01-30
Filing date: 1990-01-29
Publication date: 1990-07-31
Also published as: US5093129A; HUT53285A; JPH02235822A; AU4851190A; EP0381075A2; CA2007524A1; AU630409B2; HU9000380D0; NZ232079A; IE900313L; EP0381075A3; ZA90675B

Description

Memória descritiva referente ao pedido de Patente de Invenção de E.R.SQUIBB & SONS, INC.,norte-americana,industrial,organizada segundo as leis do Estado de Delaware,com sede em Lawrenceville-Princeton Road, Princeton,New Jersey 08540,E.U.A.,para: PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DUMA COMPOSIÇÃO PARA TRATAR A DEPENDENCIA DUMA DROGA DE ABUSO EMPREGANDO UM INIBIDOR DO ENZIMA QUE CONVERTE A ANGIOTENSINA. 0 presente invento refere-se a um processo para tratar dependência duma dçoga de abuso, tal como, nicotina, cocaína,ou diazepam, administrando um inibidor de ACE, tal como, captopril,SQ 29.852, zofenopril, fosinopril, enalapril ou lisinopril, sós ou em combinação com um bloqueador do canal de cálcio, tal como diltiazem, nifedipina ou verapamil.

As Patentes dos E.U.A. nss 4.046.889 e 4.105.776 , de Ondetti et al revelam derivados de prolina, incluindo captopril, que são inibidores de enzima que converte a angiotensina (ACE), úteis no tratamento da hipertensão. A Patente dos E.U.A. n9 4.337.201, de Petrillo revela fosfinilalcanoil prolinas substituídas, incluindo fosinopril, que são inibidores de ACE, úteis no tratamento da hipertensão. A Patent dos E.U.A. nS 4.374.829 revela derivados de carboxialquil dipeptídeo, incluindo enalapril, que são inibidores de ACE, úteis no tratamento da hipertensão. _ 2

Λ Patente dos EUA n?, 4.452.790, de Varanevsky et al. revela fo.Sfonato' amino ou imirío ácidos substituídos e sais destes e refere-se a (5)-1-^6-&Γηχηο-2-/"/ίι1άΓοχχ(4-fenilbutil)-fosfinil/-oxiJr-l-oxohexil7-L-prolina (SQ 29.852). Estes compostos são inibidores de ACE, uteis no tratamento de hipertensão. A patente dos EUA n5. 4.316.980, de Cndetti et al. revela eter e tioeter mercaptoacil prolinas, que são ini-bidores de ACE, uteis no tratamento da hipertensão.

Esta patente de Ondetti et al diz respeito a zofe- nopril. "Angiotensin Converting Enzyme Tnhihitore: Animal Experiments Suggest a New Pharmacological Treatment for Álcool Abuse in Fumans", G-. Spinosa et al.. Alcoholism: Clinicai and Experimental Research, Vol. 12, N? . 1, Janeiro/Fevereiro de 1988, páginas 65-70 revela que os inibidores de eizima que converte a angiotensina reduzem significativa e especificamente a ingestão voluntária de álcool em ratos.

Dolin, S. J., et al., "Calcium Channel Antagonists Decrease the Ethanol Vithdrawal Syndrome". British Journal of Pharmacology, Vol. 87» -Mar. Suppl. 40P, 1986 revela que nitrendipina e verapamil reduzem significativamente a incidência do componente convulsivo do sintrona da suspensão de etanol e nitrendipina e flunarizina reduzem significativamente a mortalidade dos ratos tratados.

