KR100779419B1 - 중독성이 경감된 진통제 - Google Patents
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Abstract
몰핀 또는 날부핀인 진통제와 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물인 중독성 경감물질의 혼합물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 중독성이 경감된 진통제에 관한 것이다. 본 발명의 중독성이 경감된 진통제는 마약성 진통제의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 경감시킬 수 있으므로, 안전하고 효과적인 통증 해소에 널리 활용될 수 있을 것이다.
몰핀, 날부핀, 마약성 진통제, 황금추출물, 베타인
Description
도 1은 아포몰핀의 투여에 의한 기어오르기 행동에 대하여, 이를 억제할 수 있는 천연물의 효과를 비교한 그래프이다.
도 2a는 몰핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2b는 날부핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3a는 몰핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3b는 날부핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 중독성이 경감된 진통제에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 몰핀 또는 날부핀인 진통제와 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물인 중독성 경감물질의 혼합물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 중독성이 경감된 진통제에 관한 것이다.
일반적으로, "마약(narcotics)"은 아편 및 이의 유도체와 유사한 효과를 가지는 화합물을 의미하고, 사전적으로는 모르핀, 코데인, 노스카핀, 파파베린, 테바인, 헤로인 등의 습관성 또는 중독성 약물을 포함하는 양귀비 식물로부터 유래된 자연 배합물인 아편성 약물 또는 아편 유사 약물로 정의된다(참조: Stedman's Medical Dictionary, 26th edition, Williams & Wilkins Publ., 1995). 어떠한 화합물이 마약으로 분류되기 위하여는 "감정 및 행동의 중대한 변화"를 유발할 수 있어야 하고, "혼수의 무통"의 상태를 유발할 수 있어야 하며, 의존성, 내성 및/또는 중독과 같은 심각한 위험을 나타낼 수 있음을 입증하여야 한다.
대부분의 마약 중독자들은 처음에는 진통을 목적으로 마약성 물질을 투여하게 되지만, 점차적으로 마약성 물질에 중독되면서 좀 더 강력한 마약을 찾게 된다. 이들 마약중독자들의 공통적인 병리학적 증세로는 피로, 정서적 불안정, 반-혼수 상태, 구토 등을 들 수 있고, 전기 증세가 심화되면 반사회적, 반윤리적인 행동을 취하게 되어, 결과적으로는 사회적인 문제를 발생시키기 때문에, 마약 중독자를 치료하기 위한 노력이 범 국가적인 차원에서 수행되고 있으나, 대다수의 마약 중독자들이 완전히 치료되지 않고 있는 실정이다. 그 이유로는 마약류의 중독기전이 복잡하고, 환경, 유전, 인종, 투약 행태, 약물 종류 등의 다양한 요인이 관여하기 때 문이다. 약물중독을 치료하기 위하여는, 금단증상의 완화 및 재투약의 억제가 필수적인데, 금단증상은 딱히 특효약이 없고 대증요법을 실시하는 형편이다.
한편, 전술한 문제점은 마약에서 뿐만 아니라, 통상적으로 사용되는 몇몇 진통제의 투여시에도 나타난다. 즉, 몰핀, 날부핀 계열의 진통제는, 내장통 등에 대하여 강력한 진통효과를 가지고 있으므로, 말기 암 환자의 동통 치료에 임상적으로 사용되고 있다. 그러나, 이러한 진통제는 정신 기능에 영향을 끼쳐, 정신적 및 신체적으로 의존을 형성하는 대표적인 약물이고, 또한 연용에 의해 주작용인 진통 효과에 대하여 빠르게 내성을 발생시키기 때문에, 상기 진통제를 사용할 경우에는, 정도의 차이가 있으나, 명백한 중독증상이 나타나는 문제점이 지적되고 있다. 그러나, 이러한 진통제는 일반인에게 상습적으로 투여되는 것이 아니라, 말기 암 환자와 같이 회복가능성이 극히 미약한 환자에게만 제한적으로 투여되기 때문에, 큰 문제가 되지 않는다는 견해가 지배적이지만, 그럼에도 불구하고, 간혹적으로 전기 진통제를 투여한 환자가 기적적으로 회복되는 경우에, 환자에게서 전기 진통제의 투여에 의한 중독증상이 발생하고 있는 실정이므로, 진통제의 투여로 인하여 유발되는 중독증상도 무시할 수 만은 없는 것이다.
이처럼, 진통제의 투여에 의하여 발생된 중독증상을 해결하기 위하여, 전기 진통제의 진통효과를 그대로 유지하면서도, 문제가 되는 중독증상을 완화시킬 수 있는 진통제를 개발하려는 노력이 계속되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 보고되지 않고 있는 실정이다.
만일, 몰핀 등의 진통효과를 그대로 유지하면서도, 문제가 되는 중독증상을 완화시킬 수 있는 진통제가 개발된다면, 통증의 치료에 있어서, 하나의 전기를 마련할 수 있을 것으로 예상되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 없는 실정이다.
