KR100891393B1

KR100891393B1 - 근육감소증 치료용 의약 제조를 위한 은행나무 추출물의용도

Info

Publication number: KR100891393B1
Application number: KR1020047000669A
Authority: KR
Inventors: 야베스 크리스탄
Original assignee: 소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스.세.에르.아.에스.)
Priority date: 2001-07-17
Filing date: 2002-07-16
Publication date: 2009-04-02
Also published as: CA2453254C; WO2003007973A1; RU2298411C2; KR20040013150A; FR2827518A1; NZ530367A; US7138148B2; PL202567B1; AU2002334001B2; US7232580B2; CN1272016C; RU2004104463A; FR2827518B1; ES2250726T3; EP1411961B1; PL367089A1; HUP0400928A1; HUP0400928A3; US20040166180A1; CN1533281A

Abstract

본 발명은 은행나무 추출물, 특히 플라보네글리코시드 20 내지 30％, 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 2.5 내지 4.5％, 빌로발라이드 2 내지 4％, 프로안토시아니딘 10％ 미만 및 알킬페놀형 화합물 10 ppm 미만을 포함하는 은행나무 추출물의 근육감소증 치료용 의약 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

은행나무 추출물, 근육감소증

Description

근육감소증 치료용 의약 제조를 위한 은행나무 추출물의 용도 {Use of Ginkgo Biloba Extracts for Preparing a Medicine for Treating Sarcopenia}

본 특허 출원은 근육감소증(sarcopenia) 치료용 의약을 제조하기 위한 은행나무(Ginkgo Biloba) 추출물의 용도에 관한 것이다.

근육감소증은 대부분 노인에게서 나타나는 근육 질환으로, 연령 증가에 따라 근육 질량이 감소하는 것으로 나타난다 (예를 들어, 문헌[Chumlea et al., Nutrition, Health & Aging, 1(1), 7-12] 참조). 상기 병리에 대해서는 지금까지 만족할만한 치료법이 발견되지 않았다.

실제로, 예를 들어 성장 호르몬 (GH)에 의한 치료가 근육 질량을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났지만, 이러한 치료는 매우 고가이며, 바람직하지 않은 몇몇 부작용을 발생시킨다 (부작용 중에서는 치료 대상체의 평균 여명을 단축시킬수도 있음).

본 출원의 발명자는 본 발명에 이르러 은행나무 추출물의 투여가 근육감소증을 예방하거나 이미 근육감소증을 앓고 있는 노인 대상체에서의 진행을 지연시킨다는 것을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명은 우선 근육감소증 예방용 또는 이미 근육감소증을 앓고 있는 노인 대상체에서의 진행 지연용 의약 제조를 위한 은행나무 추출물의 용도에 관한 것이다.

실제로, 본 발명에 따라 노인 환자를 은행나무 추출물로 치료하는 경우, 근육 질량 M_m을 총 체중 M_t로 나눈 것과 같은 관계식 R이 안정하게 유지되거나 대부분의 경우에서 증가하는 경향이 있는 것으로 나타났다. 1개월 이상의 치료 기간 후에 얻어진 R의 증가는 5％ 이상이 바람직하며, 6 이상 또는 심지어 8 또는 10％인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 은행나무 추출물은 적어도 플라보네글리코시드(flavoneglycoside) 및(또는) 1종 이상의 징코라이드(ginkgolide)를 포함하는 것이다. 플라보네글리코시드 및(또는) 징코라이드(들)은 본 발명에 따른 의약 제조에 사용되는 은행나무 추출물에서 25 중량％ 이상의 양으로 존재하는 것이 바람직하며, 30 중량％ 이상이 더욱 바람직하고, 50 중량％ 이상이 더욱 더 바람직하다. 또한, 본 발명에 따라 사용되는 은행나무 추출물에서 알킬페놀형의 화합물 비는 10 ppm 미만이 바람직하고, 5 ppm 미만이 더욱 바람직하며, 1 ppm 미만이 더욱 더 바람직하다. 바람직한 경우, 징코라이드(들)은 그의 아세틸화 동족체, 그의 알콕실화 동족체 또는 그의 글리코실화 동족체 (예컨대, 이하 기재되는 화학식 I의 화합물들)로 대체될 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 의약을 제조하는데 사용되는 은행나무 추출물은 플라보네글리코시드 및(또는) 징코라이드로 풍부해진다. 예를 들어, 타입 EGb 761 (등록상표)의 추출물일 수 있다. 본 발명의 다른 변형에 따라, 본 발명에 따른 의약을 제조하는데 사용되는 은행나무 추출물은 플라보네글리코시드, 징코라이드 및 빌로발라이드(bilobalide)를 함유하는 임의의 은행나무 추출물, 예를 들어 타입 CP 401의 추출물이다.

