KR101817761B1 - 부자-유황 복합제제 - Google Patents

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KR101817761B1
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Abstract

본 발명은 유효 성분으로 감자 착즙액과 대두착즙액을 1:1의 중량비로 혼합한 후에 a-amylase를 첨가하여 전분을 분해한 다음 Aspergillus oryzae var. oryzae 곰팡이 균을 상기 착즙액에 접종한 후 발효 온도 40 ~ 50℃에서 48 ~ 92시간 발효한 다음에 약국방으로 지정된 결정 유황을 넣고 발효 온도를 55 내지 70℃로 상승시키고 48 ~ 92시간 동한 추가적 발효를 진행한 후에 여과 건조하여 제조되는 결정 유황 75-80중량%, 운모 5-7중량%, 백반 0.8-1.2중량%, 무독성 가공부자 0.7-0.9중량%, 및 점결제로 전분 10-13중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 마약, 약물 및 알코올 중독에 대한 치료 및 금단 증상 완화용 부자-유황 복합제제를 제공하며, 이와 같은 본 발명에 따른 부자-유황 복합제제는 독성이 아주 약한 가공부자의 미량과 발효 처리한 결정 유황, 가열 운모, 백반 등의 복합제제로 조성되었기 때문에, 복합제제의 유효성분에 의하여 각종 마약류, 알코올 등의 중독환자들의 금단증상에 대한 중추신경의 진정 작용에 의하여 고통을 완화하면서 종래의 다른 중독치료제보다 단기간 내에 금단증상을 치료할 수 있고 또한 본 발명의 복용은 2차적인 중독현상이 없으므로 치료 후의 재발의 우려가 적으며, 종래의 중독치료제와 달리 치료 중 신체적 부작용이 거의 발견되지 않아 각종 중독치료에 유효한 효과가 있다.

Description

부자-유황 복합제제{COMPOSITION CONTAINING ACONTITIE TUBER AND SULFURPRECIPITATUM}
본 발명은 각종 마약류, 알코올 중독에 대한 치료 및 환자의 금단 증상을 완화하는 치료에 사용되는 한방 약제인 부자-유황의 복합제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 결정 유황 75-80%, 운모 5-7%, 백반 0.8-1.2%, 무독성 가공부자 0.7-0.9%의 중량%로 이루어진 조성물 부자-유황 복합제제를 발효 전처리 방법을 도입하여 각종 마약류, 알코올 중독에 대한 치료 및 환자의 금단 증상을 완화하는 치료를 배가시킨 부자-유황 복합제제에 관한 것이다.
일반적으로 "마약(narcotics)"은 아편 및 이의 유도체와 유사한 효과를 갖는 화합물을 의미하고, 사전적으로는 모르핀, 코데인, 노스카핀, 파파베린, 테바인, 헤로인 등의 습관성 또는 중독성 약물을 포함하는, 양귀비 식물로부터 유래한 자연 배합물인 아편성 약물 또는 아편 유사 약물로 정의된다(Stedman's Medical Dictionary, 26th edition, Williams & Wilkins Publ., 1995). 특정 화합물이 마약으로 분류되기 위해서는 "감정 및 행동의 중대한 변화"를 유발할 수 있어야 하고, "혼수의 무통"의 상태를 유발할 수 있어야 하며, 의존성, 내성 및/또는 중독과 같은 심각한 위험을 나타낼 수 있음을 입증하여야 한다.
대부분의 마약 중독자들은 처음에는 진통을 목적으로 마약성 물질을 투여하게 되지만, 점차 마약성 물질에 중독되면서 좀 더 강력한 마약을 찾게 된다. 이들 마약 중독자들의 공통적인 병리학적 증세로는 피로, 정서적 불안정, 반-혼수 상태, 구토 등을 예로 들 수 있고, 상기 증세가 심화하면 반사회적, 반윤리적인 행동을 취하게 되어, 결과적으로는 사회적인 문제를 발생시킨다. 이에, 마약 중독자를 치료하기 위한 노력이 범국가적인 차원에서 수행되고 있으나, 대다수의 마약 중독자들이 완전히 치료되지 않고 있는 실정이다. 이는 마약류의 중독 기전이 복잡하고, 환경, 유전, 인종, 투약 형태, 약물 종류 등의 다양한 요인이 관여하기 때문이다.
마약 중독을 치료하기 위해서, 금단 증상의 완화 및 재투약의 억제가 필수적인데, 금단 증상은 특별한 치료약이 없고 대증요법을 실시하는 형편이다. 또한, 재투약을 완화하는 치료의 측면에서는 중독의 생리적인 기능의 이해가 중요하다. 중독이라는 상태가 나타나는 원인에 대해서는 여러 가지 이론이 있지만, 가장 일반적으로 받아들여지는 것은 섭취 욕구(craving)의 증가이다. 이는 마약 중독의 주요한 현상이고, 단약을 하고 수년이 지난 뒤에도 쉽게 재투약을 하는 원인이기 때문에 치료의 주목표가 되고 있다.