따라서, 중독성이 경감된 진통제를 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 중독성이 경감된 진통제를 개발하고자 예의 연구, 노력한 결과, 안전성이 입증된 천연물에서 유래된 황금(Scutellariae radix) 추출물, 베타인(betaine) 또는 이들의 혼합물을 몰핀, 날부핀 등의 마약성 진통제와 혼합하여 제제화한 진통제를 사용할 경우, 전기 마약성 진통제의 투여에 의하여 유발되는 중독성을 경감시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 중독성이 경감된 진통제를 제공하는 것이다.
본 발명의 중독성이 경감된 진통제는 몰핀 또는 날부핀과, 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다: 이때, 이때, 황금추출물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 황금(Scutellariae radix)을 열수추출하고 이를 건조시켜서 수득한 추출분말을 사용함이 바람직하고, 황금추출물과 베타인의 혼합물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 황금(Scutellariae radix)을 열수추출하고 이를 건조시켜서 수득한 추출분말과 베타인을 4:6 내지 7:3(w/w)의 비율로 혼합한 것을 사용함이 바람직하다. 또한, 전기 몰핀 또는 날부핀과, 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물의 혼합비는 특별히 이에 제한되지 않으나, 몰핀의 중량에 대하여 황금추출물을 70배 이상으로 포함하거나, 몰핀의 중량에 대하여 베타인을 90배 이상으로 포함하거나, 몰핀의 중량에 대하여 황금추출물 및 베타인을 각각 24배 및 16배 이상으로 포함하거나, 날부핀의 중량에 대하여 황금추출물을 70배 이상으로 포함하거나, 날부핀의 중량에 대하여 베타인을 90배 이상으로 포함하거나 또는 날부핀의 중량에 대하여 황금추출물 및 베타인을 각각 24배 및 16배 이상으로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 마약성 진통제를 환자에게 투여할 경우, 약물에 대한 내성 및 의존성이 증가하여, 결과적으로는 약물을 남용하는 현상을 방지하기 위하여, 마약성 진통제를 사용하면서도, 약물에 대한 내성 및 의존성이 증가하는 것을 방지할 수 있는 방법을 연구하고자, 천연물을 대상으로 하여, 효과적으로 중독 증상을 치료할 수 있는 물질을 검색하였다. 그 결과, 천연물인 황금의 추출물과 베타인이 마약성 진통제의 일종인 몰핀과 날부핀의 병용투여에 의하여 형성되는 장소의존성, 도파민 수용체의 과민형 형성 및 기어오르기 행동을 억제할 수 있음을 확인하였다.
뿐만 아니라, 전기 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물을 몰핀, 날부핀 등의 마약성 진통제와 혼합하여 제제화한 진통제를 사용할 경우, 전기 마약성 진통제에 의하여 유발되는 중독성을 경감시킬 수 있음을 확인하였다.
먼저, 황금(Scutellariae radix)은 통화식물목 꿀풀과에 속하는 다년생 초본으로서, 한국, 중국, 일본 등이 주산지이다. 형태학적인 특징으로는, 방추상, 반관상 또는 평판상으로 길이 5~20cm, 지름 0.5~3cm이며, 바깥면은 황갈색으로 세로 주름이 있고, 군데군데 곁뿌리의 자국이 나타난다. 늙은 뿌리에 있어서는 목부가 썩어 속이 비어 있는 일이 많고 흑갈색으로 되며, 질은 단단하면서도 무르고 꺾인 면은 황색이며 섬유성이고, 약한 냄새가 있고 맛은 조금 쓰다.
한약재로서 사용할 경우에는, 녹색을 띤 선황색을 이루고 질이 치밀하며 고미가 강한 것일 수록 상등급으로 인정되며, 한방에서는 소염, 해열, 하리, 복통 등을 수반하는 질병에 주로 처방된다.
황금에 포함된 주된 약리활성 성분으로는 워고닌(wogonin), 워고닌-글루쿠로나이드(wogonin-glucuronide), 바이칼린(baicalin), 바이칼레인(baicalein), 오록실린 A(oroxylin A), 스컬캡플라본 I,II(skullcapflavone I,II), 크리신(chrysin), 디하이드로오록실린 A(dihydrooroxylin A) 등이 알려져 있으며, 황금의 추출물이 해열, 담즙분비촉진, 위액분비 억제, 죽상 동맥경화 방지 작용을 나타내고, I형 알레르기 질환(아토피성 피부염, 천식 등)에 유효할 뿐만 아니라, 항염, 항바이러스, 항산화 및 항암효과가 보고되었고, 특히 진정작용, 항경련작용 등 중추신경계 작용도 가지고 있는 것으로 보고되었다.
한편. 베타인(betaine)은 아미노산인 글라이신에 3개의 메틸기가 부가된 형태의 화합물로서, 간, 알류, 생선, 사탕무, 콩류, 구기자 등에 다량으로 포함되어 있다. 베타인은 메틸기 공여물질로서 생리작용을 가지며, 혈장내의 호모시스테인의 수준을 저하시켜서, 혈중 지질농도를 저하시키는 효과를 나타내어, 간기능 개선, 혈관성 질환개선, 골다공증 치료, 류마티즘 완화, 알츠하이머 질환의 완화 등에 사용될 수 있다. 아울러, 지방대사를 촉진하는 효과가 있어서 비만치료에 이용되기도 한다.