타입 EGb 761 (등록상표)의 추출물은 특히 문헌[K. Drieu, La presse medicale, 31, 25 September 1986, supplement dedicated to the extract of Ginkgo biloba (EGb 761 (등록상표)), 1455-1457; 또는 특허 EP 431 535 및 EP 431 536]에서 정의된 바와 같은 표준화 추출물 EGb 761 (등록상표)의 조성과 거의 동일한 조성을 갖는 추출물을 의미하며, 따라서 타입 EGb 761 (등록상표)의 추출물은 특히 플라보네글리코시드 20 내지 30 중량％, 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 2.5 내지 4.5 중량％, 빌로발라이드 2 내지 4 중량％, 프로안토시아니딘 10 중량％ 미만 및 알킬페놀형 화합물 10 ppm 미만 (5 ppm 미만이 바람직하며, 1 ppm 미만이 더욱 바람직함)을 포함하는 은행나무 추출물, 바람직하게는 플라보네글리코시드 22 내지 26 중량％, 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 2.5 내지 3.5 중량％, 빌로발라이드 2.5 내지 3.5 중량％, 프로안토시아니딘 8 중량％ 미만 및 알킬페놀형 화합물 10 ppm 미만 (5 ppm 미만이 바람직하며, 1 ppm 미만이 더욱 바람직함)을 포함하는 은행나무 추출물, 특히 플라보네글리코시드 약 24 중량％, 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 3.1 중량％, 빌로발라이드 2.9 중량％, 프로안토시아니딘 6.5 중량％ 및 알킬페놀형 화합물 1 ppm 미만을 포함하는 은행나무 추출물을 의미한다.

타입 CP 401의 추출물은 특허 US 5,389,370에 기재된 추출물, 특히 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 5.5 내지 8 중량％, 플라보네글리코시드 40 내지 60 중량％ 및 빌로발라이드 5 내지 7 중량％를 포함하는 은행나무 추출물, 바람직하게는 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 6.5 내지 7.5 중량％, 플라보네글리코시드 45 내지 55 중량％ 및 빌로발라이드 5.5 내지 6.5 중량％를 포함하는 은행나무 추출물, 매우 특히 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 약 7 중량％, 플라보네글리코시드 50 중량％ 및 빌로발라이드 6 중량％를 포함하는 추출물과 같은 추출물들을 의미한다.

확대하면, 징코라이드가 이하에서 기재되는 화학식 I의 동족체로 대체된 타입 EGb 761 (등록상표) 또는 CP 401의 추출물은 또한 타입 EGb 761 (등록상표) 또는 CP 401의 추출물과 유사하다.

본 발명의 변형에 따라, 징코라이드(들)의 적어도 한 부분은 하기 화학식 I의 화합물로 대체될 수 있다.

식 중, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 H, OH, 선형 또는 분지형 알콕시 또는 O-G_s 기를 나타내고, G_s-OH는 단당류 또는 이당류 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나를 나타내며,

W, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 O-G_s 기를 나타내는 것으로 이해된다.