De acordo com o presente invento, é apresentado um método para tratar a ^ependencia .-duma droga de abuso em 3 espécies mamíferas, às quais tenha sido administrada siste-micamente, tal como, oral ou parenteralmente, uma quantidade efectiva anti-aditiva dum inibidor de enzima que converte a angiotensina (ACE) sé ou em combinação com um bloquea— dor de cálcio. j

Parte-se da teoria que um paciente tratado com um inibidor de enzima que converte angiotensina, de acordo com o presente invento, vai ter um apetite ou desejo reduzidos pela droga de habituação e consequentemente reduz voluntariamente o seu consumo da droga. Desta maneira, vai diminuir a necessidade dos pacientes pela droga e consequentemente pela sua depêndencia· dd- droga. 0 termo "drogas de abuso" conforme aqui usado, refere-se a nicotina (por exemplo, de cigarros para fumar), cocaína, diazepam, outras benzodiazepinas, amfetaminas, morfina, heroína, marijuana e analogos, mas não inclue álcool. j

Quando vão ser usados uma combinação de inibidor ACE e bloqueador do canal de cálcio, o inibidor ACe é usado numa proporção de peso para com o bloqueador do canal de cálcio no âmbito de desde 0,1:1 a aproximadamente 10:1 e de preferencia de aproximadamente 0,4’1 a aproximadamente 2,5:1· 0 inibidor de enzima que converte a angiotensina que pode ser aqui usado inclue derivados de prolina substituída, tais como quaisquer dos revelados na Patente dos EUA n?. h.okú.889 ou ^.105-77^, de Ondetti et al,, a^ima mencionados, com captopril, isto é, 1-^2S )-3-mercapfo--2-metilpropioniiy-I.-prolina, sendo preferida, derivados de carboxialquil dipeptideo, tais como quaisquer dos re- velados na Patente dos EUA n?, 4.374.829, acima mencionada, sendo preferida V- (l-etoxicarbonil-3-fenilpropil )-L-alanil-L-prolina, isto é, enalapril.

Outros exemplos de inibidores de enzima que converte angiotensina, apropriados para uso aqui, incluem quaisquer dos vfosfonato- amino ou" imito ácidos substituídos ou sais, revelados na Patente dos EUA n5. 4,452.790, sendo preferida (S)-l-/6-amino-2-//hidroxi-(4-fenilbutil)fosfinil/oxi/-l-oxohexil/-L-prolina (SQ 29.852), fosfinilalcanoil prolinas, reveladas na Patente dos EUA n?. 4.168.267, acima mencionadas, sendo fosinopril preferido, derivados de mercaptoacilo de prolinas substituídas, reveladas na Patente dos EUA n?. 4.3lá.906 sendo zofenopril preferido, quaisquer das foefinilalcanoil prolinas substituxdas,reveladas na Patente dos EUA n?, 4.337.201, acima indicado, e os fosfonami-datos, revelados na Patente dos EUA n?. 4.432.971* acima referida.

Outros exemplos de inibidores ACE que podem ser aqui usados incluem Beecham's URL 36.378, conforme revelado na Patente europeia n?s, 80822 e 606685 Chugai1s MC-838, revelada em CA. 102:72588v e Jap. J. Pharmacol, ^0:373 (1986); Ciba-Geigy·s CGS 14824 ácido (3-(/1-etoxicarbonil-3-f enil- (lS )-propil/-amino )— 2,3» 4, 5-tetra-hidro-2-oxo-l-(3S)-benzazepina-l acético HCl), revelado na Patente da Inglaterra n°. 2103014 e CGS 16.617 (ácido 3(s)-//(is )-5-amino-l-carboxipentil/amino/-2,3 * 4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepina-l-etanoico) revelado na Patente dos EUA n2. 4.473.575; cetapril (alacepril, Dainippon), revelado em Eur, Therap. Res. 39:671 (1986); - 5 -

40:543 (1955); rmipril (Hoechst) revelado na Patente Eur. ni. 79-022 e Curr. Ther. Res. 40:74 (1986; Ru 44570 (iioechst) revelada e- Arznsimittelforschung 35:1254 (1985), cilazapril (I-offman-LaRoche , revelada em J. Cardiovasc. Pharmacol.

