KR100537707B1 - 항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents
항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100537707B1 KR100537707B1 KR10-2000-7002400A KR20007002400A KR100537707B1 KR 100537707 B1 KR100537707 B1 KR 100537707B1 KR 20007002400 A KR20007002400 A KR 20007002400A KR 100537707 B1 KR100537707 B1 KR 100537707B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pain
- gabapentin
- delete delete
- naproxen
- combination formulation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 46
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title abstract description 22
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 title abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 59
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 26
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 42
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 20
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 19
- -1 pyroxicam Chemical compound 0.000 claims description 7
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- BAZGFSKJAVQJJI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=C2C(N=C(N)S2)=O)=C1 BAZGFSKJAVQJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 claims description 3
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 claims description 3
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 10
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 16
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MKGSCDBHUPQQMX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclopentyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCC1 MKGSCDBHUPQQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IUVMAUQEZFTTFB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,4-dimethylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1CC(CN)(CC(O)=O)CC1C IUVMAUQEZFTTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYVKVSAZCPKHDV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclopentyl]acetic acid Chemical compound CC1CCC(CN)(CC(O)=O)C1 HYVKVSAZCPKHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNASYICBPHSLF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 MXNASYICBPHSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IRQCKMBXGOKUDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azaniumylethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(C(C)N)CC(O)=O IRQCKMBXGOKUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-11-methyl-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-10,4a-(epiminoethano)phenanthrene Chemical compound C12CCCCC22CCN(C)C1CC1=CC=C(OC)C=C12 MKXZASYAUGDDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N bezitramide Chemical compound O=C1N(C(=O)CC)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004611 bezitramide Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- HJQOMCVHLXVRAK-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 HJQOMCVHLXVRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNWNGVBVWEYLT-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1(CN)CCCCC1 IPNWNGVBVWEYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKXAEISUKOGGG-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[1-(aminomethyl)cyclopentyl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC1(CN)CCCC1 WLKXAEISUKOGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- PQCNPWAMVMHDID-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(CN)CCCCC1 PQCNPWAMVMHDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- BPUUTTKHBSNDRT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(aminomethyl)cycloheptyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CN)CCCCCC1 BPUUTTKHBSNDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKKFHNKTXXXCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CN)CCCCC1 SYKKFHNKTXXXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 1
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004412 thebacon Drugs 0.000 description 1
- RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N thebacon Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C=C(OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 진통제, NMDA 수용체 길항물질 및 NSAID로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물과 함께 통증 경감 특성을 지닌 항간질 화합물의 신규 병용 제제 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 신규 병용 제제 중의 통증 경감 특성을 지닌 항간질 화합물의 투여 결과, 통증의 빈도 및 강도가 감소되었다. 또한, 이 신규 병용 제제를 사용함으로써, 더 많은 투여량의 단일 약물을 투여하여 유사한 치료 효과를 나타내는 것에 비해 원치 않는 부작용의 발생도 감소될 수 있다. 본 발명은 또한, 포유 동물의 통증 치료를 위한 유효량의 신규 병용 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 통증 경감 특성을 나타내는 항간질 화합물과, 진통제, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항물질 및 비스테로이드계 항염증성 약물(NSAID)로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 신규 병용 제제(combination) 및 이를 포함하는 제약 조성물(composition)에 관한 것이다. 이 신규 병용 제제에 있어서 통증 경감 특성을 나타내는 항간질 화합물의 투여는 통증의 빈도와 강도에 있어 감소를 증진시킨다는 것이 밝혀지게 되었다. 또한, 이 신규 병용 제제를 사용함으로써, 단일 약물을 더 많은 양 투여하여 유사한 치료 효과를 내는 것에 비하여 원치 않는 부작용의 발생이 감소될 수 있다는 것을 알게 되었다. 본 발명은 또한 포유동물의 통증 치료를 위해서 유효량의 이 신규 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단일 약제를 투여하는 수많은 치료법이 통증 경감을 위해 일반적으로 추천된다. 마취성 및 비마취성 진통제, 및 NSAID 중 하나를 투여하면 통증 경감의 특성을 나타내는 것은 알려져 있다. 가바펜틴(gabapentin) 및 프레가발린(pregabalin)과 같은 몇몇 항간질 약물 또한 통증 경감 특성을 나타낸다.
기존의 단일 약물의 통증 경감 방법으로 수득되는 이점에도 불구하고, 이 방법은 단점을 가지고 있다. 문제점 중 하나는 오늘날 사용되는 많은 통증 치료법에 의해 야기되는 원치 않는 부작용의 발생에 관한 것이다. 모르핀과 같은 마취성 진통제의 단독 투여의 결과로, 잘 알려진 중독 효과 및 상당한 중추 신경계(CNS) 부작용 및 위장의 부작용이 나타나기 때문에, 마취성 진통제를 통증 치료에 사용하는 경우는 드물다. 통증 치료를 위해 단독으로 종종 사용되는 다른 부류의 약물인 이부프로펜(ibuprofen) 및 나프록센(naproxen)과 같은 비스테로이드계 항염증성 약물은 위장관의 자극 때문에 문제가 된다.