본 발명의 중독성이 경감된 진통제는 마약성 진통제의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 경감시킬 수 있으므로, 안전하고 효과적인 통증 해소에 널리 활용될 수 있을 것이다.
본 발명의 중독성이 경감된 진통제는 약학적으로 허용가능한 보존료(예, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 안식향산나트륨), 안정제(예, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알파 또는 베타 싸이클로덱스트린, 구연산, 백납), 습윤제(예, 물, 에탄올) 또는 유화제(예, 스테아린산트리에탄올아민, 라우로마크로골, 벤토나이트, 수산화마그네슘) 등과 혼합하여, 등장성 수용액 또는 현탁액 등의 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
유효량
본 발명의 중독성이 경감된 진통제의 투여량은 환자의 연령, 성별, 증상, 투여방법 또는 예방목적에 따라, 몰핀을 포함하는 진통제의 경우에는 체중 kg 당 1일 27 내지 81mg을 투여함이 바람직하고, 날부핀을 포함하는 진통제의 경우에는 체중 kg 당 1일 10 내지 83mg을 투여함이 바람직하다. 특이 증상을 나타내는 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 당업자가 투여량을 변화시킬 수도 있다.
급성독성실험
본 발명의 중독성이 경감된 진통제의 급성독성을 알아보기 위하여, 각각의 중독성이 경감된 진통제를 웅성 C57BL/6 마우스에 피하주사하고, 투여후 7일간에 걸쳐 마우스의 사망수를 관찰하여 LD50 값을 결정하고자 하였는 바, 몰핀을 포함하는 진통제의 LD50 값은 약 0.9g/kg이고, 날부핀을 포함하는 진통제의 LD50 값은 약 1.1g/kg임을 확인하였다. 따라서, 상기 표시하는 유효량의 범위에서, 본 발명의 중독성이 경감된 진통제는 충분히 안전한 약물임을 알 수 있었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 기어오르기 행동을 억제할 수 있는 천연물의 검색
마우스에 아포몰핀을 피하주사할 경우, 도파민 신경계가 활성화되어, 기어오르기 행동패턴을 나타내는 것으로 알려져 있다(참조: Saito et al., Jpn. J. Pharmacol., 27:509-616, 1977). 이처럼 아포몰핀에 의한 기어오르기 행동을 억제하는 효과를 나타낼 수 있는 천연물을 검색하고자 하였다.
먼저, 마우스에 도파민 수용체 효능약인 아포몰핀을 2mg/kg의 양으로 피하주사한 다음, 생리식염수, 500mg/kg의 치자추출물, 500mg/kg의 황금추출물, 500mg/kg의 홍삼분말(한국인삼공사), 500mg/kg의 베타인(Sigma Chem. Co., USA) 또는 500mg/kg의 베르게닌(berganin, Sigma Chem. Co., USA)을 각각 20마리의 마우스에 경구투여 또는 복강주사하고, 각 실험군의 마우스가 10분 간격으로 30분동안 분당 3회의 기어오르는 행동을 나타내는 평균 빈도수를 측정하여 도파민 신경계 활성화를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 아포몰핀 대신에 생리식염수를 투여한 마우스를 사용하였다(참조: 도 1).
한편, 전기 치자추출물은 치자의 건조분말에 약 10배 중량의 증류수를 가하고 2시간 동안 가열 추출하여, 여과액을 수득한 다음, 이를 감압농축 및 동결건조 시켜서 수득하였으며, 황금추출물은 황금의 건조분말에 약 10배 중량의 증류수를 가하고 2시간 동안 가열 추출하여, 여과액을 수득한 다음, 이를 감압농축 및 동결건조시켜서 수득하였다. 아울러, 전기 치자추출물, 황금추출물, 홍삼분말, 베타인 및 베르게닌은 생리식염수에 용해시켜서 마우스에 경구투여 또는 복강주사하였다.
도 1은 아포몰핀의 투여에 의한 기어오르기 행동에 대하여, 이를 억제할 수 있는 천연물의 효과를 비교한 그래프이다. 도 1에서 Sal은 생리식염수를 투여한 실험군의 빈도수를 나타내고, gar는 치자추출물을 투여한 투여한 실험군의 빈도수를 나타내며, Scu는 황금추출물을 투여한 실험군의 빈도수를 나타내고, RG는 홍삼분말을 투여한 실험군의 빈도수를 나타내며, Bet는 베타인을 투여한 실험군의 빈도수를 나타내고, Ber는 베르게닌을 투여한 실험군의 빈도수를 나타낸다. 도 1에서 보듯이, 아포몰핀을 투여하지 않은 대조군에 비하여, 아포몰핀을 투여한 실험군(Sal)에서는 기어오르기 행동의 빈도수가 급격히 증가됨을 알 수 있었고, 황금추출물 및 베타인을 투여한 경우에는, 다른 천연물보다도 기어오르기 행동의 빈도수를 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
상기 결과로부터, 아포몰핀의 투여에 의하여 유발되는 기어오르기 행동은 도파민 신경계의 활성화에 의하여 유발되는 것이므로, 전기 황금추출물과 베타인은 도파민 신경계의 활성화를 억제하는 작용을 나타내는 것으로 예측되었다.