마약류의 지속적인 투여로 뇌 보상계(brain reward system: 특히 도파민 신경계)의 활성화가 일어나고, 약물의 중단으로 갑작스런 도파민 신경계 자극 물질의 부재로 인한 중추신경계 도파민 신경계의 억제가 일어난다. 이러한 이중성 때문에 기존의 마약 중독 치료 시에 도파민 신경계 효능약이나 길항 약이 이용되었다. 구체적으로, 도파민 수용체 효능약들은 단약 후 기면증이나 불쾌감 등은 완화하지만, 하나의 조건 자극(마약을 투약할 때와 비슷한 시간, 장소, 스트레스 등에 노출되면 중독자들은 약물의 섭취욕구가 증대된다)과 같은 작용이 있어서 약물 투여의 재발을 일으킬 위험이 있고, 그 치료약 자체가 중독의 위험이 있다. 반면, 도파민 수용체 길항 약들은 조건 자극에 대한 반응과 마약 자체의 보상(rewarding) 성질은 줄지만, 감정의 무딤, 불쾌감, 파킨슨씨병이나 만발성 운동 이상증 등 전형적인 도파민 신경계 억제 증상들인 부작용을 나타내기 때문에, 이러한 단점을 극복할 수 있는 치료제를 개발하려는 노력이 계속되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 없는 실정이다.
상기와 같이, 종래에 개발된 도파민 신경계 효능약이나 길항 약이 심각한 부작용을 유발시키기 때문에, 치료 효과가 저하되더라도 부작용을 최소화할 수 있는 치료제에 대한 필요성에 따라, 천연물로부터 추출된 추출물 또는 이들의 혼합조성물에 대한 연구도 진행되고 있다.
또한, 알코올 중독(alcohol intoxication)이란 과도하게 알코올음료를 반복하여 마심으로써 나타나는 중독증상으로서, 건강뿐만 아니라 사회적, 경제적인 기능을 방해할 정도까지 되는 만성적 행동장애를 말하며, 현재 알코올 남용(alcohol abuse)과 알코올 의존(alcohol dependence)을 모두 포함하는 광범위한 용어로 사용되고 있다. 알코올 중독은 다른 정신 질환과 마찬가지로 한 가지 원인으로는 설명할 수 없고, 심리사회적, 유전적 및 행동적 요소가 복합적으로 작용하여 생기게 되며, 각 요소의 중요도도 개인마다 차이가 있을 것으로 추정되고 있다.
이와 같은 알코올 중독으로 인한 사회경제적 손실이 약 22조(GDP의 3%)에 이르는 것으로 조사되고 있는바, 심각한 사회문제 중의 하나라 할 수 있다.
현재, 알코올 중독의 치료 방안으로는 크게 약물 치료와 정신 치료로 나눌 수 있으며, 약물 치료의 경우는 알코올 금단증상 치료를 위한 제독치료(detoxification)와 음주 갈망 억제 약물 치료로 나눌 수 있다. 이 중 알콜빙 또는 알콜스톱(디설피람)은 대표적인 알코올 중독 치료용 약물로서, 보다 구체적으로는 이 약물을 복용한 후 술을 마시면 술과 약이 서로 상호작용을 하여 두통, 어지러움, 구토, 심장이 빨리 뜀, 호흡곤란, 심하면 사지의 감각이 없어지는 등 인체에 고통스러운 증상들이 나타나 알코올 거부증을 일으킴으로써 음주 갈망을 억제한다. 하지만, 이러한 약물은 부작용이 매우 심하고, 신체적 합병증까지 더해지면 생명에 위협이 될 수도 있는 문제점으로 인해 현재 시판이 중단된 상태이다.
