ES2253825T3 - Composiciones analgesicas que comprenden compuestos antiepilepticos y procedimientos para usar las mismas. - Google Patents

Composiciones analgesicas que comprenden compuestos antiepilepticos y procedimientos para usar las mismas.

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ES2253825T3 ES98944449T ES98944449T ES2253825T3 ES 2253825 T3 ES2253825 T3 ES 2253825T3 ES 98944449 T ES98944449 T ES 98944449T ES 98944449 T ES98944449 T ES 98944449T ES 2253825 T3 ES2253825 T3 ES 2253825T3
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Abstract

Una combinación de una cantidad eficaz de al menos un compuesto anti-epiléptico que tiene propiedades de alivio del dolor, en la que el compuesto anti-epiléptico es un compuesto de fórmula I I en la que R1 es hidrógeno o un alquilo inferior con hasta 8 átomos de carbono; n es un número entero comprendido entre 4 y 6 y el anillo cíclico está opcionalmente sustituido y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por fármacos AINEs.

Description

Composiciones analgésicas que comprenden compuestos antiepilépticos y procedimientos para usar las mismas.
Campo de la invención
La presente invención se dirige a nuevas combinaciones de compuestos anti-epilépticos que demuestran propiedades de alivio del dolor, con compuestos seleccionados entre el grupo constituido por analgésicos, antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (fármacos AINEs) y a composiciones farmacéuticas que comprenden a los mismos. Se ha descubierto que la administración de compuestos anti-epilépticos que demuestran propiedades de alivio del dolor en estas nuevas combinaciones da como resultado una reducción mejorada en la frecuencia y en la intensidad del dolor. También se cree que se puede reducir la incidencia de efectos secundarios no deseados mediante estas nuevas combinaciones, en comparación con el uso de dosis mayores de un agente de tratamiento individual para alcanzar un efecto terapéutico similar. La presente invención también se dirige a los procedimientos de uso de cantidades eficaces de las nuevas composiciones farmacéuticas para tratar el dolor en mamíferos.
Antecedentes de la invención
En la actualidad, para el alivio del dolor se recomiendan varios tratamientos que implican la administración de fármacos individuales. Se ha demostrado que la administración individual de analgésicos narcóticos y no narcóticos y de fármacos AINEs muestra propiedades de alivio del dolor. Algunos anti-epilépticos, tales como la gabapentina y la pregabalina, también han demostrado propiedades de alivio del dolor.
A pesar de los beneficios procedentes de los actuales regímenes de alivio del dolor mediante fármacos individuales, estos regímenes tienen desventajas. Un tema de interés se refiere a la incidencia de los efectos secundarios no deseados causados por muchos de los regímenes de tratamiento del dolor disponibles hoy en día. Los analgésicos narcóticos, tales como la morfina, se prescriben escasamente para el dolor debido a los efectos adictivos bien conocidos y a importantes efectos secundarios sobre el sistema nervioso central (SNC) y a efectos secundarios gastrointestinales procedentes de su administración individual. Otro tipo de fármacos usados a menudo solos para el tratamiento del dolor, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, tales como ibuprofeno y naproxeno, se critican por su irritación del tracto gastrointestinal.
Otra preocupación de los actuales regímenes de tratamiento del dolor se refiere a su eficacia. Muchos ingredientes activos individuales empleados en los regímenes de alivio del dolor actuales no pueden alcanzar un alivio del dolor adecuado en algunos estados de dolor intenso, incluso a sus dosis terapéuticas máximas aprobadas. Además de no alcanzar un adecuado alivio del dolor, el aumento de la dosis de fármaco puede producir un aumento en los efectos secundarios indeseados, tales como deterioro cognitivo, náuseas y estreñimiento.
A la vista de estas preocupaciones, es evidente que hay una necesidad de un régimen mejorado de tratamiento del dolor que proporcione un beneficio terapéutico mejorado (es decir, una intensidad y/o una frecuencia del dolor reducidas) y/o que reduzca la incidencia de los efectos secundarios no deseados causados por muchos de los regímenes actuales.
