HUT53285A

HUT53285A - Process for producing pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor and suitable for treating toxicomania

Info

Publication number: HUT53285A
Application number: HU90380A
Authority: HU
Inventors: Zola P Horovitz; Abraham Sudilovsky
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-01-30
Filing date: 1990-01-29
Publication date: 1990-10-28
Also published as: JPH02235822A; US5093129A; EP0381075A3; PT92988A; AU630409B2; AU4851190A; EP0381075A2; HU9000380D0; NZ232079A; IE900313L; CA2007524A1; ZA90675B

Description

A 4,046889 számú és a 4,105,776 számú amerikai szabadalmi leírásokban Ondetti és munkatársai olyan prolinszármazékokat - például a kaptoprilt - ismertetnek, melyek a magas vérnyomás kezelésében hatékony angiotenzin-konvertáló enzim /k<S&/ inhibitorai·

A 4,337,201 számú amerikai szabadalmi leírásban Petrillo olyan, foszfinil-alkanoillái szubsztituált prolinokat ismertet - például a fozinoprolt -, melyek a magas vérnyomás kezelésében hatékonyan alkalmazható AGKinhibitorok közé tartoznak.

A 4,374,829 számú amerikai szabadalmi leírás olyan karboxi-alkil-dipeptidszármazékokat letértét - például ás enalaprilt -, melyek a magas vérnyomás kezelésében hatékonyan alkalmazható ACE-inhlbitorok közé tartoznak.

A 4,452,790 számú amerikai szabadalmi leírásban Karanewsky és munkatársai olyan, foasfonáttal szubsztituált amino— illetve iminosavnkat és özek sóit ismertetik, melyek közé as /S/-1- C6-amino-2-Ái hidroxi/4-fenil-butil/-foszfinil3 -oxi3 -1-oxo-bexilJ -L-prolin /SQ 29,852/ is tartozik. Ezek a vegyületek a magas vérnyomás kezelésében hatékonyan alkalmazható AOS-inhibitorok közé sorolhatók·

A 4,316,960 számú amerikai szabadalmi leírásban Ondetti és munkatársai olyan éter- és tioéter-merkapto-acil-prolinokat ismertetnek, amelyek a magas vérnyomás kezelésében hatékonyan alkalmazható AC£-inhibitorok közé tartoznak.

Ondetti és munkatársainak fenti szabadalmi leírása a zofenopril ismertetésire is kiterjed·

Angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok* állatkísérletek eredményei felvetik as emberi alkohol* abusus új, farmakológiai kezelési lehetőségét * ú·Spinoza és munkatársai* Alkoholizmuss Klinikai és Kísérletes Kutatás /Alcoholism* Űlinical and Expe rimautal Research/, Vol· 12, No. 1», 1988. január/február, 65-70.o. * óiról Írásban a szerzők arról számolnak be, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim inhibitorok szignifikánsan és specifikusan csökkentik a patkányok szándékos alkoholfogyasztását.

Dől in, 8.J. és munkatársai a Kálcium-antagonisták enyhítiki as alkoholelvonási szindróma tüneteit /British Journal of Pharmacology, Vol. 87, kar. Suppl. 40P, 1986/ oirói közleményükben arról szánéinak be, hogy a nitrendipin és a verapamil szignifikánsan csökkenti as alkoholelvonási szindróma konvulziv komponensének előfordulási gyakoriságát, a nitrendipin és flunarizin pedig szignifikánsan csökkenti a kezelt patkányok mortalitását·

A találmány eljárást ismertet a toxikománia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására emlős fajok részére. A találmány szerinti eljárás sorún valamely angiotenzin-konvsrtáló enzim /AQS>/ inhibitor toxikománia kezelésében hatékonynak bizonyult mennyiségét önmagéban, illetve valamely kálcium-antagoniatával kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. A ké-

— 4 — szít meny szisztémásán, - azaz perorálisan vagy parenterálisan alkalmasható.

feltétel·zhetően, a találmány szerinti eljárásnak megfelelően előállított, valamely angitenstn-konvertálé enzim inhibitort tartalmasé gyógyaserkéasitménynyel koséit betegeknél csökkenni fog as adott drog iránti étvágy, illetve kívánság, és ennek következtében a beteg önként csökkenteni fogja az adott drog fogyasztását. Ily módon várható, hogy csökkenni fog a betegek igénye as adott drog iránt, és ennek követkestében a toxikománia tünetei is.

A toxikomániát kiváltó szerek kösé - a találmány értelmében - as alkotlak tartósnak! nikotin /például dohánysásbél ssármazó/, kokain, diasepam, egyéb bensodiasoy&áaltt amfetaminok, morfin, heroin, marihuána ée hasonlók, as alkohol azonban nem·

Amikor valamely ACk-inhibitort egy kálciumantagonistával kombinálva alkalmasunk, as AGB-inhibitor éa a kálcium-antagonista ogymáahos viszonyított tömegaránya körülbelül a 0,1 t 1 ée körülbelül 10 ti közötti tartományba, előnyösen pedig a körülbelül 0,4 ι 1 éa körülbelül 2,5 í 1 kösötti tartományba esik.