상술한 바와 같은 마약류 및 알코올 중독 치료 및 금단 증상 완화 등의 문제를 해결하기 위하여 일례로, 대한민국 공개특허 제10-1988-0001296호에는 계지, 생강, 대추, 작약, 시호, 반하, 복령, 황금, 인삼, 대황, 감초, 교태, 모려 및 용골을 혼합한 후, 열수 추출 및 농축하여 제조한, 습관성 마약뿐만 아니라, 담배, 커피 등의 중독을 완화할 수 있는 조성물의 제조방법이 개시되어 있고, 대한민국 공개특허 제10-1990-0002793호에는 부자, 계피, 박하, 길초근, 감초, 후추, 작약, 백단, 백지, 현호색, 복령, 익모초, 현초 및 인삼을 혼합한 후, 이를 열수추출 및 농축하여 제조한, 부작용이 없는 마약해독제가 개시되어 있다. 또한, 대한민국 특허 제10-0054246호에는 산자고, 산두근, 대극, 속수자, 천산갑, 당귀, 천궁, 지황 및 백작약의 분말혼합물의 알코올 추출물, 인삼 분말 및 산조인 분말을 혼합하여 제조한 약물 중독 해독제가 개시되어 있다. 또한, 대한민국 특허 제10-0313454호에는 강호리, 인삼, 현호색, 부자, 마, 으아리, 천마싹, 황기, 인동덩굴, 게루기, 흰삼주, 계피 및 박하의 혼합물로부터 수득한 마약, 알콜 및 담배에 대한 금단증세를 억제하는 조성물 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나 상기와 같은 천연물로부터의 추출물 또는 이들의 혼합 조성물은 안전성이 우수하고 치명적인 부작용을 나타내지는 않지만, 마약 중독을 치료하는 효과는 극히 미약하기 때문에 실질적인 마약 중독에 이용되지 못하고 있는 실정이다. 또한, 대한민국 등록특허 10-0715939에서는 천연물로부터 추출한 물질들을 가지고 마약중독의 억제효과를 실험하였고, 이러한 실험에 의해서 황금추출물, 베타인 또는 이들의 혼합물이 몰핀과 날부핀의 병용투여에 의하여 형성되는 장소의존성, 도파민 수용체의 과민형 형성 및 기어오르기 행동을 억제한다고 개시되어 있다. 다만, 기어오르기 행동의 대조군으로 베르게닌을 사용하였으나, 이러한 실험의 결과가 생리식염수만을 투여한 군과 비교하여 기어오르기 횟수를 0.5회 정도 밖에 감소시키지 못하여 이를 통해서는 마약중독 억제효과가 있다고 볼 수 없는 실정이었다.
또한, 본 출원인에 의해 출원된 대한민국 특허 제10-0176309호에는 약국방으로 지정된 결정 유황 75-80%, 운모 5-7%, 백반 0.8-1.2%, 무독성 가공부자 0.7-0.9%의 중량%로 균일하게 배합하여 점결제로 전분 10-13중량%를 적량의 물과 함께 혼합하여 1정당 부자 성분이 약 4mg정도 함유되는 크기의 알약으로 정제(錠製)하여서 된 것을 특징으로 한 부자-유황 복합제제가 개시되어 있으며, 이 제제는 본 발명은 독성이 아주 약한 가공부자의 미량과 결정 유황, 가열 운모, 백반 등의 복합제제로 조성되었기 때문에, 복합제제의 유효성분에 의하여 각종 마약류, 알코올 등의 중독환자들의 금단증상에 대한 중추신경의 진정 작용에 의하여 고통을 완화하면서 종래의 다른 중독치료제보다도 단기간 내에 금단증상을 치료할 수 있고 또한 본 발명의 복용은 2차적인 중독현상이 없으므로 치료 후의 재발의 우려가 적으며, 종래의 중독치료제와 달리 치료 중 신체적 부작용이 거의 발견되지 않아 각종 중독치료에 유효한 효과가 입증이 되었으나 이에 대한 효능을 좀 더 높이는 연구는 아직 이루어지지 않고 있다.
1. 대한민국 특허 제10-0054246호 2. 대한민국 특허 제10-0313454호 3. 대한민국 특허 제10-0176309호
따라서 본 발병이 이루고자 하는 기술적 과제는 결정 유황 75-80%, 운모 5-7%, 백반 0.8-1.2%, 무독성 가공부자 0.7-0.9%의 중량%로 균일하게 배합되어 몰핀, 헤로인, 필로콘, 코카인 등의 마약류 및 향정신성 약물의 남용에 의한 약물중독, 습관적인 과음으로 인한 알코올중독 및 금단증상에 대하여 중독자에 부작용이 없이 단기간에 완치할 수 있고 재발하지 않는 중독자 치료에 유효한 종래의 부자-유황 복합제제를 효능을 더욱 향상시켜 새로운 부자-유황 복합제제를 제공하는 것이다.
상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여 본 발명은
유효 성분으로
감자 착즙액과 대두착즙액을 1:1의 중량비로 혼합한 후에 a-amylase를 첨가하여 전분을 분해한 다음 Aspergillus oryzae var. oryzae 곰팡이 균을 상기 착즙액에 접종한 후 발효 온도 40 ~ 50℃에서 48 ~ 92시간 발효한 다음에 약국방으로 지정된 결정 유황을 넣고 발효 온도를 55 내지 70℃로 상승시키고 48 ~ 92시간 동한 추가적 발효를 진행한 후에 여과 건조하여 제조되는 결정 유황 75-80중량%;
운모 5-7중량%,
백반 0.8-1.2중량%,
무독성 가공부자 0.7-0.9중량%, 및
점결제로 전분 10-13중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 마약, 약물 및 알코올 중독에 대한 치료 및 금단 증상 완화용 부자-유황 복합제제를 제공한다.