기존의 통증 치료법의 또다른 문제점은 그 효과에 관련한 것이다. 기존의 통증 경감 방법에 이용되는 많은 단일 활성 성분이 매우 심각한 통증 상태에서는 치료상 허가된 최대 투여량을 사용하여도 적절한 통증 경감의 효과를 나타낼 수가 없다. 적절한 통증 경감 효과를 나타낼 수 없을 뿐만 아니라, 투여량이 증가됨에 따라 인식력 손상, 구토 및 변비와 같은 원치 않는 부작용이 증가될 수도 있다.
이러한 문제점들에 비추어, 향상된 치료 효과(즉, 통증의 빈도 및(또는) 강도의 감소)를 나타내고(내거나), 기존의 여러 방법에 의해 야기되는 원치 않는 부작용의 발생을 감소시키는 향상된 통증 치료법이 필요로 된다는 것이 명백하다.
<발명의 개요>
본 발명은 놀랍게도 통증 경감 특성을 지닌 항간질 화합물을 진통제, NMDA 수용체 길항물질 및 NSAID로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 공동 투여하였을 때, 예상하지 못한 향상된 통증 경감 효과를 보인다는 것을 밝혀내었다,
본 발명은 통증 경감 특성을 나타내는 가바펜틴 및 프레가발린과 같은 항간질 화합물, 및 NMDA 수용체 길항물질, 진통제 및 NSAID로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 통증 경감용 병용 제제에 관한 것이다. 또한, 통증 경감 특성을 가진 항간질 화합물과 상기 화합물들을 공동 투여함으로써, 유사한 치료효과를 나타내기 위해 더 많은 투여량의 단일 약물을 투여한 경우에 비해 원치 않는 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다고 믿어진다.
본 발명은 또한 특정 항간질 화합물과, NMDA 수용체 길항물질, 진통제 및 NSAID로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물의 신규 병용 제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 병용된다. 신규 제약 조성물은 당업자에게 공지된 광범위하게 다양한 제약학적 수송체계로, 바람직하게는 경구 및 비경구 투여 형태로 제조된다.
본 발명은 또한 통증 경감을 위해 신규 제약 조성물로 통증으로 괴로워하는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 신규 항간질 병용 제제를 포함하는 제약 조성물을 통증 경감을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 다양한 투여량의 가바펜틴 및 나프록센 나트륨으로 된 1:1로 고정된 병용 제제(1 중량부의 나프록센 나트륨에 대해 1 중량부의 가바펜틴)의 항통각과민 작용을 나타낸다.
도 2는 다양한 투여량의 가바펜틴 및 나프록센 나트륨으로 된 50:1로 고정된 병용 제제(1 중량부의 나프록센 나트륨에 대해 50 중량부의 가바펜틴)의 항통각과민 작용을 나타낸다.
진통제, NSAID 및 NMDA 수용체 길항물질로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 함께, 통증 경감 특성을 나타내는 항간질 화합물을 공동 투여함으로써 진통 효과를 향상시킬 수 있다는 것이 예상외로 밝혀지게 되었다. 본 명세서에서 사용된 "공동 투여"는 NMDA 수용체 길항물질, 진통제 및 NSAID로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 뒤에 항간질 화합물을 투여하는 방법을 포함한다.
본 명세서에 기재된 신규 병용 제제 사용의 이점은 통증의 빈도 및(또는) 강도가 감소된다는 것이다. 또다른 잠재적인 이점은 투여량 및 원치 않는 부작용을 저감시키는 것을 포함하여 통증 억제가 전반적으로 향상된다는 것이다.
본 발명에 사용되는 진통제로는 예를 들어, 비마취성 진통제 또는 마취성 진통제 화합물이 있다.
비마취성 진통제는 일반적으로 비중독성으로 통증을 경감시키는 화합물로 정의된다. 비마취성 진통제의 예로는 아세트아미노펜이 포함되며, 이에 한정되지는 않는다.
마취성 진통제는 일반적으로 포유 동물의 통증 치료를 위해 투여하였을 때, 중독성이 되는 화합물로 정의된다. 마취성 진통제의 예로는 아편제, 아편 유도체, 아편양제제 및 이들의 제약상 허용가능한 염이 포함되며, 이에 한정되지는 않는다. 마취성 진통제의 구체적인 예로는 알펜타닐, 알파프로딘, 아닐레리딘, 베지트라미드, 코데인, 디히드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 이소메타돈, 레보메토르판, 모르핀, 네페리딘, 페노모르판, 페노페리딘, 피리트라디드, 폴코딘, 프로헵타조인, 프로페리딘, 프로피란, 라세모르아미드, 테바콘, 트리메페리딘 및 이들의 제약상 허용가능한 염이 포함되며, 이에 한정되지는 않는다.
신규 병용 제제로 사용될 수 있는 NMDA 수용체 길항물질은 NMDA 하위군의 신경세포 글루타메이트 수용체에서 NMDA의 작용을 차단하거나 감소시키는 화합물이다. NMDA 수용체는 중추 신경계 영역에 있으며, NMDA에 의해 선택적으로 활성화되어 NMDA가 결합하면 생물학적 효과를 나타낸다. NMDA 수용체 길항물질의 예로는 덱스트로메토르판 및 케타민이 포함되며, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 신규 병용 제제로 유용한 또다른 화합물을 나타내는 용어 "NSAID"는 비스테로이드계 항염증성 화합물을 말한다. NSAID는 시클로옥시제나제를 저해하는 능력에 따라 분류된다. 시클로옥시제나제 1 및 시클로옥시제나제 2가 시클로옥시제나제의 두가지 주요 이소형태이고, 대부분의 표준 NSAID는 두 이소형태의 혼합 저해제이다. 대부분의 표준 NSAID는 구조적으로 5가지의 범주 즉, (1) 프로피온산 유도체(예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, 나프로신, 디클로페나크 및 케토프로펜); (2) 아세트산 유도체(예를 들어, 톨메틴 및 술린다크); (3) 페남산 유도체(예를 들어, 메페남산 및 메클로페남산); (4) 비페닐카르복실산 유도체(예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살); (5) 옥시캄류(예를 들어, 피록시캄, 수독시캄 및 이속시캄) 중 하나에 해당된다. 다른 유용한 NSAID로는 아스피린이 있다.