A találmány szerinti eljárás során alkalmazható angiotensin-konvertáló enzim inhibitorok kösé tartósnak a szubsztituált prolinssáxmazékok - például a 4,046,889 számú és a 4,105,776 számú amerikai szabadalmi leírásban Ondetti és munkatársai által említettek bármelyike előnyösen a kaptopril, azaz az

1- [/2S/-3-®erkapto-2-4Betil-propionil2 -L-prolin; a karboxi-alkil-dipeptid-szármasékok - például a 4,374,829 azámú amerikai szabadalmi leírásban említettek bármelyike -, előnyösen pedig as N-/l-etoxi-kaibonll-3-fenil-propil/-L-alanil-L-prolin, azaz as enalapril.

A találmány szerint alkalmazható további előnyös angiotenzln-konvertáló enzim inhibitorokra példaként említhetjük a következőkett a foszfonáttal szubsztituált aaino- illatve iminosavak és ezek sói - melyeket a 4,452,790 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet -, és amelyek közül az /S/-1- ^6-amino-2-CE hidroxi-/4-fenil-butil/foszfinll3 0x13 -l-oxo-hexil3 -L-prolin /SQ 29,852/; a 4,168,267 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett foazfinil-alkanoil-prolinok, közülük előnyösen a fozinopril; a szubsztituált prolinok msrkapto-aeil-származékai - amelyeket a 4,316,906 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet és amelyek közül as előnyös vegyület a zofenopril; a 4,337,201 számú - fent említett amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, foszfinil-alkanoillái szubsztituált prolinok; valamint a fent említett, 4,432,971 számú amerikai szabadalmi leírásban tárgyalt foszfonamidátok.

A találmány szerint alkalmazható AGB-inhibitorok közé tartoznak az alábbiak; a BEL 36,378 /aeecham/, amelyet a 80882 számú és a 60668 számú európai szabadalmi leírások ismertetnek; az MC-838 /Chugai/, mely a GA. 102;72588v éa a Jap. J. Pharmacol. 40;373 /1986/ közleményei ismertetnek; a COS 14824 /Cfba-Oeigy/, azaz

a /3-/ Ll-etoxi-kari)onil-5-fenil-/lS/-propiÍ3 -amino/-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-/38/-bensasepin-l-ecetsav-HC1/, amelyet a 2103614 számú brit szabadalmi leÍrás tárgyal és a CGS 16,617, azas a /3/S/-Er/lS/-5-amino-l-karboxi-pentil2 aminoj -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-etánsav/, amelyet a 4,473*575 számú amerikai szabadalmi leÍrás ismertet; a cetapril /alacepril, Dainippin/, amelyet az Eur. Therap. Rés. 39»671 /1906/; 40j543 /1966/ közleménye tárgyal; a ramipril /Hoechst/, amelyet a 79-022 számú európai szabadalmi leírás és a Curr.Ther. Rss. 40:74 /1966/ ismertet; az Ru 44570 /Hoechst/, amelyet az Arzneimittelforschung 35:1254 /1985/ tárgyal; a cilazapril /Hoffáan-LaHoehe/, amelyet a J. Cardiovas, Pharmacol. 9*59 /1987/ ismertet; as R_Q 31-2201 /Hoffman—LaRoche/, melyet a fSBS Lett.

165»201 /1984/ tárgyal; a lisinopril /Merek/· amelyet a Curr. Therap. Bee. 37»342 /1985/ és a 12-401 számú európai szabadalmi leírás ismertet; az indalapril /delapril/, amelyet a 4,385,051 számú amerikai szabadalmi leírás tartalmaz; a rentiapril /fentiapril, Sántán/, amelyet a Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 /1983/ ismertet; az iddolapril /Schering/, amelyet a J. Cardiovasc. Pharmacol. 5»643, 655 /1983/ tárgyal; a spirapríl /Schering/, amelyet az Acta Pharmacol. Toxicol. 59 /8upp.5/»175 /1986/ ismertet; a perindopril /Servior/, amelyet as Eur. J. Clin. Pbarmacol 31»519 /1987/ tárgyal; a quinapril /Warner-Lasbert/, amelyet a 4,344,949 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet; a Cl 925 /Warner7

Lasbart/, azaz a / E3S- C2 ΕΒ/*/«/*/ΣΏ 3B/V3 -2- ESEL C -l-/etoxi-karbonil/-3-fenil-propil] tftaiao β-1-οχο-propilj -1,2,3»4-tetra-hidro-6,7-dimetoxi-3-i20kinolin-karboxilsav-HCl/, «olyat a Pharmacologist 26:243» 266 /1984/ közleménye ismertet} valamint a WI-44221 /Wyeth/, amelyet a J. Mad· Chem. 26:394 /1983/ tárgyal.

A találmány szerinti eljárás során azon ACji-inhibitorok használhatók fel előnyösen, amelyek prolinvagy szubsztituált prolinazármasókok.