실시예 2: 마약성 진통제에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인 의 효과
전기 실시예 1의 결과로부터, 황금추출물과 베타인이 도파민 신경계의 활성화를 억제할 수 있음을 알 수 있었는 바, 마약성 진통제인 몰핀 또는 날부핀의 투여에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물과 베타인의 영향을 확인하였다.
실시예 2-1: 몰핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과
먼저, 6일동안 2일 간격으로 래트에 생리식염수를 복강주사한 대조군과 동일한 조건으로 래트에 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 실험군을 설정하였다.
그런 다음, 전기 대조군의 래트에는 다시 6일동안 2일 간격으로 생리식염수를 복강주사하고, 전기 실험군의 래트는 실험군 1, 실험군 2 및 실험군 3의 3개 군으로 분류하였다. 이때, 실험군 1은 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이고, 실험군 2는 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 500mg/kg의 황금추출물을 경구투여하고 30분이 경과한 다음 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이며, 실험군 3은 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 500mg/kg의 베타인을 복강주사하고 30분이 경과한 다음 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이다. 최초 6일동안의 과정과 동일하게, 생리식염수 또는 몰핀을 투여한 다음날에는 대조군 및 각각의 실험군에 생리식염수를 경구투여하였다.
최종적으로 생리식염수를 경구투여한 다음날, 대조군과 각각의 실험군에게 도파민 수용체 효능약인 아포몰핀을 0.5mg/kg의 양으로 피하주사한 다음, 당업계에 공지된 통상의 방법을 이용하여(참조: Protais P. et al., Psychopharmacology, 50:1-6, 1976), 각 대조군 및 실험군의 래트가 30분동안 이동한 거리(cm)를 측정하고 이를 자발운동량으로 간주하였다(참조: 도 2a). 도 2a는 몰핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프로서, 1번 레인은 대조군, 2번 레인은 실험군 1, 3번 레인은 실험군 2 및 4번레인은 실험군 3을 각각 나타낸다. 도 2a에서 보듯이, 몰핀을 투여한 경우에는(실험군 1) 생리식염수를 투여한 경우(대조군)에 비하여 이동한 거리가 비약적으로 증가하였으나, 몰핀과 황금추출물을 함께 투여한 경우(실험군 2)에는 몰핀을 투여한 경우(실험군 1)보다 이동한 거리가 50% 정도로 감소되었음을 알 수 있었다.
이로부터, 황금추출물은 몰핀의 투여에 의하여 증가된 자발운동량을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 2-2: 날부핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과
5mg/kg의 몰핀 대신에 0.01mg/kg의 날부핀을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 2-1과 동일한 방법을 이용하여, 날부핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 측정하였다(참조: 도 2b). 도 2b는 날부핀에 의한 자발운동량에 미치는 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프로서, 1번 레 인은 대조군, 2번 레인은 실험군 1, 3번 레인은 실험군 2 및 4번레인은 실험군 3을 각각 나타낸다. 도 2b에서 보듯이, 날부핀을 투여한 경우에는(실험군 1) 생리식염수를 투여한 경우(대조군)에 비하여 이동한 거리가 비약적으로 증가하였으나, 날부핀과 황금추출물을 함께 투여한 경우(실험군 2) 및 날부핀과 베타인을 함께 투여한 경우(실험군 3)에는 날부핀을 투여한 경우(실험군 1)보다 이동한 거리가 현저히 감소되었음을 알 수 있었다.
이로부터, 황금추출물 및 베타인은 날부핀의 투여에 의하여 증가된 자발운동량을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 3: 마약성 진통제에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과
전기 실시예 1의 결과로부터, 황금추출물과 베타인이 아포몰핀의 투여에 의하여 유발되는 기어오르기 행동을 억제할 수 있음을 알 수 있었는 바, 마약성 진통제인 몰핀 또는 날부핀의 투여에 의하여 형성되는 장소의존성에 대하여 황금추출물과 베타인이 어떠한 영향을 나타내는지 확인하였다.
실시예 3-1: 몰핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과
먼저, 래트를 1일 동안 흰방과 검은방에 각각 15분씩 위치시켜서, 각 장소에 적응시킨 다음, 1일 동안 전기 래트가 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하였다. 이어, 6일동안 2일 간격으로 래트에 생리식염수를 복강주사한 대조군과 동일한 조건으로 래트에 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 실험군을 1시간동안 흰방에서 방치하였다. 생리식염수 또는 몰핀을 투여한 다음날에는 대조군 및 실험군에 생리식염수를 경구투여하고, 1시간 동안 검은방에서 방치하였다.