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본 발명은 독성이 아주 약한 가공부자의 미량과 발효 처리한 결정 유황, 가열 운모, 백반 등의 복합제제로 조성되었기 때문에, 복합제제의 유효성분에 의하여 각종 마약류, 알코올 등의 중독환자들의 금단증상에 대한 중추신경의 진정 작용에 의하여 고통을 완화하면서 종래의 다른 중독치료제보다 단기간 내에 금단증상을 치료할 수 있고 또한 본 발명의 복용은 2차적인 중독현상이 없으므로 치료 후의 재발의 우려가 적으며, 종래의 중독치료제와 달리 치료 중 신체적 부작용이 거의 발견되지 않아 각종 중독치료에 유효한 효과가 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
종래의 부자-유황 복합제제는 결정 유황 75-80%, 운모 5-7%, 백반 0.8-1.2%, 가공부자 0.7-0.9%의 중량%로 균일하게 배합하여 여기에 점결제로서 전분 10-13중량%를 약간의 물과 함께 혼합하여 복용하기 좋도록 소정의 크기의 알약으로 정제(錠製)하여서 된 것이다.
이와 같은 종래의 부자-유황 복합제제 1정(錠)당 주요성분 함량은 부자 약 4mg, 운모 약 20mg, 유황 약 400mg, 백반 약 1mg 정도이다.
이들 배합물 상호 간은 화학적으로 안정되어 있기 때문에 이들 배합비는 각 성분의 복용량을 기준으로 하여 정한 것이다. 즉 배합된 각각의 성분은 1회 복용시의 최소의 기초량이며, 증상에 따른 투여량의 증감에 의하여 투여되는 성분도 증감된다.
여기서 사용되는 유황은 약국방(藥局方)으로 규정된 결정 유황(結晶硫黃)을 사용한다. 유황은 인체에 유해한 무결정 유황과 무해한 결정 유황으로 나누어지는데, 결정 유황에도 무결정 유황이 미량 함유되는 경우도 있어, 약국방의 결정 유황으로 정제하여 사용한다. 결정 유황의 정제방법은 결정 유황을 120℃의 열로 가열하여 융해시키어 불순물 등을 부유정제하고 융해 유황을 냉수에 투입하여 일단 고화(固化)시키어 건조한다. 결정 유황은 이유화탄소(CS2)에 용해되나 무결정 유황은 용해되지 않는 성질을 이용하여, 상기 건조된 결정 유황을 이유화탄소에 투입하여 용해시킨 다음 용해되지 않는 무결정 유황을 여과하여 제거하고 결정 유황이 용해된 이유환탄소를 증발 회수하여 남은 순수한 결정 유황을 취하여 사용한다.
운모(雲母)는 동의보감(東醫寶鑑)에 기재된 대로 연기 없는 노(爐)에 넣어 붉은 색으로 변하기까지 가열한 다음 식히어 이를 수세하고 건조하여 미분말로 분쇄한 가루를 사용한다. 규산염인 백반(白礬)은 약국방으로 규정된 정제백반을 사용한다. 즉, 백반을 도기제의 용기에 넣어 4시간 정도 가열하면 백반이 용해된 다음 달아지면서 백색으로 되며 이를 꺼내어 냉각한 후 분쇄하여 백색분말로 사용한다. 한방에서는 이를 고반(枯礬)이라 한다.
부자는 가공부자를 사용한다. 부자를 추출 가마에 넣고 농도 60%의 에칠알콜용액을 부자가 잠길 정도로 주입하여 뚜껑을 덮고 110-120℃의 온도로 약 40분간 가열처리하여 부자에 함유된 아코니친계의 알칼로이드를 추출시키어 무독(無毒)의 가공부자(加工附子)로 하고 이를 건조한 다음 분쇄하여 부자 분말을 사용한다.
부자는 독성이 강하여 과량 복용하면 치명적이다. 부자의 주성분은 alkaloide aconite이며 기타 mesaconite, pyraconitine, hypaconitine, benzaconitine, 기타 여러 성분 등이 알려져 있으며 가공부자는 독성이 없는 무독성이다. 즉 부자의 맹독성인 알칼로이드 군은 어느 것이나 2개의 유기산이 골격인 알카민(alcamine)과 에스텔 상으로 결합되어 있고 특히 초산(酢酸)과 결합된 에스뗄 결합은 열이나 알칼리에 의하여 모노 에스텔형으로 된다. 이 모노 에스텔형의 알칼로이드의 독성은 본래의 알칼로이드 독성에 비하여 1/150-1/200 정도로 저하되며, 하나의 에스텔 부분이 끊어져 알카민으로 되면 독성은 1/2000 정도로 되어 거의 독성이 없는 것으로 오래전에 알려져 있다(J. Cash W.R. Dunstan:Proc.Roy, soc 68 378(1901).
가공부자의 여러 가지 성분 중 가열분해 물질인 메사코니틴(Mesaconitine), 특히피로메사코니틴(Pyromesaconitine)의 독성은 매우 약한 것으로 알려져 있다(大阪大學 藥學部 敎授 羽野壽). 부자는 에탄올 하에 가열처리하여 독성이 추출되고 독성의 성분이 상기와 같이 변한 가공부자이므로 독성이 매우 약한 거의 무독성의 약재이다.