Resumen de la invención
Los inventores han descubierto ahora de forma sorprendente que los compuestos anti-epilépticos que tienen propiedades de alivio del dolor, cuando se administran de forma simultánea con compuestos seleccionados entre el grupo constituido por analgésicos, antagonistas del receptor NMDA y fármacos AINEs, dan como resultado una inesperada mejora en el alivio del dolor.
La presente invención se dirige a nuevas combinaciones para el alivio del dolor, a las combinaciones que comprenden compuestos anti-epilépticos, tales como gabapentina y pregabalina, que han mostrado propiedades de alivio del dolor y a compuestos seleccionados entre el grupo constituido por antagonistas del receptor NMDA, analgésicos y fármacos AINEs. También se cree que se puede reducir la incidencia de los efectos secundarios no deseados mediante la administración simultánea de estos compuestos con compuestos anti-epilépticos que tienen propiedades de alivio del dolor, en comparación con el uso de dosis mayores de un agente de tratamiento individual para alcanzar un efecto terapéutico similar.
La presente invención también se dirige a las composiciones farmacéuticas que comprenden las nuevas combinaciones de ciertos compuestos anti-epilépticos con compuestos seleccionados entre el grupo constituido por antagonistas del receptor NMDA, analgésicos y fármacos AINEs. Los ingredientes activos se combinan con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las nuevas composiciones farmacéuticas se preparan en una amplia variedad de sistemas de administración farmacéuticos conocidos por los expertos en la técnica, preferentemente se preparan en formas farmacéuticas para administración por vía oral y por vía parenteral.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra las acciones anti-hiperalgésicas de combinaciones fijas 1:1 (1 parte en peso de gabapentina a 1 parte en peso de naproxeno sódico) de gabapentina y naproxeno sódico a distintas dosis.
La Figura 2 muestra las acciones anti-hiperalgésicas de combinaciones fijas 50:1 (50 partes en peso de gabapentina a 1 parte en peso de naproxeno sódico) de gabapentina y naproxeno sódico a distintas dosis.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto de forma inesperada de acuerdo con la presente invención que los efectos analgésicos se pueden potenciar mediante la administración simultánea de compuestos anti-epilépticos que demuestren propiedades de alivio del dolor, junto con compuestos seleccionados entre el grupo constituido por analgésicos, fármacos AINEs y antagonistas del receptor NMDA. Tal y como se usa en esta invención, la expresión "administración simultánea" está con el ánimo de incluir la administración de compuestos anti-epilépticos, antes, durante o después de la administración de los compuestos seleccionados entre el grupo constituido por antagonistas del receptor NMDA, analgésicos y fármacos AINEs.
Una ventaja del uso de las nuevas combinaciones descritas en esta invención es la intensidad y/o la frecuencia reducida del dolor. Otra ventaja potencial es la mejora global en el control del dolor, que puede incluir una reducción en la dosis y en los efectos secundarios no deseados.
Los analgésicos usados en la presente invención pueden ser, por ejemplo, compuestos analgésicos no narcóticos o compuestos analgésicos narcóticos.
Los analgésicos no narcóticos se definen de forma general por ser aquellos compuestos que alivian el dolor sin ser adictivos. Un ejemplo no limitante de un analgésico no narcótico incluyen al acetaminofeno.
Los analgésicos narcóticos se definen de forma general por ser aquellos compuestos que son adictivos cuando se administran para tratar un mamífero por el dolor. Ejemplos no limitantes de analgésicos narcóticos incluyen opiáceos, derivados de los opiáceos, opioides y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos no limitantes de analgésicos narcóticos incluyen alfentanil, alfaprodina, anileridina, bezitramida, codeína, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levometorfan, morfina, neperidina, fenomorfano, fenoperidina, piritradida, folcodina, proheptazoina, properidina, propirano, racemoramida, tebacon, trimeperidina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los antagonistas del receptor NMDA que se pueden usar en la nueva combinación son compuestos que bloquean o que reducen los efectos del NMDA en la subclase de NMDA de receptores de glutamato neuronal. Los receptores NMDA son áreas en el sistema nervioso central que se excitan de forma selectiva por el NMDA y que ejercen un efecto biológico cuando el NMDA se une a ellos. Ejemplos no limitantes de antagonistas del receptor NMDA incluyen dextrometorfano y ketamina.