A fent említett amerikai szabadalmi leírásokat találmányunk leírásában referenciaként hoztuk fel.

A találmány szerinti eljárás során alkalmazható kálcium-antagonista lehet például - a 3»562,257 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett - diltiazen, amelynek kémiai neve 3-/acetil-oxi/-5-E 2-/dimetil-amino/•t11-2,3-dihidro-2-/4-®et oxi-fenil/-l, 5-benzot iasepin-4/5H/-on, és amelynek kémiai szerkezete az /A/ általános képlettel jellemezhető.

Alkalmashatók a 4-fenil-l,4-dihidro-piridin kálciun-antagonisták is, melyek az /1/ általános képlettel jellemezhetők, ahol és Bg ^®bet azonos vagy egymástól különböző, és lehet valamely rövid azénláneú alkil-, illetve valamely rövid szánláncú alkoxi- /rövid szénláncú alkilcsoport/, ahol a rövid szénláncú alkilés a rövid szénláncú alkoxi-csoport 1-4 szénatomot tartalmaz.

A fenti vegyületeket és az előállításukra vonatkozó eljárásokat - a találmányi leírásunk referencia8 ként említett 3,644,627 számú, 3,485,847 számú, 3,488,359 számú, 3,574,843 számú, 3,799,934 szánd, 3,932,64$ számú és · 4,154,839 számú amerikai szabadéin! leírások ismertetik.

A talÁlaány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben alkalmazott dihidro-piridin kálciun-antagonistÁk. közül legelőnyösebben a nifedipine használható fel, azaz a /0/ képlettel jelzett vegyület, ahol B^aCHj, ^2 * ás ®°2 ^a 2-·® helyzetben található, nevezetesen tehát a /11/ általános képlettel jellensehető vegyiiletről van szó, amelyet a 3,644,527 szánó és a 3,485,847 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetnek.

További előnyös, a találmány szerinti eljárás során felhasználható, 4-fenil-l,4-dihidro-piridin kálciunantagonisták közé sorolható a niludipin, azaz a /0/ általános képlettel jellenezhstö vegyület, ahol 1χ -/C^/gOC^, as »2 -/CHg/gOCjH?, az »0₂ pedig a 3-<e helyzetben található /a vegyületet a 3,488,359 szánd éa a 3,574,843 szánd amerikai szabadalmi leírások ismertetik/; a nimogipin, azaz a /0/ általános képlettel jelleme she tő vegyület, ahol Β_χ -/CHy^OGHj, az -ŰH/CHy^ és az H0₂ a 3-as helyzetben található /a vegyületet a 3,799,934 számú és a 3,932,645 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik/; a nitrendipin, azaz a /0/ általános képlettel jellemezhető vegyület, ahol B^ -CHgCHj , B₂ -CHj és az a 3-as helyzetben van /a vegyületet a 3,799,934 és a 3,932,645 szánd amerikai szabadalmi leírások ismertetik/; valamint a nisoldipin, azaz a /0/ Ált·9

lános képlettől Jellemezhető vegyülőt, ahol -CRp «2 -CKgCT/CHj/^ éa as a 2-és hely «ötben található /a vegyületet a 3,799,934 számú, a 3,932,645 számú és a 4,154,839 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik/· Verapamil szintén alkalmazható kálcium-antagonistaként a találmány szerinti eljárás során·

A fent említett szabadalmi leírások éa irodalmi utalások ismertetése referenciaként szolgál.

A találmány szerint az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitort önmagáoan vagy a kálcium-antagonistával kombinálva adagolhatjuk valamely, as emlős fajhoz tartozó állatnak - például majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak -, vaXámint embereknek, valamilyen hagyományos szisztémás adagolási formában, például tabletta, kapszula, elixir vagy injekciós készítmény alakjában. A fonti adagolási formák a ssükségss vivőanyagokat, kötőanyagokat, aikositóssorokot, puffeneket, antibaktoniália szereket, as oldószer térfogatát növelő szereket /például mannitot/, antioxidánsokat /aszkorbinssvat vagy nátnium-biszulfitot/ és hasonló anyagokat is tartalmazhatnak· Az előnyösek a perorális adagolási formák, ds parentorális - például intramuszkuláris, intraperitoneális, illetve intravénás - alkalmazás is kielégítően végezhető.

As adagolt dózist körültekintően kell megválasztani, tekintetbe véve a beteg korét, súlyát és állapotát, továbbá az alkalmasás módját, az adagolási formát és rendszert, valamint az elérni kívánt eredményt.

Ily módon tehát perorális alkalmazás esetén kielégítő eredmény érhető el, ha as ACE-inhibifcort olyan mennyiségben adagoljuk, mely a körülbelül 0,01 mg/kg éa a körülbelül 100 mg/kg kösötti tartományba esik - előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és 25 mg/kg közé önmagában, illetve valamilyen káloiua-antagonistával kombinálva, melyet körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti - előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és 25 mg/kg kösötti mennyiségben adagolunk, oly módon, hogy as ACB-inhibitort és a kálcium-antagonistát együtt visszük be, ugyanazon perorális adagolási forma alakjában, vagy pedig különálló adagolási formában, ugyanabban as időpontban.