J ^:39 (1987); Rq 31-2201 (Hoffman-LaRoche), revelada em F'i33 Lett. 1Ó5:2C1 (1984); llsinopril (Merck) revelada ín Curr. Therap. Res. 37í342 (19S5) e pedido de Patente eur. η?. 12-401, indalapril (delapril) revelada na Patente dos EUA n?. 4.385.051; rentiapril (fentiapril, Santen), revelada em Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); indolapril (Schering) revelada em J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:043» 655 (1983spirapril (Schering), revelada em Acta. Pharmacol. Toxicol, 59 (Supp. 5); 173 (1986); perindopril (Servier) revelada em Eur. J, Clin. Pharmacol. 31:510 (l°S7); quinapril (Warner-Lambert) revelada na Patente dos EUA nS, 4.344,949 e Cl 925 (Warner-Lambert) (ácido /3S-/2/R(*)R(*)/-2-/2-//1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil/amino/-l-oxopropil/-l, 2,3,4-tetrahidro-ó,7-dimetoxi-3-isoquinolinocarboxilico HCl) revelado em Pharmacologist 26:243, 266 (1984), WY-44221 (Vyeth) revelado em J. Med. Chem. 26:394 (1983)·

J São preferidos os inibidores ACE tais como pro-lina ou derivados de prolina substituída.

As Patentes dos EUA acima mencionadas estão aqui incorporadas por referencia. 0 antagonista de cálcio, que é aqui usado, pode ser diltiazem que está revelado em U.S. Patent n?, 3,562,257 e que tem o nome qnimico de -6- ΜΑ6 l Hq, 3-(acetiloxi)-5-/2~(dimetilamino)etil-2,3-dihidro-2- (4-metoxifenil)-l,5“t>Enzotiazepin~4(5H)-ona e a estrutura 5

J

Podem ser usados antagonistas de 4-fenil-l,4-dihidropiridina cálcio que têm a estrutura

na qual e podem ser iguais ou diferentes e são alquilo inferior ou alcoxi inferior (alquilo inferior) em que alquilo inferior e alcoxi inferior contêm 1 a 4 carbonos.

Os compostos e métodos acima para preparar os mesmos estão revelados nas Patentes dos PUA n9s. 3.644.627, 3.485.347, 3.^88.359, 3,574.343, 3.799.93^, 3,932.654 e 4.15^.839, que estão aqui incorporados por referencia. 0 antagonista de dihidripiridina cálcio presente na composição do invento deve ser de preferencia nifedipina, isto é, o composto da formula C na quall ^ ó CH^, Rg é CH^ e N02 está na posição-2, nomeadamente ,

10 que está revelado nas Patentes DOS EUA n^s, 3.644.627 e 3.485.847.

Outros antagonistas de 4-fenil-l,4-dihidropiri-dina cálcio, preferidos, apropriados para uso aqui incluem niludipina, isto é, o composto da formula C, na qual R± é -(CH., )^0^, R2 é -(CH^OC^ e X02 está na posição-3 (revelado nas patentes dos EUA n?s. 3.488.359 e 3.574.843); nimodipina, isto é, o composto da formula C, na qual R^ e -(CH2)2OCH3, R2 e -CH(CH3)2 e N02 está na posição-3 (revelado nas Patentes dos EUA n2s. 3.799.934 e 3.932.645); nitren-dipina, isto é, o composto da fórmula C, na qual R3 é -CIIgCHy R2 é -CH3 e XO,, está na posição-3 (revelado nas Patentes dos EUA n?s. 3*799.934 e 3*932.645); e nisoldipina, isto ó, o composto da formula C, na qual R2 é -CH , R2 é -CH2CH(CH3)2 e XO,, está na posição-2 (revelado nas Patentes dos EUA n?s. 3*799.934, 8 3.932.645 ® 4.154.839)· Verapamil pode também ser usado.

Além disso, pode ser também usado verapamil. A revelação das patentes e referencias supracitadas está aqui incorporada por referencia.