La expresión "fármaco AINE", tal como se usa para describir a otros compuestos útiles en la nueva combinación en esta invención, se pretende que sea un compuesto anti-inflamatorio no esteroideo. Los fármacos AINEs se clasifican en virtud de su capacidad para inhibir la ciclooxigenasa. La ciclooxigenasa 1 y la ciclooxigenasa 2 son las dos isoformas principales de la ciclooxigenasa y los fármacos AINEs más estándar son inhibidores con mezclas de las dos isoformas. Los fármacos AINEs más estándar caen dentro de una de las siguientes cinco categorías estructurales: (1) derivados del ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, naprosin, diclofenaco y ketoprofeno; (2) derivados del ácido acético, tales como tolmetin y sulindac; (3) derivados del ácido fenámico, tales como el ácido mefenámico y el ácido meclofenámico; (4) derivados del ácido bifenilcarboxílico, tales como diflunisal y flufenisal y (5) oxicams, tales como piroxim, sudoxicam e isoxicam. Otros fármacos AINEs útiles incluyen aspirina.
Recientemente se ha descrito otra clase de fármaco AINE que inhibe de forma selectiva a la ciclooxigenasa 2. Estos compuestos reducen el dolor e inhiben la respuesta inflamatoria sin dañar la mucosa gástrica, una toxicidad común observada con las mezclas de inhibidores. El metanosulfonato de (Z)-5-[[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metileno]-2-imino-4-tiazolidinona (1:1), celecoxib, meloxicam y sus sales farmacéuticamente aceptables son ejemplos de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2.
La expresión "compuesto anti-epiléptico" se define de forma general como que es un ingrediente activo farmacéuticamente aceptable que trata trastornos caracterizados por ataques recurrentes de disfunción motora, sensorial o psíquica, con o sin movimientos inconscientes o convulsivos. Ejemplos no limitantes de compuestos anti-epilépticos que tienen actividad analgésica incluyen gabapentina, pregabalina, carbamazepina, lamotrigina, fenitoina, fosfenitoina y análogos de los mismos.
La expresión "propiedades de alivio del dolor" se define de forma general en esta invención para incluir las expresiones "supresión del dolor", "reducción del dolor" e "inhibición del dolor", ya que la presente invención es aplicable al alivio del dolor existente, así como la supresión o la inhibición del dolor que sucedería de otro modo a partir del suceso inminente que causa el dolor.
En una forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos anti-epilépticos que tienen propiedades de alivio del dolor incluyen a aquellos que tienen la fórmula I siguiente:
1
en la que R_{1} es hidrógeno o un alquilo inferior; n es un número entero entre 4 y 6 y el anillo cíclico está opcionalmente sustituido, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La expresión alquilo inferior incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta ocho átomos de carbono. Una forma de realización especialmente preferida usa un compuesto de formula I en la que R_{1} es hidrógeno y n es 5, cuyo compuesto es ácido 1-(aminometil)-ciclohexano acético, conocido de forma genérica como gabapentina.
Otros compuestos preferidos con la fórmula I anterior incluyen, pero no se limitan a ellos, 1-aminometil-1-ciclohexano-acetato de etilo, ácido 1-aminometil-1-cicloheptano-acético, ácido 1-aminometil-1-ciclopentano-acético, 1-aminometil-1-ciclohexano-acetato de metilo, 1-aminometil-1-ciclohexano-acetato de n-butilo, 1-aminometil-1-cicloheptano-acetato de metilo, 1-aminometil-1-cicloheptano-acetato de n-butilo, tolueno sulfonato, 1-aminometil-1-ciclopentano-acetato, bencenosulfonato y 1-aminometil-1-ciclopentano-acetato de n-butilo.
Otros compuestos preferidos con la fórmula I anterior, en la que el anillo cíclico está sustituido por ejemplo con un alquilo tal como metilo o etilo, incluyen, pero no se limitan a ellos, ácido (1- minometil-3-metilciclohexil)acético, ácido (1-aminometil-3-metilciclopentil)acético y ácido (1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético.