As előnyös perorális adagolási forrnak - például a tabletták és a kapszulák - az ACK-inhibitort körülbelül 0,1 és körülbelül 500 ag kösötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 5-200 mg-oa, még előnyösebben körülbelül 25-150 mg kösötti mennyiségben tartalmazzák, Önmagában, illetys a kálciun-antagonista szerrel kombinálva, mely utóobit körülbelül 1 és körülbelül 350 ng, előnyösen körülbelül 2-200 mg, legelőnyösebben körülbelül 30-150 mg kösötti mennyiségben alkalmazzuk.

Parenterális adagolás esetén as ACB-inhibitort olyan mennyiségben alkalmazzuk, mely a körülbelül 0,005 ng/kg és a körülbelül 10 mg/kg kösötti tartományba esik, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és 1 mg/kg kősó, önmagában vagy a kálcium-antagonistával együtt alkalmazva, mely utóbbit köruloelül 0,005 mg/kg és körülbelül 20 mg/kg kösötti dózistartománynak megfelelő nyiségben, előnyösen pedig körülbelül 0,01 mg/kg és 2 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk.

á fest ismertetett készítményt adagolhatjuk a fant ismertetett dózisformokban, napi egyetlen vagy 1-4 résszé osztott adagokban. A késelés megkezdésekor ajánlatos a betegnek alacsonyabb dósisak kombinációját adagolni, majd pedig fokozatosan emelni as adagokat, a magasabb dósiakoobinációk eléréséig.

Különböző nagyságú tabletták állíthatók elő, például körülbelül 5θ-7ΟΟ mg-os össztömegüek, melyek tartalmazhatják az egyik vagy mindkét hatóanyagot, a fent ismertetett dózistartományoknak megfelelően alkalmazva, ezen kívül pádig az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően egyéb anyagokat, éspedig fiziológiásán elfogadható vivőanyagokat is alkalmasunk. Ezeket a tablettákat, torméssetesen bemetszésekkel láthatjuk ol annak érdekében, hogy biztosítsuk az osztott dózisok könynyebb adagolását· A zselatin kapszulák készítése a fentiekhez hasonlóan történhet.

Folyékony gyógyszerkészítmények ia olőállithatók oly módon, hogy az aktív hatóanyagot - vagy azok kombinációját - valamilyen hagyományos, gyógyszerészeti adagolás szempontjából elfogadható, folyékony vivőanyagban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, miáltal biztosítható, hogy az adagolni kívánt dózis napi 1-4 teáskanálnyi mennyiség beadásával biztosítható legyen.

Az ilyenfajta dózisformák olyan betegeknek adagolhatók, akik naponta 1-4 géziét kapnak kezelésük során.

Sgy további - a* adagolás rendjének nóg pontosabb szabályosába érdekében végrehajtott - változat szerint az aktív hatóanyagokat adagolhatják külön-külön, egyéni adagolási egységek foxnájáoan is, Bolyokét ugyanabban az időpontban, vagy pedig gondosan összehangolt időpontokban adunk be a betegnek· Mivel a szerek vérszintjét a szabályozott adagolási rendszer hozza létre, illetve tartja fenn, ugyanezt az eredményt úgy is elérhetjük, gondoskodunk a kétféle hatóanyag egyidejű jelenlétéiről· Az egyes hatóanyagok egyénik® külön-külöa dózisegységekbe helyezhetőek, a font leírtakhoz hasonló sódon.

Aa ACK-inhlbitorok és a kálciun-antagonisták állandó kombinációi megfelelőbbek és előnyösebbek, különösen a perorálisan adagolható· tohletta és kapszula formájában adagolható gyógyszerkészítmények.

A találmány szerinti eljárás során s gyógyszerkészítményeket oly módon állítjuk elő, hogy az aktív hatóanyagok font ismertetett mennyiségeit összekeverjük - az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően valamilyen, fiziológiásán elfogadható vivőanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálósserrel, isanyaggal, stb·, as adott típusú adagolási formában.