최근 선택적으로 시클로옥시제나제 2를 저해하는 NSAID의 또다른 부류가 기재되었다. 이들 화합물은 통증을 경감시키고 염증성 반응을 억제하며, 혼합 저해제의 일반적인 독성인 위점막 손상을 일으키지 않는다. 선택적 시클로옥시제나제 2 저해제의 예로는 (Z)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-이미노-4-티아졸리디논 메탄술포네이트(1:1), 셀레콕시브, 멜록시캄 및 이들의 제약상 허용가능한 염이 있다.
"항간질 화합물"이란 용어는 일반적으로 재발성 운동 발작, 무의식적이거나 무의식적이지 않은 감각 또는 정신 장애, 또는 경련성 움직임의 특징을 지닌 장애를 치료하는 제약상 허용가능한 활성 성분으로 정의된다. 진통 활성을 지닌 항간질 화합물의 예로는 가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 라모트리긴, 페니토인, 포스페니토인 및 이들의 유사체가 포함되며, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명이 기존의 통증을 경감시키는 것뿐 아니라, 촉박한 통증 야기 상황으로 인한 통증을 억누르거나 억제하는 데에도 적용되므로, 본 명세서에는 "통증 경감 특성"이란 용어를 일반적으로 "통증 억누름(suppression)," "통증 감소(reducing)," 및 "통증 억제(inhibit)"의 표현을 포괄하는 것으로 정의한다.
본 발명의 바람직한 실시태양으로, 통증 경감 특성을 지닌 항간질 화합물은 아래의 화학식(I)의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
(상기 식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬기이고 n은 4 내지 6의 정수이며 환형 고리는 임의로 치환됨). 저급 알킬기는 탄소수가 8개 이하인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 포함한다. 특히 바람직한 실시태양으로는 R1이 수소이고, n이 5인 화학식(I)의 화합물(일반적으로 가바펜틴으로 알려진 1-(아미노메틸)-시클로헥산 아세트산)을 사용한다.
상기 화학식(I)의 바람직한 다른 화합물로는 에틸 1-아미노메틸-1-시클로헥산-아세테이트, 1-아미노메틸-1-시클로헵탄-아세트산, 1-아미노메틸-1-시클로펜탄-아세트산, 메틸-1-아미노메틸-1-시클로헥산-아세테이트, n-부틸 1-아미노메틸-1-시클로헥산-아세테이트, 메틸 1-아미노메틸-1-시클로헵탄-아세테이트, n-부틸 1-아미노메틸-1-시클로헵탄-아세테이트, 톨루엔 술포네이트, 1-아미노메틸-1-시클로펜탄-아세테이트, 벤젠-술포네이트 및 n-부틸 1-아미노메틸-1-시클로펜탄-아세테이트가 포함되며, 이에 한정되지는 않는다.
환형 고리가 예를 들어, 메틸기 또는 에틸기와 같은 알킬기로 치환된 상기 화학식(I)의 또다른 바람직한 화합물로는 (1-아미노메틸-3-메틸시클로헥실)아세트산, (1-아미노메틸-3-메틸시클로펜틸)아세트산 및 (1-아미노메틸-3,4-디메틸시클로펜틸)아세트산이 포함되며, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양으로, 통증 경감 특성을 지닌 항간질 화합물은 화학식(II)를 포함하는 화합물, 이들의 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
(상기 식에서, R11은 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 페닐기 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기이고 R12는 수소 또는 메틸기이며 R13은 수소, 메틸기 또는 카르복실기임).
화학식(II)의 가장 바람직한 화합물은 R12 및 R13이 둘다 수소이고, R11이 -(CH2)0-2-iC4H9인 (R),(S) 또는 (R,S) 이성질체 화합물이다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서는 3-아미노메틸-5-메틸-헥산산을 사용하고, 특히 프레가발린으로 일반적으로 알려진 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산을 사용한다. 또다른 바람직한 화합물로는 3-(1-아미노에틸)-5-메틸헥산산이 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양으로, 병용 제제는 NSAID, 진통제 및 NMDA 수용체 길항물질로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 함께 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시태양으로, 병용 제제가 항간질 약물로서 가바펜틴을 함유한다.
가바펜틴은 통증 경감 특성이 있을 뿐만 아니라, 극도로 내성이 강하고 실질적으로 약물 상호작용을 나타내지 않는다. 통증 경감 특성을 나타내는 가바펜틴과 같은 항간질 화합물의 이러한 독특한 특성 및 작용 메카니즘에 의해, 병용 제제로 사용하지 않을 때보다 상기 기재된 병용 제제로 사용할 때, 통증 경감 효과가 좋아질 수 있다. 병용 제제를 사용함으로써 약물의 투여량을 감소시킬 수 있고, 이로써 환자에게 발생하는 부작용을 잠재적으로 감소시킬 수 있다는 추가의 이점이 있다.