En otra forma de realización preferida de la presente invención, los compuestos anti-epilépticos que tienen propiedades de alivio del dolor incluyen a aquellos que tienen la fórmula II siguiente:
IIH_{2}N
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{13} }}
H --- 
\melm{\delm{\para}{R _{11} }}{C}{\uelm{\para}{R _{12} }}
--- CH_{2}COOH
en la que R_{11} es un alquilo lineal o ramificado de entre 1 y 6 átomos de carbono, fenilo o cicloalquilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; R_{12} es hidrógeno o metilo y R_{13} es hidrógeno, metilo o carboxilo o un isómero individual diastereoisomérico o enantiomérico de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El compuesto más preferido de fórmula II es en el que R_{12} y R_{13} son ambos hidrógeno y R_{11} es -(CH_{2})_{0-2}-iC_{4}H_{9} en forma de un isómero (R), (S) o (R,S). Una forma de realización más preferida de la presente invención usa ácido 3-aminometil-5-metilhexanoico y especialmente ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico, conocido ahora de forma genérica como pregabalina. Otro compuesto preferido es ácido 3-(1-aminoetil)-5-metilhexanoico.
En la forma de realización preferida de la presente invención, la combinación estará comprendida por compuestos de fórmula I en combinación con el compuesto seleccionado entre el grupo constituido por fármacos AINEs, analgésicos y antagonistas del receptor NMDA. En una forma de realización más preferida de la presente invención, la combinación contendrá el compuesto gabapentina como el fármaco anti-epiléptico.
Además de sus propiedades de alivio del dolor, la gabapentina es extremadamente bien tolerada y se ha demostrado que está virtualmente libre de interacciones con fármacos. Las excepcionales propiedades y el excepcional mecanismo de acción de los compuestos anti-epilépticos como la gabapentina, que demuestran propiedades de alivio del dolor, les permitirían usarse en las combinaciones descritas anteriormente con el beneficio de proporcionar mejor alivio del dolor que si no se usasen en combinación. Un beneficio añadido del uso de la combinación sería el uso de cantidades reducidas de medicación, reduciendo potencialmente de ese modo los efectos adversos para el paciente.
La cantidad de los ingredientes activos en las combinaciones variará dependiendo del mamífero al que se administren las combinaciones, del tipo de dolor a tratar, de otros ingredientes activos que estén presentes, etc. En general, la cantidad del compuesto(s) anti-epiléptico(s) y de los otros compuestos activos para una composición dada y la forma farmacéutica se pueden determinar con facilidad empleando procedimientos de rutina.
Los tipos de dolor tratables experimentados por los mamíferos son variados y son conocidos por los médicos. Ejemplos no limitantes de dolor en mamíferos incluyen dolor de origen central, dolor de origen periférico, dolor relacionado con lesión del tejido estructural o del tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva (es decir, oncología) y estados de dolor neuropático, todos los cuales incluirían tanto estados de dolor agudo (es decir, lesión o trauma agudo, pre- y post-quirúrgico, dolor de cabeza tal como una migraña), estados de dolor crónico (es decir, dolencias de dolor neuropático tales como neuropatía diabética periférica y neuralgia post-herpética) y estados de dolor debido a una dolencia inflamatoria (es decir, osteoartritis o artritis reumatoide, secuelas de lesiones o de traumas agudos).
Las composiciones farmacéuticas que contienen la combinación de la presente invención o sus sales se producen mediante la formulación del compuesto activo en formas farmacéuticas unitarias con un vehículo farmacéutico. Algunos ejemplos de formas farmacéuticas unitarias adecuadas son comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, disoluciones y suspensiones acuosas y no acuosas para administración por vía oral y disoluciones para administración por vía parenteral envasadas en envases que contienen o una o un número algo mayor de unidades de formas farmacéuticas y que son capaces de subdividirse en dosis individuales. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables, que incluyen diluyentes farmacéuticos, son cápsulas de gelatina; azúcares tales como lactosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de la celulosa tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, metil celulosa y celulosa acetato ftalato; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; propilenglicol, glicerina, sorbitol; polietilenglicol; agua, agar, ácido algínico; solución salina isotónica y disoluciones tampón de fosfato así como otras sustancias compatibles usadas normalmente en las formulaciones farmacéuticas. Las composiciones de la presente invención también pueden contener otros componentes tales como agentes colorantes, potenciadores del sabor y/o conservantes. Estos materiales, si están presentes, normalmente se usan en cantidades relativamente pequeñas. Si se desea, las composiciones también pueden contener otros componentes activos farmacológicamente adecuados.