A tablettákban felhasználható adalékanyagokra példaképpen említhetjük az alábbiakat: kötőanyag: például a tragantnézga, az arab nézga, a kukoricakeaényitő ralff a zselatint excipiens: például a dikálciun-foszfát vagy a cellulózj a szétesést elősegítő szer: például a kukoricakeményitő, a burgonyekeményitó, az alginsav és hason-

- 13 ló anyagok; sikositóaser: példáiul a sztearinsav vagy a magnézium-sztearát; édesítőszer: például a szacharóz, a laktóz vagy a szaharln; ízesítőszer: például a narancs, a Beáta, a gaulteria-olaj vagy a cseressaye. Iáikor as adagolási egységforma a kapszula, akkor a fent ealitett típusú anyagokon kívül valamilyen folyékony vivőanyagot - például zsíros olajat - is tartalmazhat. Különböző egyéb anyagok alkalmazására is sor kerülhet bevonóanyagként, illetve olyan szerként, mely más sódon változtatja neg as adagolási egység fisikéi formáját, Például, a tablettákat vagy a kapasulákat bevonhatjuk cellákkal, cukorral vagy mindkettővel, A szirup vagy ellxlr tartalmazhatja as aktív hatóanyagot, viset, alkoholt vagy hasonló anyagot vivőanyagként, glicerint oldékonyságot fokosó szerként, szacharózt édesítőszerként, netll- és propil-parabent tartósítószerként, továbbá valamilyen festékanyagot éa ízanyagot, amilyen például a cseresznye vagy a narancs.

A fent leírt aktív hatóanyagok közül asáaoa szer általánosan ismert, gyógyszeréesetileg elfogadhatók sók formájában - például alkálifém- és egyéb, gyakran használt básikua sók vagy sav hoszáadáaával nyert sók, atb. található, ás alapanyagokra vonatkozóan közöltek tehát a továbbiakban mindazon, gyakran előforduló sókra is vonatkoznak, amelyekről tudjuk, hogy lényegében azonosak az eredeti vegyülettel.

A fent ismertetett gyógyszerkészítményeket hoszszú időn keresztül kell alkalmazni, azaz mindaddig, amíg fennáll a toxikománia veszélye, illetve as adott drog iránti igény. As ilyenfajta gyógyszerkészítmények alkalmazhatók elhúsódó hatóanyagleadású forsókban is, miáltal lehetővé válik as ilyen gyógyszeradagok kéthetente, hetente, havonta, illetve hasonló időközönként történő alkalmazása. A minimális előnyös hatás eléréséhes legalább egy-kéthetes adagolási periódus szükséges.

A találmányt a továbbiakban annak példaképpsni foganatositási módjai alapján ismertetjük részletesebben példáink segítségével.

A peroralisán adagolható gyógyszerkámitményt, mely kaptoprilt tartalmas hatóanyagként, és bizonyos drogok - például diasepam - iránti igény csökkentésére, illetve toxikománia késelésért alkalmas, as alábbiak szerint állítjuk elő.

1000 db, egyenként 100 mg 1- /2S/-5-merkapto-2-metil-propiomil -lr-prolint tartalmasó tablettát állítunk elé as alábbi Összetevők felhassnáláaával:

1- r/28/-5-merkapto-2-metil-propionilj -&-prolin /kaptopril/ 100g

Kukoricakeményitő $0g

Zselatin7*5 g

Avicel /mikrokristályos cellulóz/ 25g

Magnó siusi-sste arát2*5 g

A kaptoprilt és a kukoricakeményitőt összekeverjük a zselatin vises oldatával. Sst követően a keveréket megasáritjuk, majd finom porrá őröljük. As ávicelt, majd a magnózium-sztearátot hozzákeverjük a granulátum-

ho*· Est azután tablettákká, préseljük, 1000 darab - egyen ként 100 ng aktiv hatóanyagot tartalmazó - tabletta előállítása céljából, zelyek azután toxikománia kezelésere, illetve a drogigény csökkentésére alkalmazhatók.

2r.,rélg*

1000 darab - egyenként 200 ng kaptoprilt tartalma só - tablettát állítunk elő, az alábbi összetevők felhasználásával:

KaptoprU 200g

Laktól 100g

Avicel 150g

Kukoricakeményitő 50g

Magnózium-sztearát 5g

A kaptoprilt, a laktózt és az Avioelt Öaszekeverjük, majd a kukoricakeményitőt hozzáadva tovább keverjük. Ezt követően hozzáadjuk a magnóziun-sztearátot, majd a száras keveréket tablettákká préseljük, 1000 db - egyenként 505 ag-os - tabletta előállítása céljából, elyek mindegyike 200 mg aktiv hatóanyagot tartalmas.

A tablettákat ezt követően Methocsl E 15 /metil-cellulóz/ oldattal vonjuk be, melybe színezőanyagként #6 sárgát tásbilnazó lakkfestéket kevertek. A keletkezett tabletták hatékonyén alkalmazhatók toxikománia kezelésére, illetve bizányos drogok - például nikotin - iránti igény csökkentésére·

IxJ^lda

Két darab 41 zselatinkapszulát - melyek mindegyike 250 mg kaptoprilt tartalmaz- a következő össze16

tevők keverékével töltőnk negx

Kaptopril 250 ng

Magnó zium-sztoarát 7 ng

U&P laktól 193 ng

As így elkészített kapszulák hatékonyan alkalmazhatóak toxikonánia kezelésere, illetve bizonyos drogok - például a kokain - iránti igény csökkentésére.