상기 화학식 I의 화합물은 X가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내고, G_s-OH가 단당류 또는 이당류 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나를 나타내며,

- W가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내고, Y가 H를 나타내고, Z가 H를 나타내거나,

- 또는 W가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내고, Y가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내고, Z가 H를 나타내거나,

- 또는 W가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내고, Y가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내고, Z가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내거나,

- 또는 W가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내고, Y가 H를 나타내고, Z가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내거나,

- 또는 W가 H를 나타내고, Y가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내고, Z가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내거나,

- 또는 W가 OH 또는 O-G_s 기를 나타내고, Y가 선형 또는 분지형 알콕시 기를 나타내고, Z가 H를 나타내는 것이 바람직하다.

화학식 I의 화합물의 제조에 대해서는 당업자는 PCT 특허 출원 WO 98/52959를 참고로 할 수 있다.

은행나무 추출물을 포함하는 제약 조성물은 고상형, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐, 리포솜, 좌제 또는 패치일 수 있다. 적합한 고상 지지체는 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다.

은행나무 추출물을 포함하는 제약 조성물은 또한 액상형, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽으로 존재할 수 있다. 적합한 액상 지지체는 예를 들어, 물, 유기 용매, 예컨대 글리세롤 또는 글리콜 뿐 아니라 물 중에서 다양한 비로 존재하는 이들의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 따른 의약의 투여는 국소 투여, 경구 투여, 또는 주사 (근육내, 피하내, 정맥내 등)에 의한 비경구 투여로 수행할 수 있다.

은행나무 추출물의 예상되는 일일 투여량은 추출물 중 활성 성분의 농도 및 대상체의 근육감소증의 심각도에 따라서 0.1 mg 내지 10 g으로 이루어진다. 최종 판단은 담당 의사 또는 수의사에 의해 이루어질 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야에 익숙한 전문가에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 모든 공개문헌, 특허 출원, 모든 특허 및 본원에서 언급된 모든 다른 참고문헌이 참고로 포함된다.

근육감소증의 치료에서 상기 기재된 바와 같은 은행나무 추출물을 사용하는 경우의 이점을 나타내기 위해서, 다음과 같은 시험을 수행할 수 있다. 예를 들어 체내 조성 및 특히 지방 질량과 비지방 질량과의 관계를 결정하는 것을 목적으로 하는 다른 시험들 (예를 들어, 문헌[Chumlea et al., Nutrition, Health & Aging, 1(1), 7-12])을 또한 수행하여 동일한 결과를 얻을 수 있다.

약리학적 실시예

래트에서 체중 증가 및 가자미근의 질량 증가의 비교 측정

방법 1

3가지 군의 래트를 준비하였다: 1개의 군은 어린 위스타르(Wistar) 래트 (4 개월) 12 마리로 구성되고, 2개의 군은 늙은 위스타르 래트 (22 개월)로서 하나는 5주 동안 정상적인 음료수를 투여받은 11 마리의 래트이고, 다른 하나는 은행나무 표준 추출물 EGb 761 (등록상표)을 1 kg 당 75 mg 함유하는 음료수를 투여받은 12 마리의 래트로 구성되었다. 체중을 측정한 후, 어린 위스타르 래트를 생후 4개월 2주에 희생시키고, 늙은 위스타르 래트는 22 개월 3주에 희생시켰다. 모든 군에서, 장단지 근육의 질량을 측정하고 (우측 근육), 근육 섬유 및 사립체의 가능한 변형의 타이핑(typing) 분석을 위해 냉동시켰다 (좌측 근육).

비처리된 래트와 비교하여 처리된 래트에서 장단지 근육의 평균 중량 증가에 대한 처리 효과 뿐 아니라 래트의 전체 체중에 대한 장단지 근육의 중량 증가에 대한 처리 효과를 측정하였다.