Las vías preferidas de administración de las combinaciones del presente tema son la vía oral o la vía parenteral. La dosificación variará dependiendo del mamífero y de un cierto número de otros factores.
Ejemplos Ejemplo 1
El objetivo de este experimento fue caracterizar los efectos antinociceptivos y antiinflamatorios de la gabapentina administrada en combinación con un fármaco AINE prototípico en la rata. En este ejemplo, se evaluaron gabapentina, naproxeno sódico y la combinación de gabapentina y de naproxeno sódico en un ensayo estándar de hiperalgesia térmica de las almohadillas de las plantas de las patas mediante carragenano en ratas. Este ensayo usa un extracto de alga marina (carragenano) que, cuando se inyecta en las almohadillas de las plantas de las patas de los animales de ensayo, causa una inflamación estéril, reduciendo de ese modo el umbral del dolor. Los agentes anti-epilépticos que tienen propiedades analgésicas, tales como la gabapentina, aumentan el umbral del dolor de regreso al umbral normal, permitiendo de ese modo que el animal tolere una fuente externa de dolor durante un periodo de tiempo más largo en relación con animales de control sin tratar.
Tal como se muestra en la Figura 1, la gabapentina y el naproxeno sódico se proporcionaron solos (la gabapentina a 120 min después de la dosificación; el naproxeno sódico a 120 min después de la dosificación). Cada punto de dato representa la media y el error típico de la media. Los datos para cada fármaco se ajustaron a una línea recta mediante regresión lineal por mínimos cuadrados. La línea de dosis aditiva teórica para una proporción de dosis 1:1 se determinó (línea de puntos) tal como se describe (Tallarida, 1992). Se llevó a cabo la determinación experimental de una proporción de dosis de 1:1 (mezcla de gabapentina-naproxeno sódico 1:1) y se encontró que era significativamente diferente de la línea de dosis aditiva teórica. Así, se determinó un efecto sobre-aditivo para la combinación de los dos tratamientos proporcionados de forma simultánea. Tal y como se muestra en la Figura 2, el experimento se llevó a cabo tal como se describe en la Figura 1 y se determinó de forma similar un efecto sobre-aditivo para la combinación de los dos tratamientos proporcionados de forma simultánea, excepto que la línea de dosis aditiva teórica (línea de puntos) y los datos experimentales (cuadrados en blanco) se determinaron ambos para una proporción de 50:1 de dosis de gabapentina a dosis de naproxeno sódico.
Para resumir, los datos mostraban que tanto la gabapentina (3-100 mg/kg por vía oral) como el naproxeno sódico (0,3-30 mg/kg por vía oral) causaron acciones anti-hiperalgésicas en el modelo de almohadillas de la planta de la pata de rata con carragenano (prueba de Hargreaves). Las combinaciones en una proporción fija (1 mg de gabapentina/1 mg de naproxeno sódico o proporción 1:1) fueron anti-hiperalgésicas y produjeron un significativo efecto sobre-aditivo (acción sinérgica). Por ejemplo, con una proporción de dosis de 1:1, las dosificaciones de naproxeno sódico (0,05 mg/kg) más gabapentina (0,05 mg/kg) que fueron ambas de menos de 1/10º de la dosis DE_{50} de los compuestos respectivos solos, produjo efectos antihiperalgésicos máximos cuando se proporcionaron en combinación (véase la Tabla 1). Las combinaciones en una proporción fija (50 mg de gabapentina/1 mg de naproxeno sódico) también fueron anti-hiperalgésicas, con una significativa tendencia hacia un efecto mayor que el efecto aditivo.
Los datos establecen que la combinación de gabapentina y de naproxeno sódico es sinérgica en su capacidad para aliviar el dolor agudo y crónico. Los datos también establecen que la combinación más preferida de gabapentina más naproxeno sódico está en una combinación de proporción fija cercana al 1:1 (dentro de un límite algo razonable).
