DE4426259A1 - Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) Eine therapeutische Drogenentzugs-Alternative in der Behandlung Opiatabhängiger - Google Patents

Description

Die Opiate sind Stoffe mit morphinartigen pharmakologischen Wirkungen. Sie weisen eine hohe Affinität zu den Opioidrezeptoren auf und sind mit starker analgetischer Wirksamkeit und hohem Suchtpotential verbunden. Die Opiate umfassen die natürlich vorkommenden Opiumalkaloide wie Morphin und Codein, halbsynthetische Derivate hiervon wie Heroin und Hydromorphin, sowie die vollsynthetischen Verbindungen wie Pethidin, Levorphanol und Methadon.

Von den natürlichen Opiumalkaloiden kommt dem Morphin die größte klinische Bedeutung zu.

Einsatzgebiet der Morphine sind die starken, chronischen Schmerzen z. B. bei Tumorpatienten. War früher nur die parenterale Applikation (subcutan, intramuskulär oder intravenös) möglich, so hat sich neuerdings zunehmend die orale Applikation als sinnvoll erwiesen. Mit der oralen Form ist eine Schmerzprophylaxe von Tumorpatienten möglich, die allerdings rund um die Uhr erfolgen muß. Sie ist dennoch besser als die Behandlung bereits aufgetretener Schmerzzustände. Ferner ermöglicht die orale Form, daß die Schmerzbehandlung mit niedrigen Dosen durchgeführt werden kann. Wegen der schnelleren und auch zuverlässigeren Wirkung hat die parenterale Gabe, vor allem bei akuten Schmerzzuständen, z. B. nach Operationen, nicht an Bedeutung verloren.

Ausgehend von den natürlich vorkommenden Alkaloiden, wurden partial synthetisch zahlreiche Abwandlungsprodukte hergestellt, die teils als Analgetika, wie Morphin, teils als Antitussiva eingesetzt werden.

Diamorphon (Heroin) zählt zu den Derivaten des Morphins. Es ruft besonders leicht Sucht hervor. Diamorphin wird aus Morphin hergestellt, wobei dies auf einfache Weise gelingt. Von der Wirkungspotenz her ist es zehnmal so stark wirksam wie die Ursubstanz.

Diamorphin wird illegal als Rauschgift benutzt. Angriffsorte der als Hypnoanalgetika klassifizierten Substanzen (stark wirksame Analgetika, Opioide) sind die Opiatrezeptoren.

Ihr Wirkprofil, bezogen auf die zentralen Wirkungen, sind unter anderem:

• 1. Herabsetzen der Schmerzempfindung durch Stimulation der Opiat-Rezeptoren.
• 2. Reduktion der geistigen Aktivität (sedative Wirkung).
• 3. Euphorische Wirkung (Erhöhung der Stimmunungslage).
• 4. Atemdepressive und Antitussive Wirkung (Hemmung des Atem- und Hustenzentrums).
• 5. Toleranzentwicklung bei wiederholter Anwendung.
• 6. Entwicklung einer Abhängigkeit (wiederholte Anwendung).

Zu den peripheren Wirkungen der Opiate gehören u. a. eine verzögerte Magenentleerung, ein erhöhter Tonus des Gastrointestinaltraktes, orthostatische Reaktion durch Verringerung des Tonus der Blutgefäße.

Durch die Histaminfreisetzung kommt es zu Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz.

Bei Asthmatikern kann ein Bronchospasmus hervorgerufen werden.

Der eigentliche Wirkungsmechanismus der Hypnoanalgetika ist noch nicht voll geklärt, wenngleich Erkenntnisse vorliegen, daß die stark wirksamen Analgetika die Rezeptoren des endogenen schmerzhemmenden Systems stimulieren.

Zu den Indikationen der stark wirksamen Analgetika gehören vor allem: Unfallbedingte, postoperative und Tumorschmerzen. Ferner werden die aufgrund ihrer gleichzeitigen psycho-sedierenden Wirkung bei Herzinfarkt und akutem Lungenödem eingesetzt, wo sie den circulus vitiosus - Atemnot, Angst, Verschlechterung der Herzökonomie durch Sympathikusstimulation, Verstärkung des Lungenödems - durchbrechen.

Die wichtigsten Nebenwirkungen liegen in ihrer atemdepressiven Wirkung, vor allem bei Patienten mit obstruktiven Lungenerkrankungen sowie mit Emphysem. Der hypotensive Effekt der Opiate ist besonders bei Hypovolämie oder bei der gleichzeitigen Gabe blutdrucksenkender Substanzen zu beachten. Weitere Nebenbefunde sind eine spastische Opstipation bzw. eine harnverhaltende Wirkung.