이와 같은 부자-유황 복합제제의 조성물은 개별적으로는 모두 한방약재로서, 종래의 한방에서 알려진 치료분야와 달리 이들 성분이 체내에서 각각 단독 작용 및 복합적인 작용에 의하여 종래의 약방이 아닌 마약류 중독 및 중독에 따른 금단증상의 치료에 유효한 약리작용을 가진다.
즉 약국방의 유황은 양약에서는 주로 살균제로 사용되며, 한방에서도 버짐 등의 소독제로 사용하고 찬 발을 덥게 하거나 콩팥과 근골(筋骨)을 보강하기 위하여 복용하기도 한다(동의보감).
이와 다르게 부자-유황 복합제제를 복용하였을 때 체내에 유입된 sulfur 성분은 장내에서 sulfide로 변하여 투여량의 약 30%가 흡수된다. 혈액 중의 sulfur는 대부분 sulfite, sulfate의 형태로 kideny를 통하여 배설되고 일부는 H2S-가스로 lung을 통하여 배설된다. 이 과정에서 유황은 혈중 알코올 농도를 저하하는 것으로 본다. 즉 생체 내에서 여러 화합물은 sulfate와 conjugation하여 해독되는 것이다. 이 conjugatin에 상용된 sulfate의 소스(source)로써는 sulfur contain amino acide인 methonie과 ceptine이 된다. 유황성분이 알코올 대사에 관여하여 해독하는 사실은 간과할 수 없다. 시험적으로는 유황성분이 알코올 농도를 저하하는 사실은 알 수 있다.
운모는 무독성 광물질로서 한방에서는 오장육부를 보강하는데 복용한다.
백반은 맛이 떫고 시며, 한방에서는 소염, 축농증, 치아의 건강목적에 복용한다.
여기서 운모와 백반 등은 중독환자의 신체적 무력증에 대한 활성화를 돕는데 유효하다.
부자는 미나리 아재비과에 속한 다년생 초본(草本)의 뿌리로 강력한 알칼로이드 독성으로 인하여 양약으로는 거의 사용되지 않으며, 한방에서는 부자의 미량을 다른 약제(해독제)와 함께 다려서 모든 내과적 병의 치료에 미량으로 복용한다. 한방에서는 약 중의 대약으로 꼽히고 있다.
또한, 국제 약국방(藥局方)에서는 아코니친의 경구(經口) 상용량은 1회 100μg, 극량(極量)으로서는 1회 200μg, 1일 500μg로 규정하고 있다. 따라서 가공부자 분말의 1일 0.5-1.0g의 사용량은 안전한 복용 용량이라 할 수 있다. 더욱이 본 발명의 부자-유황 복합제제는 증상에 따라 투여량이 규정량보다 다소 많은 경우에도 상기한 바와 같이 부자의 무독으로 생명에 위험은 없다.
가공부자의 각종 성분, 특히 alkaloide aconitine은 대뇌 및 뇌간(腦幹)부의 신경중추에 대하여 진정작용을 하고 말초신경계에도 직접 작용하며 지각신경의 말단을 둔마(鈍痲)시키는 효과를 나타낸다. 이들의 작용은 비(非) 알칼로이드성(性) 성분과 협력작용을 나타내는 점으로 보아, 단일 알칼로이드 작용과 달라서 가공부자에 함유된 비알칼로이드 성분은 아코니친계 알칼로이드의 심기능(心機能)에 대한 독성이 현저하게 저하하여 진통작용을 증대하는 특성이 있다. 이는 중독자의 금단증상의 고통을 진정하여 금단증상을 이기고 마약류의 복용을 단절할 수 있다. 특히 아코니친은 특별한 중독증상이 없으며, 이러한 특징으로 습관성 마약류의 중독치료에 매우 적합하다.
상술한 바와 같은 종래의 부자-유황 복합 제제의 기본적인 기술적 특징은 그대로 활용을 하면서 그 효능을 배가시키기 위하여 본 발명에서는 약국방(藥局方)으로 규정된 결정 유황(結晶硫黃)을 그대로 사용하지 않고 발효 처리를 하여 사용한다.
발효 처리 과정을 살펴보면,
감자를 세척, 절단한 후 녹즙기를 이용하여 감자를 착즙한다. 그리고 원심분리기를 통해 상기 착즙액을 원심분리하여 불용성 물질을 제거하며, 상기 원심분리한 착즙액에 상기 착즙액 대비 1중량%의 a-amylase를 첨가하여 전분을 분해한다. 이후, 살균기를 통해 상기 전분 분해된 착즙액을 살균한 후, 살균된 착즙액을 원심분리하여 상등액만 수득하여 제조한 감자 착즙액에 Aspergillus oryzae var. oryzae(KCTC No. 6596) 곰팡이 균을 감자 착즙액에 접종하고, 상기 접종된 감자 착즙액을 발효하여 곰팡이 균이 충분히 배양된 감자 착즙액에 결정 유황(結晶硫黃)을 넣고 초기보다 온도를 더 상승시켜 계속 교반하면서 발효시킨 다음 여과하여 결정 유황만을 분리하면 건조하면 본 발명에 따른 결정 유황에 대한 1차 처리는 완료가 된다.