그런 다음, 전기 대조군의 래트에는 다시 6일동안 2일 간격으로 생리식염수를 복강주사하고, 전기 실험군의 래트는 실험군 1, 실험군 2 및 실험군 3의 3개 군으로 분류하였다. 이때, 실험군 1은 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이고, 실험군 2는 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 500mg/kg의 황금추출물을 경구투여하고 30분이 경과한 다음 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이며, 실험군 3은 전기 실험군의 래트에 다시 6일동안 2일 간격으로 500mg/kg의 베타인을 복강주사하고 30분이 경과한 다음 5mg/kg의 몰핀을 복강주사한 것이다. 최초 6일동안의 과정과 동일하게, 대조군 및 각각의 실험군은 1시간동안 흰방에서 방치하였고, 생리식염수 또는 몰핀을 투여한 다음날에는 대조군 및 각각의 실험군에 생리식염수를 경구투여하고, 1시간 동안 검은방에서 방치하였다.
최종적으로 생리식염수를 경구투여한 다음날, 대조군과 실험군의 래트를 흰방과 검은방의 경계선상에 놓고, 15분동안 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하고, 흰방에서 머무는 시간에서 검은방에서 머무는 시간을 차감한 시 간을 산출하고, 전기 산출된 값을 이용하여, 몰핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 분석하였다(참조: 도 3a). 도 3a는 몰핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프로서, 1번 레인은 대조군, 2번 레인은 실험군 1, 3번 레인은 실험군 2 및 4번레인은 실험군 3을 각각 나타낸다. 도 3a에서 보듯이, 몰핀을 투여한 경우에는(실험군 1) 생리식염수를 투여한 경우(대조군)에 비하여, 흰방에서 머무는 시간이 비약적으로 증가되었으나, 몰핀과 황금추출물을 함께 투여한 경우(실험군 2) 및 몰핀과 베타인을 함께 투여한 경우(실험군 3)에는 몰핀만을 투여한 경우(실험군 1)보다 흰방에서 머무는 시간이 현저히 감소되었음을 알 수 있었다.
이로부터, 황금추출물 및 베타인은 몰핀의 투여에 의하여 유발된 장소의존성을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 3-2: 날부핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과
5mg/kg의 몰핀 대신에 0.01mg/kg의 날부핀을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 3-1과 동일한 방법을 이용하여, 날부핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 분석하였다(참조: 도 3b). 도 3b는 날부핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 효과를 나타내는 그래프로서, 1번 레인은 대조군, 2번 레인은 실험군 1, 3번 레인은 실험군 2 및 4 번레인은 실험군 3을 각각 나타낸다. 도 3b에서 보듯이, 날부핀을 투여한 경우에는(실험군 1) 생리식염수를 투여한 경우(대조군)에 비하여, 흰방에서 머무는 시간이 비약적으로 증가되었으나, 날부핀과 황금추출물을 함께 투여한 경우(실험군 2) 및 날부핀과 베타인을 함께 투여한 경우(실험군 3)에는 날부핀만을 투여한 경우(실험군 1)보다 흰방에서 머무는 시간이 현저히 감소되었고, 특히 날부핀과 황금추출물을 함께 투여한 경우(실험군 3)에는 날부핀의 투여(대조군)에 의하여 형성된 장소의존성이 대부분 소멸함을 알 수 있었다.
이로부터, 황금추출물 및 베타인은 날부핀의 투여에 의하여 유발된 장소의존성을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 4: 마약성 진통제에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물과 베타인의 혼합물의 효과
전기 실시예 2 및 3의 결과로부터, 황금추출물과 베타인이 마약성 진통제에 의하여 형성된 장소의존성을 억제할 수 있음을 확인하였는 바, 전기 황금추출물과 베타인을 혼합하여 사용할 경우에 마약성 진통제인 몰핀 또는 날부핀의 투여에 의하여 형성된 장소의존성을 보다 효과적으로 억제할 수 있는지를 확인하였다
실시예 4-1: 몰핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 혼합물의 효과
먼저, 래트를 1일 동안 흰방과 검은방에 각각 15분씩 위치시켜서, 각 장소에 적응시킨 다음, 1일 동안 전기 래트가 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하였다. 이어, 6일동안 2일 간격으로 래트에 5mg/kg의 몰핀을 복강주사하고, 1시간동안 흰방에서 방치하였다. 몰핀을 투여한 다음날에는 생리식염수를 복강주사하고, 1시간 동안 검은방에서 방치하였다.
이후, 6일동안 2일 간격으로 생리식염수, 황금추출물과 베타인을 각각 0:10, 1:9, 2:8, 3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3, 8:2, 9:1 및 10:1(w/w)의 비율로 혼합한 각각의 혼합물을 500mg/kg의 양으로 복강 투여하고, 30분이 경과한 다음 래트에 5mg/kg의 몰핀을 복강주사하였으며, 이를 1시간 동안 흰방에서 방치하였다. 전기 몰핀을 투여한 다음날에는 래트에 생리식염수를 복강주사한 다음, 1시간 동안 검은방에서 방치하였다. 최종적으로 생리식염수를 투여한 다음날, 각 실험군의 래트가 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하고, 몰핀을 투여하기 전에 측정된 시간과 비교하여, 장소의존성 형성이 변화되는 양상을 확인하였다(참조: 표 1a).
| 황금추출물과 베타인의 혼합비(w/w) | 장소의존성의 정도 |
| 0:10 1:9 2:8 3:7 4:6 5:5 6:4 7:3 8:2 9:1 10:0 | 124 118 106 99 58 44 35 31 57 84 103 |
상기 표 1a에서 보듯이, 황금추출물과 베타인의 혼합물에 있어서, 황금추출물의 함량이 40%(w/w) 이상인 경우에 장소의존성이 급격히 감소되었고, 황금추출물의 함량이 80%(w/w) 이상인 경우에는 장소의존성이 오히려 증가함을 알 수 있었다.