Ao realizar o método do presente invento, o inibidor do enzima que converte a angiotensina so ou em combinação com o bloqueador do canal de cálcio pode ser administrado a espécies mamíferas, tais como, macacos, cães, gatos, ratos e humanos e como tal podem ser incorporados numa forma de dosagem sistémica, convencional, tal como, comprimido, capsula, elixir ou injectavel. As formas de tiTosagem acima incluem também os materiais transportadores necessários, excipiente, lubrificante, tampão, anti-bacteriano, agente de compactação )tal como manitol), anti-oxidantes (ácido ascorbico de bi-sulfito de sódio) ou análogos. São preferidas as formas de dosagem orais, embora formas parenterais tais como, intramusculares, intraperitonais, ou intravenosas também sejam totalmente satisfatórias. A dose administrada deve ser ajustada cuidadosamente de acordo com a idade, peso e estado do paciente, bem como a via de administração, forma de dosagem e regime e resultado desejado.

Assim, para administração oral, pode ser obtido um resultado satisfatório, empregando o inibidor ACE numa quantidade dentro dos limites de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg e de preferencia de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, só ou em combinação com o bloqueador do canal de cálcio numa

quantidade dentro dos limites de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg e de preferencia de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg sendo o inibidor de ACE e o bloquea-dor do canal de cálcio usados em conjunto na mesma forma de dosagem oral ou em formas de dosagem, orais, separadas, tomadas ao mesmo tempo.

Uma forma de dosagem, oral, preferida, tal como, comprimidos ou cápsulas, contem o inibidor de ACE numa quantidade de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg e mais preferen-temenèe de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 mg, só ou com o bloqueador do canal de cálcio numa quantidade de aproximadamente 1 a aproximadamente 350 mg, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 mg e mais preferentemente de aproximadamente 3° a aproximadamente 150 mg.

Para administração parenteral, o inibidor ACE ê usado numa quantidade dentro dos limites de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg e de preferencia de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, só ou com o bloqueador do canal de cálcio numa quantidade dentro dos limites de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg e de preferencia de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg. A composição acima descrita pode ser administrada nas formas de dosagem acima descritas em doses únicas ou divididas de uma a quatro vezes, por dia. Pode ser aconselhável o paciente começar com uma combinação duma dose baixa e alimentar gradualmente para uma combinação de dose alta, ✓

Podem ser preparados comprimidos de \>*arios tamanhos, por ex,, de aproximadamente 5C a 700 mg de pêso total, contendo uma ou ambas as substan- 10 cias activas dentrv dos limites acima descritos, sendo o restante um exci-iente fisiologicamente aceitavel de outros materiais d-j- acordo com a prática farmacêutica aceite# Estes comprimidos podem ser ranhurados evidentemente para proporcionar doses fraccionadas. Poden ser formuladas sem^llrantes mente cápsulas de gelatina. Também podem preparadas formulações liquidas dissolvendo ou suspendendo uma ou a combinação das substancias activas num veiculo liquido convencional, aceitavel para a acírslnistração farmacêutica, de forma a fornecer a dosage-r desejada em uma a quatro colheres de chá.

Essas formas de dosagem podem ser administradas ao paciente num reçrinien de uma a quatro doses por dia. De acordo com outra modificação, para se regular mais finamente a escala de dosagem, as substancias activas podem ser administradas separadamente em unidades de dosagem individuais ao mesmo tempo ou em tempos cuidadosameixte coordenados. Como os níveis de sangue são formados e mantidos por uma escala regulada de administração, é obtido o mesmo resultado pela presença simultânea das duas substancias. As substancias respectivas podem ser formuladas individualmente em formas de dosagem unitárias separadas, duma maneira semelhante à acima descrita. São mais convenientes e preferidas combinações fixas de inibidor de ACE e bloqueador do canal de cálcio, especialmente na forma de comprimido do cápsula para administração oral.