TABLA 1 Valores de DE_{50} determinados para gabapentina, naproxeno y dos combinaciones de proporción fija en el ensayo de hiperalgesia térmica de las almohadillas de las plantas de las patas mediante carragenano en ratas
Fármaco de tratamiento DE_{50} \ding{61}
Gabapentina 17 mg/kg (2,4 - 46 mg/kg)\ding{61}
Naproxeno sódico 0,36 mg/kg (0,007- 1,26 mg/kg)\ding{61}
Teórico 1:1 (gabapentina:naproxeno) 0,7 mg/kg total combinado
\begin{minipage}[t]{70mm} [0,35 mg/kg de gabapentina más 0,35 mg/kg de naproxeno]\end{minipage}
Experimental 1:1 (gabapentina:naproxeno) 0,00022 mg/kg total combinado (n.d. - 0,0020)\ding{61}
\begin{minipage}[t]{70mm} [0,00011 mg/kg de gabapentina más 0,00011 mg/kg de naproxeno]**\end{minipage}
Teórico 50:1 (gabapentina:naproxeno) 9,0 mg/kg total combinado
\begin{minipage}[t]{70mm} [8,8 mg/kg de gabapentina más 0,18 mg/kg de naproxeno]\end{minipage}
Experimental 50:1 (gabapentina:naproxeno) 0,77 mg/kg total combinado (0,06 - 3,18 mg/kg)\ding{61}
\begin{minipage}[t]{70mm} [0,75 mg/kg de gabapentina más 0,015 mg/kg de naproxeno]*\end{minipage}
\ding{61} Los límites de confianza del 95% de los valores de la DE_{50} experimentales se muestran entre paréntesis.
* Significativamente menor que la DE_{50} combinada teórica aditiva, p < 0,05.
** Significativamente menor que la DE_{50} combinada teórica aditiva, p < 0,001.
n.d. - no determinada
Procedimientos Animales
Se usaron ratas Sprague-Dawley macho (200-250 g, Laboratorio Sasco). Las ratas se alojaron en grupos de 5/jaula en un ciclo de luz:oscuridad de 12 horas con acceso libre a comida y agua. Las ratas recibieron sólo una dosis de un fármaco o de una combinación de fármacos. Todos los fármacos se administraron por vía oral mediante administración por alimentación forzada.
Diseño experimental
Primero se determinaron las curvas de dosis-efecto para (1) gabapentina por sí misma y para (2) un fármaco AINE prototípico (por ejemplo, naproxeno) por sí mismo. Se determinaron el valor de la DE_{50} y los límites de confianza del 95% de cada agente, al igual que se determinó el tiempo hasta el efecto pico. Después de la determinación de estos valores, se generaron las curvas dosis-efecto para la gabapentina administrada en una proporción de dosis fija con el fármaco AINE; los fármacos se administraron de forma que sus efectos pico fuesen coincidentes. A continuación se determinaron los valores de la DE_{50} y los límites de confianza del 95% para los fármacos en combinación.
Medidas de antinocicepción
Hiperalgesia térmica inducida por carragenano: Las ratas se aclimataron en una cámara de ensayo cuyo suelo de vidrio se mantenía a 25ºC. Treinta minutos después, se enfocó un rayo de luz de alta intensidad a través del vidrio sobre la superficie ventral de cada pata trasera y se midió la latencia para reflejar la retirada de la pata del rayo de luz con una precisión de 0,1 segundos. Esta latencia se denominó la latencia de golpe de pata (PFL (paw flick latency)). Se hicieron dos medidas de PFL espaciadas con una separación de 20 minutos para cada pata y la segunda medida se tomó como la línea base de latencia de respuesta. Después de la determinación de la línea base de PFL, se inyectaron 100 mL de carragenano lambda al 2% en la superficie de la planta de la pata de una pata trasera y el animal volvió a la cámara de ensayo. Dos horas después, cuando la hiperalgesia térmica era máxima y estable, se administraron mediante alimentación forzada vehículo, gabapentina, naproxeno o gabapentina y naproxeno. Las latencias de respuesta para las patas traseras ipsilaterales y contralaterales se determinaron de nuevo a continuación 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos más tarde. Los datos para el análisis adicional se tomaron 120 minutos después de la dosificación por vía oral.