Zu den wichtigsten unerwünschten Wirkungen der Hypnoanalgetika gehören die psychische und physische Abhängigkeit und die Toleranzentwicklung. Das eigentliche Problem besteht in der Applikation von Opiaten in der Drogenszene. Die Betroffenen werden abhängig wegen der euphorischen Wirkung der Substanzen und der äußerst unangenehmen Abstinenzerscheinungen nach ihrem Absetzen. Dabei gewöhnen sich die Opiatabhängigen (Morphinisten) rasch an hohe Dosen, die bis zu einem Gramm Morphin täglich betragen können.

Folgende Begleitsymptomatik ist auffallend:

• 1. Labile Stimmungslage.
• 2. Fahlgelbes Aussehen.

Im fortgeschrittenen Zustand kommt es zu Schlaflosigkeit, Impotenz, Tremor, Koordinations- und psychischen Störungen. Es ist ein psychischer und physischer Verfall des Patienten zu beobachten.

Entzieht man einem Süchtigen plötzlich das Opiat, treten innerhalb von Stunden Unruhe, Depressionen, Angstzustände, Frieren oder auch Schwitzen sowie gesteigerter Tränenfluß auf. Nach etwa 24 bis 48 Stunden erreicht das Abstinenzsyndrom mit Übelkeit, Erbrechen, Durchfällen, Steigerung der Atmung, Erhöhung der Herzfrequenz und des systolischen Blutdrucks, Temperaturanstieg sowie Dehydration, als Zeichen der vegetativen Entgleisung, seinen Höhepunkt.

Begleitet sind diese Symptome ferner durch Muskelkrämpfe und abdominelle Spasmen.

Solche Abstinenzsymptome können beim Süchtigen auch durch die Gabe von Morphinantagonisten hervorgerufen werden. Insgesamt dauert es länger als 1 Woche, bis die Erscheinungen abklingen.

Wichtig ist festzustellen, daß eine Entziehungskur der Opiatabhängigen nur in einer psychiatrischen Klinik sinnvoll ist, vor allem dann, wenn eine Verweildauer von über 21 Tagen möglich ist. Die therapeutischen Konzepte Drogenabhängiger werden begleitet durch hohe Therapieabbruchquoten. Einheitliche Richtlinien zum medikamentenbegleiteten Heroinentzug gibt es derzeit nicht, deshalb stellt sich die Frage nach der adäquaten Pharmakotherapie des Opiatentzugs, die zu einer verbesserten Akzeptanz des Therapieangebots beitragen kann.

Von verschiedenen Experten werden derzeit Opiatentzugsbehandlungen mit Clonidin oder Levomethadon durchgeführt. Wenngleich dieses therapeutische Vorgehen im Widerspruch zu den führenden Lehrbüchern zur Psychopharmakotherapie und den dort dargestellten Entzugsschemata stehen, haben sie praktische Bedeutung erhalten. Von den Medizinern wird die Gabe von trizyklischen Antidepressiva vom Typ Doxepin oder Tranquilizern, gegebenenfalls sedierende Neuroleptika, empfohlen.

Clonidin ist vom Bundesgesundheitsamt (BGA) für die Indikation "akutes Opiatentzugssyndrom" zugelassen, obwohl das Therapiekonzept nicht unproblematisch ist. Clonidin ist ein zentraler alpha-adrenerger-Agonist, der im wesentlichen gegen die auftretende zentrale noradrenerge Überaktivität wirkt. Seine Wirksamkeit im Opiatentzug ist in mehreren kontrollierten Untersuchungen belegt worden.

Clonidin führt zu einer Reduktion der Entzugssymptome, vermindert diese aber nicht völlig.

Als Ausschlußkriterien für die Entzugsbehandlung mit Clonidin wird der Alkoholmißbrauch, der Mißbrauch von Sedativa und Hypnotika und anderen Medikamenten gesehen. Die Schwangerschaft wird ebenfalls als Ausschlußkriterium definiert sowie andere bestimmte medizinische und psychiatrische Erkrankungen.

Im Vergleich zu Doxipin erwies sich Clonidin zur Behandlung depressiver Syndrome und Schlafstörungen als weniger günstig.

Die Empfehlung, Clonidin zur Opiatentzugebehandlung einzusetzen, präferiert eindeutig die leichteren Fälle. Darüber hinaus treten unter Clonidin eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen, in erster Linie Hypotension auf.

Im Alkoholentzug ist Clonidin nur begrenzt wirksam, im Benzodiazepinentzug ineffektiv.

Wie schon erwähnt, wird Methadon in der Opiatentzugsbehandlung vielfach als wirksame Therapie eingesetzt. Das Konzept zielt darauf ab, daß das Entzugssyndrom bei Entgiftung von und mit Methadon später einsetzt als das Entzugssyndrom von Heroin (längere Eliminationszeit von Methadon). Das bedeutet, daß der Entzug mit Methadon deutlich protrahiert ist, daß er bis zu 14 Tage andauern kann.