병용 제제 중 활성 성분의 양은 병용 제제가 투여되는 포유 동물, 치료될 통증의 유형, 다른 활성 성분의 존재 유무 등에 따라 변한다. 일반적으로, 주어진 조성물 중 항간질 화합물 및 다른 활성 화합물의 양과 투여 형태는 통상의 절차를 이용하여 쉽게 결정할 수 있다.
또한, 본 발명은 통증 경감 특성을 지닌 항간질 화합물과 진통제, NSAID 및 NMDA 수용체 길항물질로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 공동 투여하여, 포유 동물의 통증을 경감시키는 치료방법에 관한 것이다. 포유 동물이 겪는 치료가능한 통증의 유형은 다양하며, 의학 전문의에게 공지되어 있다. 포유 동물의 통증의 예로는 중추성 통증, 말초성 통증, 구조 조직 또는 연질 조직 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증(즉, 종양학) 및 신경병증 통증 상태가 포함되며, 이들 모두의 급성통증(즉, 급성 손상 또는 외상, 외과수술 전후의 통증, 편두통과 같은 두통), 만성통증(즉, 당뇨병의 말초 신경병증 및 포진 후의 신경통과 같은 신경병증 통증 상태) 및 염증 증상(즉, 골 또는 류마티스성 관절염, 급성 상해 또는 외상의 후유증)이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 병용 제제 또는 이의 염을 포함하는 제약 조성물은 제약 담체와 함께 단위 투여 형태로 활성 화합물을 제제화함으로서 제조된다. 적합한 단위 투여 형태의 몇몇 예로는 정제, 캡슐, 환제, 분말제, 수용성 및 비수용성의 경구투여용 용액제 및 현탁액제, 및 비경구투여용 용액제(하나 또는 다수개의 투여 단위를 함유하는 용기에 포장되고 개별 투여 단위로 나누어질 수 있음)이 있다. 제약 희석제를 비롯한 제약 담체의 몇몇 적합한 예로는 젤라틴 캡슐; 락토오즈 및 수크로오즈와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트와 같은 셀룰로오즈 유도체; 젤라틴; 탈크; 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트; 땅콩유, 목화씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 유; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨; 폴리에틸렌 글리콜; 물, 아가(agar), 알긴산; 생리 염수 및 포스페이트 완충 용액; 및 제약 조성물에 일반적으로 사용되는 다른 상용성 물질이 있다. 또한 본 발명의 조성물은 색소, 향료 및(또는) 보존제와 같은 다른 성분을 함유할 수도 있다. 이런 물질들을 함유한다면, 보통 비교적 소량 사용된다. 경우에 따라, 이 조성물은 다른 적합한 약리 활성 성분을 함유할 수도 있다.
본 발명의 병용 제제는 경구투여 또는 비경구투여가 바람직하다. 투여량은 투약 포유 동물 및 여러 다른 요소에 따라 변한다.
<실시예 1>
본 실험의 목적은 래트(rat)에 있어서 원형 NSAID와 가바펜틴의 병용 투여의항통각 효과 및 항염증 효과를 특성화하는 것이었다. 본 실시예에서 가바펜틴, 나프록센 나트륨 및 가바펜틴과 나프록센 나트륨의 병용 제제를 표준 래트 카라게난 족저(footpad) 열 통각과민 분석법으로 평가하였다. 이 분석법은 시험 동물의 족저에 주입하였을 때 무균 염증을 야기시켜 통증 역치를 낮추는 해초(카라게난) 추출물을 사용한다. 가바펜틴과 같은 진통 특성을 지닌 항간질 약물은 통증 역치를 정상 상태로 상승시켜서, 이 약제를 투여하지 않은 대조 동물보다 더 오랜 시간동안 외부 원인에 의한 통증을 견딜 수 있게 해준다.
도 1에 도시된 것과 같이, 가바펜틴 및 나프록센 나트륨(투여 120 분 후의 가바펜틴; 투여 120 분 후의 나프록센 나트륨)을 각각 단독으로 사용하였다. 각 데이터 점은 평균 및 평균의 표준 오차를 나타낸다. 각 약물에 따른 데이터는 최소 자승 직선 회귀법을 이용하여 직선으로 맞추었다. 1:1의 투여량 비로 이론적 투여량-상가(相加:additive) 선(점선)을 문헌[Tallarida, 1992]에 기재된 것과 같이 결정하였다. 1:1의 투여량 비(가바펜틴-나프록센 나트륨 혼합물 1:1)로 실험적 측정을 하여 이론적 투여량-상가 선과는 상당히 다르다는 것을 발견하였다. 따라서, 동시에 주어진 두 치료제 병용 제제에 대해 상가치를 초과하는 효과가 측정되었다. 도 2에 도시된 것처럼, 이론적 투여량-상가 선(점선) 및 실험 데이터(빈 상자) 둘다 나프록센 나트륨에 대한 가바펜틴의 비를 50:1로 하여 측정한 것을 제외하고는 도 1에 기재된 것과 같이 실험을 수행하였고, 동시에 주어진 두 치료제 병용 제제에 대해 상가치를 초과하는 효과가 유사하게 측정되었다.