Xa formulação das composições, as substancias activas, nas quantidades acima descritas, são compostas de acordo com rx prática farmacêutica aceite com 11 1 um veículo, transportador, excipiente, ligante, conservante, estabilisante, aroma, etc. fisiologicamente aceitáveis, no tipo particular da forma de dosagem unitária. São os seguintes os adjuvantes ilustrativos que podem ser incorporados em comprimidos: um ligante, tal como, goma adragante, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente, tal como fosfato dicálcico ou celulose; um agente desintegrante, tal como, amido de milho, amido de batata, ácido alginico ou análogos; um lubrificante, tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio; um agente adoçante, tal como, sucrose, lactose ou sacarina; um agente aromatisante, tal como, laranja, hortelã pimenta, essencia de gualtéria ou de cereja. Quando a forma unitária de dosagem fôr uma cápsula, pode conter além dos materiais do tipo acima, um excipiente liquido tal como um óleo gordo. Podem estar presentes vários outros materiais, como revestimentos ou para modificar de qualquer outra maneira a forma fisica da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos com laca, açúcar ou ambos. Um xarope de elixir pode conter o composto activo, água, álcool ou análogo, como o excipiente, glicerol como solubilizante, sucrose como agente adoçante, metil e propil parabéns como conservantes, um corante e um aromatizante, tal como, cereja ou laranja.

Muitas das substancias activas acima descritas formam sais aceitáveis farmaceuticamente, conhecidos, tais como, sais de metais alcalinos e outros sais básicos comuns ou sais de adição de ácidos, etc. As referencias as substancias de base são por isso destinadas a incluir os sais vulgares conhecidos cromo sendo equivalentes substancialmente ao composto principal. 12

As formulações acima descritas devem ser administradas por um longo período de tempo, isto é, durante tanto tempo como o potencial para ou desejo duma droga de abuso continuar. Formas de libertação retardadas dessas formulações podem fornecer essas quantidades bi-sema-nalmente, semanalmente, mensalmente e doutro maneira e também podem ser usadas. Um período de dosagem de pelo menos uma a duas semanas é necessário para se obter um beneficio minimo. - 13

Os Exemplos seguintes representam formas de execução preferidas do presente invento.

Exemplo 1

Uma formulação de captopril, apropriada para administração oral na inibição do desejo ou apetite duma droga de abuso, tal como, diazepam, é apresentada abaixo, 1000 comprimidos contendo cada um 100 mg de 1-/(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil/-L-prolina foram preparados a partir dos seguintes ingredientes. 1-/(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil/ L-prolina (captopril) 100 s amido de milho 50 s gelatina 7,5 s Avicel (celulose microcristalina) 25 s estearato de magnésio 2,5 s

Captopril e amido de milho sao misturados com uma solução aquosa da gelatina, A mistura é seca e moída até ser obtido um pé fino, Avicel e seguidamente estearato de magnésio são misturados com a granulação, Está é a seguir prensada num comprimido para formar 1000 comprimidos, contendo cada um 100 mg de ingrediente activo que é usado para inibir apetite ou desejo duma droga de abuso.

Exemplo 2 1000 comprimidos contendo cada 200 mg de captopril são preparados a partir dos seguintes ingredientes: \- - ι4

Captopril 200 s lactose 100 g Avicel I50 g amido de milho 50 g estearato de magnésio 5 g

Captopril, lactose e Avicel são misturados, depois agitados com o amido de milho. Ê adicionado estearato de magnésio. A mistura seca é prensada numa prensa para a fabricação de comprimidos para formar 1C00 comprimidos de 505 mg cada, contendo 200 mg de ingrediente acti-vo. Os comprimidos são revestidos com uma solução de Methocel E 15 (metil celulose) incluindo como cor uma goma laca contendo amarelo =6. Os comprimidos resultantes são usados para inibir o apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, nicotina.

Exemplo 3 Cápsulas de gelatina de duas peças =1 contendo cada 250 mg de captopril são cheias com uma mistura dos seguintes ingredientes:

Captopril 250 mg estearato de magnésio 7 mg lactose USP 193 mg

As cápsulas resultantes são uteis na inibição do apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, cocaína.