íz.,gÉW

Amfetanin toxikonánia kezelésére, illetve bizonyos drogok - például amiétamin - iránti igény csökkentésére alkalmas injekciós készítményt az alábbiaknak megfe-

lolően állítunk elő:
Kaptopril		500 mg
Meti 1-porában		5 ag
Propil-paraben		1 «β
látrium-klorid		25 mg
Injekciós célra	felhasználható
▼is	szükség szerint	5 1

ji kaptoprllt, a tartósítószereket és a nátriun-kloridot 3 liter, injekciós célra felhasználható vízben feloldunk, majd a térfogatot 5 literre egészítjük ki. Kzt követően az oldatot steril szűrőn juttatjuk keresztül, majd aszeptikus körülmények között előzetesen sterilizált ampullákba töltjük, melyeket előzetesen sterilizált gumidugókkal zárunk le. Minden egyes ampulla 5 ml oldatot tartalmaz, az injekciós oldat milliliteréként 100 mg aktív hatóanyag koncentrációban·

5«......2*19*

Morfin-toxikoaánia kezelésére és bizonyos drogok - például a morfin -iránti igény csökkentésére alkalmas tablettákat állítunk elő as 1· példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy a kaptopril helyett a-Zl-etoxi-karbonil-^-fenil-propilZ-L-elanll-lj-prolint /enalapriltZ alkalmazunk.

ót.gélda

Heroin-toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok - például heroin- iránti igény csökkentésére alkalmas injekciós készítményt állítunk elő a 4. példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy a kaptopril helyett N-l/l-etoxi-karbonil->-fenil-propil/-L-alanil-L-prolint /analaprilt/ alkalmazunk.

7. példa

Marihuana-toxikománia kezelésére és bizonyos drogok - például a marihuána - iránti igény csökkentésére alkalmas, perorális sofenopril-késsitményt az alábbiaknak megfelelően állítunk élői

1000 darab - egyenként 100 mg zofenoprilt tartalmazó - tablettát állítunk elő, az alábbi összetevők felhasználásávals £!/S/,4/B/J -l-£>/bezoll-tioZ-2metil-l-oxo-propil-4-/fenil-tio/L-prolin ZoofenoprilZ 100g

Kukoricakeményitő 5θg

Zselatin7»5 g

A vicéi Znlkrokristályos cellulózZ 25g

Magnézium-sztearát2,5 8

A zofenoprilt és a kukoricakeményitőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. Est követően a keveréket megszorítjuk, majd finom porrá őröljük. Ezután az Avicelt és a magnézium-eztearátot hozzákeverjük a granulátumhoz. Est azután tablettákká préseljük, 1000 db - egyenként 100 mg aktív hatóanyagot tartalmasó - tabletta előállítása céljából, melyek azutan toxikománia kezelésére, illet®» a drogigény csökkentésére alkalmazhatók.

A 7. példásan felhasznált zofenoprilt 100 g fozinoprillel helyettesítve 1000 db - egyenként 100 mg fozinoprilt tartalmazó - tablettát állítunk élő, melyek azután toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok - például nikotin - iránti igény csökkentésére használhatók fel.

1000 darab - egyenként 200 mg fosinoprilt tartalmazó - tablettát állítunk elő, az alábbi δβε»tevők felhasználásával:

lozinopril 200 g Laktóz 100 g Avicel 150 g Knkoricakeményitő 50 g Magnóztum-sztearát 5 g

A fosinoprilt, laktóst és az avicelt összekeverjük, majd a kukoricakeményitőt hozzáadva tovább keverjük. Ezt követően hozzáadjuk a magnózium-sztearátot. Ezután a szaraz keveréket tablettákká préseljük, 1000 db

- 19 - egyenként 505 mg-os - tabletta előállítása céljából, melyek mindegyike 200 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat est követően Methocel 8 15 /metil-cellulóz/ oldattal vonjuk be, melybe színezőanyagként #6 sárgát tartalmazó lakkfesték van keverve· A keletkezett tabletták hatékonyan alkalmazhatók toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok - például & diazepaa - iránti igény csökkentésére.

iQ.t...2ÉiJa

Nikotin-toxikománia kezelésére és bizonyos szerek - például nikotin - iránti igény csökkentésére alkalmas tablettáé gyógyszerkészítményt állítunk elő az 1. példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy a kaptopril helyett - a 4,452,971 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 1-CN- í-hidroxi/4—f enil-bútil/foszfinil3 -L-al*nil-L-prolin dinátriua-sóját alkalmazzuk.

• ¹¹ * ^lda

Nikotin-toxikománia kezelésére, illetve bizonyos szerek - például nikotin - iránti igény csökkentésére alkalmas injekciós készítményt állítunk elő a 4. példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy a kaptopril helyett - a 4,452,971 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 1- C.S- Chidroxi/^enü-butil/foszf InilZ) -L-alaniŰ -L-prolin dinátrium-sóját alkalmazzuk.

12. példa

Diazopam-toxikománia kezelésére és bizonyos drogok

iránti igény csökkentésére alkalmas kaptopril-diltiazem készítményt állítunk elő, as alábbiaknak megfelelően.