요약하면, 가바펜틴(3-100 mg/kg PO) 및 나프록센 나트륨(0.3-30 mg/kg PO) 둘다 래트 카라게난 족저 모델(하르그리브스 테스트(Hargreaves Test))에서 항통각과민 작용을 나타낸다는 것을 데이터를 통해 알 수 있다. 고정된 비율(1 mg 가바펜틴/1 mg 나프록센 나트륨 또는 1:1 비율)의 병용 제제는 항통각과민성을 나타내었고, 상당히 상가치를 초과하는 효과(상승 작용)를 나타었다. 예를 들어, 1:1 투여량 비의 나프록센 나트륨(0.05 mg/kg)과 가바펜틴(0.05 mg/kg)(둘다 개별적으로 투여할 때의 ED50의 1/10보다 적은 양임)을 병용 투여하여 최대 항통각과민 효과를 나타내었다(표 1). 고정된 비율(50 mg 가바펜틴/1 mg 나프록센 나트륨)의 병용 제제도 상가 효과에 비해 큰 상당한 경향의 항통각과민성을 나타내었다.
가바펜틴 및 나프록센 나트륨 병용 제제는 급성 및 만성 통증을 경감시키는 능력에 있어서 상승 효과를 보인다는 것을 데이터를 통해 확인할 수 있다. 또한 가바펜틴 및 나프록센 나트륨의 가장 바람직한 병용 제제는 1:1 정도(어느 정도 적절한 한도 내에서)로 고정된 비율의 병용 제제라는 것을 데이터를 통해 확인할 수 있다.
| 카라게난 래트 족저 열 통각과민 시험에 있어서 가바펜틴, 나프록센 및 두 고정된 비율의 병용 제제에 대해 측정된 ED50값 | |
| 약물 치료제 | ED50값† |
| 가바펜틴 | 17 mg/kg(2.4-46 mg/kg)† |
| 나프록센 나트륨 | 0.36 mg/kg(0.007-1.26 mg/kg)† |
| 이론적 1:1(가바펜틴:나프록센) | [0.35 mg/kg 가바펜틴 및 0.35 mg/kg 나프록센]으로 병용된 총량 0.7 mg/kg |
| 실험적 1:1(가바펜틴:나프록센) | [0.00011 mg/kg 가바펜틴 및 0.00011 mg/kg 나프록센]**으로 병용된 총량 0.00022 mg/kg(n.d.-0.0020)† |
| 이론적 50:1(가바펜틴:나프록센) | [8.8 mg/kg 가바펜틴 및 0.18 mg/kg 나프록센]으로 병용된 총량 9.0 mg/kg |
| 실험적 50:1(가바펜틴:나프록센) | [0.75 mg/kg 가바펜틴 및 0.015 mg/kg 나프록센]*으로 병용된 총량 0.77 mg/kg(0.06-3.18 mg/kg)† |
| †실험적 ED50값의 95% 신뢰 한계가 괄호 안에 표시됨*병용시의 이론적 상가 ED50보다 상당히 낮음, p<0.05**병용시의 이론적 상가 ED50보다 상당히 낮음, p<0.001n.d.-측정 불능 | |
<방법>
동물
수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(200-250 g, 사스코(Sasco) 실험실)를 사용하였다. 래트는 12 시간의 명암 싸이클 하에서 우리당 5마리로 먹이 및 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서 집단 사육하였다. 래트에게 약물 및 약물 병용 제제를 1회 투여하였다. 모든 약물을 위관 영양법으로 경구투여하였다.
실험 설계
먼저 (1) 가바펜틴 단독 및 (2) 원형 NSAID(예를 들어, 나프록센) 단독에 대한 투여량-효과 곡선을 결정하였다. 최고 효과를 나타낼 때, 각 제제의 ED50값 및 95% 신뢰 한계를 측정하였다. 이들 값을 측정한 후에, NSAID와 고정된 투여량 비로 투여된 가바펜틴에 대한 투여량 효과 곡선을 작성하였다. 약물들의 최대 효과가 일치하도록 투여하였다. 병용된 약물에 대해 ED50값 및 95% 신뢰 한계를 측정하였다.
항통각성의 측정
카라게난-유발 열 통각과민: 래트를 유리바닥이 25℃로 유지되는 시험실에 적응시켰다. 30분 후, 각 뒷발의 아랫면에 유리를 통하여 고강도 광선을 집중시켰고, 광선으로부터 발이 물러나는 반사작용의 잠복시간이 거의 0.1초로 측정되었다. 이 잠복시간을 발 물러남 잠복시간(PFL)이라 칭하였다. 각 발에 20분 간격으로하여 PFL을 두번 측정하고, 두번째 측정을 기준선 반응 잠복시간으로 하였다. 기준선 PFL을 측정한 후에, 2% 람다-카라게난 100μL를 한 뒷발의 발바닥에 주입하고, 동물을 시험실로 다시 옮겼다. 두 시간 후에, 열 통각과민이 최고가 되고 안정되었을 때, 각 부형약, 가바펜틴, 나프록센, 또는 가바펜틴과 나프록센 혼합물을 위관 영양법으로 투여하였다. 다음, 동측 및 대측 뒷발의 반응 잠복시간을 15, 30, 45, 60, 90 및 120분 뒤에 재측정하였다. 경구투여 120분 후의 데이터를 추가 분석을 위해 얻었다.