Exemplo b

Uma solução injectavel para uso na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, anfetamina, é preparada da maneira seguinte: - 15 - 1-

Captopril o o mg metil paraben 5 mg propil paraben 1 mg cloreto de sódio 25 S água para injecção qs. 5 1.

Captopril, conservantes e cloreto de sódio são dis solvidos em 3 litros de água para injecção e o volume é trazido para 5 litros. A solução é filtrada através dum filtro esterilisado e com essa solução enchem-se assepticamente frascos de vidro pré-esterilisados que a seguir são fechados com tampas de borracha pré-este-rilisadas. Cada frasco contem 5 ml d© solução numa concentração de 100 mg de ingrediente activo por ml de solução para injecção.

Exemplo 5

Compritfaidos para uso na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, morfina, são preparados como descrito no Exemplo 1, excepto que ê usada N-(l-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina (enalapril) em vez de captopril.

Exemplo 6

Um injectavel para uso na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, heroína, é preparado conforme descrito no Exemplo b excepto que é usada XT- (l-etoxicarbonil-3-f enilpropil )-L-alanil-L-prolina (enalapril) em vez de captopril. - 16 - !~

Exemplo 7

Uma formulação de zofenopril, apropriada para administração oral, na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, marijuana, é descrita a seguir. 1000 comprimidos contendo cada 100 mg de zofenopril são preparados a partir dos seguintes ingredientes: /1(S),4(S)/-1-/3-(benzoiltio)-2- metil-l-oxopropil-4-(feniltio)- L-prolina (zofenopril) 100 8 amido de milho 50 8 gelatina 7,5 8 avicel (celulose microcristalina) 25 8 estearato de magnésio 2,5 8

Zofenopril e amido de milho são misturados com uma solução aquosa da gelatina. A mistura é seca e moída até ser obtido um pó fino. Avicel e a seguir o estearato de magnésio são misturados com a granulação. Esta é prensada num comprimido para formar lOOO comprimidos contendo cada 100 mg de ingrediente activo que é usado para inibir o apetite ou desejo duma droga de abuso.

Exemplo 8

Substituindo 100 g de fosinopril pelo zofenopril no Exemplo 7, são preparados 1000 comprimidos contendo cada 100 mg de fosinopril, que é util na inibição do apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, nicotina. - 17

Exemplo 9 1000 comprimidos contendo cada 200 mg de fosinopril são preparados a partir dos seguintes ingredientes: fosinopril 200 g lactose 100 g avicel 150 g amido de milho 50 g estearato de magnésio 5 g

Fosinopril, lactose e Avicel são misturados, depois agitados com o amido de milho. É adicionado estearato de magnésio. A mistura seca é prensada numa prensa para a fabricação de comprimidos para formar 1000 comprimidos de 505 mg contendo cada 200 mg de ingrediente activo. Os comprimidos são revestidos com uma solução de Methocel E 15 (metil celulose) incluindo como côr uma goma laca contendo amarelo =6. Os comprimidos resultantes são uteis na inibição do apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, diazepam.

Exemplo 10

Comprimidos para uso na inibição do apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, nicotina, sáo preparados como descrito no Exemplo 1, excepto que é usada l-/X-/hidroxi(4-fenilbutil)fosfinil/-L-ala-nil-L-prolina, sal dissódico (preparado como descrito na Patente dos EUA n?. 4.432.971) em vez de captopril. 18 t

Exemplo 11

Um injectavel para uso na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, nicotina, é preparado conforme descrito no Exemplo 4, excepto que I usada l-/N-/hidroxi (4-fenilbutil )fosfinil/-L-alanil/~ L-prolina, sal dissédico (preparado como descrito na Patente dos EUA n5. 4.432.971) em vez de captopril.