1000 darab - egyenként 100 mg 1- C/2S/->-aerkapto-2-netil-propionilO -L-prolint és 100 mg diltiazemet tartalmasó - tablettákat állítunk elő as alábbi összetevőkből j l-^2S/-3^»erkapto-2-eetil-propionilJ -L-prolin /kaptopril/ 100g

Diltiazen 100g

Kukoricakeményitő 50g

Zselatin7,5 g

Avicel /mikrokristályos cellulóz/ 25g

Magnézium-ezteaxát2,5 g

A kaptoprilt, diltiazemet és a kukoricakeményitőt össsekevorjük a zselatin vizez oldatával. Ist követően a keveréket megasáritjuk, majd finom porrá őröljük, azután az Avioelt és a magnézium-sztearátot hozzákeverjük a granulátumhoz. 8zt azután tablettákká préseljük, 1000 darab - egyenként 200 mg aktiv hatóanyagot tartalmazó - tabletta előállítása céljából, melyeket azután toxikománJta koselésére és bizonyos drogok iránti igény csökkentésére használhatunk fel.

Ut......p*j-<u

1000 darab - egyenként 200 mg kaptoprilt és 200 mg nifedipint tartalmazó - tablettát állítottunk elő az alábbi összetevők felhasználásával:

, Kapropril 200 g

Nifedipin 200 g

Laktól	100
KukorlcakenényitŐ	50
AVÍCOl	150
Magnésium-sstoaiát	5

A kaptoprilt, a nifedipint, a laktózt éa aa Avicéit összekeverjük, majd hozzákeverjük a kukoricakeményitőt is. £zt kővetően hozzáadjuk a nagnézíum-aztearátot

Ί

A száraz keveréket tablettákká préseljük, 1000 darab

- egyenként 505 mg tömegű, 200 mg aktív hatóanyagot tartalmazó - tabletta előállítása céljából· Ezt követően a tablettákat Methocol £ 15 /metil-collulóz/ oldattal vonjuk oe, melybe színezőanyagként £6 sárgát tartalmazó lakkfesték van keverve. ^Áz igy előállított tabletták hatékonyan alkalmazhatók toxikománia kezelésére, illetve bizonyos szerek - például a nikotin - iránti igény csökkentésére.

Két darab <1 zselatin kapszulát - melyek mindegyike 250 mg enalaprilt éa IgO mg nitrondipint tartalmas - az alábbi Összetevők keverékével töltjük meg»

Enalapril 2$0 mg Kitrendipin 1J0 mg Magnézium-aztearát 7 mg U8P laktól 193 mg

Az igy előállított kapszulák hatékonyan felhasználhatók kokain-toxikománia kezelésével, valamint bizonyos szerek - például a kokain - iránti igény csökkentésében.

Morfin-toxikománi* kezelésére és bizonyos drogok

- például a morfinIránti igény csökkentésére hatékonyan alkalmazható injekciós készítményt az alábbiaknak megfelelően állítunk elő*

Kaptepril 500mg *

Diltiazem 500mg

Metil-paraben 5g

Propiá*paraben 1g

Nátrium-klorid 25K

Injekciós célra felhasználható viz szükség szerint 5X

A kaptoprilt, a diltiazenot, a tartósítószereket és a nátrium-klóridot 5 liter, injekciós célra felhasználható vízben feloldjuk, majd a térfogatot 5 literre egészítjük ki. Az oldatot est kővetően steril szűrőn juttatjuk keresztül, majd aszeptikus körülmények kösött előzetesen sterilizált ampullákba töltjük, melyeket as* után előzetesen sterilizált gumidugókkal zárjuk le· Minden egyes ampulla 5 al oldatot tartalmas, as injekciós oldat milliliteréként 100 mg . aktív hatóanyag koncentrú* sióban·

1¾. ¢+¼¾

Heroin-toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok * például a heroin * iránti igény csökkentésére al* kalmas tablettán gyógyszerkészítményt állítunk elő, a 12· példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbség* gél, hogy kaptopril helyett N-/l-etoxi-kaitoonil-3-fenil23

-propil/-l-alanil-li-prolija.t /enalaprilt/, diltiazem helyett pedig nifedipint alkalmazunk.

Toxikománia kezelésére, illetve bizényos drogok iránti igény csökkentésére alkalmas tablettáé gyógyszerkészítményt állítunk elő a 12· példában leirt eljárásnak megfelelően, aszal as eltéréssel, hogy kaptopril helyett zofenoprilt, diltlesem helyett pedig nizoldipint alkalmasunk·

Toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok iránti igény csökkentésére alkalmas tablettám gyógyszerkészítményt állítunk elő a 12· példában ismertetett eljárásnak megfelelően, aszal as eltéréssel, hogy kaptopril helyett fosinoprilt alkalmazunk.