이와 같은 1차 처리에서 감자 착즙액 대비 Aspergillus oryzae var. oryzae(KCTC No. 6596) 곰팡이 균의 접종량은 특별한 제한이 없으며 과량을 하여도 무방하여 경제적인 측면을 고려하면 Aspergillus oryzae var. oryzae(KCTC No. 6596) 곰팡이 균을 약 5 내지 20중량% 접종하면 되고, 발효의 온도와 시간은 약 40 ~ 50℃에서 약 48시간에서 92시간 정도이면 충분하다.
그리고 Aspergillus oryzae var. oryzae(KCTC No. 6596)이 충분히 배양된 감자 착즙액에 투여하는 결정 유황(結晶硫黃)을 양은 감자 착즙액에 충분히 분산될 수 있는 만큼이면 충분하며 대략 감자 착즙액 1000ml에 결정 유황 50 내지 100g 정도를 투여하면 되고, 또한 결정 유황 발효 온도는 초기 온도인 약 40 ~ 50℃보다 약 15 내지 20℃ 상승시키고 발효 시간은 약 48 내지 92시간 정도이면 충분하다.
또한, 이와 같은 1차 처리 과정을 보완하기 위하여 선택적으로 감자 착즙액과 동일한 방법으로 대두 착즙액을 제조하여 감자 착즙액과 1:1 중량비로 혼합하여 Aspergillus oryzae var. oryzae(KCTC No. 6596)을 배양할 수도 있다. 대두 착즙액에 혼합되었을 때에도 나머지 조건을 그대로이며, 대두 착즙액이 더 부가되었을 경우에 Aspergillus oryzae var. oryzae(KCTC No. 6596)의 배양 효율이 더 향상이 되어 본 발명이 추구하는 효과 상승에 더 긍정적인 영향을 미치는 것으로 판단된다.
이어서 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다. 실시예의 구체적인 예시는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 이에 한정되는 것이 아니고, 특허청구범위와 발명의 상세한 설명의 범위 안에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하며, 이 또한 본 발명의 범위에 속하는 것은 당연하다.
1. 몰핀 마약중독 마우스의 금단증상에 대한 실험.
(1) 시험재료 및 시약
하기 표 1에서와 같은 조성의 부자-유황 복합제제를 분말로 하여 0.9%의 생리식염수에 현탁시키어 10g/100ml로 하고 몰핀(Morphin HCl)은 제일제약회사제품, naloxon은 삼진제약회사제품을 각각 조건에 맞추어 생리식염수에 희석하여 사용하였다.
결정 유황
(중량%)		 운도
(중량%)		 백반
(중량%)		 무독성 가공부자
(중량%)		 전분
(중량%)
본 발명 조성물 1 77 6 1.0 0.8 잔부
본 발명 조성물 2 77 6 1.0 0.8 잔부
비교 조성물 77 6 1.0 0.8 잔부
상기 표 1에서 본 발명 조성물 1은 감자 착즙액 1000ml에 한국생명공학연구원 생물자원센터에서 분양을 받은 Aspergillus oryzae var. oryzae(KCTC No. 6596)을 10중량% 접종한 후 발효의 온도와 시간은 약 40℃에서 50시간으로 한 다음에 결정 유황 50g을 넣고 교반하면서 60℃에서 50시간 더 발효시킨 다음에 여과하여 건조한 결정 유황을 사용한 것이며, 본 발명 조성물 2는 조성물 1과 감자 착즙액과 대두 착즙액을 1:1로 혼합하여 사용하였다는 것에만 차이가 있고 동일한 방법으로 제조한 결정 유황을 사용하였다.
(2) 실험동물
체중 20-25g의 ICR계 웅성마우스 120마리를 준비하여 시판용 마우스 고형사료로 7일간 사육하고 사료와 물은 제한하지 않았다. 동물은 몰핀 20mg/kg(체중) 투여군(제Ⅰ군), 몰핀 40mg/kg(체중) 투여군(제Ⅱ군), 상기 조성물 단독 투여군(제Ⅲ군), 생리식염수 투여군(제Ⅳ군). 몰핀 20mg/kg와 상기 조성물 200mg/kg(체중)투여군(제Ⅴ군), 몰핀 40mg/kg와 상기 조성물 200mg/kg(체중)투여군(제Ⅵ군)으로 나누고 각 군에는 20마리씩의 마우스를 배당하였다. 이와 같은 실험 동물 준비를 표 1의 조성물별로 실시하였다.