따라서, 몰핀으로 유발된 장소의존성은 황금추출물과 베타인이 4:6 내지 8:2(w/w)로 혼합된 혼합물을 투여함으로써, 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 4-2: 날부핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 혼합물의 효과
5mg/kg의 몰핀 대신에 0.01mg/kg의 날부핀을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 2-1과 동일한 방법을 이용하여, 날부핀에 의하여 형성된 장소의존성에 대한 황금추출물 및 베타인의 혼합물의 효과를 측정하였다(참조: 표 1b).
| 황금추출물과 베타인의 혼합비(w/w) | 장소의존성의 정도 |
| 0:10 1:9 2:8 3:7 4:6 5:5 6:4 7:3 8:2 9:1 10:0 | 76 71 66 64 33 18 10 13 18 21 23 |
상기 표 1b에서 보듯이, 황금추출물과 베타인의 혼합물에 있어서, 황금추출물의 함량이 30%(w/w) 이상인 경우에 장소의존성이 급격히 감소되었고, 황금추출물의 함량이 70%(w/w) 이상인 경우에는 장소의존성이 오히려 증가함을 알 수 있었다.
따라서, 날부핀으로 유발된 장소의존성은 황금추출물과 베타인이 3:7 내지 7:3(w/w)로 혼합된 혼합물을 투여함으로써, 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
따라서, 전기 실시예 4-1 내지 4-2의 결과를 종합하면, 몰핀, 날부핀 등의 마약성 진통제의 투여에 의하여 유발된 장소의존성은 황금추출물과 베타인이 4:6 내지 7:3(w/w)으로 혼합된 혼합물을 투여함으로써, 효과적으로 감소시킬 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 5: 중독성이 경감된 진통제의 제조
전기 실시예 2-1 및 4-2의 결과로부터, 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물이 몰핀 및 날부핀에 의하여 유발된 중독성을 완화시킬 수 있음을 확인하였는 바, 몰핀 또는 날부핀을 유효성분으로하는 진통제의 제조시 전기 물질을 혼합할 경우, 중독성이 경감된 진통제를 제조할 수 있는지의 여부를 확인하였다.
실시예 5-1: 몰핀과 황금추출물을 포함하는 진통제의 제조
몰핀분말과 실시예 1에서 수득한 분말형태의 황금추출물을 1:10 내지 1:200(w/w)의 비율로 혼합하고, 이를 생리식염수에 용해시킨 다음, 5%(w/v) 구연산 및 5%(w/v) 스테아린산트리에탄올아민을 가하고, 이를 멸균시켜서 주사제 형태의 몰핀과 황금추출물을 포함하는 진통제를 제조하였다.
한편, 2kg의 래트를 1일 동안 흰방과 검은방에 각각 15분씩 위치시켜서, 각 장소에 적응시킨 다음, 1일 동안 전기 래트가 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하였다. 이후, 6일동안 2일 간격으로 래트에 전기 제조된 각각의 진통제를 복강주사하고, 이를 1시간 동안 흰방에서 방치하였다. 이때, 음성대조군으로는 전기 진통제 대신에 생리식염수를 투여한 래트를 사용하고, 양성대조군으로는 전기 진통제 대신에 몰핀만을 투여한 래트를 사용하였다. 이어, 전기 몰핀을 투여한 다음날에는 대조군 및 실험군의 래트에 생리식염수를 경구투여한 다음, 1시간 동안 검은방에서 방치하였다. 최종적으로 생리식염수를 경구투여한 다음날, 대조군과 실험군의 래트를 흰방과 검은방의 경계선상에 놓고, 15분동안 흰방과 검은방에서 자발적으로 머무는 시간을 측정하고, 흰방에서 머무는 시간에서 검은방에서 머무는 시간을 차감한 시간을 산출하고, 전기 산출된 값을 이용하여, 각 진통제의 투여에 의하여 형성된 장소의존성의 정도를 비교하였다(참조: 표 2a).
| 몰핀과 황금추출물의 혼합비(w/w) | 장소의존성 | 몰핀과 황금추출물의 혼합비(w/w) | 장소의존성 |
| 음성대조군 1:10 1:20 1:30 1:40 1:50 1:60 1:70 1:80 1:90 1:100 | -122 269 264 256 248 241 237 184 155 123 101 | 양성대조군 1:110 1:120 1:130 1:140 1:150 1:160 1:170 1:180 1:190 1:200 | 274 91 82 74 74 73 74 75 74 75 73 |
상기 표 2a에서 보듯이, 황금추출물의 함량이 증가될 수록 장소의존성이 감소하는 경향을 나타내었다. 특히, 몰핀과 황금추출물이 1:70(w/w)이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우, 장소의존성이 현저하게 감소되었고, 1:130(w/w) 이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우에는 장소의존성이 더이상 감소되지 않고 일정수준으로 유지됨을 알 수 있었다.