Exemplo 12

Uma formulação captopril-diltiazem, apropriada para administração oral na inibição do apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, diazepam, está descrita abaixo. 1000 comprimidos contendo cada 100 mg de 1-/(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil/-L-prolina e 100 mg de diltiazem são preparados a partir dos seguintes ingredientes: 1- (2S )-3-mercapto-2-metilpropionil/.-L- prolina (captopril) 100 g diltiazem 100 g amido de milho 50 g gelatina 7,5 g avicel (celulose microcristalina) 25 g estearato de magnésio 2,5 g

Captopril, diltiazem e amido de milho são misturados com uma solução aquosa da gelatina, A mistura é seca e moída até ser obtido um pó finoi Avicel e a seguir o estearato de magnésio são misturados com a granulação. Esta é prensada num comprimido para formar 1000 comprimidos contendo cada 200 mg de ingredientes activos, que é usado para inibir o apetite ou desejo duma droga de abuso.

Exemplo 13 1000 comprimidos contendo cada 200 mg de captopril e 200 mg de nifedipina são preparados a partir dos seguintes ingredientes: captopril 200 S nifedipina 200 S lactose 100 s avicel O m H s amido de milho 50 s estearato de magnésio 5 s

Captopril, nifedipina, lactose e Avicel são misturados, a seguir agitados com o amido de milho, É adicionado estearato de magnésio, A mistura sêca é prensada numa prensa de fabricação de comprimidos para formar 1000 comprimidos de 5^5 mS contendo cada 200 mg de cada ingrediente activo. Os comprimidos são revestidos com uma solução de Methocel E 15 (metil celulose) incluindo côr uma laca contendo amarelo =6, Os comprimidos resultantes são uteis na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como nicotina.

Exemplo l*f Cápsulas de gelatina de duas peças =1 contendo cada 250 mg de enalapril e 150 ml de nitrendipina são cheias com uma mistura dos seguintes ingredientes: - 20 -

enalapril 250 mg nitrendipina 150 mg estearato de magnésio 7 mg lactose USP 193 mg

Exemplo 15

Uma solução injectavel para uso na inibição do apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, morfina, I preparada da maneira' seguinte: captopril 500 mg diltiazem 300 mg metil paraben 5 @ propil paraben 1 g cloreto de sódio 25 g água para injecção qs. 5 L.

Captopril, diltiazem, conservantes e cloreto de sódio são dissolvidos em 3 litros de água para injecção e a seguir o volume ó trazido para 5 litros. A solução é filtrada através dum filtro esterilisado e com esta en-chem-se assepticamente frascos de vidro pré-esterilisados que posteriormente são fechados com tampas de borracha pré-esterilisada. Cada frasco contem 5 ml de solução numa concentração de 100 mg de ingrediente activo por ml de solução para injecção.

Exemplo l6

Comprimidos para uso na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso, tal como, heroína, são 21

preparados como descrito no Exemplo 12, excepto que é usada N-(l-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina (enalapril) em vez de captopril e nifedipina é usada em vez de diltiazem.

Exemplo 17

Comprimidos para uso na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso são preparados seguindo o processo do Exemplo 12, excepto que é usado zofenopril em vez de captopril e nisoldipina I usada em vez de diltiazem.

Exemplo 18

Comprimidos para uso na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso são preparados seguind o processo do Exemplo 12 excepto que é usado fosinopril em vez de captopril.

Exemplo 19

Comprimidos para uso na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso são preparados seguindo o processo do Exemplo 12, excepto que é usado alacepril em vez de captopril.

Exemplo 20

Comprimidos para uso na inibição de apetite ou desejo duma droga de abuso são preparados seguindo o processo do Exemplo 13* excepto que é usada (s)-l-/6-amino-2-//hidroxi- (4-f eni Ibutil )fosf'inil/oxi/--l-oxo-hexil/-L-prolina ou lisinopril em vez de captopril.