Deshalb sind gerade die letzten Tage des Methadon-Entzuges wegen des schrittweisen Abbaues der Dosis auf unter 8-10 mg problematisch.

Für das ausschleichende Therapiekonzept mit Methadon spricht, daß bei einer zu raschen Reduktion der Dosis deutliche Entzugserscheinungen innerhalb weniger Tage auftreten.

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer sind eine eigen­ ständige Stoffklasse. Bei ihren Vertretern handelt es sich um Antihypertensiva, deren Wirkung vorwiegend auf einer Hemmung des Angiotensin-Konversions-Enzyms be­ ruht, das Angiotensin I in Angiotensin II überführt.

Dadurch wird die Bildung von Angiotensin II, einer der stärksten blutdrucksteigernden Substanzen, unterdrückt, und als Folge davon der periphere Widerstand gesenkt.

(Angiotensin II wirkt nicht nur direkt vasokonstringierend, sondern auch indirekt durch Freisetzung von Catecholaminen aus dem Nebennierenmark, Erleichterung der Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Nervenendigungen und Erhöhung des Sympathikustonus durch zentralen Angriff an der Area postrema). Außerdem kommt es durch die Abnahme von Angiotensin II-Bildung zu einer verringerten Freiset­ zung von Aldosteron und damit zu einer schwachen diuretischen Wirkung.

Konversionsenzym-Hemmer verzögern ferner den Abbau der vasodilatierend wirkenden Kinine, da Angioten­ sin-Konversions-Enzym mit der Kinase II, dem für die Standformation von Kininen verantwortliche Enzym, iden­ tisch ist.

Ferner werden die Konversionshemmer zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt, wo sie eine zunehmende Bedeutung gewonnen haben.

Durch die Senkung des peripheren Widerstandes reduzie­ ren sie den venösen Rückstrom und unterdrücken die von Angiotensin II induzierte Noradrenalinfreisetzung.

Die Ausscheidung des ACE-Hemmers erfolgt vorwiegend renal. Ihre Verträglichkeit wird subjektiv als gut angesehen. Die Patienten berichten über eine Verbesserung der Lebensqualität.

Als Nebenwirkungen werden aufgeführt: Husten, Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindelgefühl, hypotone Dysregulationen, Diarrhoe, Muskelkrämpfe, Photosensibilisierung und allergische Hautreaktionen.

Selten wurde über ein akutes Nierenversagen, Angioneurotisches Ödem sowie über Leukopenien berichtet. Betroffen davon sind insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Das Konzept der ACE-Hemmer-Behandlung von Opiatabhängigen zielt unter anderem darauf ab, die Begleitsymptomatik bei einem Entzug des hervorgerufenen Noradrenalinsturms von der stimulierenden Quelle her zu steuern (Angiotensin II). Dieses Ziel wird dadurch erreicht, daß weniger Angiotensin II produziert wird und daß somit eine noradrenerge Aktivation nur moduliert stattfindet.

Der genaue Wirkungsmechanismus der ACE-Hemmer in der Behandlung von Opiatentzug ist jedoch nicht bekannt.

Somit wäre das schonende Konzept der ACE-Hemmer-Therapie bei Opiatabhängigen, die sich im Entzugsstadium befinden, begründet.

Erfindungsgemäß können sämtliche Verbindungen der Stoffklasse der ACE-Hemmer verwendet werden. Besonders bevorzugt sind die lipophilen ACE-Hemmer, z. B. Trandolapril, Fosinopril, Perindopril, Ramipril.

Bei der Behandlung von Opiatentzugserscheinungen kann der erfindungsgemäß verwendete ACE-Hemmer entweder allein beim kalten Entzug, oder in Verbindung mit Methadon, während der Dosisreduktion beim Entwöhnungsablauf, verwendet werden.

Die zu verabreichende Dosis des ACE-Hemmers hängt einerseits vom Zustand des Opiatabhängigen Patienten ab. Andererseits spielt die Phase des Entzugs für die Dosierung des ACE-Hemmers eine entscheidende Rolle. Ferner ist die Dosierung abhängig davon, ob ein kalter Entzug durchgeführt wird, oder, ob eine Kombination mit Methadon eingesetzt wird. Darüber hinaus spielt die Auswahl des ACE-Hemmer-Typs (hydrophil, lipophil) eine wesentliche Rolle für die tägliche Dosierung.

Claims (5)

1. Verwendung eines ACE-Hemmers zur Behandlung von Opiatentzugserscheinungen.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Heroinentzug.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der ACE-Hemmer lipophil ist.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der ACE-Hemmer Captopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Perindopril, Quinapril oder Lisinopril ist.

5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der ACE-Hemmer Trandolapril, Fosinopril oder Ramipril ist.