따라서, 몰핀의 중량에 대하여 황금추출물을 70배 이상으로 포함하는 진통제를 사용할 경우, 중독성이 현저하게 감소함을 알 수 있었다.
실시예 5-2: 몰핀과 베타인을 포함하는 진통제의 제조
황금추출물 대신에, 베타인을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 각각의 주사제 형태의 진통제를 제조하고, 각 진통제의 투여에 의하여 형성된 장소의존성의 정도를 비교하였다(참조: 표 2b).
| 몰핀과 베타인의 혼합비(w/w) | 장소의존성 | 몰핀과 베타인의 혼합비(w/w) | 장소의존성 |
| 음성대조군 1:10 1:20 1:30 1:40 1:50 1:60 1:70 1:80 1:90 1:100 | -122 269 264 256 248 241 237 231 225 174 143 | 양성대조군 1:110 1:120 1:130 1:140 1:150 1:160 1:170 1:180 1:190 1:200 | 274 126 110 98 89 77 72 73 72 74 73 |
상기 표 2b에서 보듯이, 베타인의 함량이 증가될 수록 장소의존성이 감소하는 경향을 나타내었다. 특히, 몰핀과 베타인이 1:90(w/w)이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우, 장소의존성이 현저하게 감소되었으나, 1:160(w/w) 이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우에는 장소의존성이 더이상 감소되지 않고 일정수준으로 유지됨을 알 수 있었다.
따라서, 몰핀의 중량에 대하여 베타인을 90배 이상으로 포함하는 진통제를 사용할 경우, 중독성이 현저하게 감소함을 알 수 있었다.
실시예 5-3: 몰핀, 황금추출물 및 베타인을 포함하는 진통제의 제조
몰핀분말, 실시예 1에서 수득한 분말형태의 황금추출물 및 베타인을 1:6:4 내지 1:120:80(w/w/w)의 비율로 혼합하고, 이를 생리식염수에 용해시킨 다음, 5%(w/v) 구연산 및 5%(w/v) 스테아린산트리에탄올아민을 가하고, 이를 멸균시켜서 주사제 형태의 몰핀과 황금추출물을 포함하는 진통제를 제조하였다.
몰핀과 황금추출물을 포함하는 진통제 대신에, 전기 제조한 진통제를 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 각 진통제의 투여에 의하여 형성된 장소의존성의 정도를 비교하였다(참조: 표 2c).
| 몰핀, 황금추출물 및 베타인의 혼합비(w/w/w) | 장소의존성 | 몰핀, 황금추출물 및 베타인의 혼합비(w/w/w) | 장소의존성 |
| 음성대조군 1:6:4 1:12:8 1:18:12 1:24:16 1:30:20 1:36:24 1:42:28 1:48:32 1:54:36 1:60:40 | -122 269 264 256 208 171 147 111 105 94 83 | 양성대조군 1:66:44 1:72:48 1:78:52 1:84:56 1:90:60 1:96:64 1:102:68 1:108:72 1:114:76 1:120:80 | 274 77 77 76 75 76 75 74 75 74 73 |
상기 표 2c에서 보듯이, 황금추출물과 베타인의 함량이 증가될 수록 장소의존성이 감소하는 경향을 나타내었다. 특히, 몰핀, 황금추출물 및 베타인이 1:24:16(w/w/w)이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우, 장소의존성이 현저하게 감소되었으나, 1:66:44(w/w/w) 이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우에는 장소의존성이 더이상 감소되지 않고 일정수준으로 유지됨을 알 수 있었다.
따라서, 몰핀의 중량에 대하여 황금추출물과 베타인을 각각 24배 및 16배 이상으로 포함하는 진통제를 사용할 경우, 중독성이 현저하게 감소함을 알 수 있었다.
실시예 5-4: 날부핀과 황금추출물을 포함하는 진통제의 제조
몰핀 대신에, 날부핀을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 각각의 주사제 형태의 진통제를 제조하고, 각 진통제의 투여에 의하여 형성된 장소의존성의 정도를 비교하였다(참조: 표 3a).
| 날부핀과 황금추출물의 혼합비(w/w) | 장소의존성 | 날부핀과 황금추출물의 혼합비(w/w) | 장소의존성 |
| 음성대조군 1:10 1:20 1:30 1:40 1:50 1:60 1:70 1:80 1:90 1:100 | -122 269 244 226 208 181 167 104 91 79 56 | 양성대조군 1:110 1:120 1:130 1:140 1:150 1:160 1:170 1:180 1:190 1:200 | 274 45 32 24 24 23 24 25 24 25 23 |
상기 표 3a에서 보듯이, 황금추출물의 함량이 증가될 수록 장소의존성이 감소하는 경향을 나타내었다. 특히, 날부핀과 황금추출물이 1:70(w/w)이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우, 장소의존성이 현저하게 감소되었으나, 1:130(w/w) 이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우에는 장소의존성이 더이상 감소되지 않고 일정수준으로 유지됨을 알 수 있었다.