Claims

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REIVINDICAÇÕES ção para t um inibid rizado pel nzima que bloqueador ratar a or do of acto converte do canal 1. Processo para a preparação duma composi depêndencia duma dorga de abuso empregando enzima que converte a angiotensina,caracte da composição compreender um inibidor do e a angiotensina só ou em combinação com um de cálcio.
2. Processo como reivindicado em 1.,caracterizado pelo facto do inibidor do enzima que converte a angiotensina ser um fos-fonato amino ou imino ácido substituído ou um sal deste,um derivado de prolina,um derivado de prolina substituída,um derivado de carboxialquil dipeptídeo,um derivado de fosfinilal-canoil prolina ou um derivado de fosfonamidato.
3. Processo como reivindicado em 1.,caracterizado pelo facto de o referido inibidor de enzima que converte a angiotensina ser um derivado de prolina ou um derivado de prolina substituída caracterizado pelo facto a angiotensina ser um de-
4. Processo como reivindicado em 1., de o inibidor d eenzima que converte rivado de carboxialquildipeptideo.
5. Processo como reivindicado em 1.,caracterizado pelo facto de o referido inibidor de enzima que converte a angiotensina ser um derivado de fosfinilalcanoil prolina,um derivado de fosfonamidato ou um fosfonato amino ou imino ácido substituído ou um seu sal. 23 Ι-η.
6. Processo como reivindicado em 1.,caracterizado pelo facto de o referido inibidor de enzima que ocnverte a angiotensina ser captopril.
7. Processo como reivindicadoeem 1,caracterizado pelo facto de o referido ini bidor de enzima que converte a angiotensina ser enalapril.
8. Processo como reivindicado em 1caracterizado pelo facto de o referido inibidor de enzima que converte a angiotensina ser lisinopril.
9. Processo como reivindicado em 1.,caracterizado pelo facto de o referida inibidor de enzima que ocnverte a angiotensina ser zofenopril.
10. Processo como reivindicadoeem 1caracterizado pelo facto de o referido inibidor de enzima que converte a angiotensina ser fosinopril.
11. Processo como reivindicado em 1.,caracterizado pelo facto de o referido inibidor de enzima que converte a angiotensina ser (S)-1-^6-amino-2-/T £hidroxi(4-fenil-butil)fosfini!7oxi7-1-oxo-hexil7-L-prolina.
12..Processo como reivindicado em 1.,caracterizado pelo facto de 0 referido inibidor de enzima que ocnverte a angiotensina ser administrado em doses únicas ou divididas de aproximadamente 0,1 a aproxiamdamente 500 mg/uma a quatro vezes por dia e quando presente o bloqueador do canal de cálcio é administrado em doses únicas ou divididas de aproximadamente 1 a aproximadamente 300mg/ 1 a 4 vezes por dias. 24
13. Processo como reivindicado em 1caracterizado pelo facto de o inibidor de enzima que converte a angiotensina ser combinada com um bloqueador do canal de cálcio.
14. Processo como reivindicado em 13., caracterizado pelo facto de o bloqueador do canal de cálcio ser diltiazem,uma 4-fenil- 1,4-dihidropiridina ou verapamil.
15. Processo como reivindicado em 14.,caracterizado pelo facto de 4-fenil-1,4-dihidropiridina ser nifedeipina ou nitrendipina.
16. Processo como reivindicado em 13.,caracterizado pelo facto de o inibidor de enzima que converte.a angioteesina ser usado numa proporção de peso para coma o bloqueador do canal de cálcio dentro dos limites de aproximadamente D,1:1 a aproximadamen-te 10:1. xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Lisboa, 29 de Janeiro de 1990. 6 AtltílTE OfiGiAL DA PROPíii&ADc irfciiòVn». jf"Ssc^-l J0'0 MítfífsQO DE BARROS Λ „ VOGADO ΔG' STE OFICIAI 3A PROPRIEDADE INDUSTRIAI RUA C O CARMO, 5 T - 7.· A 32 66 61 — 1290 LIS&CA