(3) 몰핀 중독 유도 및 투약
제Ⅰ군 실험 대하여는 몰핀 20mg/kg(체중)을 매일 1회 14일간 일정시간 피하주사하였고 치료군인 제Ⅴ군은 몰핀주사를 7일간 실시한 후 조성물을 매일 200mg/kg(체중)을 경구로 투여하였다.
제Ⅱ군은 몰핀 40mg/kg(체중)을 8시간 마다 6일간(18회) 피하주사하였고 치료군인 제Ⅵ군은 매일 마지막 몰핀주사(3회)를 실시하기 전에 조성물을 200mg/kg(체중)을 경구투여 하였다. 이와 같은 몰핀 중독 유도 및 투약을 표 1의 조성물별로 실시하였다.
(4) 치료 효과 결과
각 군의 마지막 투여 8시간 후 날옥손(naloxone) 4mg/kg(체중)을 복강 주사한 후 반경 35Cm, 높이 70Cm의 원통에 넣어 약간 어두운 곳에 30분간 두고 도약 반응과 발현과 조성물의 억제효과를 관찰하여 그 결과를 표 2에 나타냈다.
본 발명 조성물 1 본 발명 조성물 2 비교 조성물
제Ⅰ군 30.2±1.5 30.2±1.5 30.2±1.5
제Ⅱ군 156±1.2 156±1.2 156±1.2
제Ⅲ군 0 0 0
제Ⅳ군 0 0 0
제Ⅴ군 6.4±1.3 4.7±1.3 18.5±1.2
제Ⅵ군 2.5±1.3 1.7±1.8 4.5±1.8
상기 표 2에서 치료군인 제Ⅴ군과 제Ⅵ군의 결과를 비교하여 보면 종래의 비교 조성물에서도 우수한 효과가 발생을 하였으나, 본 발명의 조성물에서 더욱 현저한 효과를 확인할 수 있었으며, 또한 본 발명 조성물 2가 본 발명 조성물 1보다 더욱 상승 효과를 보임을 확인하였다.
2. 급성 약물 투여 후 행동적 민감성에 대한 효과
급성 약물 투여로 인한 흰쥐의 행동적 민감성에 대한 실시예의 시료들의 효과를 알아보기 위하여 하기와 같이 코카인 투여 후 흰쥐의 보행성 활동량 변화에 대한 실험을 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같은 방법으로 수행하였다. (Louk J.M., J.Vamderschuren, et al., J Neurosci., 19(21), pp9579-9586, 1999)
(1) 실험동물
실험동물은 체중 250-260 g의 스프라그-다우리 (Sprague-Dawley)계 수컷 랫트 (효창사이언스 사)를 사용하였고, 동물사육실에서 일정한 조건 (온도: 21± 2, 명암: 12시간 명암주기)에서, 사료와 음수의 자유로운 섭취가 가능하도록 하였다.
(2) 보행성 활동량의 측정 방법
실험동물의 활동량을 정량화하기 위하여 에토비스티온 (Ethovision) 놀두스 (Noldus), 네덜란드 (Netheland))을 이용하여 보행성 활동량을 측정하였다.
상세하게는, 가로, 세로, 높이가 각각 43 ㎝× 43 ㎝× 45 ㎝인 검은색 무광택 아크릴 상자를 이용하여 실험동물의 움직임을 추적하였으며, 8개 상자의 약 2.5 m 위에 디지털 카메라를 설치하여 이로부터 얻어진 화상을 컴퓨터에 전달하며 검은 배경에 흰색 피사체의 대조 원리를 이용함으로써 흰색 실험동물 상 (Image)의 중심점을 초당 수 번 인식하는 방식으로 실험동물의 움직임을 따라 추적하여 실험동물의 움직임의 궤적을 데이터화하여 움직인 거리를 정량화하였다.
실험성적은 보행성 활동량을 박스 내에서 수평이동거리 (㎝)로, 도파민 유리 측정에서는 약물 처리 전 세 개의 기저치의 평균값에 대한 백분율로 표시하였고 통계적 유의성은 SPSS 프로그램 (Version 11.01)의 원웨이(One-way) ANOVA로 검정하여 p값이 0.05 이하인 경우에 유의한 것으로 인정하였다.