따라서, 날부핀의 중량에 대하여 황금추출물을 70배 이상으로 포함하는 진통제를 사용할 경우, 중독성이 현저하게 감소함을 알 수 있었다.
실시예 5-5: 날부핀과 베타인을 포함하는 진통제의 제조
몰핀과 황금추출물 대신에, 날부핀과 베타인을 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 각각의 주사제 형태의 진통제를 제조하고, 각 진통제의 투여에 의하여 형성된 장소의존성의 정도를 비교하였다(참조: 표 3b).
| 날부핀과 베타인의 혼합비(w/w) | 장소의존성 | 날부핀과 베타인의 혼합비(w/w) | 장소의존성 |
| 음성대조군 1:10 1:20 1:30 1:40 1:50 1:60 1:70 1:80 1:90 1:100 | -122 269 255 236 213 206 193 186 171 124 93 | 양성대조군 1:110 1:120 1:130 1:140 1:150 1:160 1:170 1:180 1:190 1:200 | 274 76 60 48 39 27 22 23 22 24 23 |
상기 표 3b에서 보듯이, 베타인의 함량이 증가될 수록 장소의존성이 감소하는 경향을 나타내었다. 특히, 날부핀과 베타인이 1:90(w/w)이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우, 장소의존성이 현저하게 감소되었으나, 1:160(w/w) 이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우에는 장소의존성이 더이상 감소되지 않고 일정수준으로 유지됨을 알 수 있었다.
따라서, 날부핀의 중량에 대하여 베타인을 90배 이상으로 포함하는 진통제를 사용할 경우, 중독성이 현저하게 감소함을 알 수 있었다.
실시예 5-6: 날부핀, 황금추출물 및 베타인을 포함하는 진통제의 제조
날부핀분말, 실시예 1에서 수득한 분말형태의 황금추출물 및 베타인을 1:6:4 내지 1:120:80(w/w/w)의 비율로 혼합하고, 이를 생리식염수에 용해시킨 다음, 5%(w/v) 구연산 및 5%(w/v) 스테아린산트리에탄올아민을 가하고, 이를 멸균시켜서 주사제 형태의 몰핀과 황금추출물을 포함하는 진통제를 제조하였다.
몰핀과 황금추출물을 포함하는 진통제 대신에, 전기 제조한 진통제를 사용하는 것을 제외하고는, 전기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 각 진통제의 투여에 의하여 형성된 장소의존성의 정도를 비교하였다(참조: 표 3c).
| 날부핀, 황금추출물 및 베타인의 혼합비(w/w/w) | 장소의존성 | 날부핀, 황금추출물 및 베타인의 혼합비(w/w/w) | 장소의존성 |
| 음성대조군 1:6:4 1:12:8 1:18:12 1:24:16 1:30:20 1:36:24 1:42:28 1:48:32 1:54:36 1:60:40 | -122 269 234 216 158 121 97 61 55 44 33 | 양성대조군 1:66:44 1:72:48 1:78:52 1:84:56 1:90:60 1:96:64 1:102:68 1:108:72 1:114:76 1:120:80 | 274 27 27 26 25 26 25 24 25 24 23 |
상기 표 3c에서 보듯이, 황금추출물과 베타인의 함량이 증가될 수록 장소의존성이 감소하는 경향을 나타내었다. 특히, 날부핀, 황금추출물 및 베타인이 1:24:16(w/w/w)이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우, 장소의존성이 현저하게 감소되었으나, 1:66:44(w/w/w) 이상의 비율로 혼합된 진통제를 투여할 경우에는 장소의존성이 더이상 감소되지 않고 일정수준으로 유지됨을 알 수 있었다.
따라서, 날부핀의 중량에 대하여 황금추출물과 베타인을 각각 24배 및 16배 이상으로 포함하는 진통제를 사용할 경우, 중독성이 현저하게 감소함을 알 수 있었다.
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 진통제와 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물인 중독성 경감물질의 혼합물을 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 중독성이 경감된 진통제를 제공한다. 본 발명의 중독성이 경감된 진통제는 마약성 진통제의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 경감시킬 수 있으므로, 안전하고 효과적인 통증 해소에 널리 활용될 수 있을 것이다.
Claims (10)
- 몰핀 또는 날부핀과, 황금추출물과 베타인이 4:6 내지 7:3(w/w)으로 혼합된 혼합물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 중독성이 경감된 진통제.
- 제 1항에 있어서,황금추출물은 황금(Scutellariae radix)을 열수추출하고 이를 건조시켜서 수득한 추출분말인 것을 특징으로 하는중독성이 경감된 진통제.
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- 몰핀, 황금추출물 및 베타인이 1:66:44(w/w/w)로 혼합된 조성물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 중독성이 경감된 진통제.
- 날부핀, 황금추출물 및 베타인이 1:66:44(w/w/w)로 혼합된 조성물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 중독성이 경감된 진통제.
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| KR1020050068094A KR100779419B1 (ko) | 2005-07-26 | 2005-07-26 | 중독성이 경감된 진통제 |
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2005
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| US4703045A (en) | 1983-09-24 | 1987-10-27 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques | Therapeutic compositions for the treatment of hangover |
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