Análisis estadístico
Los datos se expresaron como la media \pm ETM. Se usó análisis de varianza de dos factores para medidas repetidas para comparar los efectos del fármaco con los del vehículo. Se construyeron líneas dosis-efecto para gabapentina y para el fármaco AINE usando datos individuales y ajustados con análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados para determinar los valores de la DE_{50} y los límites de confianza del 95%. Se llevó a cabo un análisis similar para los fármacos en combinación que usa la dosis total administrada. Como se obtuvieron líneas dosis-efecto paralelas para gabapentina, naproxeno y para la combinación de gabapentina y naproxeno, entonces se llevó a cabo un ensayo de línea paralela tal como se describe por Tallarida (Tallarida, 1992; Tallarida, y col.; 1989). Este análisis comparó la posición de la línea dosis-efecto obtenida experimentalmente para la combinación con la posición de la línea dosis-aditivo teórica. Un desplazamiento lateral significativo hacia la izquierda o hacia la derecha de la línea dosis-aditivo teórica indica que los fármacos interactúan de una forma sobre-aditiva (sinérgica) o infra-aditiva (antagónica), respectivamente.

Claims (20)

1. Una combinación de una cantidad eficaz de al menos un compuesto anti-epiléptico que tiene propiedades de alivio del dolor, en la que el compuesto anti-epiléptico es un compuesto de fórmula I
2
en la que R_{1} es hidrógeno o un alquilo inferior con hasta 8 átomos de carbono; n es un número entero comprendido entre 4 y 6 y el anillo cíclico está opcionalmente sustituido y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por fármacos AINEs.
2. La combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto anti-epiléptico es gabapentina.
3. Una combinación de una cantidad eficaz de al menos un compuesto anti-epiléptico que tiene propiedades de alivio del dolor, en la que el compuesto anti-epiléptico es un compuesto de fórmula II
IIH_{2}N
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{13} }}
H --- 
\melm{\delm{\para}{R _{11} }}{C}{\uelm{\para}{R _{12} }}
--- CH_{2}COOH
en la que R_{11} es un alquilo lineal o ramificado de entre 1 y 6 átomos de carbono, fenilo o cicloalquilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; R_{12} es hidrógeno o metilo y R_{13} es hidrógeno, metilo o carboxilo o es un isómero individual diastereoisomérico o enantiomérico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por fármacos AINEs.
4. La combinación según la reivindicación 3, en la que el compuesto anti-epiléptico es pregabalina.
5. La combinación según la reivindicación 1 ó 3, en la que el fármaco AINE se selecciona entre el grupo constituido por derivados del ácido propiónico, derivados del ácido acético, derivados del ácido fenámico, derivados del ácido bifenilcarboxílico, oxicams y aspirina.
6. Una combinación según la reivindicación 1 ó 3, en la que el fármaco AINE inhibe de forma selectiva la ciclooxigenasa 2.
7. La combinación según la reivindicación 1 ó 3, en la que el fármaco AINE es metano sulfonato de (Z)-5-[[3,5-bis(1-1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metileno]-2-imino-4-tiazolidinona (1:1), celecoxib o meloxican y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. La combinación según la reivindicación 1 ó 3, en la que el fármaco AINE es celecoxib.
9. La combinación según la reivindicación 1 en la que el fármaco AINE es naproxeno.
10. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un dolor agudo y crónico.
12. Una combinación de una cantidad eficaz de gabapentina y una cantidad eficaz de ketamina.
13. Una combinación de una cantidad eficaz de pregabalina y una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por los antagonistas del receptor NMDA.
14. Una combinación según la reivindicación 13, en la que el antagonista del receptor NMDA es dextrometorfano o ketamina.
15. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 12 y 14 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de una combinación según las reivindicaciones 12 a 15 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor agudo y crónico.
17. La combinación según la reivindicación 1, en la que el anti-epiléptico es gabapentina y el fármaco AINE es celecoxib.
18. La combinación según la reivindicación 3, en la que el anti-epiléptico es pregabalina y el fármaco AINE es celecoxib.
19. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de una combinación según las reivindicaciones 17 a 19 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor agudo y crónico.
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