19. példa

Toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok iránti igény csökkentésére alkalmas tablettám gyógyszerkészítményt állítunk elő a 12· példában leírt eljárásnak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy kaptopril helyett alaceprilt alkalmasunk·

20· példa

Toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok iránti igény csökkentésére alkalmas tablettás gyógyszerkészítményt állítunk elő a 13· példában ismertetett eljárásnak megfelelően, aszal az eltéréssel, hogy kaptopril

- 24 helyett /3/-1- Q6~iAÍno-2- ELhidroxi-/4-fenil-butil/fossf inil oxi3 -1-oxo-hexilJ -L-prolint vagy lisinoprüt alkalmasunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás toxikománia kosalésér· alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, emlős fajokhoz tartó zó «gyedek részére, azzal jellemezve, hogy valamely angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor toxikonánia kezelésében hatékonynak tekinthető mennyiségét önmagában, illetve valamely káloium-antagonistával kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy anglotensin-koavertáló enzim inhibitorként íoszfonáttal szubsztituált amino- vagy iminoaavat, illetve esek valamely sóját, valamely prolinszáxmasékot, szubsztituált prolinasármasékot, kaxboxi-alkil-dipeptidssármasékot, foszfinil-alkanoil-prolinssármasékot, illetve valamely fossfonamidátssámasékot alkalmasunk.
3. As 1. igénypont szerinti eljárás, ássál jellemezve, hogy angiotensin-konvertáló enzim inhibitorként valamely prolinssármazékot vagy ezubeztituált prollnssámazékot alkalmasunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve· hogy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorként valamely kaxboxi-alkil-dipeptid származékot alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenztn-konvertáló enzim inhibitorként valamely fossfinil-alkanoil26

-prolinssáraazékot, foszforamidát-származékot, illetve valamely foszfonattal szubsztituált amino- vagy iminnsa▼at, illetve esek sóját alkalmazzuk.
6· As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorként a kaptoprilt alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ássál Jellemezve, hogy angiotensin-konvertáló enzim inhibitorként as enalaprilt alkalmazzuk.
8. As 1. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorként a lizinopxilt alkalmazzuk.
9. As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy angiotensin-konvertáló enzim inhibitorként a zofenoprllt alkalmassuk.
10. As 1. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy angiotensin-konvertáló enzim inhibitorként a fosinoprilt alkalmassuk.
11. As 1. igénypont szerinti eljárás, ássál jellemesve, hogy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorként az /S/-1- E &-amino-2- EXhidroxi /4-fenil-butil/foszfinil3 oxi] -1-oxo-hexil-^] -L-prolint alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kalciun-antagonistaként a diltiaso^fralamely 4-fenil-l,4-dihidro-piridint, illetve a verapamilt alkalmazzuk.
15. A 12. igénypont szerinti eljárás, a s sál jellemezve, hogy a 4-fenil-l,4-dihidro-piridinként a nifedipint vagy a nitendipiut alkalmazzuk.

Iá. As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor és a káleiun-antagoniata egymáshoz viszonyított tömegarányát 0,1 ι 1 és 10 t 1 közötti tartoaanyban választjuk.

15· Az 1· igénypont szerinti eljárás, a s zal jellemezve, hogy hozzászokást kiváltó szerként a nikotint, a kokaint, a diazepát, az amfetamlnt, a aorfint, a heroint, illetve a marihuánát alkalmazzuk.
16· Eljárás nikotin-toxikománia, illetve a sser iránti fokozott igény kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, emlős fajokhoz tartozó ogyodok részére, azzal jellemezve, hogy valamely angiotensin-konvertáló enzim inhibitor szorongásoldó, toxikonánia kezelésében hatékonynak tekintett Mennyiségét önmagában, illetve valamely kálciun-antagonistával kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel·
17· A 16. igénypont szerinti eljárás, a z sál jellemezve, hogy angiotenzin-konvortáló enzim inhibitorként a kaproprilt, az SQ 29,852-őt, a fozinoprilt, a zofenoprüt, az enalaprilt, illetve a lizinoprilt alkalmazzuk.
18. Eljárás a heroin-, kokain-, morfin-, illetve a marihuana-toxikomania, illetve a fenti szerek iránti fokozott igény kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására emlős fajokhoz tartozó egyedek

- 28 részére, aszal jellemezve, hogy valamely angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor toxikománia kezelésében hatékonynak tekintett mennyiségét önmagában, illetve valamely kálcium-antagonista szerrel kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
19· A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin-konve irtaié enzim inhibitorként az SQ 29,852-őt, a kaptoprilt, a fozinoprilt, a zofenoprilt, az enalaprilt, illetve a lizinoprilt alkalmazzuk.
20· Kijárás AGS inhibitort tartalmasé diazepam, illetve egyéb bonzodiszepinek vagy valamely amfetaminszáxmazékkal kapcsolatos toxikománia, illetve a fenti szerek iránti fokozott igény kezelésére alkalmas gyógyszerkés z Ítmény előállítására emlős fajokhoz tartozó egyedek részére, azzal jellemezve, hogy valamely angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor toxikománia kezelésében hatékonynak Ítélt mennyiségét önsagában, illetve valamely káloinm-antagonista szerrel kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.