통계 분석
데이터를 평균±SEM으로 나타내었다. 부형약의 효과와 약물의 효과를 비교하기 위해 반복 측정치에 대한 2원 편차 분석법을 사용하였다. 가바펜틴 및 NSAID의 투여량-효과 선을 각 데이터를 이용하여 작성하였고, ED50값 및 95% 신뢰 한계를 최소 자승 직선 회귀법으로 구하였다. 전체 투여량을 이용하여 병용 제제 중의 약물에 대해 유사한 분석을 수행하였다. 가바펜틴, 나프록센 및 가바펜틴과 나프록센의 병용 제제에 대해 평행한 투여량-효과 선이 얻어졌기 때문에, 문헌[Tallarida, 1992; Tallarida 등,1989]에 기재된 것에 따라 평행선 분석을 수행하였다. 실험적으로 유도된 병용 제제의 투여량-효과 선의 위치와 이론적 투여량-상가 선의 위치를 비교 분석하였다. 이론적 투여량-상가 선의 왼쪽 또는 오른쪽으로의 상당한 이동은 약물이 각각 상가 효과를 초과하는(상승효과) 방식 또는 상가 효과보다 낮은(길항효과) 방식으로 상호작용하였다는 것을 나타낸다.
앞선 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 단지 실례의 목적으로 나타낸 것일 뿐이고, 본 명세서에 부가되는 청구항에 정의된 것과 같이 본 발명의 영역을 한정하는 것일 수는 없다.
Claims (15)
- 치료 유효량의 프레가발린(pregabalin)과,치료 유효량의, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 나프로신(naprosyn), 디클로페나크(diclofenac), 케토프로펜(ketoprofen), 톨메틴(tolmetin), 술린다크(sulindac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 디플루니살(diflunisal), 플루페니살(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam), 아스피린, (Z)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-이미노-4-티아졸리디논 메탄술포네이트(1:1), 셀레콕시브(celecoxib) 및 멜록시캄(meloxicam)으로 구성된 군으로부터 선택된 NSAID(비스테로이드계 항염증성 약물)와의 통증 경감용 병용 제제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 치료 유효량의 가바펜틴(gabapentin)과,치료 유효량의, 이부프로펜, 나프록센, 나프로신, 디클로페나크, 케토프로펜, 톨메틴, 술린다크, 메페남산, 메클로페남산, 디플루니살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 아스피린, (Z)-5-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-2-이미노-4-티아졸리디논 메탄술포네이트(1:1), 셀레콕시브 및 멜록시캄으로 구성된 군으로부터 선택된 NSAID와의 통증 경감용 병용 제제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5820797P | 1997-09-08 | 1997-09-08 | |
| US60/058,207 | 1997-09-08 | ||
| PCT/US1998/017083 WO1999012537A1 (en) | 1997-09-08 | 1998-08-18 | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010023745A KR20010023745A (ko) | 2001-03-26 |
| KR100537707B1 true KR100537707B1 (ko) | 2005-12-20 |
Family
ID=22015361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-7002400A KR100537707B1 (ko) | 1997-09-08 | 1998-08-18 | 항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6593368B2 (ko) |
| EP (1) | EP1011658B1 (ko) |
| JP (1) | JP3782935B2 (ko) |
| KR (1) | KR100537707B1 (ko) |
| AT (1) | ATE311867T1 (ko) |
| AU (1) | AU750578B2 (ko) |
| BR (1) | BR9812162A (ko) |
| CA (1) | CA2296336C (ko) |
| CU (1) | CU23226B7 (ko) |
| DE (1) | DE69832712T2 (ko) |
| DK (1) | DK1011658T3 (ko) |
| ES (1) | ES2253825T3 (ko) |
| HU (1) | HU226165B1 (ko) |
| IL (2) | IL134165A0 (ko) |
| IS (1) | IS5362A (ko) |
| NO (1) | NO324122B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ502671A (ko) |
| PL (1) | PL339142A1 (ko) |
| WO (1) | WO1999012537A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA988159B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019190118A1 (ko) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 크리스탈지노믹스(주) | 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100491282B1 (ko) | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| NZ502671A (en) | 1997-09-08 | 2003-01-31 | Warner Lambert Co | Combination of an analgesic with anti-epileptic properties and a NSAID |
| NZ508490A (en) | 1998-07-09 | 2003-08-29 | Warner Lambert Co | Use of a combination of a GABA analog and caffeine as an analgesic |
| EP1161263A1 (en) | 1999-03-10 | 2001-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
| EP1169060B1 (en) | 1999-04-09 | 2005-08-31 | Euro-Celtique S.A. | Sodium channel blocker compositions and the use thereof |
| AU5824800A (en) * | 1999-06-23 | 2001-01-31 | Warner-Lambert Company | Use of fosphenytoin for the treatment of acute neuropathic pain |
| AU782759B2 (en) * | 1999-08-20 | 2005-08-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug |
| PT1423168E (pt) | 2001-09-03 | 2006-05-31 | Newron Pharm Spa | Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico |
| US20070184104A1 (en) * | 2001-10-25 | 2007-08-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
| TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
| US6730667B2 (en) * | 2001-11-26 | 2004-05-04 | William R. Deagle | Iontophoresis disc pain blocker |
| WO2003066040A1 (fr) | 2002-02-05 | 2003-08-14 | Ajinomoto Co.,Inc. | Compositions medicinales contenant une gabapentine ou une pregabaline et antagoniste a canal de calcium de type n |
| MXPA04008175A (es) * | 2002-02-22 | 2004-11-26 | Warner Lambert Co | Combinaciones de un ligando alfa-2-delta con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2. |
| JP2006511606A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド |
| FR2862875B1 (fr) * | 2003-12-02 | 2006-04-07 | Mathey Acoustique Service | Preparation pharmaceutique pour le traitement des acouphenes |
| EP1817023A4 (en) * | 2004-11-16 | 2010-08-18 | Limerick Biopharma Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR PAIN TREATMENT |
| US20070087977A1 (en) * | 2004-11-16 | 2007-04-19 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
| ES2398579T3 (es) * | 2005-09-19 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico |
| MXPA05011735A (es) * | 2005-11-01 | 2007-04-30 | Leopoldo Espinosa Abdala | Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico. |
| US20090176882A1 (en) * | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
| RS51940B (en) * | 2006-12-22 | 2012-02-29 | Recordati Ireland Limited | Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS |
| MX2007006091A (es) * | 2007-05-21 | 2009-02-25 | World Trade Imp Export Wtie Ag | Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente antiinflamatorio no esteroideo y un agente anticonvulsionante. |
| US10300031B2 (en) * | 2007-08-06 | 2019-05-28 | Trinity Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy |
| SG176464A1 (en) | 2008-05-09 | 2011-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| US20100087525A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-04-08 | Lilach Hedvati | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| FR2934267B1 (fr) | 2008-07-23 | 2010-08-13 | Pharmaleads | Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur |
| US20100190752A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| WO2010036937A1 (en) | 2008-09-27 | 2010-04-01 | Taraxos Inc. | Topical formulations for treatment of neuropathy |
| EP2344447B1 (en) | 2008-10-08 | 2016-06-08 | Xgene Pharmaceutical Inc | Gaba conjugates and methods of use thereof |
| ES2536534T3 (es) * | 2010-07-30 | 2015-05-26 | Toray Industries, Inc. | Agente terapéutico o agente profiláctico para el dolor neuropático |
| WO2013076339A1 (es) * | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Servicio Andaluz De Salud | Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de la fibromialgia |
| US9545415B2 (en) * | 2012-01-06 | 2017-01-17 | Skyview Enterprise Ltd. | Anti-inflammatory compounds in combination with hydrogen for the treatment of inflammation |
| FR2998892B1 (fr) | 2012-12-04 | 2015-01-02 | Pf Medicament | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| MX2015016589A (es) | 2015-12-02 | 2017-06-01 | Samuel CHAIT AUERBACH Jaime | Composicion oral veterinaria con gabapentina. |
| EP3818981B1 (en) * | 2018-07-04 | 2024-02-21 | Amézcua Amézcua, Federico | Synergic pharmaceutical composition of the active enantiomer (s)-ketorolac and gabapentin for the treatment of neuropathic pain |
| MX2019008467A (es) * | 2019-07-16 | 2019-11-07 | Federico Amezcua Amezcua | Combinacion sinergica de s-ketorolaco y pregabalina en una composicion farmaceutica para el tratamiento del dolor neuropatico. |
| US11147780B2 (en) * | 2020-02-24 | 2021-10-19 | Algia Pharma, Llc | Multidrug pain management package |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE634102A (ko) | ||||
| DE1963925C3 (de) | 1969-12-20 | 1975-07-10 | Desitin-Werk, Carl Klinke Gmbh, 2000 Hamburg | Verfahren zur Herstellung von N hoch 3-Carbalkoxyderivaten des 5,5-Diphenylhydantoins |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| JPS54110334A (en) | 1978-02-16 | 1979-08-29 | Fuji Chem Ind Co Ltd | Novel compounded anodyne and antiiinflammatory agent |
| JPS61221121A (ja) | 1985-03-27 | 1986-10-01 | Nitto Electric Ind Co Ltd | テ−プ製剤 |
| US4694010A (en) | 1985-08-16 | 1987-09-15 | New York University | Anticonvulsant compositions and method |
| EP0346445A4 (en) * | 1987-12-22 | 1990-03-28 | Ferkany John W | DEXTRORPHANE POTENTIALIZER FOR ANTISPASMODIC COMPOSITIONS AND METHODS. |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| GB9108362D0 (en) | 1991-04-18 | 1991-06-05 | Radoslavov Alexander | A pharmaceutical composition suitable for alleviation of headaches,migraine and other painful conditions |
| RU94046105A (ru) | 1992-05-20 | 1997-06-20 | Нортвестерн Юниверсити (Us) | АНАЛОГИ γ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| US5234929A (en) | 1992-07-20 | 1993-08-10 | William Chelen | Method of treating motion sickness with anticonvulsants and antitussive agents |
| JPH06100468A (ja) | 1992-09-25 | 1994-04-12 | Kibun Food Chemifa Co Ltd | 徐放性組成物 |
| US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| JPH06227969A (ja) | 1993-02-02 | 1994-08-16 | Masayasu Sugihara | 薬品の腸溶性改善方法およびそれにより得られた薬品組成物 |
| US5420270A (en) | 1993-10-07 | 1995-05-30 | G. D. Searle & Co. | Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| US5352638A (en) | 1994-02-22 | 1994-10-04 | Corning Incorporated | Nickel aluminosilicate glass-ceramics |
| EP0778770B1 (en) | 1994-09-02 | 2003-12-10 | Virginia Commonwealth University | Composition alleviating pain, containing a non-narcotic analgesic and an analgesia enhancer |
| CN1046199C (zh) | 1994-12-13 | 1999-11-10 | 凌吉安 | 复方消炎止痛霜剂 |
| KR100491282B1 (ko) * | 1996-07-24 | 2005-05-24 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체 |
| ES2241055T3 (es) * | 1996-08-23 | 2005-10-16 | Endo Pharmaceuticals Inc | Composicion que contiene un anticonvulsionante para tratar el dolor neuropatico. |
| US6057373A (en) | 1997-05-22 | 2000-05-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders using NMDA receptor antagonists |