(3) 보행성 활동량의 측정
실험동물을 사육장에서 외부 소음이 차단된 실험실로 옮겨 각각 무게를 측정한 후, 활동량 측정 상자에 개별적으로 넣었다. 조성물 처치 후 60분 동안 기저 수준의 자발적 활동량과 코카인투여 후 120분 동안 활동량의 변화를 측정하였다. 즉, 그룹 A는 생리식염수만 처리한 후 60분 뒤에 코카인을 처리한 대조군이며, 그룹 B는 본 발명 조성물 1, 그룹 C는 본 발명 조성물 2 및 그룹 D는 비교 조성물(표 1 참조)을 100 mg/kg 경구투여하고 1시간 뒤에 코카인을 투여한 후 활동량의 변화 (ATM; after treatment)들을 측정하였다
(2) 실험 결과 및 고찰
본 실험 수행 결과는 하기 표 3에 나타냈으며, 하기 표 3에서 보는 바와 같이, 코카인만 처리한 대조군 그룹 A의 활동량은 13611.75±2838.5인데 반해, 그룹 B의 활동량은 4559.8±721.4로 그룹 C는 4339.17±1397.96으로 유의성 있게 감소하는 것을 확인할 수 있었으며, 그룹 B보다 그룹 C에서 더욱 감소하였으며, 그룹 D의 경우는 7550.13±1413.0으로 감소는 하였으나 그룹 B, C와 비교하여서는 그 감소량이 현저하게 차이가 난다.
그룹 평균 거리
A 3611.75±2838.5
B 4559.8±721.4
C 4339.17±1397.96
D 7550.13±1413.0
따라서 비교예 조성물에서 중독 및 금단 증상에 대하여 경감하는 효과가 확인되나 본 발명 조성물 1 및 2의 효과가 현저하게 향상되었음을 확인할 수 있었다.
3. 집토끼에 대한 주정(酒精)실험
(1) 실험재료 및 방법
실험동물은 체중 2kg 내외의 성숙한 집토끼를 암수 구별 없이 사용하였으며, 주정(酒精)을 단독 투여한 비교군(比較群)과 조성물을 투여한 실험군으로 나누었다. 각 군마다 집토끼 20마리로 하였다.
표 1의 조성물 400mg를 증류수 15ml에 분산시켜 catheter를 통하여 주정 투여 전 20분에 경구 투여하였다. 주정은 drunken behavior를 유발할 수 있도록 고농도인 50용량% 에탄올을 50.0ml/kg(체중)을 5분간에 걸쳐 서서히 정맥 주사하였다.
주정 투여 후 10분과 30분에 걸쳐 각각 심장천자(心臟穿刺)를 하고 응혈제로는 EDTA를 사용하였다. 혈중 주정은 Levine Bodansky method를 사용하여 측정하였다.
(2) 실험성적
주정과 조성물의 투여 시의 혈중 주정 농도의 변화는 다음 표 4와 같다.
10분 후(mg/ml) 30분 후(mg/ml)
주정 단독(대조군) 2.09±0.01 1.82±0.02
본 발명 조성물 1 1.24±0.01 1.08±0.02
본 발명 조성물 2 1.07±0.01 0.87±0.01
비교 조성물 1.59±0.01 1.27±0.01
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 종래의 비교 조성물에서도 우수한 효과가 발생을 하였으나, 본 발명의 조성물에서 더욱 현저한 효과를 확인할 수 있었으며, 또한 본 발명 조성물 2가 본 발명 조성물 1보다 더욱 상승 효과를 보임을 확인하였다.
(3) 고찰
본 실험 결과 1차적으로는 알코올의 대사를 촉진하고 2차적으로는 중추신경계의 정은(靜隱)작용으로 알코올 중독자의 치료에 유효한 것으로 보여진다.
이상에서 살펴본 바와 같이 독성이 아주 약한 가공부자의 미량과 발효 처리된 결정 유황, 가열 운모, 백반 등의 복합제제로 조성되어, 복합제제의 유효성분에 의하여 각종 마약류, 알코올 등의 중독환자들의 금단증상에 대한 중추신경의 진정 작용에 의하여 고통을 완화하면서 종래의 다른 중독치료제 보다도 단기간 내에 금단증상을 치료할 수 있고 또한 본 발명의 복용은 2차적인 중독현상이 없으므로 치료 후의 재발의 우려가 적으며, 종래의 중독치료제와 달리 치료 중 신체적 부작용이 거의 발견되지 않아 각종 중독치료에 유효한 효과가 있다.

Claims (2)

  1. 유효 성분으로
    감자 착즙액과 대두착즙액을 1:1의 중량비로 혼합한 후에 a-amylase를 첨가하여 전분을 분해한 다음 Aspergillus oryzae var. oryzae 곰팡이 균을 상기 착즙액에 접종한 후 발효 온도 40 ~ 50℃에서 48 ~ 92시간 발효한 다음에 약국방으로 지정된 결정 유황을 넣고 발효 온도를 55 내지 70℃로 상승시키고 48 ~ 92시간 동한 추가적 발효를 진행한 후에 여과 건조하여 제조되는 결정 유황 75-80중량%,
    운모 5-7중량%,
    백반 0.8-1.2중량%,
    무독성 가공부자 0.7-0.9중량%, 및
    점결제로 전분 10-13중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 마약, 약물 및 알코올 중독에 대한 치료 및 금단 증상 완화용 부자-유황 복합제제.

  2. 삭제
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