방법 2

시험을 위해 피셔(Fischer) 344 세포주를 갖는 30 내지 45 마리의 수컷 래트로 이루어진 2개의 군을 구성하였다. 시험 초기에서, 첫번째 군의 래트는 생후 12 개월이었으며, 두번째 군은 24 개월이었다.

래트 군을 각각 3개의 서브-군으로 나누었다. 첫번째 서브-군 각각의 래트를 EGb 761 (등록상표) 100 mg/kg의 일일 투여량으로 경구 투여하여 처리하고, 두번째 서브-군 각각의 래트를 EGb 761 (등록상표) 50 mg/kg의 일일 투여량으로 경구 투여하여 처리하며, 마지막으로 세번째 서브-군 각각의 래트는 어떠한 처리도 하지 않았다. 처리를 시작할 때 모든 래트의 체중을 측정하고, 이를 기록하였다. 처리하고 동일한 조건하에서 사육한 지 1개월 후, 단두로 희생시키기 전에 마지막으로 한번 체중을 측정하였다. 이어서 가자미근을 제거하여 질량을 측정하였다.

처리되지 않거나 EGb 761 (등록상표)로 처리된 래트의 전체 질량의 체중 증가를 비교하였다. 처리되지 않거나 EGb 761 (등록상표)로 처리된 래트의 가자미근의 질량을 또한 비교하였다. 이러한 비교는 EGb 761 (등록상표)로 처리한 유익한 효과를 인식시킨다. 실제로, 가자미근의 질량 비교에서는 비처리된 대상체에 비해 처리된 대상체의 나이와 관련하여 근육 손실이 감소되었다.

방법 1의 경우에서 얻어진 결과

처리 동물은 비처리 동물과 비교하여 체중이 적게 증가하였다 (늙은 래트의 대조군은 5주 후에 +23 중량％ 증가되었으나, 처리된 늙은 래트의 군은 동일한 기간에 걸쳐 +13.5 중량％가 증가되었음).

연구 마지막에 장단지 근육의 질량을 측정한 결과는 다음과 같다:

어린 래트	늙은 비처리 래트	늙은 처리 래트
334.63 ±17.82	273.00 ±16.12	296.50 ±21.81

마지막으로, 비처리 래트와 비교하여 처리 래트에서 장단지 근육의 질량이 8.60％ 증가되었으나, 전체 질량에 대한 근육 질량과의 관례는 비처리 래트와 비교하여 처리 래트에서 26.19％ 증가되었다.

따라서, 표준화 은행나무 추출물 EGb 761 (등록상표)에 의한 처리가 노인 대상체에서 근육 질량의 손실을 감소시킨다는 것을 알 수 있다.

Claims

플라보네글리코시드(flavoneglycoside), 징코라이드 (ginkgolide)(들) 또는 둘 모두를 포함한 은행나무(Ginkgo Biloba) 추출물을 포함하는, 근육감소증(sarcopenia) 예방 또는 치료용 제약 조성물.
제1항에 있어서, 플라보네글리코시드(flavoneglycoside), 징코라이드 (ginkgolide)(들) 또는 둘 모두가 은행나무 추출물에 25 중량％ 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 은행나무 추출물이 플라보네글리코시드 20 내지 30 중량％, 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 2.5 내지 4.5 중량％, 빌로발라이드 2 내지 4 중량％, 프로안토시아니딘 10 중량％ 미만 및 알킬페놀형 화합물 10 ppm 미만을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제3항에 있어서, 은행나무 추출물이 알킬페놀형 화합물 5 ppm 미만을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
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제1항에 있어서, 은행나무 추출물이 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 5.5 내지 8 중량％, 플라보네글리코시드 40 내지 60 중량％ 및 빌로발라이드 5 내지 7 중량％를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제7항에 있어서, 은행나무 추출물이 전체 징코라이드 A, B, C 및 J 6.5 내지 7.5 중량％, 플라보네글리코시드 45 내지 55 중량％ 및 빌로발라이드 5.5 내지 6.5 중량％를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
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