| AU8668598A (en) | 1997-08-20 | 1999-03-08 | University Of Oklahoma, The | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| NZ502671A (en) | 1997-09-08 | 2003-01-31 | Warner Lambert Co | Combination of an analgesic with anti-epileptic properties and a NSAID |
| EP1161263A1 (en) | 1999-03-10 | 2001-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
-
1998
- 1998-08-18 NZ NZ502671A patent/NZ502671A/xx unknown
- 1998-08-18 JP JP2000510435A patent/JP3782935B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 DE DE69832712T patent/DE69832712T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 HU HU0003705A patent/HU226165B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 KR KR10-2000-7002400A patent/KR100537707B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 AU AU91987/98A patent/AU750578B2/en not_active Ceased
- 1998-08-18 CA CA002296336A patent/CA2296336C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 ES ES98944449T patent/ES2253825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 IL IL13416598A patent/IL134165A0/xx unknown
- 1998-08-18 EP EP98944449A patent/EP1011658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 DK DK98944449T patent/DK1011658T3/da active
- 1998-08-18 PL PL98339142A patent/PL339142A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 US US09/463,116 patent/US6593368B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 AT AT98944449T patent/ATE311867T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 BR BR9812162-6A patent/BR9812162A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 WO PCT/US1998/017083 patent/WO1999012537A1/en active Application Filing
- 1998-09-07 ZA ZA988159A patent/ZA988159B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-25 IS IS5362A patent/IS5362A/is unknown
- 2000-03-03 CU CU20000051A patent/CU23226B7/es not_active IP Right Cessation
- 2000-03-07 NO NO20001175A patent/NO324122B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 US US10/075,929 patent/US6942876B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-04 US US10/407,888 patent/US20030176505A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-08-16 IL IL185345A patent/IL185345A0/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019190118A1 (ko) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 크리스탈지노믹스(주) | 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
| US11602517B2 (en) | 2018-03-30 | 2023-03-14 | Crystalgenomics, Inc. | Pharmaceutical composition, comprising polmacoxib and pregabalin, for treatment of pain |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CU23226B7 (es) | 2007-09-26 |
| IL185345A0 (en) | 2008-01-06 |
| IS5362A (is) | 2000-01-25 |
| NO20001175L (no) | 2000-03-07 |
| AU750578B2 (en) | 2002-07-25 |
| US20020115705A1 (en) | 2002-08-22 |
| JP2001515859A (ja) | 2001-09-25 |
| US6942876B2 (en) | 2005-09-13 |
| NZ502671A (en) | 2003-01-31 |
| ATE311867T1 (de) | 2005-12-15 |
| EP1011658B1 (en) | 2005-12-07 |
| DE69832712D1 (de) | 2006-01-12 |
| US20030176505A1 (en) | 2003-09-18 |
| BR9812162A (pt) | 2000-07-18 |
| US20030065028A1 (en) | 2003-04-03 |
| HUP0003705A2 (hu) | 2001-04-28 |
| US6593368B2 (en) | 2003-07-15 |
| CA2296336A1 (en) | 1999-03-18 |
| EP1011658A1 (en) | 2000-06-28 |
| HU226165B1 (en) | 2008-05-28 |
| DK1011658T3 (da) | 2006-04-03 |
| JP3782935B2 (ja) | 2006-06-07 |
| ZA988159B (en) | 1999-03-11 |
| ES2253825T3 (es) | 2006-06-01 |
| DE69832712T2 (de) | 2006-06-22 |
| HUP0003705A3 (en) | 2002-01-28 |
| PL339142A1 (en) | 2000-12-04 |
| IL134165A0 (en) | 2001-04-30 |
| KR20010023745A (ko) | 2001-03-26 |
| WO1999012537A1 (en) | 1999-03-18 |
| AU9198798A (en) | 1999-03-29 |
| NO20001175D0 (no) | 2000-03-07 |
| NO324122B1 (no) | 2007-08-27 |
| CA2296336C (en) | 2004-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100537707B1 (ko) | 항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| US6451857B1 (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| DK167996B1 (da) | Smertestillende kombinationspraeparat indeholdende en capsaicinforbindelse og en ikke-steroid anti-inflammatorisk forbindelse | |
| US6406716B2 (en) | Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain | |
| EP1221950B1 (en) | Synergistic combinations of an nk1 receptor antagonist and a gaba structural analog | |
| AU2018293718A1 (en) | Combination comprising decanoic acid for the treatment of epilepsy | |
| AU2002301365B2 (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| MXPA01007012A (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| AU784225B2 (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| AU2021329457B2 (en) | Analgesic and antipruritic pharmaceutical composition and application method therefor | |
| MXPA00001092A (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same | |
| MX2008002189A (en) | Synergistic pharmaceutical composition of ketorolac and lysine clonixinate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20081014 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |